JPH06507371A

JPH06507371A - 診断剤

Info

Publication number: JPH06507371A
Application number: JP3506828A
Authority: JP
Inventors: クラーベネス，ジョー; エージ，トルフィン; ロックレージ，スコット　エム
Original assignee: ニコムド　イメージング　エイエス
Priority date: 1990-04-02
Filing date: 1991-03-30
Publication date: 1994-08-25
Also published as: US5384109A; WO1991015243A1; GR3020563T3; DE69120403D1; HU9203127D0; EP0727224A2; KR100217208B1; ES2088492T3; NO923821D0; FI924396A0; FI924396A; CA2079688A1; EP0523116A1; NO923821L; KR930700161A; DK0523116T3; US5628983A; AU7565591A; AU655175B2; US5738837A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】診断剤本発明檄　診断磁力測定（ｍａｇｎｅｔｏｍｅｔｅｒｙ）、特に超伝導量子干渉装置（ＳＱＵＩＤ）磁力計を用いる診断磁力測定のためのエンハンス剤としての常磁性物質および超常磁性物質の用途、および好ましくは磁力測定造影（ｍａｇｎｅｔｏｍｅｔｒｉｃ　ｉｍａｇｉｎｇ）、特に５ＱＵＩＤ造影における造影コントラスト剤としての上記物質の用途に関する。

Ｆｏｒｄ　Ｍｏｔｏｒ　Ｃｏｍｐａｎｙの研究員であるＪａｍｅｓ　Ｚｉｍｍｅｒｍａｎは１９６３年シミ　非−超伝導境界が超伝導ループ中に存在すると、特殊な効果が生じることを観察した。この効果は磁束に対して著しく敏感であり、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎの研究に基づいて、極めて高感度の５ＱＵＩＤ磁力計が開発されており、現在はＢｉｏｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｉｎｃ　（Ｓａｎ　ＤｉｅｇＯ。

ＣａＨｆｏｒｎｉａ）およびＳｉｅｍｅｎｓ　ＡＧ　（Ｗｅｓｔ　Ｇｅｒｍａｎｙ）等の会社から市場で入手することができる。

一般番ミ　５ＱＵＩＤ磁力計鷹　超伝導ピックアップコイル系と検出器系（ＳＱＵＩＤ）とからなり、この５ＱｔＪＩＤ自体服超伝導ワイヤーのループを挿入した１個または２個のジョセフソン接合を含んでいる。このようなループ内の磁束は量子化さね−ピックアップコイルが経験する磁場の変化は、検出器を流れる電流の即座のかつ測定可能な変化を引き起こす。利用しうる５ＱＵＩＤ磁力計に広　単チヤンネル装置と多チャン本ル装置の両方があり、後者では磁場を複数の位置で同時に検出することができる。

５ＱＵＩＤ磁力計で叫　１０−”テスラ（Ｔｅｓｌａ）、すなわち地球磁界の１００億分の１という低い磁場を測定することができ、従ってたとえば脳の電気活性によって誘導される１Ｏ−１３Ｔ台の磁場のような生体活性によって生ずる磁場を検出することができる。従って、神経信号源を数ミリメーターの範囲内で追跡することができる。

５ＱＵＩＤおよび生体磁気の研究におけるその用途代　たとえばＷｏｌｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ、　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　１９８９．６０−６９、Ｐｈ１ｌｏ　ｅｔ　ａｌ、Ｒｅｖ、Ｓｃｉ、Ｉｎｓｔｒｕｍ、４８：１５２９−１５３６（１９７７）、ＣｏｈｅｎＩＥＥＥ　Ｔｒａｎｓ、　Ｍａｇ、　ＭＡＧ−１１（２）：６９４−７００（１９７５）、Ｆａｒｒｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ。

Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１（１）：１−７（１９８１）、　Ｆａｒｒｅｌｌ　ｅｔ　ａＬＩＥＥＥ　Ｔｒａｎｓ、　Ｍａｇ、１６：８１８−８２３（１９８０）およびＢｒｉｔｔｅｎｈａｍ　ｅｔ　ａｌ、　Ｎ。

Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ　３０７（２７）：１６７１−１６７５（１９８２）で論じられている。５ＱＵＩＤは、磁場を検出するように設計されていてもよく、またはグラジェント測定器型であってもよく、それぞれの設計のものがある。

実際に、生体磁気分析の開発は５ＱＵＩＤ検出器の開発に密接に結びついている。なぜならば、ＢａｒｔｉｎｇｔＯｒ＃Ｌ出器あるいはホール探針ガウスメーターのような従来の磁力計１４　磁場の変化に対する感度が数桁低いからである。

生体磁気の研究、さらに詳しくは磁化率のインビボ測定の研究において、５ＱＵＩＤの感度は良好なので、研究者の集中研究は３つの分野、すなわち身体組織内の電気活性を、付随する磁場変化の検出によって検出すること、肝臓の飲過負荷または鉄欠乏を検出すゐために、肝臓内鉄濃度をインビボ測定すること、および肺内の強磁性粒子汚染を検出することについて主として行なわれてきた。

最初の２つの場合において、５ＱＵＩＤで検出される磁場は、正常神経活性または刺激神経活性から、または肝臓内の（常磁性）鉄の正常存在から発生する。第３の場合において、粒子汚染檄　たとえば磁鉄鉱のような磁性粒子によるものであり、その磁気効果は磁場中に被験者を置くことでまず最大限度にされる。得られた磁化は、それが消滅するまで数カ月間にわたり５ＱＵＩＤで検出することができる。

５ＱＵＩＤ技術は、身体の電気活性を監視することを可能にする極めて高い感度を有するので、電気活性像よりはむしろ、身体内部の物理的構造のイ象　特に２次元的像または３次元的像を生成させるのに５ＱＵＩＤを用いることについては、はとんど重要視されて来なかった。

このような位置決定が有効であるためには、異なる身体組板　器官および管の間で磁化率の差を生じさせることができる必要がある。

そして本発明者らは、電気活性を引き起こすことによって、あるいは非−反磁性物質の自然の集合に頼ることによって、この位置決定を行なうのではなくて、むしろ診断磁力測定、特に磁力測定造影において、常磁性物質または超常磁性物質を含有するエンハンス剤を投与することを提案する。５ＱＵＩＤ＋４　局部的磁化率の変化を検出するのに充分な感度を有しており、この場合、このようなエンハンス剤が身体内に分布していると、たとえば診断に使用するためくコントラストが増加した磁力測定信号または像を生成させることができる。

