JPH06506443A - Azabicyclic and azatricyclic derivatives, processes and intermediates thereof, and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 アザニ環式およびアザ三環式誘導体、その製法および中間体ならびに該化合物含 有の医薬組成物 本発明は有用な医薬特性を有する新規な化合物、その製法、およびその医薬とし ての使用に関する。[Detailed description of the invention] Azanicyclic and azatricyclic derivatives, processes and intermediates thereof, and compounds containing the same. Pharmaceutical composition of The present invention provides a novel compound having useful pharmaceutical properties, a method for its preparation, and a method for its preparation as a pharmaceutical. regarding the use of

欧州特許公開明細書第１５８２６５号（ＥＰ−Ａ−１５８２６５）、ＥＰ−Ａ− ２００４４４、ＥＰ−Ａ−２４７２６６、ＥＰ−Ａ−２３５８７８、ＥＰ−Ａ− ２５４５８４、ＥＰ−Ａ−２５５２９７、ＥＰ−Ａ−２８９１７０、ＥＰ−Ａ− ３１５３９０、ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６３６、ＰＣＴ／ＧＢ９１１０２１７３ およびＰＣＴ／ＧＢ９１１０２２１０　（ビーチャム・グループ・パブリック・ リミテッド・カンパニー　（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、１．ｃ、）　） 　、ＥＰ−Ａ−１５８５３２（エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコー ホレイテッド（Ａ、　Ｈ，ＲｏｂｉｎｓＣｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ、）　）　、Ｅ Ｐ−Ａ−６７７７０（マーレル・トラウド・工・カンパニ工（Ｍｅｒｒｅｌｌ　 Ｔｏｒａｕｄｅ　ｅｔ　Ｃｏ＋ａｐａｇｎｉｅ）　）　、英国特許公開明細書第 ２１２５３９８号（ＧＢ　２１２５３９８Ａ）およびＧＢ　２１４５４１６Ａ　 （サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）　、ＥＰ−Ａ−３ ２２０１６（デュファ−・インターナショナル・リサーチ・ビー・ブイ（Ｄｕｐ ｈａｒ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ＢＪ、　）　）　、 Ｅ　Ｐ−Ａ−３０７１７２（エリ・リリー・アンド・カンパニー　−（Ｅｌｉ　 Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄＣｏｍｐａｎｙ）　）　、ＥＰ−Ａ−３２３０７７、ＥＰ− Ａ−３０６１４８、ＧＢ　２２０８３８５ＡおよびＷＯ９１１０５７８３（ジョ ン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（Ｊｏｈｎ　ｆｙｅｔｈ　ａｎｄ　 Ｂｒｏｔｈｅｒ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）、ＥＰ−Ａ−２３４８７２（アトリア・ ラボラドリース・インコーホレイテッド（＾ｄｒｉａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ ｓ　Ｉｎｃ、　）　）、ＥＰ−Ａ−２９４２９２（アゾイア・工・カンパ二二（ Ａｄｉｒ　ｅｔ　Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）　）、ＥＰ−Ａ−３３９９５０（ロラー ・インターナショナル（外国）インコーホレイテッド（Ｒｏｒｅｒ　Ｉｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ　（ｏｖｅｒｓｅａｓ）　、　Ｉｎｃ、　）　、Ｅ　Ｐ−Ａ　 −３０９４２３（インスティテｊ−ト・デュ・アンゲリ・ニス・ビー・ニイ（Ｉ ｎｓｔｉｔｕｔｏ　ｄｅ　ＡｎｇｅｌｉＳ、ｐ、Ａ、））、ＥＰ−Ａ、−３１３ ３９３およびＥＰ−Ａ−４０７１３７（ヨシトミ・ファーマンニーディカル・イ ンダストリーズ・リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｌｌｔ ｉｃａｌ　１ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）　、Ｅ　Ｐ−Ａ　−３ ２８２００およびＥＰ−Ａ−３３７５４７（メルク・ソヤーブ・アンド・ドーム ・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐａｎｄ　Ｄｏｈｏ＋ｅ　［，１ｌｌｉｔ ｅｄ）　）、ＥＰ−Ａ−３２９９３２（マーレル・ドウ・ファーマンユーテイカ ルズ・インコーホレイテッド（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｔ　Ｐｈａｒ＋１ａｃｅｕ ｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ、　）　）、Ｗ０９０１０６０３９、ＷＯ９１／１６８８ ８　（ロラー・インターナショナル（外国）イン・つ−ポレイテ・ソド’）　、 ＥＰ−Ａ−３７８１１１（ザンボ・グループ・ニス・ビーーｉイ（Ｚａｍｂｏｎ 　Ｇｒｏｕｐ　Ｓ、　ｐ＾））、ＥＰ−Ａ−４０３８８２（フジ号ワ・ファーマ ノニーティカル・カンパニー・リミテッド（Ｆｕｊｉｓａｗａ　Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌｒ、ｏ、Ｌｔｄ、）　）　、ＥＰ−Ａ−４１９３９７（Ａ／Ｓフ ェｏザン（Ｆｅｒｒｏｓａｎ）およびＥＰ−Ａ−４５８６３６（キョウワ−ハッ コー工業株式会社（Ｋｙｏ＋＊ａ　Ｈａｋｋｏ　Ｋｏｇｙ。European Patent Publication No. 158265 (EP-A-158265), EP-A- 200444, EP-A-247266, EP-A-235878, EP-A- 254584, EP-A-255297, EP-A-289170, EP-A- 315390, PCT/GB91100636, PCT/GB91102173 and PCT/GB91102210 (Beacham Group Public Limited Company (Beecham Group p, 1.c,)) , EP-A-158532 (A.H. Robbins Company, Inc.) Holated (A, H, Robins Company, Inc.)), E P-A-67770 (Merrell Troud Co., Ltd.) Toraude et Co+apagnie)), British Patent Publication Specification No. No. 2125398 (GB 2125398A) and GB 2145416A (Sandoz Limited), EP-A-3 22016 (Dufar International Research B.V.) har　1national　Re5earch　BJ, )), E P-A-307172 (Eli Lilly & Company) Li1ly and Company)), EP-A-323077, EP- A-306148, GB 2208385A and WO91105783 (Jo John fyeth and brother ltd. Brother Limited)), EP-A-234872 (Atria Laboratory Lease Incorporated (＾dria Laboratory) s Inc, )), EP-A-294292 (Azoia Engineering Campa 22 Adir et Company)), EP-A-339950 (Roller ・International (Foreign) Incorporated (Rorer Inter national (overseas), Inc.), E P-A -309423 (Institut du Angeli Nis. nstituto de AngeliS, p, A, )), EP-A, -313 393 and EP-A-407137 (Yoshitomi Furman Nidical I. Industries Limited (Yoshitomi Pharma-cellt) ical 1 industries Limited)), E P-A -3 28200 and EP-A-337547 (Merck Soyab & Dohme ・Limited (Merck 5harpand Doho+e [,1llit ed) ), EP-A-329932 (Marel Doe Furman Utica Luz Incoholated (Merrell Dot Phar+1aceu ticals Inc, )), W090106039, WO91/1688 8 (Lola International (Foreign) In Poreite Sodo’), EP-A-378111 (Zambo Group Varnish BII) Group S, p^)), EP-A-403882 (Fuji Wa Pharma Nonytical Company Limited (Fujisawa Pharmac) euticalr, o, Ltd, )), EP-A-419397 (A/S F. Ferrosan and EP-A-458636 Kyo Kogyo Co., Ltd. (Kyo＋＊a Hakko Kogy.

