JPH06508371A - 経口投与できる治療用タンパク質及びその製法 - Google Patents
経口投与できる治療用タンパク質及びその製法Info
- Publication number
- JPH06508371A JPH06508371A JP5501524A JP50152493A JPH06508371A JP H06508371 A JPH06508371 A JP H06508371A JP 5501524 A JP5501524 A JP 5501524A JP 50152493 A JP50152493 A JP 50152493A JP H06508371 A JPH06508371 A JP H06508371A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- therapeutic
- therapeutic protein
- composition
- proteins
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
多くのポリペプチドか病気の治療と予防に使用される。
これはタンパク質、タンパク質フラグメント及び関連した生体分子を含む。
多くのポリペプチド分子が人と動物でアレルギー反応を引起こす。枯草熱、更に
特にブタフサ(ragweed )感受性は鼻、口、咽頭及び目の粘膜のかゆみ
、催涙、くしゃみ、鼻水流出、せき、そして時には喘息様喘鳴を特徴とし、かな
り多数の人を悩ませる。蜂毒及び薬品に対する感受性は古典的には丘斑と発赤拡
張反応、腫脹、アナフィラキシ−そして時には死を特徴とする。食品アレルギー
はジンマシン、嘔気、及び下痢により示される。
アレルギー又はアトピーの出現は組織感受性免疫グロブリン、IgE抗体の産生
を含む。この抗体は種々の体組織中の細胞上のレセプターに対して親和性を有す
る。
マスト(肥満)細胞及び好塩基性細胞上のレセプターはこれらの細胞が薬理学的
に活性なメディエータ−(伝達物質)、例えば、細胞質粒子中で濃縮されたヒス
タミン、セロトニン及びキニンを含存するので特に重要である。
TgE抗体かマスト細胞及び好塩基球に固定される時に、感受性抗体との接触か
架橋を生ずる。この架橋がマスト細胞と好塩基球の顆粒減少を引起こし、これが
次に薬理学的に活性なメディエータ−(特にヒスタミン)を放出しそしてこれが
アレルギー性応答の発現の原因である。
かくして、これらの障害は特定のポリペプチド分子、アレルゲンと反応する免疫
プロブリンEによりひき起こされる。処置しないと、これらの障害は枯草熱の場
合には喘息を導き、昆虫毒の場合には無能力化反応をして食品の場合には限定さ
れた規定食摂取を導く。枯草熱に対する処置は通常には、時にはフェニルプロパ
ツールアミン又はフェニルエフニリンのような交感神経興奮剤と組合わせて口腔
的に活性の抗ヒスタミン剤を試みることを必要とする。従ってこの症状は一部に
は抑制できるか、基本的な生理学的困難性、アレルゲンにより架橋する■gE抗
体によるヒスタミン放出は持続する。
昆虫刺傷の薬理学的処置は困難であり、その理由は事件が起こる時を知ることか
不可能でありそして処置が即時でない場合には反応か非常に厳しいからである。
同様に、食品反応はその効果を得るために即時に処置しなけれはならない。それ
故に、更に基本的な処置、即ち、脱感作に対する必要性がある。
アレルギーを処置する通常に広く使用される方法の一つはアレルゲンの少量の、
徐々に増加する量の繰返し注入により患者を免疫化または脱感作することで、こ
れは免疫グロブリンG(IgG)抗体をブロックするレベルを上げそして同時に
IgE抗体の産生を抑制すると思わ種類の抗体、即ち、IgG及びIgEの免疫
調整における差を含む。
代表的にはアレルギー処置を行なう多くの方法がある。
アレルゲンを鼻腔内に、注入で、又は経口で投与できる。
患者の見地から、投与の好適法は経口である。
かくしてこれまでアレルゲンの経口投与は極めて非効率的であることが判明した
。アレルゲンは頬、食道及び気管の組織に陰性の効果を存する。しがしながら、
アレルゲンを構成するタンパク質が胃液及び腸液により破壊されることはあり得
る。これが有効であるためには、小腸内のリンパ性組織に到達しなければならな
い。それ以前に破壊される場合には、これは効果を有しない。
胃腸酵素による消化もまたワクチン及びホルモンを含む池のペプチド及びタンパ
ク質に遭遇する。再び、これは有効に経口投与できるワクチン及びホルモンの調
整を阻害する。
この問題を克服するため多くの試みがなされている。
初期の方法は塩基性pHで溶解するコーティングを用いてアレルゲンをマイクロ
カプセル化できる腸溶性コーティングである。従Iっで、被覆された粒子は胃を
通過でき、そしてpHが酸性がら塩基性に変わる小腸に到達すると放出される。
これらの状態下であっても、小腸内の消化液がタンパク質を破壊するように作用
するために、アレルゲンは有効性を維持てきない。
更に、このマイクロカプセル化工程自体がタンパク質を破壊する。このマイクロ
カプセル化工程は種々の成分の顕著な混合、加熱及び噴霧を必要とする。この工
程中に発生する物理的力がタンパク質分子を変性させる。
最後に、マイクロカプセル化技術はエタノール及び他の有機溶媒のような非水性
溶媒を使用してきた。これらはまたタンパク質のマイクロカプセル化の効力を減
する。
これらの問題は殆どの治療用タンパク質の経口投与で本発明は、経口投与できる
タンパク質が、そのタンパク質を治療上不活性なタンパク質である安定剤と組合
わせることにより形成することができるという実現化を前提とする。本発明はま
た、安定剤と共にアレルゲンのような治療用タンパク質を組合わせること、そし
て胃を通過する薬品が遭遇するような酸性条件下で不溶性であるコーティングで
この組合わせをマイクロカプセル化によって経口投与できる治療用タンパク質を
形成することができるという実現化を前提とする。
本発明は更にいかなる非水性溶媒を使用することなく全体的に水性の条件下でタ
ンパク質をマイクロカプセル化することによって、タンパク質の構造及び免疫原
性かそのままであることの実現化を前提とする。
更に特に、本発明は卵白アルブミンのような安定剤と組合わせたブタフサ等のよ
うなアレルゲンが、ノンバレイユ上に被覆されそして続いて腸溶性コーティング
