JPH06507375A - Dna及びウイルスを除去する方法及び装置 - Google Patents
Dna及びウイルスを除去する方法及び装置Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
DNA及びウィルスを除去する方法及び装置技術分野
本発明は、生理的流体及びヒト及び動物に投与する薬剤溶液からDNA及びウィ
ルスを除去する方法、及び該方法を実施するのに使用する装置に関するものであ
る。特に、本発明は、生物学的薬剤溶液及び生物学的培地からのDNA、ウィル
ス及びエンドトキシンの除去、例えば、モノクローナル抗体溶液、緩衝液又はウ
シ血清アルブミン溶液からのDNA、ウィルス及びエンドトキシンの除去に特に
有効である。
従来技術
薬剤溶液、緩衝液、生命維持液、食塩溶液及び動物及びヒトに投与されるこのよ
うな他の溶液を製造する際の目的の一つは、宿主において有害な反応を起させる
物質をできる限り含有しないようにすることである。DNA、ウィルス及びエン
ドトキシンのような物質による汚染を零にする目的が常に探求されているが、実
際には極微量の上記物質が混在していることがある。
食品医薬品局(FDA)は、上記物質に対して越えてはならない基準を設けてい
る。上記物質のレベルが高すぎる場合には10ツトの薬剤が拒否されることがあ
ることを常に留意している製造者は、これらの製品がFDA基準を越えないこと
を保証する新規な方法を絶えず探求している。従って、製造工程のすべての段階
において、製造者は、最終生成物と同様に、製造の際に用いられる試薬の純粋性
を確保することに努めている。多くの薬剤及び上述の他の製品は、水溶液として
販売されているか、あるいは水性培地中で製造されている。その結果、製造者は
、使用する水が確実にDNA、ウィルス及びエンドトキシンを含んでいないよう
にすることに努めている。
このような製造者が使用することの多い技術の一つに限外濾過がある。米国特許
第4,431,545号(パル(Pail)等)、同第4.816.162号(
ロスコツ(Rosskopf)等)及び第4.420,398号(カスティノ(
Castino))明細書は、水、血液及び血漿を包含する種々の流体から異物
及び/又は毒物を除去するためのデュアルモジュール濾過を記載している。米国
特許第4,431,545号明細書は、一つが正ゼータ電位を有し、一つが負ゼ
ータ電位を有するデュアルモジュール濾過を使用して正又は負に帯電した粒子を
濾別している。中性粒子は、開示されているように、0.01ミクロン以上であ
るフィルター細孔サイズの縁側に従って除去される。米国特許第4,816.1
62号明細書は、血液、血漿又は血清からイムノブロジン(immunoglo
gin) 、アルブミン及ヒリボ蛋白質を除去する装置を記載しているが、DN
A又はウィルスの除去については記載していない、この米国特許におけるフィル
ターは、外科手術中に血液を循環及び浄化するのに使用するのに適合している。
米国特許第4,420.398号明細書は、モノクローナル抗体を包含する細胞
生成(cell produced)抗ウイルス物質を、これらの物質を生成す
る反応「肉汁(broth) Jがら分離する濾過方法を記載している。この特
許は、生成したものが、患者内で反応を起こすことのあるウィルス、エンドトキ
シン及びDNAを含んでいないがどうかについては言及していない。
0.04ミクロンの絶対細孔径フィルターを用いる多重濾過が0.075 ミク
ロンサイズのウィルスを除去するが、それより小さいウィルスを除去しないこと
は、従来知られている。例えば、0.04ミクロンを通過するMS2ファージ(
0,024ミクロン)を含む子ウシ血清の濾過は、ウィルスを除去しない。ウィ
ルスを除去できる状況下では、除去率は代表的な例ではフィルター1回通過当り
99.9〜99.99%である。本発明者等は、例えば、0.04ミクロンフィ
ルターを用いて、試料1ml当り10”個のウィルス粒子を含む試料からすべて
の検出可能なレオウィルス0.075ミクロン)を除去した。ジェネティック・
エンジニアリング・ニュース(Genetic Engineering Ne
ws) (6頁)、 1990年4月号に発表されている雑文は、食品医薬品局
(FAD)が生物学的薬剤の製造に関してウィルス除去方式(protocol
)に対する強調を次第に強めていること、及びフィルター製造者によってより高
度のウィルス除去を達成しようとする努力がなされていることについて説明して
いる。
モノクローナル抗体のような生物学的薬剤中に存在する他の汚染物質はDNAで
ある。FDAが、モノクローナル抗体調剤において、モノクローナル抗体1回投
与当たりDNAl0ピコグラム未満のDNAレベルを達成することを要求してい
