JPH06510752A - アレルギー治療のためのｐ物質の使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー治療のためのＰ物質の使用方法補助金に関する記載 本発明ヲ導イタ研究ハ、ソノ一部をＵＳＰＨ３ＧＲＡＮＴ　ＮＩＡＩＤ　ＡＩ　 ２００６０、ナラヒニＮｌへＩＤ　Ａｓｔｈｍａ　ａｎｄ　Ａｌｌｅｒｇｉｃ　 Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｃｅｎｔｅｒ　Ｇｒａｎｔ　ＡＩ　１１４Ｑ３により助成さ れた６米国政府はその部分に関して権利を有する。

本発明は、特定のアレルゲンに対するＩｇＥ抗体を減少させるための方法、なら びにそのために有用な医薬学的組成物に関する。さらに詳細には、本発明は特定 のアレルゲンと共にＰ物質を投与することを含む、アレルギーの治療方法に関す る− 先行技術に関する記述 即時型過敏症（またはアナフィラキ／一応答）は、非常に急速に生じるタイプ、 即ち轡者がη因アレルケンに１ｉｆｔされてから秒単位または分単位で生じるタ イプのアレルギー反応であり、Ｂリンパ球により作られるＩｇＥ抗体により媒介 されるっ非アレルギー中台においては臨床に関連するＩｇＥは存在しないが、ア レルギー性疾甲に苦しめられている轡者においては、皮膚、リンパ組織、ならび に眼、鼻および［Ｅ］腔の膜、ならびに呼吸引および腸管内に豊富に存在するマ スト（肥満）細胞を刺激することにより、ＩｇＥ抗体が即時型過敏症を媒介する 。

マスト細胞はＩｇＥに対する表面受容体を有し、そしてアレルギーに苦しむ患者 内のＩｇＥ抗体はそれらと結合する。結合したＩｇＥ抗体が続いて適当なアレル ゲンに接触されると、マスト細胞は脱顆粒化させられ、そしてヒスタミン等の生 理活性媒介物質と呼ばれる種々の物質を周囲の組織内へ放出する。これらの物質 の生物学的活性は、即時型過敏症の臨床上典型的な症状を引き起こすことであり 、その症状には、例えば、気道または腸管における平滑筋の収縮、小血管の拡張 、それらの血管の水および血漿蛋白質に対する透過性の増加、濃厚粘着性粘液の 分泌、皮膚の発赤（紅斑）および腫張（１疹）、ならびに掻痒または疼痛を育す 神経末端部の刺激等がある。

ＩｇＥ抗体はアレルギー性鼻炎、（ネコ喘９１等の）アレルギー性喘息を宵し、 そしてＩｇＥは、ハウスダストダニがその国際的な例であるアレルギー性および 非アレルギー性混合型喘息の多くの場合において重要な因子である。これらの慢 性アレルギー性疾患は、世界的に人口の１０〜２０％にとって重要な意味がある 。

ＩｇＥ抗体は、潜在的に死を招く反応である、アナフィラキシ−反応を媒介し得 る。

ＩｇＥ抗体は原因アレルギーへの暴露なしに何年間も持続し得る。ＩｇＥ（アレ ルギー）抗体産生は既に知られているどの治療操作でも終了させることができな い。ＩｇＥ抗体は、（ペニノリンまたはインシュリンアレルギー等の）減感作に よる抗体の中和以外では、身体から取り除くことができない。このために、Ｉｇ Ｅ抗体に対する抗原の投与の継続が必要である。アレルギー抗体産生は自然に減 衰し得るが、これは一般的ではなく、産生が生じるとその減衰には通常は数年の 期間が必要である。従って、アレルギー抗体と臨床上のアレルギー反応は共に、 ヒト体内で少なくとも何年間または何十年か持続する。

アレルギ一応答を減少または評価するために、少しは治療計画が創案されている 一アレルゲン注射療法（アレルゲン免疫療法）はアレルギー性喘息の深刻さを減 少させることが知られている。この治療は、別の形態の抗体、“阻止抗体”と称 される防御的抗体の産生をもたらすと理論付けられている［ｃｏｏｋｅ、　ＲＡ 　ｅｔ　ａｌ、、　。

Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｗｉｔｈ　 Ｃｏｅｘｉｓｔｉｎｇ　５ｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ@ａ　Ｔｙｐｅ ｏｆ　Ｈｕｍａｎへｌｌｅｒｇｙ、ＥＸＩ）、　Ｍｅｄ、　６２ニア３３　（１ ９３５）］。

アレルゲンの改変を含むアレルギー治療の他の試みが提案されているが、その試 みは、アレルゲンを化学的に改変して、中１者の免疫応答を引き起こす能力を変 えずにアレルギー反応を引き起こす能力を実質的に変えるために行われている。

レミイら（Ｓｔ、　Ｒｅｌｌ１ｙ　ｅｔ　ａｌ、　）の米国特許第４．７４０． ３７１号は、アレルギー反応を引き起こす特定のアレルゲンとそれに対応する特 異的抗体との組合せを含むアレルギー治療用複合体を開示している。この複合体 の患者への注射は、その特定のアレルゲンに対する患者のアレルギー反応を減少 すると述べられている。

ある種のヒト蛋白質はＩｇＥをマスト細胞との相互作用から阻止することによ１ 川ｇＥを中和することができると提案する者もいるが、これは臨床的に効果的な 治療方法として完全には確立されていない［Ｓｔａｎｗｏｒｔｈ、　Ｄｒ、　ｅ ｔ　ａｌ、、＾ｌｌｅｒｇｙＴｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｐｅｐｔｉｄ ｅ　Ｖａｃｃｉｎｅ、　Ｌａｎｃｅｔ　３３６：１２７９−８１　（１９９０） ］。

近年、ある種の神経ペプチドが免疫調節特性を有することが示されている。例え ば、Ｐ物１ｔ（ＳＰ）が特異的受容体に媒介される機構によりリンパ球機能に影 青し得ることを、機能的研究が示した。さらに、Ｐ物質は、粘膜マスト細胞由来 のアラキドン酸から誘導される媒介物質の発生を刺激することにより、独特の即 時型過敏症応答を調節することが示されている［Ｊ、　ＭｃＧｉｌｌｉｅｓ、　 ｅｔ　ａｌ、。

５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｎｄ　Ｔｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ、　Ｆｅ ｄ、　Ｐｒｏｃ、　４６：ｌ９６−９　（１９８７）］。

Ｐ物貫は１９３１年にフォノ・ユーラーとガソダムにより初めて同定された神経 ペプチドである［Ｖｏｎ　Ｅｕ１ｅｒ　ａｎｄ　Ｇａｄｄｕｍ、＾ｎ　ｕｎｉｄ ｅｎｔＨｉｅｄ　ｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｃ　ｉｎ　ｃｅｒｔａｉ ｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｅｘｔｒａｃｔｓ、Ｊ、　Ｉ’ｈｙｓｉｏ１．　（Ｌｏｎｄ ｏｎ）　７２ニアS−８７ （１９３１）コーそノアミノ酸配列、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−１，ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　 Ｉｎ−Ｇ　Ｉｎ−１”ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　１　ｙ−Ｌｅｕ−lｅ　ｔ　− 〜１１．（配７１１番号１）は、１９７１年にチャンらにより報告された［Ｃｈ ａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、　。

、へｍ１ｎｏａｃｉｄｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ、Ｎａｔｕｒ ｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）ＮｅｗＢｉｏｌ、２３２：８６−８７（１９７１）１つ Ｐ物質断片の免疫調節活性は、サイエマイオンらにより研究されている［Ｓｉｅ ｍｉｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｖ ｉｔｙ　ｏｆ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　Ｆｒａｇｍ■獅狽刀B Ｍｎ１ｅｃ、　Ｔｍｍｕｎｏｌ、　２７：８８７−８９０　（１９９０））　。

彼らは５Ｐ７−１１ｃ末端５ペプチド（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ ｔ−Ｎｌ２　配列番号２）が試験管内において免疫応答を抑制することを報告し 、そしてまた、生体内における独特の免疫抑制も観察している。反対に、ＳＰ’ −’Ｎ末端４ペプチド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ　：配列番号５）は少 量投与で免疫応答を温和に抑制するだけであり、一方、より大量の投与では免疫 応答は僅かに刺激される。これらの研究は全てＩｇＥまたはＩｇＥ抗体を扱って いない。

発明の要約 本発明は、（１種類または複数の種類の）特定のアレルゲンと一緒に投与された Ｐ物質はそのアレルゲンに対するＩｇＥ抗体の量をかなりな程度減少することが てきるという、驚くべき知見に基づいている。これにより、アレルギー治療の新 規な方法が得られた。本発明は、また、（１種類または複数の種類の）特定のア レルゲンとＰ物質との混合物を、例えば注射可能な投与物等に適した形態で、含 み得る新規な医薬学的組成物をも提供する。また、本発明は、（１種類または複 数の種類の）特定のアレルゲンとＰ物質断片とを投与することをも意図している 。

