JPH06508100A - 経皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮投与用組成物 本発明は、生物学的活性剤を組み込んだ含有する組成物およびこの組成物の製造 方法に関する。また、本発明は、この組成物を使用した治療方法を提供する。

多くの薬剤の効果は、それらの薬剤を局所的塗布に適した組成物に組み込み、次 いで経皮的に送達された場合に、増加することが仮定されている。例えば、抗炎 症剤および鎮痛剤の場合、薬物が直接炎症や痛みの部位に送達されるため薬物の 効果が増加すると信じられている。さらに、局所的塗布よる薬剤の送達は、消化 管に対する望ましくない副作用（例えば、胃の出血、潰瘍）を防止し、活性剤の 代謝分解により起こる活性の低下を減少することができる。

Ｍｅｄｖｅｔ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｔｙ　Ｌｔｄ　によるオーストラリア特許番 号３３００６／８９　は、不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸およびこれらの環状 誘導体から選択される１以上の化合物の亜鉛塩、アスピリン、並びに、薬学的に 許容される賦形剤を含有する局所的抗炎症または抗刺激組成物を開示する。この 組成物で使用される亜鉛塩は、一般的に結晶性固体または油脂性ペースト（飽和 度に依存する）であって、最適な安定性のためには、−７０℃でＣＯ２またはＮ ？雰囲気中で保存しなければならないことが記載されている。

このＡＵ−Ａ−３３００６／８９に記載された組成物に適当な賦形剤／担体は、 エタノール、ジメヂルスルホキシド　（ＤＭＳＯ）　、イソプロパツール、グリ セロール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物 を含む。　この組成物は、ＤＭＳＯに亜鉛塩を溶解または分散させて処方される 。ＡＵ・Ａ・３３００６／８９は、アスピリンを組成物に組み込む方法を開示し ていない。

Ｇｒｕｂｅｒ　らの米国特許出願ｎｏ、　４５５５５２４は、２−（４−イソブ チルフェニル）−プロピオン酸（一般的にイブプロフェンとして知られている） の患者への投与のための経皮薬剤を開示する。この薬剤は、イブプロフェンを溶 解させることができる基剤を含む。この基剤は、Ｃ６−１２のカルボン酸トリグ リセリド３０〜５０重量部、モノステアリン酸グリセロール−ステアリン酸ポリ オキシエチレン混合物４〜１０重量部およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル ２〜１０重量部を含有する。

Ｇｒｕｂｅｒらによれば、イブプロフェンが水および通常の溶媒にわずかに溶解 するだけであるため、通常のクリーム調製方法ではイブプロフェンクリームを調 製できない。イブプロフェンクリームを製造する上述の試みでは、イブプロフェ ンを針状結晶の形で含む生成物が得られた。我々の現在市販されているイブプロ フェン粉末についてのテストは、粉末中の大半のイブプロフェン結晶が、６０ミ クロン以上の大きな直径を有していることを示している。これらの結晶が通常の クリーム基剤に簡単に混合されるならば、このイブプロフェン結晶の粒子径は、 実質的に不変のままであることが好ましい。Ｇｒｕｂｅｒらは、イブプロフェン が溶解可能な、かなり複雑で特殊な基剤を使用することにより、この問題を回避 することを試みている。

Ｐａｔｅｌ、Ｕ、およびＢａｎａｋａｒ、Ｕ、Ｖ、の文献”Ｃｏｍｐａｒａｔｉ ｖｅ　Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ　ＤｃｒｍａＬｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｉｂｕｐｒ ｏｆｅｎ”（Ｉｆ　Ｆａｒｍａｃｏ、　ｖｏｌ　４５．　ｎｏ　５．　１，９９ ０．　ｐｐ５５Ｌ５６８）は、数種類ののイブプロフェン経皮システムの処方を 論じている。

幾つかのイブプロフェン軟膏が調製された。しかしながら、Ｐａｔｅｌ　および Ｂａｎａｋａｒは、この処方は、適当な量を所望の部位に放出して急速な効果／ 救済を提供することができないと　結論している。Ｐａｔｅｌ　およびＢａｎａ ｋａｒは、彼等が用いたイブプロフェン軟膏の製造方法を開示していないが、彼 等がイブプロフェンを一般的な軟膏基剤に単に混合したことは明らかである。

Ｐａｔｅｌ　およびＢａｎａｋａｒは、油中水系組成物（コールドクリーム）を 用いることにより、もしかすると高いＩＢＰ　（１ｂｕｐｒｏｆｅｎ）　の経皮 投与を達成できることを暗示する（６５頁）。しかしながら、この文献は、この 主張を指示する証拠を提供していない。

Ｓｃｈｍｏｌｋａの米国特許ｎｏ、４５１１５６３　は、鎮痛化合物５〜１５　 部、非イオン性界面活性剤１０〜４０部、グリセリン５〜４０部および水４ｏ　 〜７０部を含有する鎮痛ゲルを開示する。この界面活性剤は１、所望の生成物を ゲル状に製造するためにかならず必要である。

Ｂａｒ−５ｈａｌｏｍ　の米国特許ｎｏ、４６６５０６３は、アセチルサルチル 酸および適当な担体を含む組成物を使用する皮膚病の治療方法を開示する。この 特許は、この組成物の製造方法を開示していない。ただ、アセチルサリチル酸を 担体に溶解することか必要であることを開示しているにすぎない。

アスコルビン酸は、経皮的送達のための組成物の処方が極めて難しい性質を有す る生物学的活性剤である。

アスコルビン酸は、不安定であることが広く知られており、水に可溶だけれども 、水溶液中で酸化し、および／または、水内体による攻撃のために品質が悪化す る傾向があるため、水の使用を最小限にするのが好ましい。一方、アスコルビン 酸の非水性溶媒への溶解性は比較的低い。従って、たくさんの安定な経皮送達用 組成物を製造する試みにもかかわらず、一般的に利用されている処方におけるア スコルビン酸の濃度は、１０　％未満に制限されている。

米国特許４．９８３．３８２　および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９０１０１、９ ６８　は、水およびアルコールまたはグリコールのような共溶媒を用いた、より 高い濃度のアスコルビン酸を含有する組成物を開示する。しかしながら、これら の発明は、水の存在が有効な組成物を提供するために十分なアスコルビン酸を溶 解することをあてにしている。