ることは、産業界において広く認識されている。
モノクローナル抗体のような生物学的薬剤の製造者は、これらの製品が基準を満
たしていることを確めるための品質保証(QA)方法を確立することが要求され
ている。基準に適合していることを示すのに用いられる方法では、試料中のDN
Aを、生物学的薬剤溶液から濃縮するか又は固相に形成する(固体形態で捕集す
る)必要がある。ジエチルアミノエチルセルロース(DEAE)フィルター膜を
用いることにより、DNAを溶液から濃縮できるか、固相に形成できるか、又は
除去できることは知られている。製造者の雑文(シュレイチャー及びシュエル(
Schleicher&5chuell )は、DEAEフィルターが0.2u
gDNA/mlを含む溶液から大腸菌DNAの90%より多量を固相に形成する
ことを示している。0.001 μgのDNA (1ナノグラム)を含む一層希
釈された溶液においては、80%より多量のものが固相に形成される。DEAE
フィルターは、DNAのような蛋白質をフィルターに結合させることにより機能
する。しかし、若干のモノクローナル抗体溶液についてDEAEフィルターを使
用した場合には、大きな制約が生じる。例えば、マルトースのような成分を有す
る緩衝液を含有するモノクローナル抗体のDNAを測定する場合には、誤った高
いか低いDNA値が生じることがあることが分かった。DNAアッセイ値が正確
であることを保証するには、これらの誤った読みを無くす必要がある。
最後に、ウィルス及びDNAのほかに、エンドトキシンも生物学的薬剤中の重要
な汚染物質である。若干の製造者は、モノクローナル抗体溶液のような蛋白質溶
液からエンドトキシンを除去するのに有用なカラム充填材を提供しているが、こ
のような充填材は、蛋白質溶液をカラムに通した後の生成物収率を低くすること
が多い、上記フィルター膜もエンドトキシンを除去することが報告されている。
しかし、本発明者等はすべての供給源からエンドトキシンを除去するのに有効で
ある膜を見い出していない。若干の例では、除去は高レベルであるが、他の点に
おいて低レベルである。この変動は、種々の試料中のエンドトキシン自体の構造
上の変動によると信じられている0次に、エンドトキシンにおける変動は、エン
ドトキシン自体の供給源及び実施された化学処理に依存すると信じられている。
現在の技術を注意して研究した結果、本発明者等は、従来達成されているレベル
より低いレベルまで、ウィルス、DNA及び少なくとも若干のエンドトキシンを
除去することができる単一濾過装置を開発した。
発明の開示
本発明はDEAE被覆フィルター膜及び絶対細孔フィルターを有する単一濾過装
置を提供するものであり、この装置にはフィルター装置の2個のセクションに膜
及び絶対細孔フィルターが設けられている。この装置の第1セクシヨンは、第1
の0.2ミクロンフィルター、第1のDEAEフィルター、第2のDEAEフィ
ルター及び第2の0.2 ミクロンフィルターを具えるDNAフィルターセクシ
ョンである。第2セクシヨンは、第1の0.1 ミクロンフィルター、第2の0
.1 ミクロンフィルター、第1の0.04ミクロンフィルター及び第2の0.
04ミクロンフィルターを具えるウィルスフィルターセクションである。これら
のフィルターセクションは単一濾過装置内に設置できるが、あるいはまた、使用
の際に、DNAフィルターセクションを有するハウジングを、ウィルスフィルタ
ーセクションを有するハウジングより前方に設置し、これらの2個のセクション
を連結する場合には、これらのセクションを別個のシウジング内に設置すること
ができる。単一装置によって与えられるレベルより一層高いレベルの濾過を達成
するには、多重装置を直列に連結することができる。この装置は、薬剤溶液を製
造又は包装する場合には大規模で使用することができ、あるいは患者に投与する
場合には小規模で使用することができる。いずれの場合にも、患者に投与する場
合のように圧力を使用して薬剤溶液を押してフィルター要素に通ずか、あるいは
いくつかの製造方法におけるように、真空を使用して薬剤溶液を吸引してフィル
ター要素に通して薬剤溶液をDNAフィルター及びウィルスフィルターに通ずこ
とにより、DNA及びウィルスを除去する。
本発明の一例の装置は、C型異種栄養性レトロウィルスによって例示されるよう
に、少なくとも4.6X10’又は約99.995%、又は3X1010のバタ
テリオファージ(99,99999997%)の効率でウィルスを除去し; 5
00mgのモノクローナル抗体試料当り10μgのレベルからlOピコグラム未
満のレベルまで、好ましくは試料(100mlの水又は溶液)当り1ピコグラム
未満のレベルまでDNAを除去し;若干の細菌ニドトキシンを少なくとも97%
除去する。更に、これらのフィルター支持体I・は、10%未満の薬剤又は生物