Ｋａｂｕ　５ｈｉｋｉ　Ｋａｉｓｈａ）　）および米国特許第４９２０２１９号 および４９２０２２７号（ロラー・ファーマンニーディカル・コーホレイテッド （Ｒｏｒｅｒ　Ｐｈａｒｃ＋ａ−ｅｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、　）　）は、ト ロバニル、グラナチルまたはキヌクリジニルのような飽和アザニ環式部を有し、 かつ５−ＨＴ３受容体拮抗剤である一連の化合物を開示している。Kabu 5hiki Kaisha)) and U.S. Patent No. 4920219 and No. 4920227 (Roller Furman Nidical Cohorated (Rorer Pharc+a-eautical Corp,)) having a saturated azanicyclic moiety such as lovanyl, granatyl or quinuclidinyl; and discloses a series of compounds that are 5-HT3 receptor antagonists.

今回、飽和アザニ環式部が８−アザビンクロ［３，２，１］オクタン−６−イル または６−アザビンクロ［４，３，０”　］］デカンー８−イである、一連の新 規な構造的に異なる化合物が見いだされた。これらの化合物は５−ＨＴ３受容体 拮抗剤活性を有する。This time, the saturated azanicyclic moiety is 8-azabinclo[3,2,1]octan-6-yl or 6-azabinkuro[4,3,0'']] decan-8-i, a series of new A novel structurally distinct compound was found. These compounds are 5-HT3 receptors Has antagonist activity.

従って、本発明は、５−Ｊ（Ｔ３受容体拮抗剤活性を有する、式（Ｉ）。Therefore, the present invention provides 5-J (formula (I) having T3 receptor antagonist activity).

Ｘ−Ａ−Ｚ　（１） ［式中、Ｚは構造式（ａ）または（ｂ）　・で示される基であり。X-A-Z (1) [Wherein, Z is a group represented by structural formula (a) or (b).

Ｘはフェニル基または単環式の５または６員へテロアリール基であり、そのどち らかの基は、所望により、飽和または不飽和の５〜７員の炭素環式環または複素 環式環に縮合していてもよく。X is a phenyl group or a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, either of which The group optionally represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic ring or a heterocyclic ring. It may be fused to a cyclic ring.

Ａは結合部であり、および Ｒは水素またはメチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。A is a bond, and R means hydrogen or methyl] Provided is a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｘは非置換であるか、または通常、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、自、、アル キルチオ、ｃｌ−６アルキル、ヒドロキシ、アミへＣ＋−ｓアルキルアミノ、ｃ ｌ−７フルカノイルアミノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換 されてしＸでもよく、またはＸ上の２個の置換基が（縮合している場合）、結合 して飽和または不飽和の所望により置換されていてもよい炭素環式環を形成して もよしλ。X is unsubstituted or usually halogen, C1-6 alkoxy, auto, alkyl Kylthio, cl-6 alkyl, hydroxy, amino to C+-s alkylamino, c Substituted with one or more substituents selected from l-7 flukanoylamino or the two substituents on X (if fused) can form a bond to form a saturated or unsaturated optionally substituted carbocyclic ring. Moyoshi λ.

ヘテロアリールおよび複素環式基についてのへテロ原子は、酸素、窒素および硫 黄から選択される。Heteroatoms for heteroaryl and heterocyclic groups include oxygen, nitrogen and sulfur. Selected from yellow.

ハロはブロモ、クロロおよびフルオロを包含する。Halo includes bromo, chloro and fluoro.

Ｘは芳香族炭素原子により、または（Ｘが縮合している場合）、炭素環式環の炭 素原子により、または複素環式環の炭素あるいは窒素原子によりＡ１；結合（、 ていてもよい。Ｘが縮合しており、かつＡが芳香族炭素原子で結合してＬする場 合、式（１）の複素環式環のへテロ原子に結合した、　“縮合°炭素原子に隣接 する芳香族炭素で結合することが好ましい。Ｚは“スピロ°配置にてＡに結合し ていてもよい。X by an aromatic carbon atom or (if X is fused) by a carbon of a carbocyclic ring A1; bond (, You can leave it there. When X is condensed and A is bonded to L through an aromatic carbon atom, "fused ° adjacent to the carbon atom bonded to the heteroatom of the heterocyclic ring of formula (1)" It is preferable to bond through an aromatic carbon. Z is bonded to A in “spiro° configuration” You can leave it there.