従来、多くの生物学的活性剤の経皮送達用の配合が存在しているが、多くの場合 、生物学的活性剤の特性は、例えば、安定で、かつ、皮膚に直接塗布した場合に 人体への薬剤の適当な徐放速度が得られる組成物が得られるように配合すること が難しいことである。

特に、担体中での安定度がしばしば制限の原因となっている。

本出願人は、担体に対して溶解限界以上の濃度で担体中に存在する生物学的活性 化合物の、直接皮膚に塗布した場合の経皮送達速度を、担体中に微細粒子の形で 存在する活性化合物を少なくとも十分な割合にすることによって、増加および制 御することができることを見い出した。

本発明の第１の見地によれば、生物学的活性剤および薬学的に許容可能な担体を 含有する生物学的活性剤の経皮投与用組成物を提供する。この組成物中、生物学 的活性剤は、担体対して周囲条件で溶解限界以上の濃度で存在し、かつ、担に体 中に分散された、組成物の経皮的移動能力を十分に促進する生物学的活性剤の十 分に微細な粒子を含む。

以下、本願明細書を通して使用されているように、「生物学的活性剤」という用 語は、薬剤、治療学的試薬および予防学的試薬を含むと解されるだろう。

組成物は、沈降性　（ｓｉｎｋｇｌｅ）　生物学的活性剤および２以上の併用可 能な生物学的活性剤を含有し得ることがわかる。

従って、「生物学的活性剤」という用語は、２以上の生物学的活性剤も包含する と理解される。

前記生物学的活性剤は、前記担体中に飽和または過飽和溶液として存在する。し かしながら、投与直後の高い割合で経皮的送達を可能にするために、少・なくと も６０重量％の特定の活性剤が微細な粒子として存在することが特に好ましい。

好ましくは、少なくとも６０％の活性剤の固体粒子のサイズが、２０ミクロン未 満である。さらに好ましくは、少なくとも３０％の活性剤の固体粒子のサイズが １０ミクロン未満である。よりさらに好ましくは、少なくとも６０重量％の活性 剤の固体粒子のサイズが１０ミクロン未満である。最も好ましい態様では、少な くとも３０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％の粒子のサイズが５ミク ロン未満である。

有効な輸送速度は、所望の送達速度および特定の関係する生物学的活性剤に必要 な投与量に依存する。しかしながら、多くの場合、組成物は、組成物中に存在す る生物学的活性剤の少なくとも３０％が、組成物を皮膚に直接塗布してから１５ ０時間、好ましくは４８時間、より好ましくは３時間以内に経皮的に送達される ように配合される。

規定された期間にわたって予め計画された投与速度が得られた好ましい粒子サイ ズの範囲が存在することが予想される。

非常に短期間（ｉｍｅｄｉａｔｅ　ｒａｎｇｅ）　で経皮的効果を得るために、 一部分の粒子（例えば、５〜８０％）が極めて細かくても良い（例えば、５ミク ロン未満、好ましくは、２〜５ミクロンの範囲）。ある期間にわたって活性をゆ っくりと増加させるために、粒子の第２の部分（例えば、５〜９４％）をより大 きいサイズ（例えば、５がら２０ミクロンの範囲）にしても良く、また、第３の 部分（５〜４０％）を２０ミクロンより大きくしても良い。その代りとして、一 部分の粒子を外層で被包しても良い。この外層、は、溶解するまで被包された粒 子の活性を遅らせるのに適しているか、または、体温による溶融、皮膚上の液体 による溶解、又は、塗布前に添加した第２の成分のような幾つかの手段により放 散させるその他の方法である。

この組成物は、通常の貯蔵温度（特に、室温）での安定性を維持するための安定 化剤を含んでいても良い。また、この組成物は、そのような温度での安定性を保 証する手段で配合することができる。

その他の見地によれば、本発明は、活性剤、好ましくは、イブプロフェン、カプ トプリルまたはアスコルビン酸を担体中に配合して、前記活性剤の飽和溶液を得 る。この飽和溶液中、少なくとも６０％の粒状の活性剤が、２０ミクロン未満の 固体粒子の形で存在する。

この明細書の目的のために、粒子の粒子サイズは顕微鏡試験により測定された。

この粒子が均一な厚さであると考える。

各々の目に見える粒子表面の表面積を決定し、各々の粒子の目に見える表面積の 平方根を計算して粒子サイズを算出した。

次いで、この値を、側面の平均長さに適用して粒子のサイズをめた。

この組成物で使用する生物学的活性剤は、薬学的活性剤が好都合である。適当な 薬学的活性剤の例は、アスピリン、２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ ン酸（イブプロフェン）、アスコルビン酸およびカプトプリルを含む。上記リス トは、余すところがないわけではなく、本発明は、同様に、上記で特に説明した もの他の薬学的活性剤の使用を含むことがわかる。

本発明の組成物に組み入れることができるその他の生物学的活性剤は、次の通り であるが限定されない。；抗喘息剤、例えば、テオフィリン： 乗り物酔い剤、例えば、スコポラミン；皮膚病学的疾患薬、例えば、レチノイド （ｒｅｔｅｎｏｉｄｓ）、抗生物質、ミスチクリン　（ｍｙｓｔｅｃｌｉｎｅ） 　、ミノマイシンニアヘン剤、例えば、モルヒネ、メサトン、および、コディン のような全ての鎮痛化合物： 麻酔性アゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、ナルキワン； 抗痙彎薬、例えば、フェニトイン、カルバマゼピン（このような薬物の胃腸管に よる吸収がしばしば不規則なである。）；鎮静／催眠薬、例えば、ベンゾジアゼ ピン類：局所麻酔薬、例えば、リドカイン； ペプチド、例えば、成長因子、インスリン：抗ウィルス薬、例えば、ＡＺＴ　； 避妊薬； カルシウムチャ：／ネルブロッカー１例えば、ニフェジピン；抗高血圧薬、例え ば、プラゾシン、プロプラノロール、グアネチジン、クロニジン；および ＡＣＥ拮抗薬、例えば、カプトプリル。

薬学的に許容可能な担体の例は、水、アルキレングリコール（特に、プロピレン グリコール）およびグリセロールを含む多価アルコール、エタノールおよびイソ プロパツールのようなアルコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキ １／ングリコール、石油ゼリー、ラノリン、ジメチルホルムアミド、エチレング リコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、シクロヘキサン、シクロヘキノ ン、アセトン、エチルエーテル、Ｎ−ドデシルアゾシクロへブタン−２−オン、 ジメチルアセトアミドおよびジエチルホルムアミドのようなその他の軟膏基剤、 およびそれらの混合物からなる群から選択されるものを包含する。