従って、一つの観点からみて、本発明によれ６戴　ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは哨乳動物の身体の磁力測定分析、好ましくは磁力測定造影に用いられる診断剤を製造するためへ　生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質、特に常磁性ランタノイド金属イオンキレートおよび遊離またはマトリックス骨格の超常磁性粒子を使用することが提供される。

もう一つの観点からみて、本発明によれＩｌｌ　ヒトまたはヒト以外の動物の身体番へ生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質を投与し　該物質が分布している該身体の少なくとも一部の磁力測定像を生成させることを含む、ヒトまたはヒト以外の身体の診断方法も提供される。この方法において像の生成は、５ＱＵＩＤを基礎とする系、特に多チャンネル５ＱＵＩＤを用いて行なうことが好ましいが、その使用が不可欠というわけではない。

他の観点からみて、本発明によれは　ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質を投与し　該物質が分布している身体の少なくとも一部の磁力測定像、特に２次元または３次元構造の像を生成させることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁力測定像を生成させる方法も提供される。この方法においても像の生成１１ｓＱＵＩＤを特徴とする特に多チャンネル５ＱＵＩＤを用いて行なうことが好ましい力（、その使用が不可欠というわけではない。

さらに他の観点からみて、本発明によれＩｆ、ヒトまたはヒト以外の動物の身体番ミ　生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質を投与し、該物質が分布している該身体の少なくとも一部の磁化率を、磁力計で連続的にまたは繰り返し監視することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体内の磁化率の変化を検出する方法も提供される。この検出方法は血流変化または血流異常の磁力測定信号または好ましくは像を生成させるために、あるいはこれらの物質の身体部内部での位置または集合を、例えば組織または器官を標的とする物質の標的部、例えば腫瘍、網内系などにおける到達および蓄積を監視し　そして所望によりその磁力測定像を生成させるために用いられる。

別の観点からみて、本発明によれば、本発明による検出方法に用いられる診断組成物を製造するために、生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質、特に常磁性ランタノイド金属イオンキレートおよび遊離またはマトリックス骨格の超常磁性粒子を使用することも提供される。

本発明の像生成方法および検出方法代任意の磁力測定技術を用いて実施することができるカー　５ＱＵＩＤを基礎とする磁力計を使用するのに特に適している。

従って本発明の方法は、たとえば単チャンネル５ＱＵＩＤを用いて行うことができるカー　多チヤンネル５ＱＵＩＤ系を用いて行うことが好ましい。

本発明により用いら担　また本明細書中で便宜ム磁カ測定用診断剤と呼ばれる常磁性物質または超常磁性物質ＧＬＳＱＵＩＤ磁カ計の感度を考慮して、用量および用いられる投与形態と投与経路において生体許容性である任意の物質であってよい。ｅｔＭ者に診断剤を投与した後、磁力計の場所（一般に均一な磁場の領域または磁気的に遮蔽された部屋）に移す前に、被験者を予備磁化することは勿論必要でない。しがしながら、コントラスト剤は投与する前に予備磁化することができ、凝塊を防ぐために磁性物質を前処理することが好都合の場合もあり、こうして、与えられた物質濃度で最大磁場を得ることができる。

本発明の検出方法および像生成方法；も　外部磁場を負荷して、または負荷せずに（すなわち地球磁場のはかにまたはその代わりに）実施することができる。負荷される磁場鷹　不定（たとえばパルス）または不変であってよい。用いられるコントラスト剤が超常磁性である場合には、本発明の像生成方法および特に検出方法檄　予備磁化せずく　かつ磁場を負荷しないで、または静磁場だけを負荷して行うことが好ましい。しかしながら、用いられるコントラスト剤が超常磁性であるよりＬ　むしろ常磁性である場合には、本発明による磁力測定検査は、被験者を少なくとも関心のある部位において、負荷したパルス磁場または不変磁場に露すことによって行うことが好ましい。この磁場は実際へ比較的に局在化させることができ、また１Ｏ−４Ｔはどに低くてよいカー　好ましい態様において哄　磁気共鳴造影装置の一次コイルから発生される一般にｌ０ＩＴまでの一次磁場であってよい。コントラスト剤が超常磁性である場合に鷹　外部磁場を適用することができる八　必ずしもその必要はない。

特に好ましい診断剤としては、比較的高い磁化率を有するもの、特に超常磁性粒子、ならびに高スピン常磁性金属種、特に高スピン遷移金属およびランタノイドイオン、特にＭｎ、ＦｅＳ　Ｄｙ、Ｇｄ。

Ｅｕ、Ｔｂ、Ｔｍ、Ｙｂ、ＥｒおよびＨｏのイオン、最も好ましくはＤｙ　（ＩＩＩ）を含有する物質が挙げられる。このような多種多様の物質は、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）におけるコントラスト剤としての使用が提案されており、ＭＨＩコントラスト剤は、磁力測定造影（ＭＩ）コントラスト剤を含む磁力測定診断（ＭＤ）剤として用いるのに一般に適している。

すなわち、たとえばＪａｃｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、により米国特許第４８６３７１６号明細書に、Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ　ｅｔ　ａｌ、により国際特許公開第８９／１１８７３号明細書に、５ｃｈｒｏｅｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、により欧州特許公開第８５／　０２７７２号明細書に、Ｇｒｏｍａｎにより国際特許公開第８８／　０００６０号明細書に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇにより欧州特許公開第１８６６１６号明細書に、Ｗｉｄｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、によりＡＪＲ１４８：３９９−４０４　（１９８７）に、ＨｅｍｍｉＨｅｍｍｌｎ　ｅｔ　ａｌ、によりＡｃｔａ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ２Ｂ：　７０３−７０５（１９８７）に、Ｈａｈｎ　ｅｔ　ａｌ、により５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　７ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、１９８８．　Ｂｏｏｋ　ｏｆＡｂｓｔｒａｃｔｓ、７３ｇ頁＆ミ　５ａｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、によりＲａｄｉｏｌｏｇｙ　１６２：　２１１−２１６（１９８７）に、Ｃ１ｅｒｆＥ３ｎｔ　ｅｔ　ａｌ、により０ＭＲ８９，ＭＲ２０（１９８９）その他に、ＭＲＩコントラスト剤としての使用がすでに提案されている超常磁性コントラスト剤を特に挙げることができる。