でマイクロカプセル化される時にマイクロカプセルを形成し、これか経口投与で
きる抗原性組成物を供するのに適していることの実現化を前提とする。これらは
胃を通過し、小腸で放出されそしてその免疫活性を表わすことができる。
安定剤は治療上不活性の水溶性タンパク質である。牛血清アルブミン及びゼラチ
ンの両方が好適でありそして治療用タンパク質の変性又はフラグメント化を阻止
するように作用する。
この安定剤は好ましくはマイクロカプセル化の間)シて小腸内で続く放出におい
てタンパク質の活性の保持を助けるタンパク質分解酵素阻害タンパク質である。
この安定剤は小腸内でタンパク質を保護してこれが小腸内でリンパ球組織に到達
し、かくして免疫系に作用することを可能にする。
本発明の目的と利点は下記の詳細な説明と図面を照らして更に評価されよう。
図面の簡単な説明
第1図はOVAを供したマウスの抗体力価を示すグラフであり;そして
第2図は種々の組成物で処置したマウスの時間に対する抗体力価を示すグラフで
ある。
本発明によれば、治療上活性なタンパク質を下記に論議する比率で安定剤と組合
わせることにより経口投与できる治療用タンパク質が形成される。これらは充填
剤と乾燥形で組合わせてゲルカプセルで投与できる。腸溶性コーティングでこの
組合わせをマイクロカプセル化することが好ましい。
この治療用タンパク質は水溶液で不活性タンパク質である安定剤と組合わされる
。次にタンパク質をノンパライユ上に噴霧しそしてこの粒子に固化の際に耐酸性
である水乳濁液重合体を被覆することによってこの水溶液は水分散重合体でマイ
クロカプセル化される。これは胃を通過するにつれて治療用タンパク質を保護し
そして小腸でこれを放出し、そこでバイエル集線(Peger patches
)、即ち、小腸内のリンパ球組織に作用することができる。
安定剤はコーティング工程の間治療用タンパク質を保護するように作用し、ノン
パライユ上の接着を促進し、そして好適な具体例では小腸内でタンパク質分解酵
素阻害剤として作用する。
本発明の目的のために、治療用タンパク質はアレルゲン性タンパク質及びその消
化されたフラグメントを含む。
これらはブタフサ、ライ、ジューングラス、カモガヤ、スィートパーナルグラス
、コヌカグサ、オオアワガエリ、イエロードック、小麦、トウモロコシ、セージ
プラッシュ、フ゛ル−グラス、カリフオルニアアニュアルグラス、ビソグウィー
ド、バミューダグラス、ルシアンスイッスル、マウンテンシーダー、オーク、ト
ネリコバカエデ、シカモア、カエデ、ニレ等の花粉アレルゲン、粉塵、ダニ、蜂
毒、食品アレルゲン、鱗屑及び他の昆虫毒を含む。
更に、ここでその記載を参照により挿入する米国特許第4.469.677号に
開示される方法により、消化されるこれらのアレルゲンの何れもがまた、本発明
に使用のため適している。これは基本的にはアレルゲンのタンパク質分解酵素消
化を開示する。従って、このタンパク質分解酵素消化により形成されるポリペプ
チドもまた本発明に使用するため治療用タンパク質として使用するのに適してい
る。
他の治療用タンパク質は微生物ワクチン、例えば、ウィルス、バクテリア及び原
生動物ワクチンを含む。これらは糖タンパク質であるワクチンを含む。本発明で
使用に適した他の治療用タンパク質はまた大成長因子、ミニリン塩基性タンパク
質、コラーゲンS抗原、変形成長因子ベータを含む。
安定剤は治療用タンパク質に対して物理的保護を与え、そして好ましくは人の腸
で代表的に遭遇するタンパク質分解酵素の形成又は活性を阻害することにより生
理学的保護を与える。
物理的保護を与える安定剤は治療上不活性な水溶性タンパク質、例えば、牛血清
アルブミン及びゼラチンである。これらはコーティング工程及び投与の間、治療
用タンパク質を保護するように作用する。
本発明で使用に適した安定剤は代表的には腸液内に見られるタンパク質分解酵素
の阻害剤である。トリプシン阻害剤は特に有用である。特定の安定剤は卵白アル
ブミン、アプロチニン、ベスタチン、ロイペプチン、α、マクログロブリン、ペ
プスタチン、並びに大豆タンパク質を含む。本発明に使用するために卵白アルブ
ミン及び大豆タンパク質か好適である。
本発明に使用するために経口投与できるマイクロカプセルを形成するため、治療
用タンパク質、安定剤及び任意に結合剤の水溶液を最初に形成する。一般に、少
なくとも等モル量の安定剤と治療用タンパク質がある。しかしながら、化学量論
的に過剰の安定剤を存することが好ましい。好ましくは10.1モル比の安定剤
対治療用タンパク質を使用できる。より過剰量であっても所望に応じて使用すべ
きである。しかしタンパク質の濃度があまり過剰となる場合には、溶液は過度に
粘稠になる。
この水溶液は一般に約0,5から約10重量%の治療用タンパク質を含み、約1
%が好ましく、そして約0゜5から約20重量96のタンパク質分解酵素阻害性
タンパク質を含み、約10%が好ましい。再び、上限範囲の限界はコーテイング
物質の粘度の関数である。下限の限界は実施上の制限かある。
タンパク質か低粘度を有する場合には、ノンパライユに治療用タンパク質を結合
するように1−10%のポリビニルピロリドンを加えることが望ましい。ノンパ
ライユは治療上不活性な物質の小さな丸い粒子である。
一般にスクロースと殿粉の組合わせから形成されたノンパライユが好適である。
この商品の一つはIngredientTechnology Corpora
tionから販売されるNupareilsである。好適な寸法は30〜35メ
ツシユである。
このノンパライユは流動床噴霧アプリケーターで固体に基づいて50〜30%タ
ンパク質で被覆される。
Glatt商品名の粉末コーターグラニユレータ、例えばGPCG−1、GPC
,G−5、又はGPCG−60流動床コーターがこの適用で使用に適している。
コーティング条件及び時間は装置及びコーティング粘度に応じて異なる。しかし
、大体すべてのコーティング工程はタンパク質の変性を避けるために50°C以
下、好ましくは35°C以下で行なわれねばならない。
タンパク質を被覆した粒子を乾燥しそして続いて酸安定性重合体(腸溶性コーテ
ィング)で被覆する。一般に、このコーティングはタンパク質と同じ方式で同一
の装置を用いて適用されよう。
本発明に使用されるコーティング組成物は好ましくは水ベース乳濁液重合体であ