復配の式（ＩＡ）に記載されているように、Ｙ　Ｒ＋。がＮ−Ｂ＝Ｎである場合 、ＸはまたさらにＡに結合していてもよい。Y R+ as described in formula (IA) for redundancy. If N-B=N , X may also be further bonded to A.

適当なＸの例は、５−ＨＴ３受容体拮抗剤に関連する前記の特許公報に記載され ているものと同じであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。Examples of suitable Xs are described in the above-mentioned patent publications relating to 5-HT3 receptor antagonists. The content is incorporated herein by reference.

適当なＡの例は、Ｃ０ＮＨ（アミド）、Ｃ００（エステル）　、ＮＨＣＯＮＨ（ ウレイド）　、Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ（伸張ウレイド）、または構造式（Ｄ　・［式 中、環状点線は５員環のいずれかの位置における２つの二重結合を表し、Ｇ、Ｈ および■のうち２つは酸素、硫黄、窒素および炭素から選択され、他方（よ酸素 、硫黄または窒素であり：Ｅは結合であるかまたは所望によりフェニルある０（ マヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−５アルキレンであるか、または Ｅ１１不在てあり、　°スピロ゛配置にてＺに結合した構造式（Ｄのへテロサイ クルを意味する］ て示される基を包含する。Examples of suitable A are C0NH (amide), C00 (ester), NHCONH ( ureido), C0NHCONH (stretched ureido), or structural formula (D/[formula Inside, the ring dotted line represents two double bonds at any position of the 5-membered ring, G, H Two of and ■ are selected from oxygen, sulfur, nitrogen and carbon, and the other (more oxygen , sulfur or nitrogen: E is a bond or optionally phenyl 0 ( C3-5 alkylene optionally substituted by mahydroxy, or E11 is absent, and the structural formula (heterocytosis of D) is bonded to Z in a °spiro configuration. meaning kuru] It includes the groups shown below.

疑いを避けるために、前記の特許公報に記載されている、式（Ｉ）における適当 なＸ基は、飽和アサニ環式部およびＡ（ここで、Ａは前記に列挙した適当な例の １っである）を無視した場合に残る構造部分である。For the avoidance of doubt, the appropriate compounds in formula (I) as described in the aforesaid patent publications X groups include saturated Asani cyclic moieties and A (where A is a suitable example listed above). This is the structural part that remains if we ignore 1).

個々の態様において、本発明は、式（ＩＡ）・Ｘ、−Ｃｏ−’１’−Ｚ　（Ｉ　 Ａ） ［式中、 ＹはＮＨまたはＯてあり（または以下に示すようにＲ１゜に結合している）。In individual embodiments, the present invention provides compounds of the formula (IA).X, -Co-'1'-Z (I A) [In the formula, Y is NH or O (or attached to R1° as shown below).

Ｘ、は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ ）：（式中、 Ｒ１−Ｒ１およびＲ３〜Ｒゎは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され。X is a formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) or (h ): (in the formula, R1-R1 and R3-Rゎ are selected from hydrogen, halogen or hydroxy.

Ｒ５は水素てあり、Ｒ２は水素またはＣｌ−４アルキルであるか：またはＲ１お よびＲ２が協力して結合であり。R5 is hydrogen and R2 is hydrogen or Cl-4 alkyl: or R1 or and R2 cooperate to form a bond.