ＩｇＥ抗体は、枯草熱およびアレルギー性喘息等のヒトのアレルギー性疾患、お よび動物におけるそれらに類似の状態を賓す抗体である。ヒトまたは動物のアレ ルギー性個体におけるＩｇＥ抗体のレベルは、皮膚の滴定終末点（ｅｎｄ　ｐｏ ｉｎｔｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）により計量することができる 。これらのＩｇＥレベルはほとんど変動なしに何年間かに互って保たれる。非常 に強いアレルゲン免疫療法［Ｍｅｌａｍ　Ｈ，Ｐｒｕｚａｎｓｋｙ　ＪＪ、　Ｐ ａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ：　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｃ１ｉ ｎｉｃb１ １ｎｉｃａｌＳｙ、　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、＾ｎｔｉ ｇｅｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ａｎｄ　Ｐ−■ へｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ａ　Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　 Ｒａｇｗｅｅｄ　Ｐｏ１ｌｉｎｏｓｊｓ、Ｊ　＾ｌｌｅｒｇ凵A４６： ２９２−９　（＋９７０）］およびベニノリン等に対するアレルゲン減感作によ る大変危険な手法を除き、ヒトまたは動物においてこれらのＩｇＥ抗体レベルを 有意に改変することが判明している治療法は、今まてのところ知られていない。

従って、本発明を導いた動物実験はこの結果を生むようには射面されなかった。

本発明者らはアレルギーのサルにおけるＰ物質と他の物質の気管支度！に対する 効果を研究したつ アカケザルの研究対象群は、米国イリノイ州ンカゴのノースウェスタン大学医学 部（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｃ ｈｏｏｌ）において管理している。これらの動物の何匹かは、アレルギー性喘叡 を伴う、回虫抗原に対するアレルギーであり、回虫抗原に対する（アレルギーの 人達に類似した）長期間の顕著な皮膚反応性を有する。実験は、アカケザルにお ける、神経キニンであるＰ物質のエアロ／−ル投与およびアレルゲンの気道効果 を評価するように射面された。７匹のサルの内の７匹においてＩｇＥ抗体のレベ ルは明瞭に減衰し、そしてその７匹の内の６匹においては劇的に減衰した。

さらなる実験により、本発明者らは、適切に被験者（ヒトまたは動物）に与えら れたアレルゲン添加Ｐ物質はＩｇＥ抗体を明瞭に減少させ、それによりアレルギ ー性疾豐の改善された管理およびほぼ完全な治癒を賓すという知見を得た。アレ ルギー轡者におけるＩｇＥ抗体のそのような減少は、長年アレルギー分野の研究 者がどうしてもたどり着けなかった念願のゴールであった。この結果を成就し得 る治療方法の発明は、従って、全く予期されないものてあった。

試験対象として使用されたノースウェスタン大学の研究対象群内の回虫アレルギ ーアカゲザルは、その回虫アレルギーを劇的に減少した。これにより、このサル の群れの研究価値が下がったために、この群れを育てた本来の研究目的のための これらのサルのさらなる使用が制限されたが、アレルギー性被験者におけるＩｇ Ｅ減少に関する科学的知見に対する大きな利益が得られた。

図面の簡単な説明 図１は、数年の期間に互ってＩｇＥ抗体の保持を示す、回虫抗原に対するアレル ギーのサルにおける典型的なＩｇＥの回虫に対する皮膚の終末点力価（ｅｎｄｐ ｎｉｎｔ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｔｉｔｅｒ）を示す。

図２．３および１は、矢印により示される時点てＰ物質と回虫抗原を受けた７匹 のサルの回虫に対する皮膚の終末へ力価を示す。Ｐ物質と回虫抗原投与前に３〜 １２年の期間に互って、皮膚の終末点力価においては最小限の変化しかしていな いことにｌ１ｔｔしてもらいたい（対数価で１の違いは実験誤差の範囲内である ）。

９３．９８．９０．８８．９７および４４８番のサルにおいて、Ｐ物質と回虫抗 原役ｔｉ後に皮膚の終末点力価は顕芹に減衰した。（図４に示す）６１２番のサ ルは、Ｐ物質と回虫抗原投与前の年月における皮膚の終末点において最も風変わ りてあり、Ｐ物質と回虫抗原投与前の終末点力価は最も低いものの、このことは 、池の６匹のサルに見られる皮膚反応性の減少における、物質Ｐと回虫抗原の効 果を明らかに示すものではないっ 図５、Ａ−Ｅは、ヒトｙＬ＠者におけるライグラスに対する皮膚の力価を１疹・ 紅斑反応として示す。

図６は、Ｐ物質と回虫抗原を受けたヒト被験者の紅斑測定値の合計を１９９１年 の日（ｔＩこ対してプロットした図である。

図７は、Ｐ物質と回虫抗原を受けたヒト治療対象の１疹のサイズ（ｍｍ単位）を １９９１年の日付に対してプロットした図である。

発明の記述 本発明者らは、アレルゲンと共に投与されたＰ物質が、そのアレルゲンに対して 産生されるＩｇＥの量を減少させ得ることを見いだした。この方法は、アレルギ ーを治療するための従来法よりも高度に有意な利点を提供する。重要なことには 、１者に導入されるために、抗体等のヒトの生物学的材料を全（必要としない。

このことは、生物学的材料に伴う衛生上の危険を排除する。

発明を導いた研究 本発明者のアレルギーサルにおける長期間の研究の間、本発明者らはエアロゾー ル投与Ｐ物質とアレルゲン［ブタ回虫（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ）抗原］のサ ルにおける効果を評価した。ＩｇＥ媒介喘艶のアカゲザルモデルを使用した従来 の研究は、二の動物がヒト喘密、の個性に類似する個々の特性を有することを示 していた［ｒ’ａｔｔｅｒｓｏｎ、　ｔ？、　ｅｔ　ａｌ、Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏ ｒｙ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　Ｓｕｂｈｕｍａｎ　Ｐｒ１ＷＡａｔ■刀@ｌ ｌｉｔｈ Ｔｍｍｅｄｉａｔｅ　Ｔｙｐｅ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、　Ｊ、　 Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅｄ、　７３：９２４−３３　（P９６９）。

１’ａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｉ（ａｒｒｉｓ　ＫＥ、　Ｐｒｕｚａｎｓｋｙ　Ｊ ｌ：　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩｇＥ−ｍｅｄｉ≠狽■■ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ、　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ、　ａｎｄ　Ａｉｒｖａｙ　Ｒｅａｃ ｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍｏｎｋｅｙｓ　ｂｙ@Ａｓｃａｒｉｓ ５ｕｕｍ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅｄ、　１０１：８６ ４−７４　（１９８３）］。

研究された全ての動物は、回虫抗原に対する皮膚の反応性を有していた。霊長類 のアレルギー性喘１．の改変における受容体アンタゴニスト類の使用に関する本 発明者らの研究に続き、本発明者らは、サルのＩｇＥに媒介される回虫気道反応 を使用して、神経キニン類と喘慝との関係の研究をも取り入れた。一連の研究に おいて、本発明者らは、回虫抗原投与の直前に投与されたＰ物質が回虫に対する 気道の反応を増加させることを観察した。この増加は一過性であり、１２力月以 内に徐々に消える。これらの実験を完了するにあたって、ルーティンの手順とし て選抜したサルの皮膚試験を実施し、そして回虫に対する皮膚の反応性が減少し ていたという予期せざる知見を得た。そこで、エアロゾール投与Ｐ物質と回虫抗 原を受けていた７匹のサル全てに皮膚試験を実施したところ、驚（べきことに、 皮膚の反応性が減少していることが判明した。回虫に対するＩｇＥ抗体が大幅に 減少され、そして１匹においては殆ど排除された。

本発明の範囲 本発明の文脈において、アレルゲンという術語はＩｇＥ抗体により媒介されるア レルギー反応を引き起こし得る特定のタイプの抗原を意味する。本発明の方法お よび調合剤は、そのようなアレルゲンとアレルゲン断片の広範なりラスまたはア レルゲンとして作用するハプテン類にまでおよぶ。これらは、アレルギー性被験 者におけるＩｇＥ媒介反応を引き起こし得る特定のアレルゲンを全て包含する。

このことから、本発明は、ヒト、その池の霊長類、ならびにイヌ、ネコ、および ウマ等の哺乳動物被験者におけるアレルギー性疾宙の治療に有用であると信じる ものである。従って、本発明の範囲は以下のアレルギー性疾患を包含する。