好ましい担体は、不活性な液体、すなわち、活性剤に対していかなる重要な反応 も起こさない液体である。

上記リストは、本発明として余すところがないわけではなく、本発明は、同様に 、上記で特に説明したもの他の薬学的に許容可能な担体の使用を含むことがわが る。グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが好ま しく、グリセロールが特に有用であることがわかっている。

活性剤がアスコルビン酸である場合、好ましくは、担体が少量の水を含有するか 水を含まず、より好ましくは、約０．５重量％未満の水を含有する。

本発明の組成物は、人および家畜の病気に関する適用の両方に対する治療または 予防を目的とする生物学的活性剤の供給または送達に適していることがわかって いる。

一つの態様として、本発明は、大または動物の疾患の治療での以上説明した組成 物の使用を包含する。

従って、その他の見地によれば、本発明は、本発明の組成物を身体の皮膚に塗布 することを含む、生物学的活性剤の身体−・の経皮的送達方法を提供する。特別 な見地によれば、本発明は、この明細書で説明した組成物の有効量を大または動 物に投与することを含む、大または動物の疾患の治療および／または予防方法を 包含する。

特に好ましい態様としては、本発明は、局所的に起こった炎症の治療における上 記説明した組成物の使用を包含する。

この場合、上記活性剤は、イブプロフェンのような抗炎症剤である。

本発明の組成物は、局所塗布後の経皮的移入により生物学的活性剤を送達した場 合に特別な効果があることがわかっており、これがこの組成物の投与のための好 ましい経路である。

この組成物は、経口投与または非経口若くは皮下貯蔵により投与することもでき る。

本発明は、ここで記載した組成物の製造方法も包含する。

従って、その他の見地によれば、本発明は、（ａ）　高温で薬学的に許容可能な 担体に周囲条件での担体への溶解限界を超えた量の生物学的活性剤を溶解する工 程；および （ｂ）　形成された生物学的活性剤の十分な粒子が、この組成物を局所的に塗布 した場合に生物学的活性剤の経皮的移動を促進するために十分に微細でになるよ うな条件で混合物を冷却する工程 を具備する薬学的に許容可能な担体および生物学的活性剤を含む組成物の製造方 法を包含する。

好ましくは、形成された生物学的活性剤の結晶のほとんどが、主として２０μｍ 未満のサイズである。

本発明の方法は、薬学的に許容可能な担体を所望の温度まで加熱し、次いで、生 物学的活性剤を添加することにより行うことができる。

その代わりに、有機活性剤および担体の混合物を、室温で製造し、次に、実質的 に全ての生物学的活性剤が溶解するまで加熱することができる。好ましくは、加 熱中に混合物を撹拌する。

混合物は、通常の方法またはマイクロ波照射により加熱することができ、マイク ロ波加熱が好ましい。

アスコルビン酸、イブプロフェン、アスピリンおよびカプトプリルの場合、混合 物を、６０〜１７０　’Ｃ１より好ましくは１００〜１３０℃の範囲内の温度で 加熱することができる。

生物学的活性剤のためには、一般に、特に活性剤および／または担体が過度な温 度分解しゃすい場合に、粒子を完全に溶解するのに必要な最小限の温度が好まし く用いられる。

この使用が必要とされる温度は、生物学的活性剤の担体への溶解度および生物学 的活性剤の分解温度に従って変更されることがわかる。

本発明の冷却工程は、形成される生物学的活性剤の粒子の粒子サイズを制御する ために用いられる。冷却工程は、加熱された混合物を周囲温度以下に急に冷却す ることを包含する。

この混合物の急冷（または「激冷（ｓｈｏｃｋ　ｃｏｏｌｉｎｇ）Ｊ　）は、生 物学的活性剤の小さな粒子を形成することができる。一般に、急冷のために大き な粒子は成長せず、粘度が大きく増加した結果、溶液中の生物学的活性剤が核に なる粒子へ拡散するのが防止される。

急冷は、混合物を水浴中に置くことにより行うことができる。

別の冷却工程は、混合物をゆっくり冷却することを包含する。この冷却方法は、 混合物を粘稠性にする必要がある。高い粘度の混合物は、大部分の拡散を防止す るか、または、溶解された生物学的活性剤が核になる生物学的活性剤の粒子へ拡 散する割合を減少させる。この結果、生物学的活性剤の粒子は、ｔとして２０μ ｍ未満のサイズになる。混合物の粘度は、粘度調節剤を混合物に添加することに より増加できる。薬学的に許容可能な担体は、粘度調節剤を構成することができ る。

適当な粘度調節調剤の例は、ポリエチレングリコール、および、ポリエチレング リコール、石油ゼリーおよびパラフィンワックスをベースとした軟膏を含む。

代わりの方法では、本発明の組成物は、担体および生物学的活性剤を活性剤が溶 融または液化するまで加熱することにより製造できる。

次に、得られた液体（または、ある場合には、非混和性液体）を、溶存した活性 剤が相体に十分に分散するまで撹拌する。次いで、混合物を撹拌しながら冷却し て、本発明の組成物を製造する。

すなわち、混合物を加熱する温度は。

（ｉ）　一つの液相、または、複数の液相（担体への活性剤の溶解、または、活 性剤の溶融により）を得るのに必要な最低の温度、および （１１）活性剤および／または担体の分解温度により管理されることがわがる。

明らかに、１以上の液相を得るのに必要な温度が活性剤または担体のいずれか一 方の分解温度よりも高い場合、そのほかの製造方法が用いられる。例えば、選択 されたサイズの生物学的活性剤の粒子を製造（例えば、磨砕による）し、次いで 、薬学的に許容可能な担体に混合して、本発明の組成物を製造する。

本発明を、次の実施例を参照して説明する。本発明は、実施例に記載された特徴 により限定されず、かつ、実施例は本発明を例示するだけであることが認識され るだろう。特に、使用される温度、撹拌量、担体組成物に対する活性剤の相対量 、および、使用される活性剤または担体もしくは担体組成物の変更は、本発明の 範囲内に入ると認識されるだろう。

イブプロフェンを含有する組成物を、イブプロフェン２０゜６ｇを、１３０℃に 加熱された、グリセロール２６．２ｇ、プロピレングリコール２１．６ｇおよび ポリエチレングリコール　（２゜０００）　２．５ｇからなる溶液に添加して調 製した。この溶液をこの温度で透明になるまで撹拌し、次に、４℃に調節された 容器に移し入れ、この容器中で、クリーム状のペーストが形成されるまで撹拌し た。ペーストを、この低い温度にさらに１５分間放置し、次いで、再び撹拌して 粘稠なペーストを得た。