遊離のおよび担体に結合した超常磁性粒子を広く利用することができ、その製造は種々の文献、たとえば国際特許公開第８３／　０３９２０号明細書（Ｕｇｅｌｓｔａｄ）　、国際特許公開第８９１０３６７５号明細書（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ）、国際特許公開第＆３／　０３４２６号明細書（Ｓｃｈｒｏｅｃｌｅｒ）、国際特許公開第８８１０６６３２号明細書（Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ）　、米国特許第４６７５１７３号明細龜　ドイツ特許公開第３５０８０００号明細書、米国特許第４８２７９４５号明細書、米国特許第４９５１６７Ｅｒｌｔ明細書および国際特許公開第８８７０００６０号明細書に記載されている。

このように文献に１４　超常磁性粒子の処方に関する多くの示唆が含まれており、特にこれらの粒子は遊離状で（すなわち被覆しないで、かつ他の物質と結合しないで）、または被覆して（たとえばデキストランで被覆、米国特許第４４５２７７３号明細書参照）、あるいはマトリックス粒子に担持させるかまたはその中に埋め込んで（たとえばポリサッカライド、たとえば国際特許公開第８３７０３９２０号明細書および国際特許公開第８５／　０２７７２号明細書参照）、あるいは器官または組織を標的とする種、たとえば抗体またはホルモンのような生体分子と結合して（たとえば国際特許公開第８８７０００６０号明細書および国際特許公開第８８／　０６６３２号明細書参照）、投与できることが示唆されている。

５ＱＵＩＤは、超常磁性結晶負荷マトリックス粒子の極めて少ない数またはたった１個さえも検出できる感度を有するため、抗体結合超常磁性粒子を用いる腫瘍の造影または検出１戴　実際的な利益上重要である。

このような腫瘍の造影または検出のためには、マトリックスが抗体に結合している超常磁性結晶負荷マトリックス粒子、または被覆が抗体に結合している被覆された、たとえばシラン化された超常磁性結晶、または抗体に結合した常磁性ポリキレート、好ましくはキレート化常磁性イオンがＤＶ（ＩＩＩ）　、Ｈｏ　（ＩＩＩ）およＩ、ＦＥｒ（ＩＩＩ）等の高スピンランタノイドであるものを、好都合に用いることができる。常磁性ポリキレート哄　可能性のあるＸ線コントラスト剤およびＭＨＩコントラスト剤として最近注目されて来ており、たとえば国際特許公開第９０／　１２０５０号明細書で論じられている。

非経口的に投与しうる粒子状ＭＤ剤１）このような粒子を血流がら除去する際の網内系の作用のために、肝臓および牌臓の造影の際にも特に重要である。しかし、ＭＤ剤および特に粒子状剤哄　外部放出管を有する身体管系および体腔、たとえば胃腸管、膀胱および子宮の磁力測定診断または造影においても有利に用いることができ、この場合、ＭＤ剤は経口的に、経直腸的にまたはカテーテルを通して、関心のある体腔内に投与することができる。

可溶性のおよび粒子状の診断剤に対する組織および器官特異性を得るための多くの異なる方法がすでに知られている。

この剤は、特定の親木性／疎水性比を有する脂肪酸および他の物質に結合させることによって、静脈注射後に効果的に肝細胞内に蓄積される。肝細胞はまた、その表面に存在する独特のレクチンを有している。後者叫　特定のオリゴ糖および糖タンパク質を肝臓の肝細胞区画中に蓄積させる。肝臓の内皮細胞と同様にクツパー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ　ｃｅｌｌｓ）もまた、その表面に独特のレクチンを有しているので、他の型の糖タンパク質をこれらの区画中に蓄積させる。肝臓の内皮細胞は、ヒアルロン酸のような特定の分子に対する受容体を有しているので、他の型の標的ビヒクルをもこの区画において利用できるようにする。

Ｍ　Ｄ　ｉＩＪ　Ｌ　はとんど全ての巨大分子構造に対して特異的な単クローン抗体に結合させることができる。異なる器官（戯　その表面に器官特異的構造を含有する細胞を有している。従って、器官特異的構造と反応する単クローン抗体を用いて、器官特異的ビヒクルを製造することができる。

さらをミ　ホルモン、成長因子およびリンホカイン；戴　しばしば器官特異的受容体を有している。従って、この型の「天然」ヒトタンパク質もまた、標的ビヒクルとして用いることができる。

これらの型の標的ビヒクルは、正常器官中で蓄積を引き起こしこれらが病気のために変形し　また不均質になると、このようなビヒクルに結合したＭＤ剤は、重要な診断情報を提供する。しかしながら、病気を直接に可視化するために鷹　病気特異的構造に対して親和性を有する標的ビヒクルを用いるべきである。

すなわち、腫瘍細胞は独特の表面マーカーを有しており、多数のこのような構造と反応する単クローン抗体が開発されている。従って、ＭＤ剤に結合した腫瘍特異釣車クローン抗体（礼　たとえば可視化することにより、病気の情報を得るのに用いることができる。

血栓は多数の特異的構造、たとえばフィブリンを含有している。

従って、フィブリン特異的抗体に結合したＭＤ剤棗　静脈注射後に血塊中に蓄積し　血栓の診断に用いることができる。

血塊に対して親和性を有する単クローン抗体を開発することができるのと同様に、天然に存在するタンパク質ｔＰＡはフィブリンに対して親和性を有しているので、ＭＤ剤との結合に用いることができる。従ってｔＰＡに結合したＭＤ剤（戯　血栓中に蓄積し　その検出に有用である。

細胞壊死において、ミオシンおよびヒストンのような細胞内構造は、細胞外空間に正常に閉じ込められている巨大分子に露らされる。

従ってＭＤ剤に結合させると、前記の同構造に対する単りローン抗体鷹　梗塞／壊死を可視化するのに用いることができる。

超常磁性粒子を含有するコントラスト媒体を非経口的＆ミ特に静脈内に投与する場合には、この粒子を国際特許公開第８９／　１１８７３号明細書に記載されたキレート化剤と一緒に処方することによって、粒子の代謝物の生物分解および究極の分泌を増大させることができる。

超常磁性粒子自体は、ドメインおよびサブドメインの大きさの結晶において超常磁性を示す任意の物質であってよいが、　（粒子をその放射性崩壊放出によって検出することをも意図しない場合には、）非放射性であることが好ましい。粒子は好都合には、磁性金属または合金、たとえば純粋な鉄であるが、さらに好ましくは磁性酸化鉄、たとえば磁鉄鉱またはフェライト、たとえばコバルト、ニッケルまたはマンガンのフェライトである。