獣惣！−（汐ト−（＝−よ−灸−ηす監【づ失医卑ヒト　アレルギー性鼻炎（枯 草ｆＩ１１）アレルギー外端１、 アトピー性皮膚炎 アナフィラキ／− 食物アレルギー 薬剤アレルギー じんま疹 血管性浮腫 アレルギー性結膜炎 ＩｇＥ媒介疾患に関連するアレルゲン 空気中の環境アレルゲン 雑草花粉アレルゲン 草本類（ｇｒａｓｓ）花粉アレルゲン 木本類花粉アレルゲン ハウスダストダニアレルゲン 貯蔵庫ダニアレルゲン カビ胞子アレルゲン 動物アレルゲン（動物種による例：ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、アレ チネズミ、ラット、マウス）動物アレルゲン（原因物質による例：上皮蛋白質、 唾液蛋白質、尿蛋白質） 食物アレルゲン 蛋白質を含む全ての食物。一般的な例：甲殻類：ピーナツツ等のす・ソツ類：柑 橘類 昆虫アレルゲン（上記ダニ以外） 蜂毒・膜翅目の昆虫、ミツバチ、スズメバチ類（ホホナガスズメバチ、スズメバ チ上科、スズメバチ亜科）、ンガバチ類（ジガバチ上科）、ハチアリ類 ゴキブリ類、ノミ類、鮫類等からのその他の環境的昆虫アレルゲン細菌　ストレ プトコノカル（ｓｔｒｅｐｔ、ｏｃｏｃｃａｌ）アレルゲン等ペニンジンおよび その関連化合物；池の抗生物質全ての蛋白質　ホルモン（インシュリン）、酵素 （ストレプトキナーゼ）、不完全な抗原またはハブテンとして作用し得る全ての 薬剤およびその代謝物 産業化学物質　ハプテンとして作用し、免疫系を刺激し得るものおよびその代謝 物。例としては、（トリメリット無水物等の）酸無水物および（トルエンジイソ シアネート等の）イソシアネート。

イヌ　季節性皮膚炎 永年性（ｐｅｒｅｎｎ　ｉａ　ｌ　）皮膚炎鼻炎 結膜炎 アレルギー外端慝 薬剤反陀、 イヌにとって重要なアレルゲンの例 ヒトにおいて重要な環境アレルゲン全て（イヌアレルゲンを除く）寄生虫アレル ゲンおよびノミアレルゲンは特に重要である。ヒト蛋白質もイヌにとってはアレ ルゲンである。

ａｗｍ　ｆｆ１．ｔｉ、：　皮膚炎および呼吸器系疾患。

ネコ　イヌおよびヒトにおいて重要なアレルゲン全て、但しネコアレルゲンは除 く。食物アレルゲンは特に重要である。

１１Ｊｔ’７１ｆｌ　４豊−ウマ慢性肺気腫等の呼吸器系疾患。皮膚炎。

ウマ　アレルゲンの例　カビ胞子、ハウスダストダニ、貯蔵庫ダニ。

１１Ｍ！ｌ　、ｆｆｌ卑ニ　アレルギー外端叡、アレルギー性皮膚炎例・ アカアゲザル 例・　花粉アレルゲン、カビアレルゲン、ダニアレルゲン、寄生虫アレルゲン。

Ｐ物質試薬 Ｐ物質は、＾ｒｇ−Ｐｒｏ−１、ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈ ｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｆｌｚ　（配列番号１）のアミノ酸配列を有す る神経ペプチドである。完全な配列が当然望ましいが、その断片もまた、全ての 哺乳動物におけるＩｇＥ抗体の減少のために使用され得るものと推定される。こ の断片はＰ物質のＩｇＥ減少活性を有するように選択される必要がある。例えば 、Ｐ物質は、体内で酵素的に分解されるので、Ｐ物質の断片もまた、アレルギー 性被験者においてアレルゲンに対するＩｇＥ抗体を減少させるために、アレルゲ ンと共に機能することが期待される。分解産物の例は、１　、Ｇｌｕ−Ｐｈｅ− Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＭｅｔ−Ｎ）１２　（配列番号３）１１、Ｐｈｅ−Ｐｈ ｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−１ｌＩｅｔ−Ｎｔ１２（配列番号２）１１Ｔ　＾ｒｇ−Ｐ ｒｏ−ｌ、ｙｓ−Ｐｒｏ　（配列番号４）ｌ　Ｖ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｐ ｒｏ　（配列番号５）を包含する［Ｓｉｅｍｉｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｉｖｅ ｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　 ＰＦｒａｇｍｅｎｔｓ、　ｌ１ｏｌｅｃ、　Ｉ闘ｕｎｏ１．２７：８ｇ？−９０ （１９９０）　Ｉ凪］。

ペプチドＩ−ＩＶはサイエマイオン（Ｓｉｅｍｉｏｎ）により研究され、その免 疫調節活性認識番号（Ｔｄ、）を割り当てられた。

サイエマイオンは、Ｃ末端５ペプチドが生体内および試験管内における免疫抑制 剤であったことに着目して、Ｐ物質断片の免疫調節活性を研究した。Ｎ末端４ペ プチドは、ある投与量では抑制的であり、より多い投与量では刺激的であった。

この結果は、Ｐ物質のＮ末端部分はペプチドの免疫刺激活性に関連し、かつＣ末 端部分は免疫抑制的性質を備えていることを示唆していた。

サイエマイオンによるＰ物質断片の免疫調節活性の研究は、ＩｇＥおよびＩｇＥ 抗体の細胞内産生におけるこれらの断片の活性を扱っていなかった。

■ｇＥ産生におけるこれらの断片の活性は、ヒト末梢血細胞によるＩｇＥの産生 における、試験管内でのそれらの効果を研究することで試験し得る。これらの技 術は、ノースウェスタン大学アレルギー−免疫研究所において確立されて来た［ １”ａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，５ｕｓｚｋｏ　ＴＬ　ｌ！ｓｕ　Ｃ３，Ｒｏｂｅｒ ｔ　Ｍ、　Ｏｈ　Ｓ計　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｐｒｏｄｕｃ狽奄盾■ ｏｆ　ＴｇＥ　ｂｙ　１．ｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　Ｆｒｏｍ　ａ　Ｐａｔｉｅｎ ｔ　Ｗｉｔｈ　Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ高奄＝@Ｅ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ　ａｎｄ　Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔ ｅｓ　Ｃａｒｒｙｉｎｇ　５ｕｒｆａｃｅ　ＩｇＥ、Ｃ１１氏AＥｘｐ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、　２０：２６５−７２　（１９７９）：　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ 　Ｒ，５ｕｓｚｋｏ　ＴＭ、　Ｍｅｔｚｇｅｒ　ＷＪ、　Ｒ盾ｂ■窒狽■ 賛：　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴｇＥ　ｔＪｙ　Ｈｕ ｍａｎ　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｌｙｍｐｈｏモ凾狽■刀F ＦＪｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｃｈｏｌｅｒａ　Ｔｏｘｉｎ　ａｎｄ　Ｂｅｔａ　Ａｄｒ ｅｎｅｒｇｉｃ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、　Ｊ、　ｌｍｌ撃Pｕｎｏ１．　＋ １７ ９７−１０１　（＋９７６）、Ｇｈｏｒｙ　ＡＣ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｒ ｏｂｅｒｔｓ　Ｍ、　５ｕｓｚｋｏ　ＩＩＩ：　Ｉｎ　Ｖｉ狽秩B ＴｇＥ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｌｙ ｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　Ｆｒｏｍ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｉｎｄｉｖ奄р浮≠撃■ ａｎｄ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｗｉｔｈ　Ａｌｌｅｒｇｉｃ　Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕ ｌｌ！１ｏｎａｒｙ　Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ、Ｃ１ｉA　Ｅｘｐ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、　（０：５８１−５　（１９８０）］　、この技術は、インタ ーロイキン−４の添加により増強され、そして増幅されたＩｇＥ免疫検定により 測定されることができる１１１ａｃｙ　Ｅ、　Ｋｅｍｅｎｙ　Ｍ、　５ａｘｏｎ ＾：　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　ＥＬＩＳ＾：　Ｈｏｗ　ｔｏ　Ｍｅａｓｕｒｅ　Ｌｅ ｓｓ@Ｔｈａｎ ｌｏ　Ｐｉｃｏｇｒａｍｓ　ｏｆ　５ｐｅｃｉｆｉｃ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　（Ｉｍ ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｉｎ　Ｌｅｓｓ　ｔｈａｎ　８@Ｈｏｕｒｓ）。

ＦべＳＥＢ　Ｊ、　２：３００３−９　（１９８８）］。

Ｐ物質と１種類または複数の種類の特定のアレルゲンは、それらが−緒に作用す るように、例えば、それらは−緒にまたは実質的に同時に、投与されることがで きるうそのような投与は、全身的な吸収を育すどのような経路によっても投与さ れることができ、例えば、１時間以内に別々に投与する等実質的に同時に、ある いは最初にＰ物質を投与して順次にまたはその逆の順序で投与する等の手法およ び経路によることができる。特定のアレルゲンは、Ｐ物質およびその断片の完全 な酵素的分解の前に投与される必要がある。Ｐ物質とアレルゲンは幾つかの公知 の経路により投与されることができ、その例は、エアロゾールによる肺の気管支 樹への投与、スプレィまたはノーズドロップによる鼻への投与、舌下投与、経口 投与、および皮下注射、筋肉内注射、またはペニシリンまたはインシュリンに対 する反応を含む緊急の場合には例えば静脈内注射、を含む注射、およびバッカル （ｂｕｃｃａ　１　）投与を包含する。Ｐ物質の断片の投与には、経皮的経路が 特に望ましいと考えられるっ Ｐ物質と特定のアレルゲンは、例えば、Ｐ物質を舌下投与しかつ特定のアレルケ 〉を皮下的に投与する、またはその他の組合せて投与する等の異なる経路により 、同時または時間を置かずに順次与えられることができる。Ｐ物質またはその等 飾物は、１回投与量または分割投与量として、０．０１〜１０ｍｇの範囲内の没 悸量で、」二記経路により投与されることができる。総投与量の一部は、投与経 路として掲げたリスト内の異なる経路により投与されることができる。どのよう な手法および投与経路を使用する場合ても、適切な間隔でアレルゲンとＰ物質の 反復投与量を投与することが望ましい。治療は、そのアレルゲンに対する［ｇＥ 抗体が明らかに減少するまで、好ましくはＩｇＥ抗体が実質的に完全に排除され るまで、可能な限り続けられることができる。