上記配合の冷却および撹拌の間に沈澱したイブプロフェン結晶の粒子サイズを、 未反応のイブプロフェン粉末と比較した。それぞれの粒子サイズは、顕微鏡試験 により測定した。

結晶は均一な厚さであると仮定した。次に、各々の結晶の表面積を測定し、測定 された表面積の平方根を計算して粒子号イズを算出した。次いで、この値を側面 の長さに適用した。

計数した粒子の全面積を測定し、異なるサイズ範囲の面積の合計を、全面積の百 分率として評価した。この結果は、以下の通りである。： 表１：　本発明のイブプロフェン／グリセロール組成物 サイズ範囲　粒子の百分率ｉｒ、サイズ範囲〈２μｍ　０．３５ ２・５μ　３２．４ ５−１０μｍ　４２ １０−１５μｍ　２３ これらの粒子サイズは、市販のクリーム中のイブプロフェンの粒子サイズよりも かなり小さい。

例　２ この例は、イブプロフェンを含有する組成物の調製を例示する。

イブプロフェン４０重量部を、１３０℃に加熱されたポリエチレングリコール９ ３重量部に添加した。この溶液を透明になるまで撹拌し、次いで、撹拌しながら 凝固二酸化炭素で急冷した。これにより、柔らかい白色のペーストを得た。

例　３ イブプロフェン２０．６ｇ　を、１２０〜１３０℃の間に加熱したプロピレング リコール４５ｇ　に溶解した。透明溶液を得た。この溶液を冷却しながら撹拌し 、小さい（１０ミクロン未満）イブプロフェン粒子を含むクリーム状の白色配合 物をイブプロフェン２０．６ｇを、プロピレングリコール５５ｇに１２０℃で溶 解した。得られた透明溶液を、６℃の水で取り囲まれたジャケット付容器に入れ た。撹拌した後、小さい（１０ミクロン未満）イブプロフェン粒子を含むクリー ム状の白色配合物が形成された。

例　５ イブプロフェン３０ｇ　を、プロピレングリコール４０ｇおよびグリセロール３ ０ｇを含有する加熱した混合物に溶解した。透明溶液を冷却し、５分間撹拌して 、ｌＯミクロン未満のイブプロフェンの粒子を含むクリーム状白色材料を得た。

この一部を、マイクロ波加熱により再加熱し、透明溶液を得、約Ｏ℃まで急速冷 蔵した。次に、この厚い透明なゲルを撹拌し、再び、２〜５ミクロンのイブプロ フェン粒子を含む白色クリームを形成した。

例　６ イブプロフェン３０ｇを、１２０℃に加熱したグリセロール７０ｇに添加した。

イブプロフェンを溶融して、非混和性の最上層を形成した。混合物を冷却しなが ら激しく撹拌して、白色クリームを得た。イブプロフェンの小さい結晶（５ミク ロン未満）が提供されたが、小さい結晶の凝集体も形成された。

サンプルをモーターで粉末化し、かつ、乳棒ですりつぶして、凝集体をなくした 。この配合物の経皮的移動をフランツセル（Ｆｒａｎｚ　ｃｅｌｌ）で試験し、 市販のイブプロフェンクリームと比較した。２２時間後、本発明の組成物は、イ ブプロフェン３０６　μｇを、フランツセルから皮膚膜を通して送達した。同時 に、市販のイブプロフェンクリームは、イブプロフェン　１７０　μｇを送達し た。

本発明のグリセロールにイブプロフェンを組み入れた組成物は、局所塗布により 痛みを緩和する能力を示す。約３〜４時間後の痛みの反復は、もしかするとイブ プロフェンの抗炎症作用から起こる鎮痛効果を示す。多くの非常に小さい結晶に 相当するイブプロフェンの濃度が高いほど効果が高い。

例　７ この例は、アスピリンを含有する組成物の調製方法を例示する。

アスピリン２１．７　ｇ　を、グリセロール２４．９重量部、プロピレングリコ ール２０．６重量部およびポリエチレングリコール（２００００）　５重量部を 含有する溶液に添加する。この溶液を、９５℃未満に維持し、すべてのアスピリ ンが溶解するまで撹拌する。この溶液を、撹拌しながら、例えば、ドライアイス で冷やすことにより急冷する。これにより得られた白色ペーストは、Ｆｅ３＋溶 液とのサリチル酸反応をわずかたけ示す（すなわち、アスピリンはサリチル酸に 分解しない）。

例　８　： アスコルビン酸を含有する組成物を本発明の方法により製造した。アスコルビン 酸３５．２ｇを、プロピレングリコール４３、２ｇおよびポリエチレングリコー ル（２００００）　５ｇを含有する加熱溶液に１４０℃で溶解した。この溶液を 約１００℃に冷却し、次いで、撹拌しながら、材料が非常に粘稠なりリームにな るまでジャケット付容器で４℃に急冷した。これをビンに詰め、サンプルを光学 顕微鏡で試験した。

比較する目的で、市販のアスコルビン酸の配合していない結晶を試験した。結晶 を担体に単に混合した場合には、結晶の粒子サイズが著しく変化しないことが期 待される。

比較例の混合物および本発明の組成物を顕微鏡を用いて試験した。比較例の混合 物は、略正方形（等寸法）のアスコルビン酸結晶を有していた。本発明の組成物 のアスコルビン酸結晶は、種々の形状の結晶を含有し、主に等寸法の結晶であっ た。

結晶の粒子サイズは、顕微鏡試験により測定した。結晶は均一な厚さであると仮 定した。次に、各々の結晶の表面積を測定し、測定された表面積の平方根を計算 して粒子サイズを算出した。次いで、この値を側面の長さに適用した。計数した 粒子の全面積を測定し、異なるサイズ範囲の面積の合計を、全面積の百分率とし て評価した。この結果は、以下の通りである。： 表１：　本発明のアスコルビン酸−担体組成物サイズ範囲　サイズ範囲における 粒子の百分率〈２μｍ　１２．７ ２−５μｍ　４２．５ ５−１０μｍ　４５−８ 表２：　未配合のアスコルビン酸：比較例サイズ範囲　サイズ範囲における粒子 の百分率１０・２０μｍ　０．３６ ２０−５０μｍ　ｏ、　５７ ５０−１００μｍ２・７ 〉１００μｍ　９６ 表１および２のデータを比較してわかるように、本発明の組成物は、比較例より も小さい粒子サイズのアスコルビン酸粒子を有する。