ＭＤ剤またはトレーサーとして使用するためにｌ戴　ＭＲＩまたはＸ線コントラスト剤としての使用が提案されている常磁性金属錯体、特にキレート錯体も特に挙げることができる。

常磁性金属を有効であるが無毒の用量で投与するために：礼　この金属は一般にイオン性錯体、またはさらに好ましくは、特に高用量レベルの場合は非イオン性錯体、特に場合によってより大きい担体または標的分子に結合したキレート錯体の形で投与さね、前記の担体または標的分子は、ＭＤ剤の特別の生体分布を得るためレミ　たとえば血中貯留剤あるいは組織または器官標的剤を生成させるために、あるいはＭＤ剤分子（または分子イオン）当りの常磁性中心の数を増加させることによってＭＤ媒体の浸透圧を低下させるため＆へ　選択することができる。

常磁性金属イオンのための広範囲の好適なキレート化剤Ｌ　ポリキレート化剤および巨大分子に結合したキレート化剤が、この１０年間に特許文献において提案されており、これに関し、次の文献が注目される。米国特許第４６８７６５９号明細書（Ｑｕａｙ）　、米国特許第４６４７４４７号明細書（Ｇｒｉｅｓ）、米国特許第４６３９３６５号明細書（５ｈｅｒｒｙ）、欧州特許公開第１８６９４７号明細書（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、欧州特許公開第２９９７９５号明細書（Ｎｙｃｏｍｅｄ）　、国際特許公開第８９１０６９７９号明細書（Ｎｙｃａｎｅｄ）、欧州特許公開第３３１６１６号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第２９２６８９号明細書（Ｓｑｕｉｂｂ）、欧州特許公開第２３２７５１号明細書（Ｓｑｕｉｂｂ）、欧州特許公開第２３０８９３号明細書（Ｂｒａｃｃｏ）、欧州特許公開第２５５４７１号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第２７７０８８号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第２８７４６５１−明細書（Ｇｕｅｒｂｅｔ）、国際特許公開第８５７０５５５４号明細書（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、およびこれらで引用された書物。これらすべての開示は参考のため本明細書に含まれる。

本発明の像生成方法および検出方法に用いられる常磁性金属キレート化剤を形成するのに特に適するキレート化剤として鷹　次のものが挙げられる。

Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ’−ジエチレントリアミンヘンタ酢酸（Ｉ７ｒＰＡ）、６−カルポキシメチルー３．９−ビス（メチルカルバモイルメチル）− ３，６゜９−トリアザウンデカンジ酸（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、６−カルポキシメチルー３．９−ビス（モルホリノカルボニルメチル）−３゜６、９−　）リアザウンデカンジ酸（ＤＴＰＡ−ＢＭＯ）、１、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ　＊、　Ｎ１１．　Ｎ　＋　ｌ　１−テトラ酢酸（ＤＡＴＡ）、１、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”−）り酢酸（ＤＯ３Ａ）、１−（２−ヒドロキシプロピル）　−１，４，７，１０−ｙ　）　ラ７ザーＮ、Ｎ’、Ｎ″−トリ酢酸（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ”− ）り酢酸（ＤＯＸＡ）、ポリリジンに結合したＤＴＰＡおよびＤＴＰＡ誘導体ならびにり。

３ＡおよびＤＯ３Ａ誘導体（たとえばＤＴＰＡ−ポリリジンおよびＤＯ３Ａ−ポリリジン）、デキストランに結合したＤＴＰＡおよびＤＴＰＡ誘導体（ＤＴＰＡ −デキストラン）、特に血中貯留剤として有効な、４０ＫＤ以ム　好ましくは６Ｏ−１００ＫＤの総分子量を有する可溶性物質。

このようなキレート化剤によってキレート化するのに特に適している常磁性金属イオンは、原子番号２１〜２９．４２．４４および５７〜７１の金属、好ましくは５７〜７１の金属、さらに好ましくはＣｒＳ　ＶＳＭｎ、ＦｅＳ　Ｃｏ、ＰｒＳ　ＮｄＳ　Ｅｕ、ＧｄＳ　Ｔｂ。

ＤｙＳ　ＨｏＳ　Ｅｒ、ＴｍＳ　ＹｂおよびＬｕ、特にＣｒ　（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）およびＣｏ（ＩＩ）、殊にＧｄ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）　、　Ｈｏ　（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）　、Ｔｍ　（ＩＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）、とりわけＤｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ　（ＩＩＩ）およびＥｒ（ＩＩＩ）のイオンである。

本発明の偉生成方法をできるだけ高い安全性因子（ＭＤ剤の用量とそのＬ　Ｄ５．との比）で実施するに際して鷹非イオン性キレートまたは低浸透圧キレート、すなわちたとえばＤｙＤＴＰＡ−ＢＭＡのような全体電荷を有しないキレート、あるいは錯体が１．５以下の全体電荷と常磁性金属中心との比を有するキレートを用いることが好ましい。

さらＥ、ＭＤ剤が身体部を通過する間に身体管系たとえば血管内に完全にまたは本質的に留まることが望まれる場合に（戴　このＭＤ剤は粒子状、親水性または血中貯留性であることが好ましい。

好適な血中貯留性剤の例として１４　Ｎｙｃａｎｅｄにより欧州特許公開第１８６９４７号明細書および国際特許公開第８９／　０６９７９％明細書に記載された型の不活性可溶性巨大分子結合キレート化剤が挙げられる。キレート化剤をたとえばデキストランまたはその誘導体のようなポリサッカライドと結合させて、腎臓閾値である約４０ＫＤより大きい分子量を有する可溶性巨大分子キレート化剤を生成させることによって、心血管系内でのコントラスト剤の比較的長期間の保留が保証される。

好適な親水性ＭＤ剤の例として檄常磁性金属イオンの鎖状、分枝状または大環状のポリアミノポリカルボン酸キレートが挙げら瓢また、特に１個または数個のカルボン酸基がアミド、エステルまたはヒドロキサメートのような他の基で置き換えられているキレート化剤Ｌ　ならびにキレート北側骨格（ｂａｃｋｂａｎｅ）がたとえばヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基のような親水性基で置換されているキレート化剤のキレートが挙げられる。これらの型のキレート化剤庚　たとえば米国特許第４６８７６５８号明細書（Ｑｕａｙ）、米国特許第４６８７６５９％明細書（Ｑｕａｙ）、欧州特許公開第溺７％号明細書（Ｎｙｃｃｍｅｄ）および欧州特許公開第１３０９３４号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に開示されている。