る。特に腸溶性コーティングとして使用される市販の多くのものがある。これは
RhomPharma製の商品名Endragit L 30 Dとして販売さ
れるメタクリル酸共重合体、Kodak製の商品名CAPとして販売されるセル
ロースアセテートフタレート重合体及び信越化学製のヒドロキシプ口ピルメチル
セルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を含む。一般にコーティン
グ組成物は10〜20%水溶液として適用される。
これらの組成物は可塑剤と組合わされてコーティングの連続性を改良することが
できる。代表的に使用される幾つかの周知の可塑剤がある。Morfley [
nc、により販売されるクエン酸トリエチル(TEC)が好ましい。これはコー
ティング組成物の約2〜3%を形成できる。
また所望に応じてタルク(コーティング組成物の3.096)を加えて粒子間の
粘着を阻止できる。また消泡剤(コーティング組成物の0.0025%)例えば
、ソルビタンセスキオレエート(Nikko ChemicalsCompan
y Lim1ted)又はシリコーンを加えることができる。
このコーティング工程はタンパク質、並びにコーティング組成物それ自体が水に
懸濁される全体に水性の工程であることが重要である。非水性溶媒の使用を避け
ることによって、コーティング工程中この治療用タンパク質は影響を受けない。
例示的なコーティング組成物は下記のものを含む:
1096 信越 Aqoat AS−MF (HPMCAS);2% TEC;
3% タルク:
0.0025% スルヒタンセスキオレエート;そして
残りの水。
次に被覆した粒子をゲルカプセル中に保ち、そして経口投与できる。治療用タン
パク質の服用量は血管内投与と同じか又はより高くなろう。この服用量は個人及
び治療のコースに応じて異なる。例えば、ブタフサアレルゲンでは、服用量は1
日当り0.1マイクログラムで開始し、そして20から30日を越えて1日当り
120マイクログラムまで増加する。
前述のように、安定剤をまた乾燥形で治療用タンパク質及び充填剤、例えば、殿
粉又はスクロースと混合できる。これを経口投与のためゲルカプセル(好ましく
は酸安定性ゲルカプセル)に入れる。この具体化をまた下記の例で示す。
本発明は更に下記の例に照らして評価されよう。
重量で10%の卵白アルブミン(OVA)及び1%のブタフサを含有する。30
%アクリル被覆粒子又は同一の抗原構成の未被覆粒子をO,IMH(1’、pH
1,2又は0.2Mリン酸塩緩衝液、pH6゜8中でインキュベートした(粒子
1g/緩衝液10rd)。15分と4時間のインキュベーションの後に、上澄み
液を取出し、そしてこれを阻害分析で試験する前に一晩4℃に保った。
上澄み液をゼラチンブロック96ウ工ルマイクロ滴定板のウェルに連続的に希釈
した(1:2)。等量のポリクローナルウサギ抗ブタクサ抗血清(1:1000
希釈)をすべてのウェルに加えた。阻害剤抗血清混合物をブタフサ抽出物被覆E
LISA板へ移す前にこれを37°Cで2時間インキュベートした。ELISA
板はアルカリ性すン酸塩結合ヤギ抗ウサギ抗血清及び基質を使用して展開された
。
対象は下記のものを含んだ:
1、阻害剤を加えない抗ブタクサ(ポジティブ対照)2、非抗ブタクサ抗血清(
ブランク);及び3、阻害剤としてOVA+ブタクサ抽出物の混合物。
基準は阻害剤としてブタフサ抽出物の希釈からなった。
ELISA結果
A406でポジティブ対照(阻害剤なし’) =1.141A406てブランク
(非抗ブタクサ抗血清’) =0.200阻害剤として ブタフサ抽出物
ブタクサ抽出物 A406 +OVA A4062■/ J 0.284 20
■/mr 0.2421■/ mj’ 0.344 10mg/ me O,2
88500日g/ m10.412 5mg / mlO,364250日g/
m10.497 2.5a+g / ml 0.450125日g/m(0,
5311,25mg/mt’ 0.52062.5日g/m10.587 ’
625mg/m10.58531.2日g/me O,646312日g/mN
O,66415、6日g/ ml O,749156日g/ mj’ 0.7
16結論
1.pH6,8でアクリル被覆粒子から放出されるブタフサはELISA板上で
被覆されたブタフサと抗ブタクサ抗血清への結合に対して強く競合する。
2.15分のインキュベーション後にpH6,8でアクリル被覆粒子から放出さ
れるブタフサの量は4時間後に放出されたものと類似する。
3、抗体に結合するブタフサはpH1,2で粒子(被覆された又は被覆されない
)から放出されない。放出の欠如は低いpHでカプセル中のブタフサタンパク質
の保持及び被覆されないままの場合にタンパク質の不安定性を示した。
4、卵白アルブミンの存在は阻害分析によるブタフサの検出を妨げない。
トリプシンは消化されたタンパク質抗原の急速な劣化の原因となる腸内タンパク
質分解酵素である。卵白アルブミンはトリプシンの天然に由来する阻害剤である
。アクリル被覆粒子中の卵白アルブミンの含有がそれらが一度腸内に放出される
と治療用タンパク質に対して保護作用があるかとうかを決定するために卵白アル
ブミンのこの特徴を調べた。
種々のa度の卵白アルブミン又はトリプシン活性(大豆からの)を含有する溶液
を20001Uのトリプシン(2000U)リブシン/1mMHcfでl−)に
加えた。15分後に、この混合物のアリコートldを、BAPNA(na−ベン
ゾイル−DL−アルギーン−p −=トアナリド)の溶液を含有する管へ移した
。BAPNAは発色剤であり、これはトリプシン消化に続いて410nmで光を
吸収する。
BAPA+ トリプシンに加えた
4mg/mlO,0731,0000,4982mg / ml 0.292
800 0.808Irrg/ ml 0.946 600 1.132800
ug/ ml 1.068 400 1.387600ug/ d 1.949
200 1.628400ug/ ml I 、 900 100 1 、7
43200ug/ ml 1.862 50 1.787100ug/ mj’
1.709 0(対照) 1.82910Ug/ d 1.712
9Ug/ ml 1.704
0(対照) 1.829
*等価濃度のウシアルブミンは阻害活性を示さなかった。
椛!