放射活性標識されたアスコルビン酸を使用したテストは。

アスコルビン酸が、本発明の方法に従って配合した場合に、経皮的移入が可能で あり、生物学的に有効になることを示しアスコルビン酸４０ｇを１３０℃に加熱 して、グリセロール６０ｇに溶解した。得られた薄黄色溶液を冷却しながら撹拌 した。

温度が急に低下したため、混合物は、アスコルビン酸の小さな粒子が表われ、粘 稠で不透明なりリームになった。

撹拌を中断し、クリームを室温で放置し、オフホワイトのワックス状材料になっ た。

例　１０ アスコルビン酸およびグリセロールを含有する２つの組成物を製造した。組成物 Ａは、アスコルビン酸３重量部をグリアスコルビン酸およびグリセロールを含有 する２つの組成物を製造した。組成物Ａは、アスコルビン酸３重量部をグリセロ ール７重量部に添加して製造した。混合物を、１２０〜１３０℃に加熱し、アス コルビン酸を溶解した。加熱された混合物をドライアイスを添加して冷却した。

組成物Ａ中に存在するアスコルビン酸粒子は、主に２〜１０ミクロンのサイズ範 囲であった。

組成物Ｂは、Ｃ１４標識アスコルビン酸を標識されたいないアスコルビン酸と混 合して調製した。このアスコルビン酸を溶解し、かつ、再結晶して、標識アスコ ルビン酸および未標識アスコルビン酸の適当な混合を確実にした。再結晶された アスコルビン酸をモーターで粉砕し、乳棒ですりつぶし、ナイロンふるいでふる い分けした。５０〜１００ミクロンの範囲内の粒子を集め、３〜７の重量比でグ リセロールと混合した。

この混合物を加熱することは試みなかった。

組成物Ａを、２匹の実験ラットに塗布し、血中および尿（ｕｒｉｎｇ）中のアス コルビン酸濃度を６時間にわたって測定し、２匹のラットの平均を時間毎に決定 した。

同様の試験を、組成物Ｂを用いてその他の２匹の実験ラットについて行った。そ の結果を、アスコルビン酸の対の変化を示すようにプロットし、添付の図面に示 した。

図面において、： 図１は、組成物Ａ（サイズ２〜１０ミクロン）および組成物Ｂ（サイズ５０〜１ ００ミクロン）の局所塗布における６時間にわたる尿中のアスコルビン酸濃度の 変化を示すグラフである。

図２は、組成物Ａ（サイズ２〜１０ミクロン）および組成物Ｂ（サイズ５０〜１ ００ミクロン）の局所塗布における５時間にわたる血漿アスコルビン酸濃度の変 化を示すグラフである。

図３は、イブプロフェンの２２時間にわたる変化を示すグラフであり、例６で言 及される。”　Ｆ　Ｉ　Ｎ　Ｅ　”とマークされたプロットは、粒子サイズ５ｐ ｍのイブプロフェンを含む配合物の投与の結果を示す。”Ｃ０ＡＲ５Ｅ”とマー クされたプロットは、実施質的に５０μｍよりも大きい粒子を含む同等の配合物 を使用した結果を示す。

例　１１ アスコルビン酸３５．２ｇを、プロピレングリコール４３．２ｇ。

グリセロール５２．４ｇおよびポリエチレングリコール５ｇを含有し、１４０℃ に加熱された３番目の混合物に添加した。この溶液を約１００℃に冷却し、次に 、４℃に水で冷却されたジャケット付容器に入れた。　この溶液を、もつと粘稠 になるまでブロベラスターラーで撹拌し、その後、スターターを持ちＪ二げた。

スターターの刃に付着した組成物は、いくつかの非常に小さい結晶を示した。生 成物をジャケット付容器内で１．５時間冷却し続けた後、室温で貯蔵した。

例　１２ アスコルビン酸４０ｇを、加熱したポリプロピし・ングリコールＢｏｇに溶解し 、次いで、これを４℃に冷却【７たジャケット付容器内に入れた。淡いペースト が形成し、かつ、アスコルビン酸の粒子が主に２〜５μｍであることを示した。

イブプロフェン（プルフェン） 粒子の微細なイブプロフェンおよび粒子の粗し）仁グプロフエン経皮浸透組成物 を、２サイド−バイ−サイド　フラン′ツインビトロセル中の、剃られたフーデ ット　ウィンスターラット　（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｗｉｎｓｔａｒ　ｒａｔ）　から 膜として（尋た皮膚に用いた。基準経皮的吸収。インビロトデータの関連性も二 ついて。Ｌ　ＩｎｖｅｓｔｉｇａＬｉｇｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ　 ６４．　１９７５、　１９０−１９５．　Ｔ、Ｊ、ＦＲＡＮＺ）。トリウノ＼標 識イブプロフェンを使用した。微細な粒子（実質的に〈５μｆｌｌ）を、本発明 【こ従ってグリセロールに配合した（イブプロフェン３部をグ１）化ロール７部 　ｗ／Ｗ）。粒子の粗い材料（実質的に〉５０μｍ）を、グリセロールに同じ割 合で混合した。

図３は、略同等量の各配合物を同じ面積に塗布した後の２つのサイズ範囲のイブ プロフェンの２つの皮膚部分を通る浸透の２２時間にわたる変化を示す。

例　１４ ４匹の麻酔をかけたフーデット　ウィンスター　ラットを、頚静脈および膀胱カ テーテルを取り付けた。フーデット　ウィンスター　ラットの背部皮膚を剃り、 イブプロフェンを含む本発明の組成物を、その剃った皮膚に局所的に塗布した。

プラスチックカバーを剃った領域の上におし）て、動物力τ塗布された組成物を 経口摂取するのを防いだ。

動物を、代謝ケージに入れ、尿中のイブプロフェンをモニターする。

各々のラットで測定されたイブプロフェンの量（よ、図４！こ示す。

この結果は、イブプロフェンの吸収が、８０〜１００時間の極端に長い半減期で ゼロ次動態を有し、局所塗布後１６０時間を超えてなお***されていることを示 す。対照的に、経口およびＩＶ投与されたイブプロフェンは、３０分間の半減期 のゼロ次動態を有している。