学的薬剤、最も多くは6%以下の上述の薬剤、特にモノクローナル抗体及びウシ
血清アルブミンを吸着する。
本発明の他の例では、DEAEフィルター膜の代わりに、DEAE、QAE (
第四7ミノエチル塩)、QAM(第四アミノメチル塩)、又は他の同様な第四塩
で被覆した絶対細孔フィルターを使用する。例えば、第1及び第2のDEAEフ
ィルターの代わりに、QAE又はQAMで被覆した0、04ミロンフイルターを
使用することができる。
本発明の他の例は、DEAE官能基、QAE、QAM、又は他の第四アミン官能
基が0.2.0.1及び0.04ミクロンの絶対細孔サイズフィルターのうちの
1個以上に直接結合していて、これにより一層機能的になっている絶対細孔フィ
ルターをDEAEセルロースフィルターの代りに使用する改良された装置である
。
図面の簡単な説明
図1は、本発明を例示するフィルター装置の単一ユニットの斜視図であり;
図2は、図1に示す装置の分解図であり;図3は、本発明を例示する多重ユニッ
トフィルター装置の斜視図であり;
図4は、図3に示す装置の分解図である。
図1において、本発明はフィルター装置12であり、この装置は二部片構成のハ
ウジング部材からなり、該ハウジング部材は入口ポート18を有する頂部部材1
4、出口ポート20を有する底部部材16及び一連の内部要素(図示せず)を有
し、前記頂部部材及び底部部材は、例えば、上述の2個の部材を螺合することに
より、あるいはボール・ソケット差込により、あるいは他の手段により、漏れな
いように一体に結合されている。
図2は、本発明装置の分解図である。この装置は、上述のような可視外部部材1
4.16.18及び20及び内部要素を具え、前記内部要素は第1平坦フィルタ
ー支持体24、第1密封部材28、第2フイルターセクシヨン30、フィルター
支持体40、第2平坦フィルター支持体46、第2密封部材50、第2フイルタ
ーセクシヨン60、及び第3平坦フィルター支持体70からなり、第1フィルタ
ー支持体24は前記支持体の厚さを貫通する複数個の通路26を有し;第1密封
部材28はフィルターハウジングの内壁から内方に成る横方向の距離にわたって
延在し、第1フイルターセクシツン30は全体にわたって一方から他方に逐次面
と面とが接触した状態にあるフィルター要素32.34.36及び38を有し;
フィルター支持体40はフィルター要素38の底面と接触している平坦な頂面4
2、前記支持体の厚さを貫通する複数個の通路26及び前記支持体の底面の外側
端縁における複数個の強固な脚44を有し;第2平坦フィルター支持体46は前
記支持体の厚さを貫通する複数個の通路26を有し、前記支持体の頂面48は1
44と接触しており;第2フイルターセクシヨン60は全体にわたって一方から
他方に逐次面と面とが接触した状態にあるフィルター要素62.64.66及び
68を有し;第3平坦フィルター支持体70は前記支持体の厚さを貫通する複数
個の通路26を有し;前記内部要素の頂面対底面の接触は、28対24.32対
28.34対32.36対34.38対36.40対38.50対46.62対
50.64対62.66対64.80対66及び70対68であり;第1フィル
ター支持体24の頂面は、頂部ハウジング14の内部により支持され、第3フィ
ルター支持体70の底面は底部ハウジング16の内部により支持されていて;前
記頂部ハウジングと前記底部ハウジングとを連結して前記内部要素を密閉するこ
とにより、圧力を前記密封部材28及び50に作用させて、前記密封部材を前記
ハウジングの壁に対して密封作用させ、これによりフィルターセクション30及
び60の周囲の流れを防止し、前記流れを前記フィルターセクション内のみで生
じさせる。
図3において、本発明の第2の例は2個のセクションを有する装置であって、こ
の装置は連結手段80により結合された第1のDNA除去フィルターユニット4
と第2のウィルス除去フイルターユニット6を有する。
図4は、図3に示す2個のユニットを有するフィルター装置の分解図であり、前
記装置は第1のDNA除去フィルターユニット4、第2のウィルス除去フィルタ
ーユニット6及び連結部材80を具え、前記第1のDNA除去フィルター4は、
入口ボート18を有する底部フィルターハウジング部材16及び内部壁に密接し
かつ逐次互に面と面とが接触した状態にある内部要素を有し;前記内部要素は、
第1平坦フィルター支持体24、密封部材28、DNAフィルターセクション3
0、第2平坦フィルター支持体72からなり、前記第1フィルター支持体24は
前記支持体の厚さを貫通する複数個の通路26を有し;前記密封部材28は前記
ハウジングの内部側壁と接触し、かつ内壁から内方に成る横方向の距離にわたっ
て延在し;前記DNAフィルターセクション30はフィルター要素32.34.