シカシナカラ、特４：ｍＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＯ，ＨＰ−Ｄｏ　３　ＡおよびＤＯ３ＡのＧｄ　（ＩＩＩ）　、Ｄｙ　（ＩＩＩ）　、Ｈ。

（ＩＩＩ）およびＥ　ｒ　（ＩＩＩ）キレートを挙げるべきである。

生理的に許容される常磁性ポルフィリン錯体、特にＭｎ　（ＩＩＩ）の錯体、およびあまり好ましくないがＧｄ　（ＩＩＩ）またはＤＹ　（ＩＩＩ）の錯体もまた、本発明によって、たとえば腫瘍の位置決定において特に有効に用いることができる。このようなポルフィリン錯体は、たとえばＬｙｏｎ　ｅｔ　ａｌ、によりＭａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ａｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　４：２４ −３３　（１９８７）に、Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ、によりＦＥＢＳ　１２７４１６８：　７０（１９８４）＋；　そして米国特許第４７８３５２９Ｊｉｆ明細書（Ｌａｖｅｌ　ｌｅ）に記載されている。好ましくはＭｎ　（ＩＩＩ）に錯化したヘマトポルフィリンを特に挙げることができるが、このものはＢｏｈｄｉｅｗｉｃｚ　ｅｔ　ａｌ、により、ＩｎＶｅＳｔ。

Ｒａｄｉｏｌｉｇｙ　２５：　７６５−７７０（１９９０）に記載された方法でコバルト−５８、亜鉛−６５およびパラジウム−１０９とともに用いることもできる。

テトラキス（４−スルホネートフェニル）ポルフィリン（ＴＰＰＳ’）およびテトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジル）ポルフィリン（ＴＭＰｙＰ）のようなポルフィリンは、すでにＭＨＩコントラスト剤として知られており、文献に記載されている（たとえばＨｅ１ｐｅｒｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　５：　３０２−３０５（１９８７）、Ｐａｔｒｏｎａｓ　ｅｔ　ａｌ、　。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　７０．　Ｎｏ、　３．　ｐ３９１（１９８６）、Ｆｉｅｌ　ｅｔ　ａｌ、　。

Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ　５：　１４９−１５６（１９８７）、および上記のＣｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ、参照）。より大きい金属イオン（たとえばＧ　ｄ　（ＩＩＩ）　）を蓄積させるために（戴　国際特許公開第９０／　１０６３３号明細書（テキサス大学）、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１１俳５５８６−５５８８（１９８８）　（Ｓｅｓｓｌｅｒ　ｅｔａｌ、）およびＩｎｏｒｇａｎｉｃ　（ｈｅｍｉｓｔｒｙ　２８：　３３９０− ３３９３（１９８９）　（Ｓｅｓｓｌｅｒｅｔ　ａｌ、　）に記載された、いわゆる「拡大（ｅｘｐａｎｄｅｄ）ポルフィリン」を、本発明により用いることができる。

さらく　場合により標的生体分子または巨大分子に結合した拡大常磁性錯体、たとえば国際特許公開第９０／　１２０５０号明細書に記載されたものも、特に有効に用いることができる。

本発明の方法により用いられるＭＤ剤の用量は、用いられるＭＤＩＩ、用いられる磁力計および関心のある組織または器官の正確な性質に応じて変化する。しかしながら、用量はできるだけ低く保つべきである一方、磁化率の検出可能な変化がなお得られる用量が好ましい。

一般に、本発明により用いられるＭＤ剤（転磁化率の用語で現わして、少なくとも１０−”ｅｍｕ／ｇ、好ましくは少なくとも５×１０−”ｅｍｕ／　ｇ、特に少なくとも１０−”ｅｍｕ／　ｇの濃度を生じさせるのに充分な量で投与される。

従って他の観点からみて、本発明にょ泊！、少なくとも１種の製薬用担体または賦形剤と一緒に、生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質を含有する水性形態の磁化率ＭＤ媒体であって、該媒体の磁化率カー　（標準温圧δＰ）において）１０−１２〜１０ｎｅｍｕ／　ｇｌ　好ましくは１ｏ−Ｈ〜２　Ｘ　１０−’ｅｍｕ／　ｇ、さらに好ましくは１０−’Ｉ　〜５　Ｘ　１０−”ｅｎｕ／　ｇ、　特に１０−’　〜１０−”ｅｍｕ／　ｇの範囲にある、磁化率ＭＤ媒体が提供される。

別様に表現すると、大部分の常磁性物質および超常磁性物質にとって、新規なＭＤ媒体檄　磁性金属を、少なくとも１０−ＩＪＭの濃度、一般に少なくともＩ　Ｑ−＋＋４４　好ましくは少なくとも１０−ｅＭ、さらに好ましくは少なくとも０．０５ｍＭ、　特に少なくとも０．２ｍＭ、。

特に少なくとも０．３ｍＭ、とりわけ少なくとも１　、０　ｍＭの範囲、たとえば０．０００２〜２ｙＬ、好ましくは０．０００３〜１．５Ｍの範囲の濃度で含有することが有利である。

本発明のＭＤ媒体代　コントラスト剤が高度に特異的な標的物質である場合に憾　特に低濃度のコントラスト剤を含有することができる。すなわち、小さい腫瘍に対して特異的な剤の場合には、１０−”Ｍ／ｋｇ台の最低用量で充分であり、肝臓特異的剤の場合に叫最低用量は１０”１Ｍ／ｉ４台であってよく、身体内に広く分布する剤の場合に＋４　１０−＋＠Ｍ／ｋｇの最低用量が適切でありうる。これらのものは一般に０．１ｍｌ〜１０１００Ｏの容積で投与される。ＭＤ剤用量の上限代　一般に、ＭＲＩコントラスト剤のそれと同様であり、毒性上の拘束によって規定される。

大部分のＭＤ剤にとっての適切な用量は、一般に０．０２マイクロモル〜３ミリモルの常磁性金属／ｋｇ体重、好ましくは１マイクロモル〜１．５ミリモル／ｋ１１１　さらに好ましくは０．０１〜０．５ミリモル／ｋｇ１　特に０．１〜０．４ミリモル／ｋｇの範囲にある。