卵白アルブミンは4.2及び1■/−の0VAII度でBAPNAの消化を阻止
することによってトリプシン活性を阻害した。
ブタフサ抽出物及び卵白アルブミンを含有する粒子のための腸溶性コーティング
としてEudragit L 30 D 7クリルの存効性を胃のpH及び腸の
pHで行なわれるタンパク質に対して時間−放出分析に基づいて、そして特にE
LISA阻害分析によってブタフサ抗原に対して評価した。0.1MHCf p
H1,2(胃液に類似)に懸濁させた被覆粒子は2時間以上タンパク質の完全な
保持、そして4時間で20%以下のタンパク質放出を示す。
未被覆粒子は胃のpHでタンパク質の保持を示さない。
0.2Mリン酸塩緩衝液、pH6,8(腸液に類似)中の粒子の懸濁液は30分
以内でタンパク質の殆ど完全な放出を生した。
マイクロカプセルから放出されたOVA及びブタフサの免疫性をBDFマウスへ
の経口投与に続いて試験した。
マウスの対照群をカプセル化しない同一の抗原で免疫化した。
実験の第1セントでは、カプセル化OVAをBDFマウスに供した。続いてこの
マウスを採血し、そしてその血清抗体レベルをELISAにより測定した。第1
図に示すように、カプセル化OVAの経口投与は特定の抗原に顕著な免疫応答を
生じた。未カプセル化抗原(OVA)は免疫原性ではなかった。
第2図に示すように、カプセル化OVA及び未カプセル化OVAブタクサ混合物
をマウスに経口投与し、これに続いて前記の抗原と1.P、を注入した時に、カ
プセル化抗原に対する免疫応答は未カプセル化タンパク質のそれより著しく高か
った。カプセル化ブタクサ10VA組合わせに対する免疫応答は未カプセル化組
合わせ又はブタフサに対するものより著しく高かった。
これらの実験は本発明の多くの特徴の重要性を示す。
安定化タンパク質と治療用タンパク質の組合わせは治療用タンパク質の活性を保
つ。腸溶性タンパク質でこのタンパク質を被覆することはこれか胃を通過するに
つれて保護する。更に、水性コーティング環境工程はこの工程中治療用タンパク
質を保護する。更に、治療用タンパク質の劣化は安定化タンパク質の存在で阻止
され又は減少される。これらのすへては活性な経口投与できる治療用タンパク質
組成物を供するように作用する。
前記のものは本発明を実施する現在知られる好適な方法と共に本発明の開示であ
る。
一方本発明の範囲から逸脱することなく行なうことができる多くの小さな変型が
存在する。本発明は請求される添付の請求項により限定されるべきである。
◇ イシ
平成5年12月20日
Claims (20)
- 1.ある濃度の治療用タンパク質及び少なくとも等モル量の治療上不活性の安定 化タンパク質を含むコアを含み、このコアが耐酸性水乳濁液重合体組成物で被覆 される、経口投与できる治療用タンパク質組成物。
- 2.前記の治療用タンパク質がアレルゲンを含む、請求項1に記載した組成物。
- 3.前記の治療用タンパク質が抗原を含む、請求項1に記載した組成物。
- 4.前記の安定化タンパク質がタンパク質分解酵素阻害剤である、請求項1に記 載した組成物。
- 5.前記の安定化タンパク質がアプロチニン、ベスタチン、ロイペプチン、α2 マクログロブリン、ペスタチン、卵白アルブミン、及び大豆タンパク質からなる 群から選択される、請求項4に記載した組成物。
- 6.1:1から1:10の比の治療用タンパク質対安定化タンパク質を含む、請 求項4に記載した組成物。
- 7.治療用タンパク質及びタンパク質分解酵素阻害性安定化タンパク質を含む水 溶液でノンパライユを被覆してタンパク質被覆粒子を形成すること、このタンパ ク質被覆粒子を耐酸性水乳濁液重合体コーティングの水性混合物で被覆すること を含む治療用組成物の形成方法。
- 8.1)治療用タンパク質及び治療上不活性なタンパク質の水溶液を形成して治 療用タンパク質及び治療上不活性な保護性タンパク質の混合物を形成すること; そして 2)腸溶性コーティングの水溶液で前記の混合物をマイクロカプセル化すること 、 を含む治療用組成物の形成方法。
- 9.前記の治療用タンパク質が約50℃未満の温度に保たれる、請求項7に記載 した方法。
- 10.前記の治療用タンパク質が30℃未満の温度に保たれる、請求項9に記載 した方法。
- 11.前記の混合物が不活性粒子の上に被覆される、請求項10に記載した方法 。
- 12.前記のタンパク質溶液が約1:1から約10:1の比の安定化タンパク質 対治療用タンパク質を含む、請求項7に記載した方法。
- 13.治療用タンパク質の水溶液を形成すること;前記のタンパク質の水溶液を 不活性粒子の上に被覆し、かつこの粒子を乾燥すること; 前記の被覆された粒子の上に腸溶性コーティングの水性乳濁液を塗布し、そして 続いて被覆された粒子を乾燥すること; を含む、マイクロカプセル化治療用生成物を形成する方法。
- 14.前記の治療用タンパク質の水溶液が更に前記の治療用タンパク質のモル濃 度に対して少なくとも等モル濃度のトリプシン阻害性タンパク質を含む、請求項 13に記載した方法。
- 15.前記の生成物が35℃未満の温度で形成される、請求項11に記載した方 法。
- 16.有効量の請求項2に記載した組成物を経口投与することを含む、アレルギ ーを処置する方法。
- 17.前記の治療用タンパク質がワクチンである、請求項3に記載した方法。
- 18.有効量の請求項17に記載した組成物を投与することを含む、ワクチンを 適用する方法。
- 19.治療用タンパク質及び安定剤を含み、ここでこの安定剤は治療上不活性な タンパク質を含む、経口投与できる治療用組成物。
- 20.前記の治療上不活性なタンパク質がタンパク質分解酵素阻害剤を含む、請 求項19に記載した組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71916091A | 1991-06-21 | 1991-06-21 | |
US719,160 | 1991-06-21 | ||
PCT/US1992/005004 WO1993000077A1 (en) | 1991-06-21 | 1992-06-11 | Orally administrable therapeutic proteins and method of making |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06508371A true JPH06508371A (ja) | 1994-09-22 |
Family
ID=24888975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5501524A Pending JPH06508371A (ja) | 1991-06-21 | 1992-06-11 | 経口投与できる治療用タンパク質及びその製法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5609871A (ja) |
EP (1) | EP0590060B1 (ja) |
JP (1) | JPH06508371A (ja) |
AT (1) | ATE158180T1 (ja) |
AU (1) | AU664561B2 (ja) |
CA (1) | CA2110899C (ja) |
DE (1) | DE69222306T2 (ja) |
DK (1) | DK0590060T3 (ja) |
ES (1) | ES2109362T3 (ja) |
GR (1) | GR3025628T3 (ja) |
WO (1) | WO1993000077A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008303176A (ja) * | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | タンパク質含有組成物 |
JP2010510960A (ja) * | 1998-11-30 | 2010-04-08 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | 抗原の順序付けられた分子提示、提示の方法、および使用 |
Families Citing this family (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6613332B1 (en) | 1991-06-21 | 2003-09-02 | The University Of Cincinnati | Oral administration of therapeutic proteins |
AU664561B2 (en) * | 1991-06-21 | 1995-11-23 | University Of Cincinnati, The | Orally administrable therapeutic proteins and method of making |
US6083503A (en) * | 1991-08-28 | 2000-07-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Interleukin-2 stimulated T lymphocyte cell death for the treatment of autoimmune diseases, allergic responses, and graft rejection |
DK0603992T4 (da) † | 1992-12-22 | 2001-03-05 | Univ Cincinnati | Oral indgivelse af immunologisk aktive biomolekyler og andre terapeutiske proteiner |
US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5551058A (en) * | 1994-10-31 | 1996-08-27 | Motorola, Inc. | Method and system for intelligent cell selection using location data in cellular systems |
US20040018236A1 (en) * | 1995-05-08 | 2004-01-29 | Robert Gurny | Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility |
US6605276B1 (en) | 1995-05-09 | 2003-08-12 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Treatment of ulcerative colitis with tropomyosin isoforms and monoclonal antibodies to tropomyosin isoforms |
US5789014A (en) * | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
US6319683B1 (en) * | 1996-04-12 | 2001-11-20 | Intergen Company | Method and composition for controlling formaldehyde fixation by delayed quenching |
US6274591B1 (en) * | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6559158B1 (en) | 1997-11-03 | 2003-05-06 | Ur Labs, Inc. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects |
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
US6328967B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-12-11 | Allergenics, Inc. | Delivery system to modulate immune response |
IL126447A (en) * | 1998-10-04 | 2004-09-27 | Vascular Biogenics Ltd | An immune preparation that confers tolerance in oral administration and its use in the prevention and / or treatment of atherosclerosis |
DE19854749A1 (de) * | 1998-11-27 | 2000-05-31 | Privates Inst Bioserv Gmbh | Verwendung von Kapseln, die eine oder mehrere antigene Substanzen enthalten, zur Prävention und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen |
US6432448B1 (en) * | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
AU1267501A (en) * | 1999-09-07 | 2001-04-10 | Bioserv Ag | Novel autogenous vaccines used to obtain an immune tolerance |
US6500462B1 (en) * | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
EP1244468A2 (en) * | 2000-01-07 | 2002-10-02 | University Of Cincinnati | Selective activation of a th1 or th2 lymphocyte regulated immune response |
US20030118598A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
PT1253932E (pt) * | 2000-02-08 | 2005-07-29 | Allergan Inc | Composicoes farmaceuticas de toxina botulinica |
US7780967B2 (en) * | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US8632785B2 (en) * | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
US20060269575A1 (en) * | 2000-02-08 | 2006-11-30 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin |
CN1268641C (zh) | 2000-11-10 | 2006-08-09 | 普罗蒂奥制药公司 | 载脂蛋白类似物 |
US6932861B2 (en) * | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
EP1339395A2 (en) | 2000-11-28 | 2003-09-03 | Fmc Corporation | Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition |
US20060040899A1 (en) * | 2000-12-15 | 2006-02-23 | Hassan Jomaa | Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof for preventing and treating diseases and allergies |
CA2449175A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | University Of Chicago | Use of methylnaltrexone to treat immune suppression |
US20030124196A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
JP2005508338A (ja) * | 2001-10-04 | 2005-03-31 | プロテイン セラピューティクス、インク. | 免疫性疾患を処置するためのガンマグロブリンの使用 |
KR20040047915A (ko) * | 2001-10-15 | 2004-06-05 | 룀 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 활성제로서 펩타이드 또는 단백질을 함유하는 생약 형태를제조하기 위한 공중합체의 용도 |
DK1507554T3 (da) | 2002-05-10 | 2011-11-21 | Agennix Inc | Lactoferrin i behandlingen af maligne neoplasmer og andre hyperproliferative sygdomme |
US20040043070A1 (en) * | 2002-05-14 | 2004-03-04 | Ayres James W. | Hot melt coating by direct blending and coated substrates |
DE60336063D1 (de) * | 2002-05-31 | 2011-03-31 | Childrens Hosp Medical Center | Verfahren, zusammensetzung und kit für die antigenbindung von norwalk-ähnlichen viren |
US7977098B2 (en) | 2002-05-31 | 2011-07-12 | Children's Hospital Medical Center | Antigenic binding patterns of norovirus to human histo-blood group antigens |
WO2004024180A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Agennix Incorporated | Lactoferrin compositions and methods of wound treatment |
LT2891666T (lt) | 2002-10-16 | 2017-10-10 | Purdue Pharma L.P. | Antikūnai, kurie prisiriša su ląstelėmis susijusį ca 125/o722p ir jų naudojimo būdas |
CA2505325C (en) | 2002-11-08 | 2014-02-25 | Ablynx N.V. | Stabilized single domain antibodies |
WO2005044858A1 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ablynx N.V. | Camelidae single domain antibodies vhh directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
EP1558650A2 (en) | 2002-11-08 | 2005-08-03 | Ablynx N.V. | Camelidae antibodies against immunoglobulin e and use thereof for the treatment of allergic disorders |
WO2004062551A2 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Ablynx N.V. | RECOMBINANT VHH SINGLE DOMAIN ANTIBODY FROM CAMELIDAE AGAINST VON WILLEBRAND FACTOR (vWF) OR AGAINST COLLAGEN |
RU2005134364A (ru) * | 2003-04-08 | 2006-06-10 | Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Комбинированное лечение запора |
PT1615646E (pt) * | 2003-04-08 | 2015-02-12 | Progenics Pharm Inc | Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona |
US20050004155A1 (en) * | 2003-04-08 | 2005-01-06 | Boyd Thomas A. | Use of methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome |
US20070141071A1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-06-21 | Oregon State University | Hot melt coating by direct blending and coated substrates |
US9050352B2 (en) * | 2003-10-16 | 2015-06-09 | Stephen John Ralph | Immunomodulating compositions and uses therefor |
CN101043891A (zh) | 2004-09-18 | 2007-09-26 | 巴尔的摩马里兰大学 | 靶向NCCa-ATP通道的治疗剂及其使用方法 |
KR20070084170A (ko) * | 2004-10-13 | 2007-08-24 | 아블린쓰 엔.브이. | 알쯔하이머병 등의 퇴행성 신경 질환의 치료 및 진단을위한 단일 도메인 카멜리드 항-아밀로이드 베타 항체 및이를 포함하는 폴리펩타이드 |
MX2007008756A (es) * | 2005-01-20 | 2007-09-27 | Progenics Pharm Inc | Uso de metilnaltrexona y compuestos relacionados para el tratamiento de disfuncion gastrointestinal postoperatoria. |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US9662390B2 (en) * | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US20090226367A1 (en) * | 2005-03-11 | 2009-09-10 | Euro-Celtique S.A. | Compositions comprising an anti-ca125 antibody and a cytotoxic compound and their use for the treatment of cancer |
PL1883665T3 (pl) | 2005-04-22 | 2018-05-30 | Universite De Geneve | Kompozycje polilaktydowe i ich zastosowania |
EP1885393A4 (en) | 2005-05-18 | 2011-03-02 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMMUNIZATION AGAINST CHLAMYDIA INFECTIONS |
HUE045710T2 (hu) | 2005-05-18 | 2020-01-28 | Ablynx Nv | Javított, alfa tumor nekrózis faktor elleni nanobodies |
BRPI0609797B8 (pt) | 2005-05-20 | 2021-05-25 | Ablynx Nv | nanocorpos melhorados para o tratamento de desordens mediadas por agregação |
AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
AR057035A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
US20080194611A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Alverdy John C | Modulation of Cell Barrier Dysfunction |
CN101505781A (zh) | 2006-06-22 | 2009-08-12 | 阿根尼克斯有限公司 | 作为辐射防护物质的乳铁蛋白 |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
US20110152263A1 (en) * | 2006-11-16 | 2011-06-23 | Xi Jiang | Composition and method for inhibiting norovirus infection |
WO2008089103A2 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | University Of Maryland, Baltimore | Targeting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode |
US8207196B2 (en) | 2007-02-02 | 2012-06-26 | Baylor College Of Medicine | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
DK2565195T3 (en) * | 2007-03-29 | 2015-06-29 | Wyeth Llc | PERIPHERAL OPIOID RECEPTOR AND ANTAGONISTS AND USES THEREOF |
EP2137191B8 (en) | 2007-03-29 | 2016-06-08 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
EP2134718A2 (en) | 2007-03-29 | 2009-12-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
KR101580937B1 (ko) | 2007-06-01 | 2015-12-31 | 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 | 면역글로불린 불변영역 Fc 수용체 결합제 |
EP2167107B1 (en) | 2007-06-22 | 2016-12-14 | University of Maryland, Baltimore | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
JP5358587B2 (ja) * | 2008-02-06 | 2013-12-04 | プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド | (r),(r)−2,2’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途 |
JP5647098B2 (ja) | 2008-03-21 | 2014-12-24 | ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ | オピオイド拮抗薬とmTOR阻害薬を用いた治療 |
EP2306829B1 (en) | 2008-07-01 | 2017-01-04 | University of Chicago | Particles containing a peripheral opioid receptor antagonist |
US20110263478A1 (en) | 2008-09-16 | 2011-10-27 | Simard J Marc | Sur1 inhibitors for therapy |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
US8349899B1 (en) | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
US8765817B1 (en) | 2008-12-03 | 2014-07-01 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
JP2012524818A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | バンダービルト ユニバーシティ | 骨細胞機能および骨成長の抗TGF−βによる誘導法 |
CN107043408B (zh) | 2009-06-09 | 2021-02-09 | 儿童医院医疗中心 | 抗原-诺罗病毒p-结构域单体和二聚体,抗原-诺罗病毒p-粒子分子,及其制备和应用方法 |
BR112012001465B1 (pt) | 2009-07-24 | 2021-08-31 | Baylor College Of Medicine | Uso de um fenilbutirato, sal, éster ou pró-fármaco do mesmo |
JP2013520475A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | アゲンニックス・アーゲー | 重症敗血症の治療における経口ラクトフェリン |
DK2598533T3 (en) | 2010-07-28 | 2019-04-23 | Gliknik Inc | Fusion proteins of natural human protein fragments to create in an orderly fashion multimerized immunoglobulin FC compositions |
WO2012024535A2 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for determining the presence or risk of developing facioscapulohumeral dystrophy (fshd) |
US9090691B2 (en) | 2010-09-15 | 2015-07-28 | Applied Molecular Transport Llc | Systems and methods of delivery of bioactive agents using bacterial toxin-derived transport sequences |
US11246915B2 (en) | 2010-09-15 | 2022-02-15 | Applied Molecular Transport Inc. | Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo |
SG189438A1 (en) | 2010-10-18 | 2013-05-31 | Agency Science Tech & Res | Use of exosomes to promote or enhance hair growth |
WO2012070971A1 (ru) * | 2010-11-22 | 2012-05-31 | Farber Boris Slavinovich | Косметологическая и фармацевтическая композиция для омоложения и восстанов- ления кожи, в том числе после хирургических операций |
PL2734634T3 (pl) | 2011-07-22 | 2020-03-31 | The University Of Chicago | Igf-1 do zastosowania do leczenia migreny |
US9655905B2 (en) | 2011-09-14 | 2017-05-23 | King Abdullah University Of Science And Technology | Treatment of sickle cell disease |
WO2013041969A2 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | King Abdullah University Of Science And Technology | Didemnin biosynthetic gene cluster in tistrella mobilis |
AR092821A1 (es) | 2012-04-20 | 2015-05-06 | Sucampo Ag | Conjugado de derivado de acido graso-polimero |
WO2014160339A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds for treating inflammatory and hyperproliferative diseases |
US9321803B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-04-26 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for inhibiting norovirus infection |
AU2014357521B2 (en) | 2013-12-02 | 2018-10-11 | Baylor College Of Medicine | Identification of a new polypeptide hormone for maintenance of optimal body weight and blood glucose |
AU2015218769B2 (en) * | 2014-02-20 | 2020-09-17 | Vaxart, Inc. | Formulations for small intestinal delivery |
EP3137633A4 (en) * | 2014-04-28 | 2017-11-29 | Sigma-Aldrich Co. LLC | Epigenetic modification of mammalian genomes using targeted endonucleases |
CN106470707A (zh) | 2014-05-07 | 2017-03-01 | 应用分子运输有限责任公司 | 用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子 |
WO2016025202A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | The Regents Of The University Of Colorado | Antibody-sirna conjugates and uses therefor |
US11111284B2 (en) | 2014-08-21 | 2021-09-07 | The General Hospital Corporation | Tumor necrosis factor superfamily and TNF-like ligand muteins and methods of preparing |
WO2016061531A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression |
US10302644B2 (en) | 2014-11-04 | 2019-05-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating multiple myeloma |
KR101708200B1 (ko) | 2015-03-24 | 2017-03-08 | 아우토리브 디벨롭먼트 아베 | 차량용 커튼 에어백 |
WO2016172026A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Clec11a is a bone growth agent |
KR20240031420A (ko) * | 2015-06-12 | 2024-03-07 | 박사르트, 인크. | Rsv 및 노로바이러스 항원들의 소장 내의 전달을 위한 제형들 |
WO2016205615A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | The Johns Hopkins University | Tdp-43 in degenerative disease |
EP3325011B3 (en) | 2015-07-24 | 2023-03-15 | Gliknik Inc. | Fusion proteins of human protein fragments to create orderly multimerized immunoglobulin fc compositions with enhanced complement binding |
RU2020143675A (ru) | 2015-08-07 | 2021-05-26 | ЭйЭлЭкс Онколоджи Инк. | Конструкции, имеющие sirp-альфа домен или его вариант |
BR102016018074A2 (pt) | 2015-08-07 | 2021-11-16 | ALX Oncology Inc. | Construção variante de sirp-alfa, seu método de preparação e seus usos, molécula de ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, e composição farmacêutica |
US10695322B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-06-30 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of bacterial growth |