Ｒ５−Ｒ７は独立して水素またはＣ１ｌアルキルであり、およびＲｏが水素であ る場合、Ｒ４はＲ２と一緒になり一〇−結合により中断されているＣ２−７ポリ メチレンまたは０２−６ポリメチレンであってもよく：Ｒ８およびＲｏは独立し て水素またはＣｌ−４アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ１は一緒 になって一〇−結合により中断されているＣ２−６ポリメチレンまたは０２−５ ポリメチレンであり。R5-R7 are independently hydrogen or C11 alkyl, and Ro is hydrogen. In the case of May be methylene or 02-6 polymethylene: R8 and Ro are independently selected from hydrogen or Cl-4 alkyl, or R8 and R1 together C2-6 polymethylene or 02-5 interrupted by 10-bonds It is polymethylene.

ＲＩＧは水素、Ｃ５−６アルコキ／、Ｃ３，８ノクロアルキルオキシまたはＣ５ −５ノクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか；またはＹ−Ｒ，。がＮ− Ｂ＝Ｎ　（ここで、ＢはＮまたはＣＨである）であるようにＲｌｏはＹに連結し ；およびＲ１１は水素、ハロ、Ｃｌ−ＳアルコキシまたはＣ１−６アルキルであ るか；またはＲ１，およびＲ１，は−緒になって一０ＣＨ（Ｒ＋ｓＲ＋５）Ｅ− を形成し、ここで、Ｅは（ＣＨＩ）、、（ＣＨｚ）ｐＯＮＲ＋ｔＣＯ（ＣＨｔ） −であって、ｎは１または２、ｐは０または１で、ｍは０または１であり、ＲＩ Ｓ、Ｒ１゜およびＲ１７は独立して水素またはＣ５−６アルキルから選択される ；Ｒｌ　２は水素、Ｃｌ−Ｓアルコキシまたは所望によりＣｌ−Ｓアルキル基に より置換されていてもよいアミノであるか、またはＲＨはアルカノイルアミノで あり；Ｒ１１１はハロ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ−８アルコキシまたはＣ１−６ アルキルチオであって： Ｒ７４は水素またはＣ１，＠アルキルであり：式（ｈ）中： Ｃｏ−Ｙ−は１−位にあって、Ｒ１，が３−位にあり、かつ、水素、Ｃｌ−Ｓア ルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲＩ　＆が４−位にあり、か つ、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１，、アシル、Ｃ１−７ア シルアミノ、所望により１または２個の０１−６アルキル、Ｃ５−６アルコキシ またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル、またはアミノ、アミ ノカルボニルまたはアミノスルホニルであり、所望により１または２個のＣｌ− ＳアルキルまたはＣ３−。RIG is hydrogen, C5-6 alkoxy/, C3,8 nocroalkyloxy or C5 -5nochloroalkylC1-4alkyloxy; or Y-R. is N- Rlo is connected to Y such that B=N (where B is N or CH). ; and R11 is hydrogen, halo, Cl-S alkoxy or C1-6 alkyl; or R1, and R1, together are 10CH(R+sR+5)E- , where E is (CHI), , (CHz)pONR+tCO(CHt) -, n is 1 or 2, p is 0 or 1, m is 0 or 1, and RI S, R1° and R17 are independently selected from hydrogen or C5-6 alkyl ; Rl2 is hydrogen, Cl-S alkoxy, or optionally a Cl-S alkyl group optionally substituted amino, or RH is alkanoylamino Yes; R111 is halo, Cl-6 alkyl, Cl-8 alkoxy or C1-6 Alkylthio: R74 is hydrogen or C1,@alkyl: in formula (h): Co-Y- is at the 1-position, R1, is at the 3-position, and hydrogen, Cl-S a alkyl or C1-6 alkoxy, or RI& is in the 4-position, or hydrogen, halogen, CF3, C1-6 alkyl, C1,, acyl, C1-7 a cylamino, optionally 1 or 2 01-6 alkyl, C5-6 alkoxy or phenyl which may be substituted with a halogen atom, or amino, amino nocarbonyl or aminosulfonyl, optionally 1 or 2 Cl- S alkyl or C3-.