あまり感度のよくない非５ＱＵＩＤ磁力計を本発明により用いる場合に鷹　必要なＭＤ剤濃度１４ｓＱＵＩＤ磁力計を用いるのに必要な濃度よりも高いことは勿論である。

任意の個々のＭＤ剤の最適用量を、インビボまたはインビトロのいずれかの簡単な実験によって決定すること鷹　この技術分野の平均的専門家によく知られている範囲にある。

ＭＤ剤がＤＹＤＴＰＡを有する場合のようへ　イオン性である場合には、生理的に許容される対イオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオン、あるいは無機酸または有機酸から導かれるアニオンとの塩の形で用いることが好ましい。これに関し　メグルミン塩が特に好ましい。

ＭＤ剤は従来の医薬用または獣医用助剤Ｌ　たとえば安定４１．　抗酸化舷　浸透圧調節斉に緩衝剤舷　ｐＨ調節剤などと共に処方することができ、また腸内投与または非経口投与に適する形態、たとえば経口、直腸内または血管内用の投与形態にあってよい。ＭＤ剤は特に好ましく【戴　直接に経口摂食、注射または注入するのに適する形態、あるいは生理的に許容される担体媒質、たとえば注射用水中に分散させた後またはそれで希釈した後に経口摂食、注射または注入するのに適する形態にあってよい。従ってＭＤ斉口戴　従来の投与形態、たとえば散剤Ｌ　懸濁液、分散液等に製剤化することができるカー生理的に許容される担体媒質中の溶液、懸濁液および分散液が一般に好ましい。

それ故Ｅ、　ＭＤ斉Ｊｉ４　当業者によく知られた手段で、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて製剤化することができる。たとえばＭ　Ｄ　却Ｊ　ｉｌ　所望により生理的に許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を次いで滅菌することができる。好適な添加物として鷹　たとえば生理的に生体適合性の緩衝斉Ｌ　キレート化剤［たとえばＤＴＰＡまたはＤＴｐＡ−ビスアミド（たとえばジカルボキシメチル−３，９ −ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−）リアザウンデヵンジ酸）］、またはカルシウムキレート錯体（たとえばカルシウムＤ′ｒＰＡ錆体またはカルシウムＤＴＰＡ−ビスアミド錯体の塩の形、たとえばＮａＣａＤＴＰＡ−ビスアミド）が挙げら瓢　あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（たとえば塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなど）を添加することができる（たとえば１〜５０モル％）。

非経口的に投与しうる形態、たとえば静脈用溶液は、滅菌されているべきであり、かつ生理的に許容されない剤を含有してはならないことは勿論であり、そして投与の際の刺激または他の不利な作用を最小限にするために低浸透圧を有すべきであり、従ってＭＤ媒体は等磁性であるかまたはわずかに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、経口溶液に普通に用いられる水性ビヒクル、たとえば塩化ナトリウム注射液（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、リンゲル注射液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、デキストロース注射液（Ｄｅｘｓｔｒｏｓｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Ｄｅｘｓｔｒｏｓｅ　ａｎｄ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、第１５版、　Ｅａｓｔｏｎ：　ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　、　ｐｐ１４０５−１４１２および１４６１−１４８７　（１９７５）、およびＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＩＶ、第１４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：　ＡｍｅｒｔｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｔｏｎ（１９７５）に記載されているような他の溶液が挙げられる。これらの溶液鷹　非経口溶液に普通に用いられる保存剤Ｌ　抗微生物剋　緩衝剤および抗酸化ＩＩ、あるいはＭＤ剤と適合し　かつ生成物の製造、貯蔵または使用を妨害しない賦形剤および添加物を含有することができる。

ＭＲＩコントラスト媒体をＭＤ媒体として使用できるので、磁力計での調査から導かれた診断情報を補充または確認するためをミ　ＭＲＩを用いて被験者を調べることが特に有利であることは当然のこととして認識されよう。さら＆ミ他の従来の造影様相におけるＭＨＩからの像は、磁力測定の情報または像を重ねることのできる「本来の（ｎａｔｉｖｅ）　Ｊ像を提供するために用いることができ、このことは磁力測定コントラスト剤の生体分布が極めて制限されている場合には特に価値が高い。

本発明を以下の実施例により説明するカー　本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

叉滴舅」肝臓、臓および潅流　究のための　脈　起磁　ＭＤ　デキストランで被覆した超　磁性　子国際特許公開第８８／　０００６０号明細書の実施例７．１　（ＡｄｖａｎｏｅｄＭａｇｒｌｅｔｉｃｓ）に準じて、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣ１ｇおよびデキストランから、デキストランで被覆した超常磁性粒子を調製する。

平均粒径　：　１４０ｎｍ下記を含有する注射しうる分散液を調製する。

デキストランで被覆した超常磁性粒子　２０ｍｇ塩水（０，９％塩化ナトリウム）を加えて全量１０ｍ１にする。

超常磁性粒子を塩水中に分散させ、無菌条件下で１０ｍ１ガラスビン中に充填する。粒子の完全な分散を保証するために懸濁液を投与前に超音波処理する。

叉施湾ヱ腫　研究のための　脈用超常磁性ＭＤ剤（′クローン　で　しム嫉飲蔦ム子上Ｓ、ＣｅｒｄａｎらのＭａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　１２：　１５１−１６３（１９８９）の方法に準じて、単クローン抗体で被覆した超常磁性粒子を調製する。

抗体Ｌ　３３　Ｂ　３１　（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈから入手しうるＩＬ−２に対する抗体）、Ｐ　Ｐ　１　（Ｆｏｄｓｔａｄ、　Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ　Ｒａｄｉｕｍ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ、　Ｏｓｌ。

から入手しうる肉腫に対する抗体）、または５４Ｈ９（ＮＹαｎｅｄ　Ａｓから入手しうるフィブリノーゲンのＤ２フラグメントに対する抗体）である。

粒子の分散液を、２０ｍ１ガラスビン中に充填し、凍結乾燥する。

各ガラスビンは、Ｆｅを４８ｍｇ含有する。

この生成物を、投与前に１０ｍ１の塩水中に分散する。

実施貝」腫　究のための静脈用　磁　ＭＤｊ　′″″“なフリーラジカルで識された゛クローン抗体）米国特許第３４５３２８８号明細書に記載された方法に準じて、２．２．５．５ −テトラメチル−３−アミノピロリドン−１−オキサイドラジカルを単クローン抗体と結合させる。