US11040025B2 (en) | 2016-02-17 | 2021-06-22 | The Johns Hopkins University | Oxazolidinone for treatment of infections with Mycobacterium tuberculosis |
WO2017147370A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | The Johns Hopkins University | Novel antiviral proteins and their uses in therapeutic methods |
WO2017155935A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | The Johns Hopkins University | Pharmaceutical agents targeting cancer stem cells |
US11203626B2 (en) | 2016-03-10 | 2021-12-21 | The Johns Hopkins University | Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses |
US11965009B2 (en) | 2016-03-10 | 2024-04-23 | The Johns Hopkins University | Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses |
KR102430891B1 (ko) | 2016-03-10 | 2022-08-09 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 응집체-비함유 단량체성 디프테리아 독소 융합 단백질의 제조 방법 및 치료적 용도 |
JP2019510088A (ja) | 2016-03-17 | 2019-04-11 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティーThe Johns Hopkins University | Parisのファルネシル化によってパーキンソン病を予防または治療する方法 |
EP3436609B1 (en) | 2016-03-30 | 2022-05-04 | The Johns Hopkins University | Olfr90 specificity and methods of detection |
SG11201807402PA (en) | 2016-03-31 | 2018-09-27 | Vhsquared Ltd | Compositions |
WO2017189483A1 (en) | 2016-04-25 | 2017-11-02 | The Johns Hopkins University | Znt8 assays for drug development and pharmaceutical compositions |
JP2019530642A (ja) | 2016-07-22 | 2019-10-24 | グリックニック インコーポレイテッド | 改良されたFc受容体結合を有する高次多量体化免疫グロブリンFC組成物を作製するためのヒトタンパク質断片の融合タンパク質 |
EP3295956A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-21 | Biomay Ag | Polypeptide construct comprising fragments of allergens |
US11149275B2 (en) | 2016-10-10 | 2021-10-19 | The Johns Hopkins University | Device and method to treat esophageal disorders |
US11491114B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-11-08 | Curioralrx, Llc | Formulations for enteric delivery of therapeutic agents |
CA3043261A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Gliknik Inc. | Manufacturing optimization of gl-2045, a multimerizing stradomer |
US10434089B2 (en) | 2017-01-25 | 2019-10-08 | The Johns Hopkins University | Avibactam and carbapenems antibacterial agents |
EP3600397A4 (en) | 2017-03-28 | 2021-01-27 | Children's Hospital Medical Center | NOROVIRUS PARTICLE VACCINES AND THEIR MANUFACTURING AND USE PROCEDURES |
US11892457B2 (en) | 2017-07-12 | 2024-02-06 | The Johns Hopkins University | Proteoliposome-based ZnT8 self-antigen for type 1 diabetes diagnosis |
ES2938609T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión |
WO2019118527A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | The Johns Hopkins University | Novel anti-fungal inhibitors |
WO2019173787A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Applied Molecular Transport Inc. | Toxin-derived delivery constructs for oral delivery |
EP3762009B1 (en) | 2018-03-08 | 2022-05-11 | Applied Molecular Transport Inc. | Toxin-derived delivery constructs for oral delivery |
EP3921029A4 (en) | 2019-02-07 | 2022-12-07 | Baylor College of Medicine | PERIOSTEAL SKELETAL STEM CELLS IN BONE REPAIR |
US11717506B2 (en) | 2019-05-07 | 2023-08-08 | The Johns Hopkins University | Neuroprotective compounds for amyotrophic lateral sclerosis |
SG11202112733XA (en) | 2019-05-31 | 2021-12-30 | Alx Oncology Inc | Methods of treating cancer with sirp alpha fc fusion in combination with an immune checkpoint inhibitor |
JP2022537780A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-29 | ソリッソ ファーマシューティカルズ,インク. | ポリペプチド |
JP2022538083A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-31 | ソリッソ ファーマシューティカルズ,インク. | ポリペプチド |
MX2022001975A (es) | 2019-08-16 | 2022-03-11 | Applied Molecular Transport Inc | Composiciones, formulaciones y produccion y purificacion de interleucinas. |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4016254A (en) * | 1972-05-19 | 1977-04-05 | Beecham Group Limited | Pharmaceutical formulations |
JPS517116A (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
LU76538A1 (ja) * | 1977-01-07 | 1978-09-18 | ||
US4469677A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-04 | Michael J Gabriel | Polypeptide active immunosuppressant fraction |
JPS5855125B2 (ja) * | 1980-03-10 | 1983-12-08 | 信越化学工業株式会社 | 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物 |
US4348384A (en) * | 1980-10-17 | 1982-09-07 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX |
US5230888A (en) * | 1982-05-06 | 1993-07-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Production of neutralizing antibodies by polypeptide VP1 of enteroviruses and by oligopeptide fragments of polypeptide VP1 |
US4507276A (en) * | 1982-08-20 | 1985-03-26 | Bristol-Myers Company | Analgesic capsule |
SE8303401D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Beredning och dess anvendning |
US4704295A (en) * | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
US5171568A (en) * | 1984-04-06 | 1992-12-15 | Chiron Corporation | Recombinant herpes simplex gb-gd vaccine |
DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
ZA858044B (en) * | 1984-11-01 | 1987-05-27 | American Home Prod | Oral vaccines |
EP0192321A3 (en) * | 1985-01-19 | 1987-09-02 | Beecham Group Plc | Enteric coated allergen pharmaceutical composition |
CH663900A5 (de) * | 1985-05-06 | 1988-01-29 | Cernitin Sa | Pharmazeutisches praeparat zur prophylaktischen behandlung von allergien und verfahren zur herstellung dieses praeparates. |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
US4820627A (en) * | 1986-03-24 | 1989-04-11 | Em Diagnostic Systems, Inc. | Method of preparing particles suitable for tabletting into diagnostic reagents |
JPH0759496B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1995-06-28 | ロ−ト製薬株式会社 | 歯周病治療剤 |