（現在アレルゲン注射療法に使用されている）一般的なアレルゲンは、次の適例 となる投与量て与えられる。アレルゲンは、原抽出溶液の体積当たりのアレル］ 　：　１０ｗ、／Ｖのブタフサ抽出液として調製する。Ｐ物質と一緒に投与する ブタフサの投Ｉｊ雫は、個々の場合に、１：　ｔｏ、ｏｏｏのＱ、１ｍｌから１ ：１０の１ｍ１までの範囲であることができる。類似のＷ／Ｖ没与投与、全ての 環境中の花粉、カヒ胞子、ダニおよび動物ふけ抽出液に適用し得る。１種類以上 のアレルゲンがＰ１’７１Ｗと一緒に与えられることができる。例えば、ブタフ サ、草本類および木本類花粉に対するアレルギー也者は、同時暴露において、ブ タフサ、草本類および木本！ｒｉ花粉抽出液を添加したＰ物質を受けることがで きる。特に、ブタフサまたは花粉アレルギーを有する中音に対する投与に関して 、Ｐ物質は気管支吸入法を用いて吸入され、そして次にＰ物質の吸入の１０分間 後に、ブタフサ、草本類および木本類花粉の増加する投与量が、吸入法により与 えられることができる。

計噺投薬機が、双方を投与するために使用されることができる。週１回づつ４週 間に互って、Ｐ物質の増加する投与量が吸入され、その直後にアレルゲンも吸入 さ第１るーそのｉ４＃、の数カ月間に亙り、アレルゲンに対する反応性の変化を 測定するために、花粉アレルゲンに対して量的な皮膚試験が実施される。

付加的に、蜂毒に対するアレルギーの治療方法を本発明に使用し得ることが期待 される。例えば、１毒アレルギーの治療方法は、０．０１〜１００ｍｇの蜂毒に 範囲付けられたミツハチ蜂毒の段階投与量を添加したＰ物質の段階付投与量を含 むことができる。多種類の蜂毒が同時に投与され得る。

木ｔｊ法による治療の更に別の例は、０００１〜２５０ｍｇに範囲付けられた投 与量てペニシリン等の薬剤を添加した上記投与量のＰ物質の投与を含む。

ＩｇＥ媒介喘息を有するサルを確実に特性付けした。回虫抗原に対するＩｇＥ媒 介反応性を有するアカゲザルの確立された特性は、１）回虫抗原に対する気道反 応性を有する動物中に常に存在する回虫抗原に対する皮膚反応性［Ｐａ　ｔ　ｔ ｅｒｓｏｎＲ，Ｔａ１ｂｏｔ　ＣＨ：　Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｒｅ５ｐｏｎ ｓｅｓ　ｉｎ　Ｓｕｂｈｕｍａｎ　Ｐｒｉｍａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｉｓ{＋ｅｅ ｄｉａｔｅ Ｔｙｐｅ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　 Ｍｅｄ、　７３：９２４−３３　（１９６９）；　Ｐａｔｔ■窒唐盾■ Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ　ＫＥ：　Ｐａｒａｌｌｅｌ　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉ ｇＥ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ａｓｃａｒｉｓ　Ａｎｔｉｇｅｎ@Ａｉｒｖａｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ａｎｄ　Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｃａｒｂｏｃｈｏｌ＾ｉｒ ｗａｙ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍｏ獅汲■凾■ ｂｙ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｗｉｔｈ　Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ、　Ｊ、　Ｌ ａｂ、　Ｃ１１ｎ、　）ｌｅｄ、１０６：２９３−７　（１X８５月、 ２）動物は、気道反応性を有しないで、皮膚反応性であり得ること［ｒ’ａｔｔ ｅｒＳＯｎＲ，Ｔａ１ｂｏｔ　ＣＯ：　Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｒｅ５ｐｏｎ ｓｅｓ　ｉｎ　Ｓｕｂｈｕｍａｎ　Ｐｒｉｍａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｉｖ唐■р奄 ≠狽■ Ｔｙｐｅ　Ｒｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　 Ｍｅｄ、　７３：９２４−３３　（１９６９）：　Ｐａｔｔ■窒唐盾■ Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ　ＫＥ：　Ｐａｒａｌｌｅｌ　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉ ｇＥ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ａｓｃａｒｉｓ　Ａｎｔｉｇｅｎ@Ａｉｒｗａｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ａｎｄ　Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｃａｒｂｏｃｈｏｌ　Ａｉ ｒｗａｙ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍ盾獅汲■凾■ ｂｙ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｗｉｔｈ　Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ、　Ｊ、　Ｌ ａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、　＋０６＋２９３−７　（１X８５）； Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ　ＫＥ、　５ｕｓｚｋｏ　ＩＭ、　Ｒｏ ｂｅｒｔｓ　Ｍ、　：　Ｒｅａｇｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　`ｓｔｈｍａ ｉｎ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｂｒ ｏｎｃｈｉａｌ　Ｃｅ１ｌ　ｌｌｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅ１■≠唐■@ａｎｄ Ａｉｒｖａｙ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　Ｃａｒｂｏｃｈｏｌｉｎｅ、Ｊ、 　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　５７：５８６−９３　（１X７６）： Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｋｅｌｌｙ　ＪＦ：　Ａｎｉｍａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　 ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｓｔｈｍａｔｉｃ　５ｔａｔｅ、ＡｎｎｕB Ｒｅｖ爾ｅｄ、　２４：５３−６８　（１９７４）］　、３）回虫に対する気道 反応性を有する動物は何年かに亙って終始一貫して陽性であり得ること［Ｐａｔ ｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ　ＫＥ。

５ｕｓ７ｋｏ　Ｔｉｔ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ　Ｍ、　：　Ｒｅａｇｉｎ−ｍｅｄｉ ａｔｅｄ　Ａｓｔｈｍａ　ｉｎ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍｏｎｋｅ凾刀@ａｎｄ Ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｆｌｉｓｔａｍｉｎ ｅ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ａｎｄ　Ａｉｒｗａｙ　Ｒｅａｃｔｉ魔奄狽凵@ｔ。

Ｃａｒｂｏｃｈｏｌｉｎｅ、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　５７：５８６ −９３　（１９７６）；　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｋｅｌ撃■ ＪＦ、Ａｎｉｍａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｓｔｈｍａｔｉｃ　５ｔ ａｔｅ、Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｍｅｄ、　２４：５３−６W （！９７４）］　１．４）回虫による気道抗原接種に対する応答が陰性である動 物を回虫抗原を用いた反復気道抗原接種により反応性とすることはできないこと ［Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，Ｋｅｌｌｙ　ＪＦ：　Ａｎｉｍａｌ　１ｌｏｄｅｌ ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｓｔｈｍａｔｉｃ　５ｔａｔｅ、Ａｎ獅普B Ｒｅｖ＠ｅｄ、　２４：５３−６８　（１９７４）：　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ ，Ｈａｒｒｉｓ　ＷＥ、　ｌ’ｒｕｚａｎｓｋｙ　Ｊｌ：Ｔｎｄｕｃｔｉｏｎ　 ｏｆ　ＴｇＥ　Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ、Ｃｅ１ｌｕｌａｒ、　 ａｎｄ　Ａｉｒｗａｙ　Ｒｅａｃｔｉ魔奄狽凵@１ｎ Ｒｈｅｓｕｓ　ｌ１ｏｎｋｅｙｓ　ｂｙ　Ａｓｃａｒ弁ｓｕ＋ｍ　Ｉｎｆｅｃｔ ｉｏｎ、Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｗｅｄ、　１０１：W６４−７２ （１９８３）］　、５）回虫抗原に対する気道応答を明らかに有していた動物は 、回虫抗原を用いた気道抗原接種に対して終始一貫して陰性であり得、そしてこ の陰性は回虫抗原を用いた反復気道抗原接種にもかかわらず保持されること、お よび６）回虫抗原に対する気道応答性または連続性の皮膚応答性を生じさせる方 法は、若年期における寄生虫の自然感染の残留またはブタ回虫卵（Ａｓｃａｒｉ ｓ　５ｕｕｓ　ｏｖａ、　）による成獣への自動（ａｃｔｉｖｅ）感染の残留だ けであること［Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ。