シクロアルキル基により、またはＣ４−、ポリメチレンによりまたはフェニル、 Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃｌ−ａアルキルスルフィニル、Ｃｌ−８アルコ キシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されていても よく；または Ｃ０−Ｙ−は３−位にあって、Ｒ８５が１−位にあり、かつ、水素、Ｃ０−６ア ルキルまたはＣ１−６アルフキシであるか、またはＲＨが４−位にあり、かつ、 水素またはＣ１−６アルコキシであり。by cycloalkyl group or by C4-, polymethylene or phenyl, C1-6 alkylsulfonyl, Cl-a alkylsulfinyl, Cl-8 alco even if substituted by xy, C1-6 alkylthio, hydroxy or nitro well; or C0-Y- is at the 3-position, R85 is at the 1-position, and hydrogen, C0-6 a alkyl or C1_6alfoxy, or RH is in the 4-position, and Hydrogen or C1-6 alkoxy.

ＬはＣＨまたはＮであり：および ＺおよびＲは式（Ｄの記載と同じ） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。L is CH or N: and Z and R are formulas (same as described in D) ] Provided is a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＺまたはＲ１〜Ｒ１ｆｉ中のアルキルまたはアルキル含有基における例は、メチ ル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔ ｅｒｔ−ブチルである、好ましくはメチルである。ソクロアルキル部はＣ５、Ｃ ４、Ｃ６、Ｃｓ、ＣｔおよびＣｓのシクロアルキルを包含する。ハロ部は、フル オロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。Examples of alkyl or alkyl-containing groups in Z or R1 to R1fi are methyl , ethyl, n- and 1so-propyl, n-1iso-1sec- and t ert-butyl, preferably methyl. Socroalkyl moiety is C5, C 4, C6, Cs, Ct and Cs cycloalkyl. Halo part is full Includes oro, chloro, bromo and iodo.

結合した場合のＲ７とＲ４またはＲ８どＲ８の適当な例は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、 Ｃ５またはＣ６ポリメチレンを、好ましくはＣ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ，ポリメ チレンを包含する。Suitable examples of R8 such as R7 and R4 or R8 when combined are C2, C3, C4, C5 or C6 polymethylene, preferably C2, C3, C4 or C, Includes tyrene.

Ｒ１−・Ｒ，およびＲ，−Ｒ，は、水素、フルオロ、クロロおよびヒドロキシか ら選択されることが好ましい、最も好ましくは水素である。Ｒ６は５−１６−ま たは７−クロロまたはフルオロであってもよい。R1-.R, and R, -R, are hydrogen, fluoro, chloro and hydroxy and most preferably hydrogen. R6 is 5-16-ma or 7-chloro or fluoro.

Ｘが下位の式（ａ）である場合、Ｒ１およびＲ８の−ＪＪ−は好ましくは水素で あり、Ｒ７およびｌマ、の一方または両方は（最も好ましくは共に）、メチルの ようなアルキル基であるか、またほぞれらが結合してＣ２−７ポリメチレンを形 成し：またはＲ３およびＲ４の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、エ チルまたはｎ　−あるいは１ｓｏ−プロピルである６、 Ｘが下位の式（１））である場合、Ｒ６は好ましくは水素またはメチルあるいは 二手ル基である。When X is subformula (a), -JJ- of R1 and R8 is preferably hydrogen. , one or both of R7 and lma (most preferably together) are methyl It is an alkyl group such as or when one of R3 and R4 is hydrogen, the other is preferably 6, which is chill or n- or 1so-propyl; When X is subformula (1)), R6 is preferably hydrogen or methyl or It is a dihand group.