36及び38を有し;前記第2フィルター支持体72は前記支持体の厚さを貫通
する複数個の通路を有し;第2ウイルス除去フイルターユニツト6は、入口ボー
ト19を有する頂部フィルターハウジング部材15、出口ポート21を有する底
部フィルターハウジング部材17及び逐次互に面と面とが接触した状態にある内
部部材を有し;前記内部部材は第1平坦フィルター支持体46、第1密封部材5
0、ウィルスフィルターセクション60、及びフィルター支持体62からなり、
前記第1フィルター支持体46は前記支持体の厚さを貫通する複数個の通路を有
し;前記第1密封部材50は前記ハウジングの内部側壁と接触しており、かつ前
記内壁から内方にある横方向の距離にわたって延在し;前記ウィルスフィルター
セクション60はフィルター要素62.64.66及び68を有し;前記フィル
ター支持体62は前記支持体の厚さを貫通する複数個の通路26を有し;前記連
結部材8゜は出口ボート20と入口ボート19とを連結することにより前記DN
Aフィルターユニット4と前記ウィルス除去フィルターユニット6とを結合して
おり;前記内部要素の頂面対底面の接触は、28対24.32対28.34対3
2.36対34.38対36.72対38.50対46.62対50.64対6
2.66対64.68対66.70対68であり;内部要素24及び46の頂面
はそれぞれのハウジング14及び15の内部により支持され、内部要素70及び
72の底面はそれぞれのハウジング16及び17の内部により支持され;前記頂
部ハウジングと前記底部ハウジングとを連結することによって前記内部要素を密
閉することにより圧力を前記密封部材に作用させ、これによりフィルターセクシ
ョン30及び60の周囲の流れを防止し、前記流れが前記各フィルターセクショ
ン内のみで生じるようにし;前記第1のDNA除去フィルターユニットと前記第
2のウィルス除去フィルターユニットとはポート19及び20に取付けた連結部
材80により結合されている。
上述のフィルターユニットは、可能などのようなサイズ及び形状−円筒形、正方
形、長方形−でもよく、フィルターセクション30及び60に用いるフィルター
材料のサイズ及び形状に関する入手可能性によってのみ限定される。フィルター
ユニ7)は、緩衝液、薬剤、薬剤溶液等の製造及び調製に使用するのに有用な量
の水を商業的に取り扱うことができるサイズにすることができる。フィルターは
、新しい水性材料を加える製造プロセスのいずれの点においても使用することが
でき、製造プロセスの終りの包装工程でDNA、ウィルス及びエンドトキシンを
除去するのに特に有用である。更に、本発明のフィルター装置は、生理的溶液又
は薬剤溶液を患者に投与する装置と組み合わせて使用することができ;例えば、
本発明のフィルター装置は、皮下注射器に組み込むか、あるいは配置することが
できる。すべての使用例において、濾過される溶液は、DNA除去フィルターセ
クションを通り、次いでウィルス除去フィルターセクションを通る。
上述のフィルター装置のフィルター要素は、ジエチルアミノエチルセルロースフ
ィルタと絶対細孔フィルターとの組合せである0本発明の装置に使用する場合に
は、これらのフィルターは4.6 XIO’以上の効率で0.1 ミクロンのC
型レトロウィルスを除去し、DNAを10マイクログラム/mlのレベルから1
ピコグラム/m1未満のレベルまでを除去し、若干の細菌エンドトキシンを約9
7%除去する。更に、本発明のフィルター要素は、処理中の溶液、例えば、モノ
クローナル抗体溶液又はウシ血清アルブミン溶液から6%以下の蛋白質を吸着す
る0本発明の好ましい例では、要素32及び38は0.2 ミクロン絶対細孔フ
ィルターであり;要素34及び36は、例えば、シュレイチャー及びシュエル(
Schleicher&5chuell )のNA45フイルターのようなりE
AE被覆フィルターであり;要素62及び64は0.1 ミクロン絶対細孔フィ
ルターであり;要素66及び68は0.04ミクロン絶対細孔フィルターである
。
本発明の好ましい例においては、約0.108 ミクロンサイズの感染性ウィル
ス粒子を、濾過装置1回通過当り少なくとも99.99%の効率で除去すること
ができる。一層高い効率は、2個以上のフィルター装置を直列に用いることによ
り、達成することができる。
本発明の好ましいフィルター装置は、上述のように、フィルター要素の使用時に
相乗効果を発揮する0本発明の最小絶対細孔フィルターは0.04ミクロンであ
る。DEAEフィルターに関する製造者の雑文は、細孔サイズが0.45ミクロ
ンであることを記載している。しかし、上述のように、また以下の実施例に示す
ように、0.018 ミクロン(最小ウィルス粒子サイズ)程度の小さいウィル
スを除去することができる。相乗効果の正確な性質は知られていないが、最小細
孔サイズフィルター要素より55%小さいウィルスの完全な除去は、予期されて
いなかった。