抗体代　実施例２と同様である。

標識された抗体の溶液を１０ｍ１ガラスビン中に充填し　凍結乾燥する。各ガラスビンは、窒素酸化物ラジカルを０．５ミリモル含む。

この生成物を、使用前に５ミリの塩水中に溶解する。

大施湾Ａ潅流　究のための靜脈用常磁性ＭＤ斉（デキストランク０−　−アラニ２メ泣Ｖ四紗− 欧州特許公開第３２６２２６号明細書（Ｎｙｃｏｍｅｄ）の実施例６に準じて、デキストラン７ｏ−β−アラニン−ＤＯＴＡ−Ｄｙを調製する。

下記を含有する注射液を調製する。

デキストラン７０−β−アラニン−ＤＯＴＡ−Ｄｙ　２３２０ｍｇ塩水を加えて全量１０ｍ１にする。

デキストラン７０−β−アラニン−ＤＯＴＡ−Ｄｙを塩水中に溶解獣無菌条件下で１０ｍ１ガラスビン中に充填する。

この溶液は、ＤＹを０．１４ミリモル／ｍｌ含有する。

実施貝Ｊ用常磁性ＭＤ　Ｄ　ＩＩＩ　−ＤＯ３Ａ欧州特許公開第２３２７５１号明細書の実施例ＩＯに準じて、ディスプロシウム（ＩＩＩ）　（１，４，７−）リスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄｙ　（ＩＩＩ）−ＤＯ３Ａ）を調製する。

下記を含有する注射液を調製する。

ＤＶ　（ＩＩＩ）　−ＤＯ３Ａ　２ミリモル注射用水を加えて　全量２０　ｍ　ｌにする。

ＤＹ　（ＩＩＩ）−ＤＯ３Ａを注射用水中に溶解ｔ、、２０ｍ１ガラスビン中に充填し　加熱により滅菌する。

実施胴Ｊ静用磁ＭＤ　Ｇｄ　ＩＩＩ　−ＤＴＰＡ米国特許第４６４’１４４７号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）の実施例５に準じて、ガドリニウム（ＩＩＩ）−ジエチレントリアミン−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ−ペンタ酢酸−ジ−Ｎ−メチルグルカミン塩（Ｇｄ　（ＩＩＩ）−ＤＴＰＡ）を調製した。

下記を含有する注射液を調製する。

Ｇｄ　（ＩＩＩ）　−ＤＴＰＡ　ジメグルミン　１０ミリモルＣａＮａ、−ＤＴＰＡ　０．１ミリモル注射用水を加えて　全量２０　ｍ　ｌにする。

Ｇｄ　（ＩＩＩ）−ＤＴＰＡジメグルミンおよびＣａ　Ｎ　ａ　ｚ　Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａを注射用水中に溶解１．．２０ｍ１ガラスビン中に充填し　加熱により滅菌する。

実施５１用ＭＤ　Ｄ　ＩＩＩ）　−ＤＴＰＡのりボゾーム米国特許第４６４７４４７号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）の実施例５に準じて、ディスプロシウム（ＩＩＩ）− ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ’−ペンタ酢酸−ジ−Ｎ−メチルグルカミン塩（Ｄｙ　（ＩＩＩ）−ＤＴＰＡジメグルミン）を調製する。

欧州特許公開第１６０５５２号明細書（Ｖｅｓｔｅｒ）に記載された方法に準じて、ＤＶ　（ＩＩＩ）　−ＤＴＰＡジメグルミンを、単薄層の小胞中にカプセル封入する。

この精製リポゾーム分散液を５０ｍ１ガラスビンに充填し　凍結乾燥する。各ガラスビンは、ディスプロシウムを０．５ミリモル含有する。

この生成物を、投与前に塩水２０ｍ１中に懸濁させる。

実施湾ｊのための　ＭＤ　ディスプロシウムで　識された　クローンＤ　Ｊ　ｌ（ｎａｔｏｗｉｃｈちにより５ｃｉｅｎｃｅ　２２０　：６１３−６１５に記載された方法に準じて、ジエチレントリアミン−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ”、　Ｎ”−ペンタ酢酸を、単クローン抗体と結合させる。

抗体檄　実施例Ｚと同様である。

攪拌しながら１．０モル当量の塩化ディスプロシウムを添加しｐＨ値を５．２に調整し　この溶液を１時間攪拌する。

この溶液を塩水に対して２日間透析した後、蒸留水に対して透析する。この水溶液を５ミリのガラスビン中に充填し　凍結乾燥する。

各ガラスビン１も　ディスプロシウムを１ミリモル含有する。

この生成物を、使用前に５ミリの塩水中に、あるいはより低濃度にするために５００ｍ１の塩水中に溶解する。後者の場合に隘　５ミリのみを注射する。

夾施彰ヱの　のための　０用　磁　ＭＤ国際特許公開第８３／　０３９２０号明細書（５Ｉｆｆ”）の方法により、粒径が３μｍである硫酸化スチレン−ジビニルベンゼン共重合体マトリックス粒子であって、それ自体が１９．４重量％の総鉄含有量の超常磁性粒子を担持する粒子を調製する。

下記を含有する経口投与のための懸濁液を調製する。

超常磁性粒子　０・１ｇヒドロキシエチルセルロース　８．０ｇｐ−ヒドキシ安息香酸メチル　０．７ｇｐ−ヒドキシ安息香酸プロピル　０．１５　ｇエタノール　１０・Ｏ，ｇサッカリンナトリウム　１．０ｇアニスエツセンス　０．２ｇ水を加えて　全量８００ｇにする。

ヒドロキシエチルセルロースを水中に２時間攪拌して分散させる。

サッカリンナトリウムおよびアニスエツセンス、ｐ−ヒドキシ安息香酸メチルおよびプロピルをエタノール中に徐々に加える。超常磁性粒子をこの溶液中に激しく攪拌しながら分散させる。

この懸濁液を８００ｍ１ボトル中に充填する。この懸濁液ＧＬ　鉄を１９．４ｍｇ含有する。

実施賀ユ曳：１」ＭＤ　を　する０、５％寒天ゲルの　チャンネル５ＱＵＩＤＳＱＵＩＤ装置　：　Ｋｒｅｎｉｋｏｎ　（ＳＩＭＥＮＳ　ＡＧ）全てのサンプル代　実験中に同じ周波数（約４七）で移動させた。

サンプルなしの５ＱＵＩＤ信号（１６チヤンネル）を図１に示す。

失旌彰ユ舌ＭＤ剤　：　５ｃｈｒｏｄｅｒおよび５ａｌｆｏｒｄに準じて調製された超常磁性澱粉マイクロスフェア濃度　二０．１ミリモル／ｋｇ検出器からの距離　：１ｃｍ結果を図２に示す。