Ｔａ１ｂｏｔ　Ｃ１’ｌ：　Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅｓ　ｉ ｎ　５ｕｂｈｕ＋ｉａｎ　Ｐｒｉｍａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｉ香{ｅｅｄｉａｔｅ Ｔｙｐｅ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　 Ｍｅｄ、　７３：９２４−３３　（１９６９）；　Ｐａｔｔ■窒唐盾■ Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ　ＫＥ：　Ｐａｒａｌｌｅｌ　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉ ｇＥ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ａｓｃａｒｉｓ　Ａｎｔｉｇｅｎ＾ｉｒｗａｙ　Ｒｅ ５ｐｏｎｓｅｓ　ａｎｄ　Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｃａｒｂｏｃｈｏｌ＾ｉｒｗａ ｙ　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｒｈ■唐浮■ Ｍｎｎｋｅｙｓ　ｂｙ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｗｉｔｈ　Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕ ｕｍ、　Ｊ、Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、　＋０６：２X３−７ （１９８５）：　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，１（ａｒｒｉｓ　ＫＥ、　５ｕｓｚ ｋｏ　ＩＭ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ　Ｍ、　＋　Ｒｅａｇｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　 Ａｓｔｈｍａ　ｉｎ　Ｒｈｅｓｕｓ　Ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｉｏ ｎ　ｔｏ　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　Ｃｅｌ■ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ａｎｄ　Ａｉｒｗａｙ　Ｒｅａｃｔｉｖ ｉｔｙ　ｔｏ　Ｃａｒｂｏｃｈｏｌｉｎｅ、Ｊ、　Ｃ１１ｎB Ｉｎｖｅｓｔ、　５７：５８６−９３　（１９７６）：　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　 Ｒ，Ｋｅｌｌｙ　ＪＦ：　＾ｎｉｍａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏ■ ｔｈｅ　Ａｓｔｈ＋ｎａｔｉｃ　５ｔａｔｅ、Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｍｅｄ、 　２４：５３−６８　（１９７４）；　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ@Ｒ。

１１ａｒｒｉｓ　ＫＥ、　Ｐｒｕｚａｎｓｋｙ　ＪＪ：　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　 ｏｆ　ＩｇＥ　Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ、　bｅ１ｌｕｌａｒ。

ａｎｄＡｉｒｗａｙＲｅａｃ電、ｉｖｉｔｙｉｎＲｈｅｓｕｓＭｏｎｋｅｙｓｂ ｙＡｓｃａｒｉｓｓｕｕｍＩｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｊ。

１、ａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、　１０１：８６４−７２　（１９８３）］を 包含し、これらの特性を有するアカゲザルの群れが、ノースウェスタン大学医学 部により維持されている。本実施例に使用したアレルギーサルはこの群れから得 た。

勲句　体重６〜１７ｋｇの健晴な雄と雌のアカゲザル（性中調用弁）成獣を使用 した。回虫に対する気道応答性を保持しているタイプ、以前は回虫抗原に対して 気道感受性であったがもはや気道感受性ではなく、しかし回虫抗原に対する皮１ ［受性を残留しているタイプ、および回虫抗原に対する気道反応性を有したこと は無いが皮膚反応性を有している動物タイプであると予め特性付けられた、３タ イプのサルについて研究を行った。

抗原および医薬学的薬剤・　本研究において使用したブタ回虫（Ａｓｃａｒｉｓ 　ｓｕｕｗ）抗原は、グリーア・ラボラトリーズ（Ｇｒｅｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ、　Ｌｅｎｏｉｒ、　ＮＣ）から購入した。Ｐ物質はシダ？−ケミカ ル（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ＋＋＋１ｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、　１１ ０）から購入した。

皮膚反応性・　サルに麻酔を掛け、そして静脈内に０．５％のエバンスブルー染 色液を５ｍｌ投与した。回虫の１０倍希釈溶液シリーズを生理食塩水緩衝液で作 成し、そしてその液を皮下注射した。少なくとも直径１０ｍｍの濃青色領域を生 じたものを陽性応答とした。皮膚の終末点力価は、青色を呈した最後の１０倍希 釈溶液の濃度であると見なした。

肺機能変数の測定：　全ての研究の前に、動物をベンドパルビタルナトリウム（ ｓｏｄｉｗ　ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）を用いて麻酔して、肺機能測定の基 線を作成した。以下の測定値、呼吸頻度（ｒ）、肺抵抗（Ｒ１，）、最大呼気流 速度（ＰＥＦＲ）、１回換気量（Ｖｔ）、および動的コンプライアンス（Ｃｄｙ ｎ）を得た。最大呼気流速度は、（力を掛けない）静聾呼気中の最大の呼気流で ある。測定結果は、基線からの変化量％として表した。陽性応答を、５つの変数 の内の４つが次の値、ｆ＋２０％、Ｒ１，＋２５％、Ｃｄｙｎ−２０％、ＰＥＦ Ｒ−２５％、およびＶ、１５％を越える異常性を示した応答であると定義した［ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ。

Ｆｌａｒｒｉｓ　ＫＥ：　Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ　Ａｎｔｉｇｅｎ　Ｄｏｓｅ −ｒｅｓｐｏｎｓｅ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ　Ａｓｔｌｍａ狽奄■ Ｍｏｎｋｅｙｓ、　Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、　９２：２８２−９ 　（１９７８）］。

回虫抗原とＰ物Ｗ　（１０ｍｇ／ｍｌ　）の希釈溶液を、無菌生理食塩水緩衝液 を用いて調製した。観察の最初の期間の後、生理食塩水緩衝液の対照溶液をエア ロゾール投与した［Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　Ｒ，ｌ１ａｒｒｉｓ　ＫＦ、：　Ａｅ ｒｏｓｏｌｉｚｅｄ　Ａｎｔｉｇｅｎ　Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓ■ Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ　Ａｓｔｈｍａｔｉｃ　Ｍｏｎｋｅｙｓ、Ｊ、　Ｌａｂ、 　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｅｄ、　９２：２８２−９　（１９７８）n　ｏ続 けて、Ｐ物質または（対照抗原接種のための）生理食塩水緩衝液をエアロゾール 投与し、その１０分間後、接種したサルに回虫抗原抗原接種を実施した。

皮膚における皮膚力価の観察二　上記実験中、量的な皮膚の終末点試験を予定プ ロトコルに組み入れなかったが、それは皮膚の力価はアレルギーサルの集団内で は比較的一定であることが知られていたからである。何匹かの動物における回虫 抗原接種に対する気道応答がそのサルのアレルギー状態における変化を示唆した 場合には、全てのサルに、量的な皮膚の滴定終末点試験を実施した。

研究に用いたサルそれぞれについて、皮膚の終末点力価と気道応答の結果を、Ｐ 物質と回虫抗原の投与の前と後の回虫抗原に対する皮膚の終末点力価の変化を示 す表■および表ＩＩに記録した。実験、結果および解釈の記載を、各サル毎に提 供する、 表Ｉｌｌは、Ｐ物質と回虫抗原の投与の前と後の回虫抗原に対する皮膚の終末点 力価における変化の要約を提供する。

７匹のサル全てにおける、皮膚の終末点希釈溶液濃度の平均対数値における（Ｐ 物質とアレルゲンの投与前後の）違いの統計上の有意性は、群内Ｔ検定を用いて 検証したつ　（表ＩＶ上段における）最初の分析において、Ｐ物質とアレルゲン の実験直前の皮膚の終末点希釈溶液１度の対数値を、Ｐ物質とアレルゲンの投与 後の最初の皮膚の終末点希釈溶液濃度と比較した。その結果、皮膚反応性におけ る有意な減少があることが示唆された［ｔ（６）＝−６，１ｓ、Ｐ＝０．００１ ３゜（表■ｖ下段における）第２の分析において、Ｐ物質とアレルゲンの実験前 の皮膚の終末点希釈溶液濃度全ての平均対数値と、Ｐ物質とアレルゲンの投与後 の皮膚の終末点希釈溶液濃度全ての平均対数値とを、各サルに関して計算した。

これらの平均値も有！に相違しており［ｔ（６）＝−５，３７、Ｐ＝０．００２ ３　、Ｐ物質とアレルゲンの投与後に皮膚反応性が減少するという知見を確証付 けた。

Ｐ物質とアレルゲンをエアロゾール投与されたサルは全て、減少した皮膚反応性 を有することが判明した。皮膚の反応性における減衰の図による説明を、全ての サルに関して、図２．３、および４に示す。反応性におけるこの減少は、多年に 互り回虫に対するＩｇＥ抗体の保持を示す２匹の無治療アレルギーサルにおける 、回虫に対する皮膚の滴定終末点の結果を示す図１と、比較することができる。