本発明の装置を使用する方法では、水、緩衝水溶液及び生物学的薬剤溶液を包含
する薬剤溶液は、3〜9の範囲のpiを有する。更に、これらの溶液は、0.5
モル未満の特定塩含有量をし、前記特定塩は、ホスフェート、クロライド、ブロ
マイド、イオダイド、サルフェート及びアセテート陰イオンのリチウム、ナトリ
ウム、カリウム又はアンモニウム塩よりなる群から選択された1種以上の塩であ
る0本発明の装置を使用する場合には、溶液は、始めにDNA除去セクションに
通し、次いでウィルス除去セクションに通す。以下の実施例は、本発明の詳細な
説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならな
い。
実施例1 ウィルスの除去
本発明のフィルターユニットの内部要素は、順次に0.2 ミクロン、DEAE
、DEAE、0.2 ミクロン、0.1 ミクロン、0.1ミクロン、0.04
ミクロン及び0.04ミクロンの8個のフィルター要素を用いて組み立てたもの
であった。0.2.0.1及び0.04ミクロンの要素は絶対細孔フィルターで
あり、DEAE要素はNA45フイルター(シュレイチャー及びシュエル)であ
った。これらのフィルターユニットを、オートクレーブ処理可能な注射器中に封
入し、標準的方法を使用してオートクレーブ滅菌又はガス滅菌した。これらのフ
ィルター要素を収容する滅菌注射器を、C型レトロウィルスと類似したサイズの
マウス異種栄養性レトロウィルス(それぞれ、0.104 ミクロン対0.1
ミクロン)でスパイクされたモノクローナル抗体溶液を使用して評価するために
、米国2085メリーランド州、ロックビル、プルツクウェル9900 所在の
マイクロバイオロジカル・アソシエーツ・インク、 (Microbiolog
ical As5ociates、 Inc、 )に送付した。各注射器のフィ
ルター装置を、レトロウィルスでスパイクされたモノクローナル抗体試料1個に
ついて評価した。S+L−アッセイニより、これらの試料は、4.37X10’
、 5.6X10’及び4.1xio’ F F U/mlを含んでいた。
(FFU7’+1=平均フォーカス数/シャーレ×容積/シャーレ 希釈度
注射器のフィルターユニットに試験試料を通した後に、濾液をレトロウィルスに
ついて3回再分析した。3個のモノクローナル抗体濾液のいずれにもレトロウィ
ルスは存在しなかった。
抗体回収率は90%より大きかった。
実施例2 DNA/ウィルス除去フィルターによるバクテリオファージの除去
達成可能な異種栄養性レトロウィルスの最大濃度は約10” FFU/mlであ
った。本発明のDNA/ウィルス除去フィルターの一層高いウィルス粒子除去効
率を確認するために、バクテリオファージT4(約0.1 ミクロン)を第2モ
デルウイルスとして選択した。バクテリオファージT4濃度についてのアッセイ
は、大腸菌B (ATCC11303)のローン(lawn) )上でのプラー
ク形成(PFU)によって行った。バクテリオファージT4を、最大濃度(9,
9xio”p F U/1m1)まで増殖させ、未希釈バクテリオファージ溶液
を3個のアリコートに分けた。各アリコートを、別個のDNA/ウィルス除去フ
ィルター装置に通して濾過した。濾液中のハタテリオファージT4濃度は希釈し
、大腸菌を入れたシャーレでプラークを形成させること(plating)によ
りアッセイした。3個の濾液のいずれにも生存可能なウィルスは含まれていなか
った。アッセイの結果3.3FFUであったが、はっきりしなかった。これらの
結果は、本発明のDNA/ウィルス除去フィルター装置が、0.1 ミクロンバ
クテリオファージの濃度を少なくとも3.OXloIO倍(99,999999
97%)まで減少することができることを示す、同様な結果は、C型レトロウィ
ルスのような同様なサイズ(約0.1 ミクロン)のウィルスの場合に得ること
ができた。C型レトロウィルスは、モノクローナル抗体薬剤のための調製原料中
の汚染物質であることが知られている。本発明者等の知るところでは、いずれの
フィルターを1回通過させただけでは、このレベルのウィルス除去は従来達成さ
れていなかった。本発明のフィルター装置を使用した場合には、調製原料中のC
型レトロウィルス濃度は少なくとも3X10”倍まで減少した。従って、107
程度の公称ウィルス数を含む溶液を、1000倍の安全率で検知不能なウィルス
レベルまで濾別できた。溶液のウィルス含有量が107を、:える高さの場合に
は、前記溶液を2回以上濾過して検知不能なウィルスレベルを有する溶液を得る
ことができた。2個の本発明のフィルター装置を直列に用いた場合には、約13
17〜10111個/■l〔(3XIO”) X (3XIO”/1000=
9 XIO”)。
実施例3 スパイクされた抗体溶液からのDNAの除去それぞれ4001mgの
抗体及びDNAを含むモノクローナル抗体溶液を、本発明のDNA/ウィルス除
去フィルターユニットに通して濾過した。濾過前後のDNA分析は、濾過前にそ