US5019384A (en) * | 1986-06-30 | 1991-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonodulating compositions and their use |
WO1988001512A1 (en) * | 1986-08-28 | 1988-03-10 | Thomas Ko Sai Ying | Animal growth promotant |
FR2609895B1 (fr) * | 1987-01-28 | 1991-06-28 | Bruttmann Georges | Nouvelles formes galeniques d'allergenes pour administration par voie per- et sub-linguale |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
JPS6417A (en) * | 1987-02-20 | 1989-01-05 | Shikoku Chem Corp | Chemotherapeutic agent composition |
US4874613A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-17 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Taste concealing pharmaceutical dosage unit |
US4946945A (en) * | 1987-06-23 | 1990-08-07 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
US5399347A (en) * | 1987-06-24 | 1995-03-21 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
US5049390A (en) * | 1987-09-02 | 1991-09-17 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Liposome containing immunotherapy agents for treating IgE mediated allergies |
IL87710A (en) * | 1987-09-18 | 1992-06-21 | Ciba Geigy Ag | Covered floating retard form for controlled release in gastric juice |
US5236713A (en) * | 1987-10-21 | 1993-08-17 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation for intermittently releasing active agent applicable to oral cavity |
GB8826116D0 (en) * | 1988-11-08 | 1988-12-14 | Danbiosyst Ltd | Adhesive drug delivery composition |
WO1990011070A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Pitman-Moore, Inc. | Controlled release delivery device for macromolecular proteins |
CA2020654A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-08 | Yohko Akiyama | Stabilized fgf composition and production thereof |
KR0140841B1 (ko) * | 1990-10-15 | 1998-06-01 | 조앤 월리스 | 자기항원의 경구 투여에 의한 자기면역 질병의 치료 |
JPH04230625A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd | 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法 |
AU664561B2 (en) * | 1991-06-21 | 1995-11-23 | University Of Cincinnati, The | Orally administrable therapeutic proteins and method of making |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5286495A (en) * | 1992-05-11 | 1994-02-15 | University Of Florida | Process for microencapsulating cells |
DK0603992T4 (da) * | 1992-12-22 | 2001-03-05 | Univ Cincinnati | Oral indgivelse af immunologisk aktive biomolekyler og andre terapeutiske proteiner |
-
1992
- 1992-06-11 AU AU22496/92A patent/AU664561B2/en not_active Ceased
- 1992-06-11 JP JP5501524A patent/JPH06508371A/ja active Pending
- 1992-06-11 DK DK92914240.4T patent/DK0590060T3/da active
- 1992-06-11 DE DE69222306T patent/DE69222306T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-11 EP EP92914240A patent/EP0590060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-11 WO PCT/US1992/005004 patent/WO1993000077A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-11 AT AT92914240T patent/ATE158180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-11 CA CA002110899A patent/CA2110899C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-11 ES ES92914240T patent/ES2109362T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-26 US US08/329,685 patent/US5609871A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-30 US US08/380,031 patent/US5629001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-05 US US08/472,712 patent/US5783193A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-11 US US08/947,551 patent/US6174529B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 GR GR970403280T patent/GR3025628T3/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010510960A (ja) * | 1998-11-30 | 2010-04-08 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | 抗原の順序付けられた分子提示、提示の方法、および使用 |
JP2008303176A (ja) * | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | タンパク質含有組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2249692A (en) | 1993-01-25 |
DE69222306T2 (de) | 1998-04-09 |
DE69222306D1 (de) | 1997-10-23 |
EP0590060A1 (en) | 1994-04-06 |
DK0590060T3 (da) | 1998-05-11 |
EP0590060B1 (en) | 1997-09-17 |
US6174529B1 (en) | 2001-01-16 |
EP0590060A4 (en) | 1994-05-25 |
GR3025628T3 (en) | 1998-03-31 |
ATE158180T1 (de) | 1997-10-15 |
US5629001A (en) | 1997-05-13 |
CA2110899C (en) | 2006-08-08 |
US5609871A (en) | 1997-03-11 |
US5783193A (en) | 1998-07-21 |
AU664561B2 (en) | 1995-11-23 |
ES2109362T3 (es) | 1998-01-16 |
WO1993000077A1 (en) | 1993-01-07 |
CA2110899A1 (en) | 1993-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH06508371A (ja) | 経口投与できる治療用タンパク質及びその製法 | |
CA2086631C (en) | Oral administration of immunologically active biomolecules and other therapeutic proteins | |
JP5217050B2 (ja) | リパーゼ含有組成物およびこれらの使用方法 | |
Moldoveanu et al. | Oral immunization with influenza virus in biodegradable microspheres | |
US8168594B2 (en) | Method for treating celiac disease | |
Litwin et al. | Oral immunotherapy with short ragweed extract in a novel encapsulated preparation: a double-blind study | |
US6613332B1 (en) | Oral administration of therapeutic proteins | |
JP2009516718A (ja) | 経皮アレルゲン投与によるアレルギー治療 | |
AU783099B2 (en) | Selective activation of a TH1 or TH2 lymphocyte regulated immune response | |
US20060269576A1 (en) | Non-injection immunotherapy | |
US5698515A (en) | Insulin-containing polymer composition for oral administration | |
WO2007112747A1 (en) | Immunogen combinations | |
Wheeler et al. | Immunogenicity in guinea pigs and tolerance in grass pollen-sensitive volunteers of enteric-coated grass pollen allergens | |
WO2007112750A2 (en) | Tablets and capsules comprising immunogens for oral administration | |
Prajapati et al. | In-Vitro And In-Vivo Assessment of Antigen-Encapsulated Dextran Nanoparticles | |
AU2012203787B2 (en) | Formulations for a Tight Junction Effector | |
Jorde et al. | Antigen Resorption from the Gastrointestinal Tract | |
Piganelli | United States Patent pro |