これらの結果は、２０年間以上のこの群れの観察期間に亙って回虫に対して皮膚 反応性のサルにおいて観察されてきたものを象徴している。

４４８番のサル １９７ロー７７　１０−’　１０　３ １９８９月 ６　ＳＰ陽性　Ａ　１，５　陽性 ６　Ｓ　陰性　Ａ１．５　陰性 ７　ＳＰ陰性　Ａ１，５　陽性 ７　Ｓ　陰性　Ａ１．５　陽性 ８　Ｓ　陰性　Ａ　１．５　陽性 ９　Ｓ　陰性　Ａ１．５　陽性 １０　Ｓ　陰性　Ａ１．５　陽性 １１　Ｓ　陰性　Ａ　１．５　陽性 １９９０月 ８　１０”　ＳＰ陰性　Ａ１．５　陰性１０　陰性　ＮＤ ｌｌ　１０−’　ＮＤ １２　陰性　ＮＤ １９９１月 ２　陰性　Ｓ　陰性　Ａ　１，５　陰性表■（続き） ４４８番のサル 実験、結果および解釈の記載 ！間・　実験前、４４８番のサルは最初、回虫抗原に対して気道および皮膚反応 性であった（＋９７ロー７７）。気道反応性は消失したが、回虫抗原に対する皮 膚の反応性は保持していた（１９７８−８９）。

寒翳・　１９８９年に、４４８番のサルにＰ物質と回虫抗原をエアロゾール投与 した。回虫抗原に対する気道反応性が生じ、エアロゾール投与Ｐ物質の不存在下 においても数カ月間保持した。１９９０年に、４４８番のサルは、Ｐ物質または 回虫抗原、それら単独または組合せに対して応答しなかった。１９９０年後半に 皮膚反応性の再試験を行ったところ、回虫抗原に対する皮膚反応性は陰性となり 、現在までそれを保持している。皮膚の力価の要約については図４を参照された い。

１Ｆ・　１９８９年のエアロゾール実験は、Ｐ物質と回虫抗原により誘導された 回虫抗原に対する増強された気道反応性を示した。１９８９年後半の回虫抗原に 対する皮膚の反応性の消失は、エアロゾール投与したＰ物質と回虫抗原があるア レルゲンに対する皮膚反応性を終ｒまたは減少させるという予期せぬ知見の獲（ １の最初の手掛かりである。

表１（続き） ６１２番のサル ６　１０−３　Ｓ　陰性　Ａ１，５　陰性６　ＳＰ陰性　Ａ１．５　陽性 ７　ＳＰ陰性　Ａ　１．５　陽性 ７　ｓ　陰性　Ａ　１．５　陽性 ８　Ｓ　陰性　Ａ　１．５　陽性 ９　ｓ　陰性　Ａ　１．５　陽性 １０　Ｓ　陰性　Ａ１．５　陽注 目　８　陰性　Ａ　１．．５　陽性 １９９０月 １　ｓ　陰性　Ａ　１，５　陰性 ６　Ｓ　陰性　Ａ１．５　陰性 ７　ｓ　陰性　Ａ１．５　陰性 ７　ＳＰ陰性　Ａ１．５　陰性 ８　１０−２　ＳＰ陰性　Ａ　１．５　陰性１０　１０−２　ＮＤ ｌｌ　１０゛２　ＮＤ １２　１０−’　ＮＤ １９９１月 ２　１０−２　８　陰性　Ａ１．５　陰性表１（続き） ６１２番のサル 実験、結果および解釈の記載 一摩　このサルは、１９７７〜７９年の回虫抗原エアロゾール抗原接種に対して 、比較的一定な気道応答を有していた。この気道応答は１９８０〜８１年に減′ Ｊ＞シ、モして１９８２〜８９年から存在しな（なったが、皮膚の反応性は保持 ２回の１）物質−回虫抗原暴露の後、Ｐ物質の不存在下に回虫抗原に対する４回 の応答を行ったからである。回虫抗原に対するこの気道反応性は、１９９０年１ 月までに失われ、そして１９９０年の６月と８月におけるＰ物質−回虫抗原エア ロブール！Ｉｎにより回１（シなかった。

回虫抗［草に対する皮膚の力価は、１９８９年６月において１０−３であったも のが、１９９０年には１０−２に減少し、そして１９９１年には１０−２を保持 していた、皮膚の力価の要約については図４を参照されたい。

覧−二のサルは、７匹のサルのなかで皮膚の力価の減少が最も少な（、その対数 値のＳ＆少は、実験誤差の限界内なので、全く減少していない可能性がある。

代替的に、本発明者らは、１９８９年６月の皮膚の力価において一時的な増加が 生じ、と（いてより＊￥Ｉな減衰が生じたのではないかと考えている。この仮説 は、さらなる実験により証明されるか、あるいは否定される必要がある。

表Ｉ（続き） ９８番のサル ＋９８５　１０”　Ｓ　陰性　Ａ　１・５　陰性＋９８５　Ｓ　陰性　Ａ　１： ５　陽性１９８６　１、０−目　Ｓ　陰性　Ａ１：Ｓｔ１Ｍ性１９８６　Ｓ　陰 性　Ａ　１・５　陰性＋９８６　Ｓ　陰性　Ａ　１５　陰性 ５１９８９　１０”　Ｓ　陰性　Ａ　１２５　陰性６　１９８９　ＳＰ　陰性　 Ａ　１：２５　陰性８　１９８９　Ｓ　陰性　Ａ　１：２５　陰性９　１９８９ 　ＳＰ　陰性　Ａ　１：２５　陽性＋０　１９８９　Ｓ　陰性　Ａ　１：２５　 陽性７　１９９ＯＳ　陰性　Ａ　Ｉ＝２５　陰性７　１９９０　ＳＰ　陰性　Ａ 　１・２５　陽性８１９９０　１０−’　Ｓ　陰性　Ａ　１・２５　陽性＋０　 １９９０　１０−’　ＮＤ ＩＩ　１９９０　１０−’　ＮＤ ＋２　１９９０　１０−’　ＮＤ ２１９９１　１０−’　Ｓ　陰性　Ａ　１５　陽性３　１９９１　１０−’　Ｎ Ｄ Ｎ　Ｄ　”実施せず、Ｓ−生理食塩水（対照）、５Ｐ＝Ｐ物質、Ａ−回虫抗原表 ■（続き） ９８番のサル 実験、結果および解釈の記載 １摩・　このサルは、１９８５年と１９８６年には、ＩＱ−Ｉ＋の希釈溶液濃度 終末、占力価という、高い皮膚反応性を有していたが、回虫抗原による５回の気 道抗原接種の内の２回しか陽性でなかった。従って、このサルには、エアロゾー ルによる回虫抗原を再度抗原接種することはしなかった。

害験　このサルをＰ物質−回虫抗原エアロゾール研究に用いたところ、１０”で 回虫抗原に対する皮膚試験陽性であり、その対数値は１９８６年よりも減少して いた。Ｐ物質と回虫抗原のエアロゾールは、このサルを変換して、１９８９年９ 月に回虫抗原の１・２５希釈溶液で陽性気道応答するようにし、そして回虫抗原 の１２５希釈溶液に対するこの応答性は１９９０年８月以降も存在し、かつその レベルら保持されている。しかし、１９９０年８月に皮膚力価は１０′に低Ｆし 、現在までそのレベルを保持している。気道応答は陽性ではあるが、それは１５ の回虫抗原においてのみである。皮膚の力価の要約については図２を参照された い。

蟹哲　Ｐ物質−回虫抗原投与後に陽性な気道応答性が生じたが、この皮膚の力価 は１３力月かけて対数値で６減衰した。このサルの力価は、それ以前は回虫抗即 喫嘴試験または回虫抗原エアロゾール暴露なしに３年間に亙って比較的一定の値 を保っていた。

表■　（続き） ９５番のサル １９８５−８８　１０−８８　陰性　Ａ　１＋５又１；ｉｌ、：１０て陽性 ５　１９８８　ＳＰ　陰性　Ａ　１・５　陽性５１９８９　１０−’　Ｓ　陰性 　Ａ　１：２５　陰性６　１９８９　ＳＰ　陰性　Ａ　１２５　陽性８　１９８ ９　Ｓ　陰性　Ａ　１２５　陽性９　１９８９　ＳＰ　陰性　Ａ　Ｉ・２５　陽 性１０　１９８９　３　陰性　Ａ　Ｉ・２５　陽性７　１９９ＯＳ　陰性　Ａ　 １：２５　陰性８　１９９０　ＳＰ　陰性　Ａ　１＋２５　陽性８１９９０　１ Ｏ−３Ｓ　陰性　Ａ　１・２５　陽性９　１９９０　１Ｏ−３ＮＤ １０　１９９０　１０−３．　ＮＤ ＋＋　１９９０　１．０−’　ＮＤ １２　１９９０　１０−’　ＮＤ ２１９９１　１０−”　Ｓ　陰性　Ａ１５　陽性表！（続き） ９５番のサル 価を有していた。このサルは１５またはｉ　ｌ　１０よりも高度に希釈した回虫 抗原の希釈溶液に対する気道に、答を有していなかったので、このサルをＰ物質 −回虫抗脣実験に用いたー 人呻　１９８９年５月の発現において、９５番のサルは、１０９の皮膚試験１３ 価をＦＴＬ、かつ回虫抗原の１２５希釈溶液を用いた回虫抗原の気道抗原接種に 対して陰性であったが、Ｐ物質−回虫抗原エアロゾール暴露はこの動物を回虫抗 原の１２５希釈溶液における回虫抗原に、答陽性にし７、そして、このサルは数 カ月間１２５希釈溶液に対する陽性応答を維持したが、１９９１年現在、１５ま ての希釈溶液に対してのみ陽性である。皮膚力価は１０９から１０３にまで減衰 し、現在は定ポ的に１０−４てあり、その陽性を保持している。皮膚の力価の要 キ′フについては図２を参照されたい。