例　１５ ラットに麻酔を施し、クリップではさみ、首のすぐ下の背部を剃った。ポリエチ レングリコールに混合した標識イブプロフェンを、剃った領域に塗布した。次い で、塗布領域をプラスチックカバーで覆った。尿中に***されたイブプロフェン の量を測定し、その結果を図５に示した。

例　■６ 例６の方法を、対応する粒子サイズの１４Ｃ標識アスルコルビン酸を用いて繰り 返した。

図２は、略同等量の各配合物を同じ面積に塗布した後の２つのサイズ範囲のアス コルビン酸の２つの皮膚部分を通る浸透の６時間にわたる変化を示す。

例　１７ プロピレングリコール１８．２４ｇ、グリセロール２２．１ｇおよびポリエチレ ングリコール（２００００）１０．０８ｇを含有する混合物を１００℃に加熱し た。アスコルビン酸１０ｇおよびアスピリン１０ｇを添加し、溶解するまで撹拌 した。ドライアイスを溶液に添加し、冷えるまで撹拌した。白色粘稠性クリーム が得られた。

例　１８ カプトプリルを加熱したグリセロールに溶解し、冷蔵庫で冷却した。４℃に冷却 した後、溶液を撹拌し、主に５ミクロン未満のサイズの粒子を含む白色クリーム を得た。

例　１９ イブプロフェン３０ｇを、プロピレングリコール４０ｇおよびグリセロール３０ ｇを含有する加熱された混合物に添加して組成物を調製した。イブプロフェンを 溶融し、イブプロフェンをプロピレングリコールに溶解させた。溶液をわずかに 冷却し、２つの部分に分割した。一部分は手で振盪し、他の部分はミキサーで振 盪した。両方とも、白色クリーム材料が形成された。機械的に振盪された部分は 非常に小さい粒子のイブプロフェンを含んでいた。そのほかのサンプルはビーカ ーに移し入れ、再加熱して、透明溶液を得た。ビーカーをサブゼロ環境中に置い た結果、溶液は粘稠になったが透明なままだった。次に、ペーストを、白色クリ ーム状の厚いペーストが形成されるまで撹拌した。このペーストは、非常に微細 な粒子（実質的に５ミクロン未満）を含んでいた。次に、この組成物を市販のイ ブプロフェンクリームと、フランツセル中でグリセロールで予め湿潤させたラッ トの皮膚を用いて比較した。

フランツセルによる結果を図６に示す。これかられかるように、本発明の組成物 は市販のクリームに比べて明らかに優れイブプロフェン３０ｇを加熱したグリセ ロール７０ｇに添加して組成物を調整した。イブプロフェンを溶融し、グリセロ ールの上に分離した透明層を形成した。混合物を撹拌し、冷却しながら超音波に 付した。クリーム状材料が形成されたが、多くの固い凝集体を含んでいた。顕微 鏡試験は、未凝集粒子が少ないことを示した。副サンプルをモーターで均一にな るまで粉末化し、非粒子状クリームを形成した。この材料２１゜６ｍｇをフラン ツセルの皮膚に塗布した。市販のイブプロフェンクリーム４４．６ｍｇをその他 のフランツセルの皮膚に塗布した。この結果を図７に示す。これかられかるよう に、市販のクリームは、最初により高い割合の経皮的放出を示したが、約１５時 間で交差し、この後は、本発明の組成物が明らかに優れていた。

理論により拘束されることを望むことなく、例１９および２０の結果は、本発明 者が、生物学的活性剤を少なくとも一部溶解させた担体を使用した場合に独創的 条件の経皮的移動特性を活用できることを推論するように導いていた。例１９お よび２０の本発明の組成物の経皮的移動特性を比較すると、プロピレングリコー ルを含む（イブプロフェンがある範囲で溶解された）例１９の組成物が、担体と してグリセロールを用いた（イブプロフェンがグリセロールにほとんど溶解して いない）例２０の組成物の経皮的移動特性が優れていることがわかる。しかしな がら、両方の組成物は活性剤の経皮的移動を示した。

ｊＩＩ張もブー〒喀ト吟イスター人Ａンのド１　間　（）１看□ｆ４ン 制５ｋｋＷｋＹ人寺ンめＡ５ビ°１℃し参け３ＥＮＤＯＦＡＮＮＥＸ フロントページの続き （３１）優先権主張番号　ＰＸ３８４７（３２）優先日　１９９１年８月１９日 （３３）優先権主張国　オーストラリア（ＡＵ）（３１）優先権主張番号　ＰＫ ７８４８（３２）優先日　１９９１年８月１９日（３３）優先権主張国　オース トラリア（ＡＵ）（３１）優先権主張番号　７９５，４９９（３２）優先日　１ ９９１年１１月２１日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ （７２）発明者　ウィルソン、ディピッド・ジョンオーストラリア国、ニュー・ サウス・ウエイルズ　２０４１、パルメイン、グラソップ・ストリート　６９

Claims (81)