実施彰ユ」ＭＤ剤　、米国特許第４６８７６５８号明細書（Ｑｕａｙ）に準じて調製されたＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡ濃度　０．１ミリモル／ｋｇ検出器からの距離　：１ｃｍ結果を図３に示す。

失態ガ↓ヱ：」」実施例１０〜１１に記載したのと同じサンプルを、小さくて強い（約０．３７）永久磁石で磁化した後、マルチチャンネル５ＱＵＩＤ分析すると、非磁化サンプルに比べて高められた磁力測定効果が示された。

（空のプラスチック試験管の潜在的磁化に対して補正していない。）叉旌豊↓１：」」実施例１９〜２６のサンプルについて磁場検出装置により５ＱＵＩＤ分析する。

高められた効率が観察される。

（実施例１０〜１３で用いた装置代磁場グラジェントを検出するものであって、絶対的な磁場を検出するものではない）。

実施例１〜７のＭＤ媒体ｌ容量部を９９容量の注射用水で希釈して、高感度５ＱＵＩＤに基づく磁力計に好適に使用される、より希薄なコントラスト媒体を製造する。

さらに希釈することによって、より低濃度たとえば１ｏ−１・〜１０−８Ｍレベルのコントラスト媒体を製造することができる。

ＩＧ　７２１１　ＡＢ＠ｉｗａ＋１”　ｐＣＴ／ｌＰ　Ｑ１１００６１９−一−＾ｔ−− １−１１拳ｐＣＴ／ＥＰ９１１００６１９フロントページの続き（７２）発明者　ロックレージ、スコツト　エム米国　カリフォルニア州　９５０３０　サニーベール　ロス　ゲートス　クレシ　ロード

Claims

【特許請求の範囲】

１．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁力測定分析に用いられる診断剤組成物の製造への生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質の使用。
２．常磁性物質がポルフィリン錯体である、請求の範囲第１項に記載の用途。
３．前記錯体汎Ｍｎ（ＩＩ）錯体である、請求の範囲第２項に記載の用途。
４．前記分析が、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の少なくとも一部の磁力測定像を生成させることを含む、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の使用。
５．前記物質が、常磁性ランタノイド金属イオンキレート、遊離超常磁性粒子およびマトリックス骨格超常磁性粒子から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の使用。
６．超伝導量子干渉装置（ＳＱＵＩＤ）を用いて行われる磁力測定分析に用いられる前記組成物の製造に用いられる、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の使用。
７．前記物質が、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｔｍ、Ｙｂ、ＥｒおよびＨｏイオンから選ばれる金属イオンを含有する、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の使用。
８．前記金属イオンがＤｙ（ＩＩＩ）である、請求の範囲第７項に記載の使用。
９．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に生理的に許容される常磁性または超常磁性物質を投与し、該物質が分与している該身体の少なくとも一部の磁力測定信号を発生させることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁力測定像を生成させる方法。
１０．前記信号が、前記物質が分与している前記身体の少なくとも一部の磁力測定像である、請求の範囲第９項に記載の方法。
１１．生成した前記像が、２次元または３次元構造の像である、請求の範囲第１０項に記載の像形成方法。
１２．前記信号が、超伝導量子干渉装置（ＳＱＵＩＤ）磁力計を用いて生成される、請求の範囲第９項〜第１１項のいずれかに記載の方法。
１３．前記信号が、多チャンネルＳＱＵＩＤ系を用いて生成される、請求の範囲第１２項に記載の像形成方法。
１４．超常磁性物質を、その予備磁化を行わずに磁力測定診断（ＭＤ）剤として用い、そして信号発生の間に磁場を負荷しないかまたは静磁場を負荷する、請求の範囲第９項〜第１３項のいずれかに記載の方法。
１５．常磁性物質を、磁力測定診断（ＭＤ）剤として用い、信号発生の間に前記身体の少なくとも一部を、負荷したパルス磁場または不変磁場に露す、請求の範囲第９項〜第１３項のいずれかに記載の方法。
１６．前記物質が、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｔｍ、Ｙｂ、ＥｒおよびＨｏイオンから選ばれる金属イオンを含有する、請求の範囲第９項〜第１３項のいずれかに記載の像形成方法。
１７．前記金属イオンがＤｙ（ＩＩＩ）である、請求の範囲第１６項に記載の像形成方法。
１８．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に生理的に許容される常磁性または超常磁性物質を投与し、該物質が分与している前記身体の少なくとも一部の磁化率を、磁力計を用いて連続的にまたは繰り返し監視することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体内の磁化率の変動を検出する方法。
１９．磁力測定像を生成させることを含む、請求の範囲第１８項に記載の検出方法。
２０．前記磁力計が、超伝導量子干渉装置（ＳＱＵＩＤ）磁力計である、請求の範囲第１８項または第１９項に記載の検出方法。
２１．前記磁力計が、マルチチャンネルＳＱＵＩＤ方式である、請求の範囲第２０項に記載の検出方法。
２２．超常磁性物質を、その予備磁化を行わずに磁力測定診断（ＭＤ）剤として用い、そして信号発生の間に磁場を負荷しないかまたは静磁場を負荷する、請求の範囲第１８項〜第２１項のいずれかに記載の検出方法。
２３．常磁性物質を、磁力測定診断（ＭＤ）剤として用い、信号発生の間に前記身体の少なくとも一部を、負荷したパルス磁場または不変磁場に露す、請求の範囲第１８項〜第２２項のいずれかに記載の検出方法。
２４．前記物質が、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｔｍ、Ｙｂ、ＥｒおよびＨｏイオンから選ばれる金属イオンを含有する、請求の範囲第１８項〜第２２項のいずれかに記載の検出方法。
２５．前記金属イオンがＤｙ（ＩＩＩ）である、請求の範囲第２４項に記載の検出方法。
２６．請求の範囲第１８項〜第２５項のいずれかに記載の検出方法に用いられる診断組成物の製造への生理的に許容される常磁性または超常磁性物質の使用。
２７．少なくとも１種の製薬担体または賦形剤と一緒に、生理的に許容される常磁性物質または超常磁性物質を含有する水性形態の磁化率磁力測定診断媒体であって、該媒体の磁化率が、標準温圧（ＳＴＰ）において１０−１２〜１０−６ｅｍｕ／ｇである、磁化率磁力測定診断剤。
２８．磁化率が、標準温圧において１０−９〜１０−８ｅｍｕ／ｇである、請求の範囲第２４項に記載の媒体。