腎−気道応答はＰ物質−回虫抗原投与後に増＋１比だが、その後減少した。

皮膚力価は、１９８９年５月には１０−９であったが、最初にそれより対数値で ６減↓凭、現在まて１９８９年５月の値から対数値で５減少した一定の値を保持 しているー 表１（続き） ９７番のサル Ｐ物質と回虫による治療前の履歴 Ｐ物質と回虫による治療後の履歴 １２　１９８７　８Ｐ　１１性　Ａ　☆２　１９８８　ＳＰ　陰性　Ａ　☆ ５　１９８８　］０−’　ＳＰ　陰性　Ａ　☆５　１９８９　Ｓ　陰性　Ａ　ｌ ｉｊ％性６　１９８９　ＳＰ　陰性　Ａ　☆ １０　１９９９　Ｓ　陰性　Δ　陰性 ７　１９９０　ＳＰ　ｌｕ性Ａ　＊ ８１９９０　１０’　ＳＰ　陰性　Ａ　陽性１０　１９９０　１Ｏ−２ＮＤ １１　１９９０　１Ｏ−３ＮＤ １２　＋９９０　１０−”　ＮＤ ２　１９９１　１．０−３８　陰性　Δ　陰性３　１９９１　１Ｏ−３ＮＤ ＮＤ＝実施せず、Ｓ＝生理食塩水（対間）、５Ｐ＝Ｐ物質、Ａ−回虫抗原☆＝２ つの肺機能変数、肺抵抗および動的コンプライアンスが陽性表Ｉ（続き） ９７番のサル 実験、結果および解釈の記載 履歴：　このサルは、１９８５年には、１０−Ｉ＋の皮膚終末点力価を有し、回 虫抗原による（３回の）気道抗原接種に対して終始一貫して陰性であった。

実験：　９７番のサルを１９８７年にＰ物質と回虫抗原のエアロゾール抗原接種 の研究に供したが、その時点における皮膚の力価は１０−１であり、そして１９ ８８年には１０−８を保っていた。本発明者らは、ＰＹｙＪ質と回虫抗原は完全 な喘ρ性気道応答を宵さないが、２つの肺機能変数における陽性の気道応答を生 むことを観察した。これらの応答した変数は、（Ｒ，−およびＣｄｙｎと略記さ れる）肺抵抗および動的コンプライアンスであった。肺機能におけるこれら２変 数の異常は、５回の実験において陽性であったｉ＆、陰性となった。Ｐ物質と回 虫抗原のエアロゾール抗原接種の後、回虫抗原に対する皮膚の力価は１０−１に まで低下し、次いで上昇し、１０＝３で一定値を保っている。皮膚の力価の要約 については図４を参照されたい。

ＭｆＲ・　Ｐ物質−回虫抗原の抗原接種は、恐らく重度な気道閉塞を表す２つの 肺機能変数における気道応答を変えた。本実験におけるＰ物質−回虫抗原エアロ ゾール暴露は激しく（６回）、そして皮膚の力価における対数値で７の減少を、 その後対数値で２の増加を、そして次に一定の力価を責した。

表Ｉ（続き） ９０番のサル １９８５　１０−’　２　２ １１　８Ｐ　陰性　Ａ　１：５０　陽性１２　陰性　Ａ　１：５０　陽性 １９８８月 ２　ＳＰ　ＩＩＪｊ性　Ａ　１：５０　ＩＩＩ性９　１０中 １９８９月 ５　Ｓ　陰性　Ａ　１：１００　陽性 １９９０月 ８　１０−’　ＮＤ ｌｏ　１０−’　ＮＤ ｌｌ　１０−’　ＮＤ １２　１０−’　ＮＤ １９９１月 ２　１０−’　Ｓ　陰性　Ａ　１：５　陽性３　１０−’　ＮＤ ＮＤ＝実施せず、Ｓ＝生理食塩水（対照）　、５Ｐ＝Ｐ物質、Δ＝回虫抗原表１ （続き） ９０番のサル の皮膚の反応性を有していＩこ。このサルは、１９８５年中、回虫抗原エアロ・ プールに対して反応性であった。

実験　喘密、性応答における神経キニンＰ物質と回虫抗原の効果を研究するため のプロトコルを決定する予備実験を計画していた時点で、このサルをＰ物質と回 虫抗原のエアロゾール抗原接種による予備的研究に用い、１９８７年４こＰ物質 と回虫抗原の］　：５０７１１度を投与し、１９８８年２月にＰ物質十回虫抗原 の次回の暴露を行ったところ、１９８８年９月にｔＱ−Ｉ＋の増加した力価を記 録しｔこ。

このサルには１９９０年８月まで皮膚の再試験を行わなかったが、１９９０年８ 月および１９９０年１０月における力価はそれぞれ１０−５および１０−４であ った。

皮膚の力価の要約については図３を参照されたＬｌ。

解釈：　実験および結果の評価においては、本実験は千−的実験であり決定され たプロトコルではないこと、ならびに本実験は皮膚力価を評価するｔこめ（こ計 画されたものではないことを亡れてはならない。１９８８年９月１こお審する１ ０−”への力価の上昇は、既往反応による１９８８年２月の回虫抗原暴露の結果 てあり得る。それに引き続＜１．０−’への減衰は１９９０年８月よりも力）な り早し１時期（こ起こった可能性があり、従って、それは１９８８年９月におけ るＰ物質十回虫抗原の＊ｉｉによるものであり得る。

実施例　２ 回虫抗原によるエアロゾール抗原接種を行って、次に回虫抗原接種の１０分間後 にＰ物質を投与する処理を２回行ったこと、ならびにＰ物質を１回投与して、次 にＰ物質投与の１０分間後に回虫抗原による抗原接種を行う処理を行つｔここと 以外は実施例１において既に記述した通りに、８８番のサルを試験した。

表ｌｌ ８８番のサル １９８８月 Ｉ　Ａ　陽性　ｓｐ　陽性 ５　１０−”　ＳＰ　陽性　Ａ　陰性 ５　Ａ　陽性　ｓｐ　陽性 ６　ＳＰ　陽性　Ａ　陽性 １９９０月 ９　１０”　ＮＤ ｌｏ　１０−３　ＮＤ １２　１０−’　ＮＤ １９９１月 ２　１０′□４　Ｓ　陰性　Ａ　１：５　陽性３　１０−’　ＮＤ ＮＤ−実施せず、Ｓ＝生理食塩水（対照）　、５Ｐ＝Ｐ物質、Ａ＝回虫抗原表Ｉ ！（続き） ８８番のサル 実験、結果および解釈の記載 履歴・　このサルは、１９８５年と１９８６年には１０−ｓから１０−６、そし て１９８８年には１Ｏ−７の皮膚の力価を有していた。

実験　このサルを、回虫抗原の後にＰ物質に、またはＰ物質の後に回虫抗原にエ アロゾール暴露した一連の実験において研究した。どちらの順序での暴露におい ても陽性の気道応答が生じた。皮膚の力価は、１９９０年に順次１０−３にまで 低下した後、１０−４まで上昇し、その値を保っている。皮膚の力価の要約につ いては図３を参照されたい。

解釈・　回虫抗原またはＰ物質に対する気道応答が、エアロゾールによるこれら の作用物質の、どちらか一方の順序の投与の後に生じた。５回の実験の後、皮膚 力価は対数値で４減衰し、次いで対数値で３減少したまま一定値を保った。

このサルは、連続的に使用したＰ物質−回虫抗原の順序とはプロトコルが異なっ ているので、本発明者らの研究論文においては報告しない予定である。

表ｌｌｌ ５Ｐ投与直前　ＳＰＩ投与後　３／２１／９１に計測したまでの皮膚力価　の皮 膚力価　ＳＰ投与後のサルの番号　研究年数　の変動（対数）　（対数）　対数 値の変動増加　減少 ４４８　１４　＝１　４　４　４ 合計　５２１４１５　３７　３３ 研究年　対数値対数値　対数値　最終対数値２’）１９９０年８〜９月に実施し た皮膚力価２）１０年間の研究の合３１ Ｐ物質と回虫抗原の投与の前と後の、回虫抗原に対する終末点力価における変化 の要約。

第３列および第４列は、（第２列に示した）それぞれのサルの研究年数に亙る皮 膚力価の変動を示している。サルを研究した延べ５２年間において、これらの力 価は対数値で１４増加し、１５減少した。従って、エアロゾールによるＰ物質と 回虫への暴露前のこれらの年月における累積変動は対数値で１であった。

回虫を添加したＰ物質へのｌ１ｌＷｔ＆、すべてのサルにおける、１０年間に亙 る延べ観察期間て対数値て延べ３７の減少だけ皮膚の力価は減衰した。７力月間 で、対数値で３３の畳材減少の最小変化が生じた。