【特許請求の範囲】
1. １．生物学的活性剤が周囲条件で担体に対して溶解限界以上の濃度で存在し、か つ、前記担体中に分散された、組成物の経皮的移動能力を実質的に促進するに十 分に微細な前記活性剤の固体粒子を含む、生物学的活性剤および薬学的に許容可 能な担体を含有する生物学的活性剤の経皮投与用組成物。
2. ２．活性剤の固体粒子の少なくとも６０％が２０ミクロン未満のサイズである請 求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．活性剤の固体粒子の少なくとも３０％が１０ミクロン未満のサイズである請 求の範囲第２項記載の組成物。
4. ４．活性剤の固体粒子の少なくとも６０％が１０ミクロン未満のサイズである請 求の範囲第２項記載の組成物。
5. ５．活性剤の固体粒子の少なくとも３０％が５ミクロン未満のサイズである請求 の範囲第２項記載の組成物。
6. ６．活性剤の固体粒子の少なくとも６０％が５ミクロン未満のサイズである請求 の範囲第２項記載の組成物。
7. ７．生物学的活性剤が、組成物の１２重量％より多くの量で組成物中に含まれて いる上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
8. ８．生物学的活性剤が組成物中の１２ないし６０重量％の量で含まれている請求 の範囲第１項ないし第６項のいずれか一つに記載の組成物。
9. ９．生物学的活性剤が組成物中の２０ないし４５重量９６の量で含まれている請 求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一つに記載の組成物。
10. １０．薬学的に許容可能な担体が、少なくとも一つの生物学的活性剤と重要な反 応を起こさない液体を含む上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
11. １１．薬学的に許容可能な担体が、水、グリセロール、プロピレングリコール、 ポリプロピレングリコール、その他の脂肪族アルコール、石油ゼリー、ラノリン 、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコ ール、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、アセトン、エチルエーテル、Ｎ−ド デシルアゾシクローヘプタン−２−オン、メチルデシルスルホキシド、ジメチル アデトアミドおよびジエチルホルムアミド並びにこれらの混合物からなる群から 選択される上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
12. １２．生物学的活性剤がアスコルビン酸である上記請求の範囲のいずれか一つに 記載の組成物。
13. １３．アスコルビン酸が、組成物の２０ないし４５重量％の量で存在し、薬学的 に許容可能な担体が、グリセロール、プロピレングリコール、ポリプロピレング リコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択さ れる上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
14. １４．生物学的活性剤が、非ステロイド系抗炎症剤である請求の範囲第１項ない し第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
15. １５．非ステロイド系抗炎症剤が、アスピリン、サリチル酸塩、インドメタシン 、アリルおよびヘテロアリルアルカン酸、イブプロフェン、ケトプロフェンおよ びフルビプロフェンである請求の範囲第１４項記載の組成物。
16. １６．組成物が、さらに、アスピリンまたはアスコルビン酸またはこれらの混合 物を含有する請求の範囲第１４項または第１５項記載の組成物。
17. １７．生物学的活性剤がイブプロフェンであり、組成物の１５ないし３５重量％ 含んでいる請求の範囲第１４項ないし第１６項のいずれか一つに記載の組成物。
18. １８．生物学的活性剤が抗喘息薬を含む請求の範囲第１項ないし第１１項のいず れか一つに記載の組成物。
19. １９．抗喘息薬がテオフィリンである請求の範囲第１８項記載の組成物。
20. ２０．生物学的活性剤が乗り物酸い薬である請求の範囲第１項ないし第１１項の いずれか一つに記載の組成物。
21. ２１．薬剤がスコポラミンである請求の範囲第２０項記載の組成物。
22. ２２．生物学的活性剤が皮膚病学的疾患の治療に用いられる薬である請求の範囲 第１項ないし第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
23. ２３．薬剤が、レテノイド、抗生物質、マイステジン（ｍｙｓｔｅｄｉｎ）およ びミノマイシンからなる群から選択される請求の範囲第２２項記載の組成物。
24. ２４．生物学的活性剤がアヘン剤および鎮痛剤から選択される請求の範囲第１項 ないし第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
25. ２５．薬剤が、モルヒネ、メサドンまたはコデインである請求の範囲第２４項記 載の組成物。
26. ２６．生物学的活性剤が麻酔性アゴニストまたは麻酔性アンタゴニストである請 求の範囲第１項ないし第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
27. ２７．生物学的活性剤が、抗痙攣薬である請求の範囲第１項ないし第１１項のい ずれか一つに記載の組成物。
28. ２８．生物学的活性剤が、鎮静薬または催眠薬である請求の範囲第１項ないし第 １１項のいずれか一つに記載の組成物。
29. ２９．生物学的活性剤がベンゾジアゼピンである請求の範囲第２８項記載の組成 物。
30. ３０．生物学的活性剤が、局所麻酔薬である請求の範囲第１項ないし第１１項の いずれか一つに記載の組成物。
31. ３１．生物学的活性剤が、成長因子、インスリン、ストレプトキナーゼ（ｓｔｒ ｅｐｌｏｋｉｎａｓｅ）またはペプチドである請求の範囲第１項ないし第１１項 のいずれか一つに記載の組成物。
32. ３２．生物学的活性剤が、ＡＺＴまたは抗ウィルス剤である請求の範囲第１項な いし第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
33. ３３．生物学的活性剤が、避妊薬である請求の範囲第１項ないし第１１項のいず れか一つに記載の組成物。
34. ３４．生物学的活性剤が、カルシウムチャンネルブロッカーである請求の範囲第 １項ないし第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
35. ３５．生物学的活性剤が、抗高血圧薬、プラゾシン、プロプラノロール、グアネ チジンおよびクロニジン（ｄｏｎｉｄｉｎｅ）から選択される請求の範囲第１項 ないし第１１項のいずれか一つに記載の組成物。
36. ３６．生物学的活性剤が、ＡＣＥ拮抗薬である請求の範囲第１項ないし第１１項 のいずれか一つに記載の組成物。
37. ３７．生物学的活性剤が、カプトプリルである請求の範囲第１項ないし第１１項 のいずれか一つに記載の組成物。
38. ３８．組成物が、２以上の生物学的活性剤を含有する上記請求の範囲のいずれか 一つに記載の組成物。
39. ３９．組成物が、さらに、１以上の安定化剤、分散剤、乳化剤、増粘剤およびそ の他の軟膏基剤を含有する上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
40. ４０．粒子のサイズが、長期間にわたる有効な割合での経皮的放出が確実になる ように段階的に変化している上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
41. ４１．期間が少なくとも３時間である請求の範囲第４０項記載の組成物。
42. ４２．期間が少なくとも４８時間である請求の範囲第４０項記載の組成物。
43. ４３．期間が少なくとも１５０時間である請求の範囲第４０項記載の組成物。