れぞれ727pg/試料及び442pg/試料のDNAであり、濾過後にそれぞ
れ5 p g/lJ、料及びlpg/試料のDNAであった(除去率99.3%
及び99.8%)。
実施例4 市販の抗体溶液からのDNAの除去市販のモノクローナル抗体溶液の
分析結果は、著しいDNA汚染が存在することを示した9分析は、ナイロン66
11J−で同相に形成されたDNAを検出するために1、アッセイキット(米国
メイン化 ロックランド所在のFMCバイオプロダクツ(Bio Produc
t、s) (F M Cアッセイ)を用いて行った。DNAを含むモノクローナ
ル抗体溶液の5個のロッlを、本発明のフィルター装置を通して濾過する前後に
、DNAについて分析した。濾過された溶液のすべてが抗体用量当り10ピコグ
ラム未満のDNAを有し、その内の2個が抗体用量当たり1ピコグラム未満を示
した。これらの結果を表1に示す。
表1 抗体生成物からのDNAの除去のまとめ生成物 濾過前の平均DNA 濾
過後の濃度番号 DNApg/Mabs+g: DNApg/用量 DNApg
/用量1 0.65 260 2.6
2 0.30 120 0.4
3 0.34 3.4 2.6
4 0.13 1.3 3.1
5 0.14 140 0
実施例5 DNA除去の確認
商業的目的でDNA除去をfI認するため、DNA/ウィルス除去フィルターを
、ハイブリドーマ生成りNA100マイクログラムでスパイクされた緩衝液中の
薬剤グレードのモノクローナル抗体(B1)試料500sigで試験した。確認
に使用したDNAは、モノクローナル抗体を生成するのに用いたと同じ細胞培地
から精製し、抗体生成の際に実際に見い出されたDNAとできるだけ類似したも
のとした。3個の抗体溶液をDNAでスパイクした。2個の未スパイク抗体溶液
、DNAを含まない2個の緩衝液(これのみ)、及び100マイクログラムのD
NAでスパイクした2個の緩衝液(これのみ)を、コントロールとして使用した
。スパイクされた溶液中のDNAの実際のレベルは、蛍光DNAアッセイ技術に
より測定した。スパイクされた抗体溶液は81.92及び74マイクログラム試
料の実際のDNAレベルを有していることが分かった。スパイクされた緩衝液は
89及び96マイクログラム試料の実際のDNAレベルを有していることが分か
った。すべての溶液試料は等容積であった。
各試験溶液(全体で9個の溶液)を、別個の25++n D N A /ウィル
ス除去フィルター装置に通して濾過した。各濾液中の残留DNAを、濃縮し、固
相に形成し、標準FMC−DNAアッセイ技術を用いて2回定量した。各アッセ
イにおけるDNA量は、同じアッセイにおける精製したハイブリドーマDNAの
標準曲線からめた。標準曲線については、計器の反射濃度針によって測定した試
料のバンドの色濃度(color 1ntensity)をピーク高さくcm)
として測定した。標準曲線データを、ピーク高さが添加標準DNAのピコグラム
のlo g対1ogit (最高発色及びブランクを与える標準に対して)に転
換されるlog−logit変換により直線に変換した。次いで、試験試料をD
NAの標準曲線から色強度まで内挿した。これらの結果は表2に示されており、
DNA/ウィルス除去フィルター1回通過の場合に、DNAレベルを500mg
のモノクローナル抗体当たり約10ヒコグラムのDNA(平均=12.3p g
のD N A / 500mgの抗体)まで約107倍まで減少できたことを示
す。等容積のスパイクされていない緩衝液(これのみ)の場合の平均値は6.2
μgであった。従って、濾過され、スパイクされた抗体溶液中に検出された正味
の平均DNA1iは、6.ipgのD N A / 500+wgの抗体であっ
た。
表2
Bl 500 請g 100μg 81μg 98.9χ 16.5 pgBl
500 mg 100.czg 92ug 98.0χ 8.6 pg 12
.3 pgBl 500謡g100μg 74μg 96.7χ 11.7 p
gBl 500a+g 0 0 9&、3χ 3.3 pgBl 50(1++
g 0 0 92.8χ 3.2 pg 3.2 pg緩衝液 100μg 8
9μg N/A I6.9 pg〃100μg 96ug N/A 3.3 p
g 10.1 pg緩衝液 0 0 N/A 9.8μg =−s 0 0 N
/A 2.6μg6.2μg実施例6 エンドトキシンの除去
DNA及びエンドトキシンで汚染された10%マルトース−ホスフェート緩衝液
中の50mg/■lのウシ血清アルブミン100 ml溶液を、47m5DNA
/ウイルス除去フイルター装置に通して濾過した。出発溶液は、248 p g
/mlのDNA及び1966単位/1のエンドトキシン(EU/ml)を含ん
でいた。
最初、中間及び最後の201濾液部分を集め、分析した0分析したいずれの濾液
部分中にもDNAは検出されなかった。エンドトキシンレベルは、最初=30.