表ＩＩＩ　（続き） アカゲザルにおけるＩｇＥ媒介皮膚反応性の減少を示す以下の実施例の結果は、 本発明者らがアカゲザル気道においてＰ物質とアレルゲンの効果を研究していた ときに偶然得られた観察の成果である。ＩｇＥ抗体の減衰の結果は、Ｐ物質をエ アロゾール投与した後に同一の実験においてアレルゲンを投与した後に、生じた 。

そこで、本発明者らは、得られたデータから、神経キニンであるＰ物質とアレル ゲンが、肺の免疫学的区画において、または全身的に、あるいはその双方におい て、ＴｇＥ抗体の産生を下方に向けて調節すると結論した。それに内包される機 構はまだ正確には判明していない。そのような変化は、特異的１ｇＥを産生する ８９７６球における直接的作用の結果、または阻止Ｔ細胞を刺激する結果として のＩｇＥのＢ細胞による産生の阻害による結果束じる可能性がある。

表１ｖ Ｐ物＊（ＳＰ）と回虫（Ａ）の投与前と後の皮膚終末点希釈溶液濃度の対数値を 比較する、群内Ｔ検定を用いた統計分析の結果サルの番号　ＳＰとＡ投与前最後 の　ＳＰ、！＝Ａ投与後最初のＰ値０゜００１ ｐ値０．００２ 実施ｆｌ１３ ヒト被験者におけるライグラス抗原に対する皮膚の力価を、以下の実施例におい て示す。患者には、ライグラスアレルゲンのｉ　：　ｔｏ、ｏｏｏ希釈溶液濃度 の投与を行った。この希釈溶液濃度は、Ｐ物質とアレルゲン投与前および直後に おける、重者の終末点濃度であった。図５八と５Ｂを参照されたい。この患者に は、次の注射を与えた。

表Ｖ ヒト被験者におけるＰ物質（ＳＰ）とライグラスのエアロゾール投与の順序０４ １０８／９１　ＳＰ　２ｍｇ　＋　１０−１０００＾Ｕ／ｍｌライグラス０４／ ＋５／９１　５Ｐ　４ｍｇ　＋　１０〜１０００＾Ｕ／ｍｌライグラス０４／２ ２／９１　３Ｐ　４ｍｇ　＋　１０〜１０００　ＡＵ／ｍｌライグラス０５１０ ７／９１　ＳＰ　４ｍｇ　＋　１０〜１０００＾Ｕ／−１ライグラス押中的な方 法を用いた、皮膚反応性における変化の監視において、（皮膚試験物を注射した 中央領域に生じるコブである）１疹のサイズおよび（１疹の回りの赤い領域であ る）紅斑のサイズの２つの変数を追跡した。変数の記録のために、１１１［およ び紅斑の領域をペンでトレースし、そしてそのトレース上にテープを張った漫に それを取り去った。テープ上にはスタンプが残った。次に、このテープを紙に張 り、これにより保存記録を得た。図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ，５Ｄおよび５Ｅは、種々 の時点における、ｌ：１０．０００での重責の皮膚応答のトレースのコピーであ る。図５Ａは、紅斑の範囲を決定するための測定の基準として使用する基線であ り、１９９１年３月１５日に得た。図５Ｂ、５Ｃ１５Ｄおよび５Ｅは、患者の皮 膚応答であり、それぞれ１９９１年の５月１０日、６月１２日、７月１２日、お よび７月２２日に得た。図６は紅斑全体の減少を示し、図７は１疹のサイズの減 少を示す。

本発明を、主として特定の好ましい実施嬰様に則して記述してきたが、本発明の 範囲から逸脱する事なく改変することが可能なことは理解されるであろう。本出 願の請求の範囲は、本発明およびその主題の全ての変形物、使用、または調整物 を包含することを！図しており、一般的に、本発明が属する分野における公知ま たは慣習的方法によるものとして、あるいは当業者にとって容易なものとして、 本開示から出発して得られる物等を包含する。

配列表 （１）一般的情報： （ｉ）出願人：バダーリン、ロイ ハリス、キャサリン　イー （ｉ　ｉ）発明の名称：特定のアレルゲンに対するＩｇＥ抗体を減少させるため の方法および組成物 （ｉｉｉ）配列の数−５ （２）配列番号１に関する情報配列番号：１：（ｉ）配列の特徴； （Ａ）配列の長さ：１１アミノ酸 （Ｂ）配列の型二アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：不明 （Ｄ）トポロジー−不明 （ｉ　ｉ）配列の種類：ペプチド （ｘｉ）配列の記載二配列番号：１： ＾ｒｇ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　 Ｌｅｕ　Ｍｅｔ（２）配列番号２に関する情報配列番号＝２：（ｉ）配列の特徴 ： （Ａ）配列の長さ＝５アミノ酸 （Ｂ）配列の型二アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：不明 （Ｄ）トポロジー二不明 （ｘｉ）配列の種類：ペプチド （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ（２）配列番号３に関する情報配列番 号：３：（ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ＝６アミノ酸 （Ｂ）配列の型二アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：不明 （Ｄ）トポロジー二不明 （ｉ　ｉ）配列の種類；ペプチド （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３： Ｇｌｕ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　１ｌｅｔ（２）配列番号４に関する 情報配列番号：４：（ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４アミノ酸 （Ｂ）配列の型二アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：不明 （Ｄ）トポロジー二不明 （ｉ　ｉ）配列の種類：ペプチド （ｘｉ）配列の記載：配列番号；４： Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒ。

Ｆｉｇ、　２ サル　９５ Ｆｉｇ、　６ Ｐ物質＋ライグラス 日付 Ｆｉｇ、　７ Ｐ物質＋ライグラス ３／１５　４１１　４／１５　５／１　５／１５　６／１　６／１５　７／１　 ７／１５　Ｂ／１日付

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｐ物質の有効量を、被験者がそれに対してアレルギーであるアレルゲンと共 に投与し、その際Ｐ物質と該アしルゲンが一緒に被験者に作用するように投与さ れることを含む、アレルギー性哺乳動物被験者においてアレルゲンに対するＩｇ Ｅ抗体を減少させるための方法。
2. ２．前記被験者がヒトである、請求項１に記載の方法。
3. ３．Ｐ物質と前記アレルゲンが実質的に同時に投与される、請求項１または２に 記載の方法。
4. ４．前記被験者がそれに対してアレルギーである、１種類以上のアレルゲンが投 与される、請求項１または２に記載の方法。
5. ５．前記アレルゲンが、Ｐ物質のＩｇＥ減少活性を有するＰ物質断片と共に投写 される、請求項１または２に記載の方法。
6. ６．Ｐ物質と特定のアレルゲンの有効量を医薬学的に許容し得る担体中に含む、 医薬学的組成物。
7. ７．１種類以上のアレルゲンを含有する、請求項６に記載の組成物。
8. ８．Ｐ物質のＩｇＥ減少活性を有するＰ物質断片と特定のアレルゲンの有効量を 医薬学的に許容し得る担体中に含む、医薬学的組成物。
9. ９．１種類以上のアレルゲンを含有する、請求項８に記載の組成物。
10. １０．アレルギー反応を誘導する経路により特定のアレルゲンを投与し、かつそ れと同時に該アレルゲンに対するＩｇＥ抗体の減少を引き起こすに有効な量でＰ 物質を投与し、そして前記　ＩｇＥ抗体が明らかに減少されるまでアレルゲンと Ｐ物質の前記同時投与を定期的に反復することを含む、該アレルゲンに対するＩ ｇＥ抗体の存在により特徴付けられる該特定のアレルゲンにより誘導されるアレ ルギーを有する哺乳動物被験者の治療方法。
11. １１．前記被験者がヒトである、請求項１０に記載の方法。
12. １２．前記アレルギーとＰ物質の前記同時投与が、前記ＩｇＥ抗体が実質的に排 除されるまで反復される、請求項１０または１１に記載の方法。
13. １３．Ｐ物質のＩｇＥ減少活性を有するＰ物質断片が投与される、請求項１０ま たは１１に記載の方法。
14. １４．Ｐ物質と前記特定のアレルゲンがエアロゾール手段により投与される、請 求項１０または１１に記載の方法。
15. １５．Ｐ物質と前記特定のアレルゲンがスプレイまたはドロップスにより投与さ れる、請求項１０または１１に記載の方法。
16. １６．Ｐ物質と前記特定のアレルゲンが舌下投与される、請求項１０または１１ に記載の方法。
17. １７．Ｐ物質と前記特定のアレルゲンが経口投与される、請求項１０または１１ に記載の方法。
18. １８．Ｐ物質と前記特定のアレルゲンが注射により投与される、請求項１０また は１１に記載の方法。
19. １９．１種類以上のアレルゲンが投与される、請求項１０または１１に記載の方 法。
20. ２０．Ｐ物質と前記アレルゲンが実質的に同時に投与される、請求項１０または １１に記載の方法。
21. ２１．前記アレルゲンが鼻腔内投与される、請求項１０または１１に記載の方法 。