ＸがＦ位の式（Ｃ）である場合、式（Ｃ）にで記載したように、Ｃ０−Ｙおよび Ｒｏの−−υは１−位−ご結合し７、他方は３−位で結合【１．ており、Ｒ６は 好ましくはエチルまたは、了−チノしである。When X is the formula (C) at the F position, as described in the formula (C), C0-Y and -υ of Ro is bonded at the 1-position 7, and the other is bonded at the 3-position [1. and R6 is Preferably it is ethyl or ethyl.

Ｘが下位の式（ｄ）である場合、Ｒ７は好まし、くはメチルである。When X is subformula (d), R7 is preferably methyl.

Ｘが下位の式（ｅ）である場合、Ｒ８およびＲ３は好ましくは共にメチル基であ る。When X is subformula (e), R8 and R3 are preferably both methyl groups. Ru.

Ｘが下位の式（ｆ）であり、ＲｌｆｉがＣ１−、アルコキシであるか、またはＹ に結合している場合、ＲＩＳは好ましくはアミノであり、Ｒ１１１は好ましくは クロロまたはブロモであって、最も好ましくはクロロである。Ｒ１゜は好ましく はＣｌ−６アルコキシである場合のメトキシである。X is the subformula (f), and Rlfi is C1-, alkoxy, or Y RIS is preferably amino and R111 is preferably Chloro or bromo, most preferably chloro. R1° is preferable is methoxy when it is Cl-6 alkoxy.

Ｘが下位の式（ｆ）であって、ＲＩＤが水素である場合、Ｒ１１およびＲＨは好 ましくはクロロまたはメチルであって、Ｒ１１１は好ましくは水素である。When X is subformula (f) and RID is hydrogen, R11 and RH are preferably Preferably chloro or methyl, and R111 is preferably hydrogen.

関連する下位の式（ｆ）の範囲内にあるＸの他の基は、ＥＰ−Ａ−３０７１，７ ２（エリ・リリー・アンド・カンパニー　−（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ　ｃ ｏｍｐａｎｙ）　）　、Ｅ　Ｐ　−Ａ−３１３３９３（ヨシトミ・ファーマシュ ーテイカル・インダストリーズ・リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｐｈａｒｓ ａｃｅｕｔｉｃａｌ　１ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉ、ｉ＋５ｉｔｅｄ）　）　、Ｐ ＣＴ／ＧＢ９１１０２１７３および０２２１．０（ビーチャム・グループ・）（ ブ１ルック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１ ．　ｃ、　）　）に記載されている基である。Other groups of X within the relevant sub-formula (f) are EP-A-3071,7 2 (Eli Li1ly and c company)), EP-A-313393 (Yoshitomi Farmash -Yoshitomi Phars aceutical 1 industries I, i+5ited)), P CT/GB91102173 and 0221.0 (Beacham Group) ( Brooke Limited Company (Beecham Group p, 1) ．． It is a group described in c,)).

Ｘが下位の式（ｇ）である場６、Ｒｌ　４は、好ましくは、水素またはメチルで ある。Where X is the lower formula (g) 6, Rl 4 is preferably hydrogen or methyl. be.

Ｘが下位の式（ｈ）であって、Ｃｏ−Ｙ−が１−位にある場合、４−位にあるＲ １６の適当な例は、以下の基　水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ 、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、Ｃｌ−４アルカノイルアミノ、例 えば、ホルミルアミ人アセチルアミ／、プロピオニルアミノ、ｎ−および１ｓｏ −ブチリルアミノ、アミ、ノスルホニル、および所望により１または２個のメチ ル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル、０−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−またはｔ ｅｒｔ−ブチルまたはフェニル基により置換されていてもよいアミノおよびアミ ノスルホニル、ニトロ、ｎ−および１ｓｏ−プロポキシ、２メチルチオ、エチル チオ、ｎ−および１ｓｏ−プロとルチす、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよび エチルスルホニルを包含し、まｔこはＲＩＳが３−位にある場合、適当な例は、 以下の基：水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル、メトキシおよ びエトキンを包含する。When X is the lower formula (h) and Co-Y- is at the 1-position, R at the 4-position Suitable examples of 16 include the following groups hydrogen, chloro, bromo, methyl, ethyl, amino , methylamino, dimethylamino, phenyl, Cl-4 alkanoylamino, e.g. For example, formylaminoacetylamino/, propionylamino, n- and 1so -butyrylamino, ami, nosulfonyl, and optionally 1 or 2 methyl ethyl, n- or 1so-propyl, 0-1sec-1iso- or t Amino and amino optionally substituted by ert-butyl or phenyl groups Nosulfonyl, nitro, n- and 1so-propoxy, 2methylthio, ethyl thio, n- and 1so-pro-ruthi, hydroxy, methylsulfonyl and Suitable examples include ethylsulfonyl, where RIS is in the 3-position. The following groups: hydrogen, methyl, ethyl, n- or 1so-propyl, methoxy and and Etkin.