44. ４４．少なくとも３０％の生物学的活性剤が上記期間の間に送達される請求の範 囲第４０項ないし第４３項のいずれか一つに記載の組成物。
45. ４５．約５％ないし約８０％の粒子が５ミクロン未満であり、５％ないし９４％ の粒子が５ないし２０ミクロンの間であり、かつ、１％ないし４０％の粒子が２ ０ミクロンよりも大きい上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物。
46. ４６． （ａ）高温で薬学的に許容可能な担体に周囲条件での担体への溶解限界を超えた 量の生物学的活性剤を溶解する工程；および （ｂ）形成された生物学的活性剤の十分な粒子が、この組成物を局所的に塗布し た場合に生物学的活性剤の経皮的移動を促進するために十分に微細であるような 条件で混合物を冷却する工程 を具備する方法により製造される上記請求の範囲のいずれか一つに記載の組成物 。
47. ４７．前記量の生物学的活性剤を、前記高温まで加熱された薬学的に許容可能な 担体に添加する請求の範囲第４６項記載の組成物。
48. ４８．生物学的活性剤および薬学的に許容可能な担体の混合物を上記高温に加熱 する請求の範囲第４６項記載の組成物。
49. ４９．前記高温が、生物学的活性剤の担体に対する溶解度および生物学的活性剤 の分解温度により決定される請求の範囲第４６項ないし第４８項のいずれか一つ に記載の組成物。
50. ５０．前記高温が、６０℃ないし１７０℃の範囲内である請求の範囲第４６項な いし第４８項のいずれか一つに記載の組成物。
51. ５１．前記高温が、１００℃ないし１３０℃の範囲内である請求の範囲第４６項 ないし第４８項のいずれか一つに記載の組成物。
52. ５２．組成物を５℃以下に冷却する請求の範囲第４６項ないし第４８項のいずれ か一つに記載の組成物。
53. ５３．生物学的活性剤が、アスコルビン酸、イブプロフェン、アスピリン、カプ トプリルまたはそれらの混合物である請求の範囲第５０項ないし第５２項のいず れか一つに記載の組成物。
54. ５４．生物学的活性剤が、請求の範囲第１４項ないし第３８項に記載されたもの から選択される請求の範囲第４６項ないし第４８項のいずれか一つに記載の組成 物。
55. ５５．薬学的に許容可能な担体が、水、グリセロール、プロピレングリコール、 ポリプロピレングリコール、その他の脂肪族アルコール、石油ゼリー、ラノリン 、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコ ール、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、アセトン、エチルエーテル、Ｎ−ド デシルアゾシクローヘプタン−２−オン、メチルデシルスルホキシド、ジメチル アデトアミドおよびジエチルホルムアミド並びにこれらの混合物からなる群から 選択される請求の範囲第４６項ないし第４８項のいずれか一つに記載の組成物。
56. ５６．生物学的活性剤がアスコルビン酸であり、組成物の２０ないし４５重量％ の量で存在し、かつ、薬学的に許容可能な担体が、グリセロール、プロピレング リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの 組成物からなる群から選択される請求の範囲第４６項ないし第４８項のいずれか 一つに記載の組成物。
57. ５７． （ａ）高温で薬学的に許容可能な担体に周囲条件での担体への溶解限界を超えた 量の生物学的活性剤を溶解する工程；および （ｂ）形成された生物学的活性剤の十分な粒子が、この組成物を局所的に塗布し た場合に生物学的活性剤の経皮的移動を促進するために十分に微細であるような 条件で混合物を冷却する工程 を具備する請求の範囲第１項ないし第５６項のいずれか一つに記載の組成物の製 造方法。
58. ５８．前記量の生物学的活性剤を、前記高温まで加熱された薬学的に許容可能な 担体に添加する請求の範囲第５７項記載の方法。
59. ５９．生物学的活性剤および薬学的に許容可能な担体の混合物を上記高温に加熱 する請求の範囲第５７項記載の方法。
60. ６０．前記高温が、生物学的活性剤の担体に対する溶解度および生物学的活性剤 の分解温度により決定される請求の範囲第５７項ないし第５９項のいずれか一つ に記載の方法。
61. ６１．前記高温が、６０℃ないし１７０℃の範囲内である請求の範囲第５７項な いし第５９項のいずれか一つに記載の方法。
62. ６２．前記高温が、１００℃ないし１３０℃の範囲内である請求の範囲第５７項 ないし第５９項のいずれか一つに記載の方法。
63. ６３．組成物を５℃以下に冷却する請求の範囲第５７項ないし第５９項のいずれ か一つに記載の方法。
64. ６４．生物学的活性剤が、アスコルビン酸、イブプロフェン、アスピリン、カプ トプリルまたはそれらの混合物である請求の範囲第６０項ないし第６３項のいず れか一つに記載の方法。
65. ６５．混合物を冷却しながら撹拌する請求の範囲第５７項ないし第６４項のいず れか一つに記載の方法。
66. ６６．混合物を周囲温度以下にさまして冷却する請求の範囲第５７項ないし第６ ４項のいずれか一つに記載の方法。
67. ６７．生物学的活性剤がアスコルビン酸であり、かつ、薬学的に許容可能な担体 が、グリセロール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエ チレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲第 ５７項ないし第６４項のいずれか一つに記載の方法。
68. ６８．高温が１００ないし１３０℃の範囲内である請求の範囲第６７項記載の方 法。
69. ６９．生物学的活性剤が、非ステロイド系抗炎症剤であり、かつ、担体が、グリ セロール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング リコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲第５７項な いし第６４項のいずれか一つに記載の方法。
70. ７０．非ステロイド系抗炎症剤が、組成物の１５ないし３５重量％の量で存在す る請求の範囲第６９項記載の方法。
71. ７１．非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェンである請求の範囲第６９項ま たは第７０項記載の方法。
72. ７２．生物学的活性剤の経皮投与における請求の範囲第１項ないし第５６項のい ずれか一つに記載の組成物の使用。
73. ７３．請求の範囲第１項ないし第５６項のいずれか一つに記載の組成物を患者に 局所塗布する工程を具備する疾患に罹っているかまたは罹りやすい患者疾患の予 防または治療方法。
74. ７４．組成物を患者の皮膚にすり込む請求の範囲第７３項記載の方法。
75. ７５．請求の範囲第１項ないし第１７項のいずれか一つに記載の組成物で患者の 皮膚を局所的に処理することを具備する炎症に罹った患者の治療方法。
76. ７６．請求の範囲第１項ないし第１７項のいずれか一つに記載の組成物で患者の 皮膚を局所的に処理することを具備する局所的炎症に罹った患者の治療方法。
77. ７７． （ａ）生物学的活性剤および薬学的に許容可能な担体を活性剤が液体状態で存在 する温度に加熱する工程、および、（ｂ）形成された生物学的活性剤の十分な粒 子が、この組成物を局所的に塗布した場合に生物学的活性剤の経皮的移動を促進 するために十分に微細であるような条件で混合物を冷却する工程 を具備する請求の範囲第１項ないし第５６項のいずれか一つに記載の組成物の製 造方法。
78. ７８．所望の粒子サイズを有する生物学的活性剤の粒子を薬学的に許容可能な担 体に混合することを具備する請求の範囲第１項ないし第５６項のいずれか一つに 記載の組成物の製造方法。
79. ７９．請求の範囲第５７項ないし第７１項、第７７項または第７８項のいずれか 一つに記載された方法に従って製造された組成物の化学的および物理的特徴を有 する組成物。
80. ８０．生物学的活性剤が、アスコルビン酸である請求の範囲第７９項記載の組成 物。
81. ８１．生物学的活性剤が、イブプロフェンである請求の範囲第７９項記載の組成 物。