72 EU/ml、中間=30.72 EU/ml及び最後−61,44EU/
■lであった。最後の試料におけるエンドトキシン除去率は、96.9%であっ
た。溶液回収率は95%(95mlで、蛋白質濃度に変化はなかった。
平成4年12月28日−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液から、DNA、エンドトキ シン及びウイルスを除去するに当たり前記緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的 薬剤水溶液のうちの一つを第1DNAフィルターセクション及び第2ウイルスフ ィルターセクションに通して、前記DNA、ウイルス及びエンドトキシンを著し く除去し、 前記緩衝水溶液、薬剤水溶液又は生物学的薬剤水溶液を集め、 この際前記第1DNAフィルターセクションには、(i)第1絶対細孔フィルタ ー、(ii)(a)DEAEセルロースフィルター膜及び(b)DEAEセルロ ース、第四アミノエチル塩及び第四アミノメチル塩のうちの少なくとも1種で被 覆された絶縁細孔フィルターのいずれかより選択された第1及び第2のフィルタ ー、及び(iii)第2絶対細孔フィルターを設け;かつ前記第2ウイルスフィ ルターセクションには、DNAフィルターセクションにおける絶対細孔フィルタ ーより細孔径の小さい絶対細孔フィルターを設けることを特徴とするDNA、エ ンドトキシン及びウイルスを除去する方法。 2.濾過された溶液中の薬剤又は生物学的薬剤の収率が、出発溶液と比較して9 0%以上であることを特徴とする請求項1記載の方法。 3.ウイルス除去率はウイルスが0.100ミクロン以上の大きさである場合に 99.9999997%以上であり、濾過された溶液中の薬剤又は生物学的薬剤 の収率は出発溶液と比較して90%以上であることを特徴とする請求項1記載の 方法。 4.濾過された溶液中の前記DNAが、溶液100ml当たり10ピコグラム未 満であることを特徴とする請求項1記載の方法。 5.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液が、3〜9の範囲のpHを 有することを特徴とする請求項1記載の方法。 6.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液がそれぞれ0.5モル未満 の特定塩含有量を有し、前記特定塩が、ホスフェート、クロライド、ブロマイド 、イオダイド、サルフェート及びアセテート陰イオンのリチウム、ナトリウム、 カリウム及びアンモニウム塩よりなる群より選択された少なくとも一つであるこ とを特徴とする請求項1記載の方法。 7.濾過された溶液中の前記DNAが、溶液100ml当たり1ピコグラム未満 であることを特徴とする請求項1記載の方法。 8.薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液からDNA及びウイルスを除去するに当 り 前記溶液のいずれか一つを第1DNAフィルターセクション及び第2ウイルスフ ィルターセクションに通して、著しく減少したDNA及びウイルスのレベルを有 する濾過された薬剤水溶液又は濾過された生物学的薬剤水溶液を得;この際前記 溶液を(a)第1の0.2ミクロン絶対細孔フィルター、第1のジエチルアミノ エチルセルロースフィルター、第2のジエチルアミノエチルセルロースフィルタ ー及び第2の0.2ミクロン絶対細孔フィルターを具える第1DNAフィルター セクション、及び(b)第1の0.1ミクロン絶対細孔フィルター、第2の0. 1ミクロン絶対細孔フィルター、第1の0.14ミクロン絶対細孔フィルター及 び第2の0.04ミクロン絶対細孔フィルターを具える第2ウイルスフィルタセ クションに通し;濾過された溶液を集める ことを特徴とするDNA及びウイルスを除去する方法。 9.濾過された溶液中の薬剤又は生物学的薬剤の収率が90%以上であることを 特徴とする請求項8記載の方法。 10.ウイルス除去率はウイルスが0.100ミクロン以上の大きさである場合 に99.99999997%以上であり、濾過された溶液中の薬剤又は生物学的 薬剤の収率は90%以上であることを特徴とする請求項8記載の方法。 11.濾過された薬剤及び生物学的薬剤溶液中の前記DNAを、溶液100ml 当たり10ピコグラム未満まで減少することを特徴とする請求項8記載の方法。 12.薬剤溶液又は生物学的薬剤溶液が6〜8の範囲のpHを有することを特徴 とする請求項8記載の方法。 13.薬剤又は生物学的薬剤が、薬剤又は生物学的薬剤のほかに、0.5モル未 満の特定塩含有量を有し、前記特定塩が、ホスフェート、クロライド、ブロマイ ド、イオダイド、サルフェート及びアセテート陰イオンのリチウム、ナトリウム 、カリウム及びアンモニウム塩よりなる群より選択された少なくとも一つである ことを特徴とする請求項8記載の方法。 14.前記緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液を、真空手段又は加 圧手段により、前記DNAフィルターセクション及び前記ウイルスフィルターセ クションに通すことを特徴とする請求項1又は8記載の方法。 15.濾過された薬剤溶液又は生物学的薬剤溶液中の前記DNAを、溶液100 ml当たり1ピコグラム未満まで減少することを特徴とする請求項8記載の方法 。 16.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液からDNA、エンドトキ シン及びウイルスを除去する装置において、前記装置は、適当な入口/出口手段 を有するハウジング、内部ガスケット及びフィルター支持体並びに内部フィルタ ーを具え、 さらに第1DNAフィルターセクション及び第2ウイルスフィルターセクション を具え;前記第1DNAフィルターセクションは、流入側から流出側の方向に、 第1の0.2ミクロンフィルター、第1のジエチルアミノエチルセルロースフィ ルター、第2のジエチルアミノエチルセルロースフィルター及び第2の0.2ミ クロンフィルターを具え、これらのフィルターは面と面とが接触しており;前記 第2ウイルスフィルターセクションは、流入側から流出側の方向に、第1の0. 1ミクロンフィルター、第2の0.1ミクロンフィルター、第1の0.04ミク ロンフィルター及び第2の0.04ミクロンフィルターを具え、これらのフィル ターは面と面とが接触していることを特徴とするDNA、エンドトキシソ及びウ イルスを除去する装置。 17.前記0.2、0.1及び0.04フィルターが絶対細孔フィルターである ことを特徴とする請求項16記載の装置。 18.前記装置が、溶液100ml当たり10ピコグラム未満のレベルまでDN Aを除去することできることを特徴とする請求項16記載の装置。 19.前記装置が0.100ミクロン以上の大きさのウイルスの99.9999 997%を除去することができることを特徴とする請求項16記載の装置。 20.前記装置が、濾過された溶液中の薬剤又は生物学的薬剤について、濾過さ れていない溶液と比較して90%以上の収率を与えることを特徴とする請求項1 6記載の装置。 21.濾過しようとする溶液を、加圧手段又は真空手段により、前記装置に通す ことを特徴とする請求項16記載の装置。 22.前記装置が、前記緩衝水溶液、薬剤水溶液又は生物学的薬剤水溶液を患者 へ投与する手段であり、その手段が前記DNAフィルターセクション及びウイル スフィルターセクションを具えることを特徴とする請求項16記載の装置。 23.前記装置が、前記DNA除去フィルター及びウイルス除去フィルターを具 える注射器濾過装置であることを特徴とする請求項16記載の装置。 24.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液からDNA、エンドトキ シン及びウイルスを除去する装置において、前記装置は、適当な入口/出口手段 を有するハウジング、内部ガスケット及びフィルター支持体並びに内部フィルタ ーを具え、 さらに第1DNAフィルターセクション及び第2ウイルスフィルターセクション を具え;前記第1DNAフィルターセクションは、流入側から流出側の方向に、 第1の0.2ミクロンフィルター、DEAEセルロース、QAE、QAM及び他 の第四アンモニウム塩よりなる群より選択された少なくとも一つで被覆された第 1及び第2の絶対細孔フィルター及び第2の0.2ミクロンフィルターを具え、 これらのフィルターは面と面とが接触しており;前記第2ウイルスフィルターセ クションは、法入側から流出側の方向に、第1の0.1ミクロンフィルター、第 2の0.1ミクロンフィルター、第1の0.04ミクロンフィルター及び第2の 0.04ミクロンフィルターを具え、これらのフィルターは面と面とが接触して いることを特徴とするDNA、エンドトキシン及びウイルスを除去する装置。 25.前記装置が、溶液ml当たり1ピコグラム未満のレベルまでDNAを除去 することができることを特徴とする請求項14記載の装置。 26.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液からDNA、エンドトキ シン及びウイルスを除去する装置において、前記装置は、適当な入口/出口手段 を有するハウジング、内部ガスケット及びフィルター支持体並びに内部フィルタ ーを具え、 さらに第1DNAフィルターセクション及び第2ウイルスフィルターセクション を具え;前記第1DNAフィルターセクションは、流入側から流出側の方向に、 第1の0.2ミクロンフィルター、及び第2の0.2ミクロンフィルターを具え 、これらのフィルターは面と面とが接触しており;前記第2ウイルスフィルター セクションは、流入側から流出側の方向に、第1の0.1ミクロンフィルター、 第2の0.1ミクロンフィルター、第1の0.04ミクロンフィルター及び第2 の0.04ミクロンフィルターを具え、これらのフィルターは面と面とが接触し ており、前記絶対細孔フィルターの少なくとも一つがDEAE、QAE、QAM 及び他の第四アンモニウム塩よりなる群のうちの少なくとも一つで被覆されてい ることを特徴とするDNA、エンドトキシン及びウイルスを除去する装置。 27.緩衝水溶液、薬剤水溶液及び生物学的薬剤水溶液からDNA、エンドトキ シン及びウイルスを除去する装置において、これらの溶液の入口手段及び出口手 段を有するハウジング、フィルターセクションの積み上げた組立体及び前記フィ ルターセクションのための内部ガスケット手段及び支持手段を具え、前記組立物 はDNAフィルターセクション及びウイルスフィルターセクションを有し、これ らのフィルターセクションはここを通過する上述の溶液からDNA、ウイルス及 びエンドトキシンを著しく除去するように構成及び配置されており、さらに上述 のようにしてDNA、エンドトキシン及びウイルスを除去した後に前記溶液を集 めるための手段を具えることを特徴とするDNA、エンドトキシン及びウイルス を除去する装置。 28.前記DNAフィルターセクションは、(i)第1絶対細孔フィルター、 (ii)(a)DEAEセルロースフィルター膜及び(b)DEAEセルロース 、第四アミノエチル塩及び第四アミノメチル塩のうちの少なくとも一つで被覆さ れた絶対細孔フィルター、及び (iii)第2絶対細孔フィルターを具え、前記ウイルスフィルターセクション は、DNAフィルターセクションにおける絶対細孔フィルターより小さい孔径の 絶対細孔フィルタ、を具える ことを特徴とする請求項27記載の装置。
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