Ｘが下位の式（ｈ）であって、Ｃ０−Ｙ−が３−位にある場合、」−位にあるＲ ＩＳの適当な例は、水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピルを包含 （、、またはＲ１５が４−位にある場合、適当な例は、以下の水素、メトキシお よびエトキシを包含する。When X is the lower formula (h) and C0-Y- is in the 3-position, R in the ``-position Suitable examples of IS include hydrogen, methyl, ethyl, n- or 1so-propyl. (, or when R15 is in the 4-position, suitable examples include the following hydrogen, methoxy and and ethoxy.

前記のいずれかの位置において、好ましいＲＩＳ基は、水素、メチルおよびメト キシを包含する。ｃｏ−ｙ−は、好ましくは１−位にある。In any of the above positions, preferred RIS groups include hydrogen, methyl and metho. Includes Kishi. co-y- is preferably in the 1-position.

Ｙは好ましくはＮＨである。Y is preferably NH.

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸 、硫酸のような慣用的な酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、ア スコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸お よびグルコース−１−リン酸のような医薬上許容される有機酸での酸付加塩を包 含する。Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, boric acid, phosphoric acid. Conventional acids such as sulfuric acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, Scorbic acid, methanesulfonic acid, α-ketoglutaric acid, α-glycerophosphoric acid and acid addition salts with pharmaceutically acceptable organic acids such as glucose-1-phosphate. Contains.

医薬上許容される塩は、例えば、化合物Ｒ，−Ｔ　（ここで、Ｒ，はＣ＋−Ｓア ルキル、フェニル−Ｃｕ１１アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｔ は酸のアニオンに対応する基である）によって四級化された化合物のよ−）な式 （Ｉ）の化合物の第四級誘導体を包含する。適当なＲ８の例は、メチル、エチル 、およびｎ−および１ｓｏ−プロピル、およびベンジルおよびフェネチルを包含 する。適当なＴの例は、クロリド、プロミドおよびヨーダイトのようなハライド を包含する。Pharmaceutically acceptable salts include, for example, the compound R, -T (where R, is C+-S a alkyl, phenyl-Cu11 alkyl or C3-7 cycloalkyl, and T is a group corresponding to the anion of an acid. Includes quaternary derivatives of compounds of (I). Examples of suitable R8 are methyl, ethyl , and n- and 1so-propyl, and benzyl and phenethyl. do. Examples of suitable T are halides such as chloride, bromide and iodite. includes.

医薬上許容される塩は、例えば、さらにＮ−オキシドのような分子内塩を包含す る。Pharmaceutically acceptable salts further include inner salts such as, for example, N-oxides. Ru.

さらに、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級誘導体およびＮ− オキシドを含む）は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を形成してもよ く、式（１）の化合物またはその塩が本明細書にて言及されている場合には必ず それらの化合物も含まれる。Additionally, compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof (quaternary derivatives and N- (including oxides) may form pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates. Whenever a compound of formula (1) or a salt thereof is mentioned herein, These compounds are also included.

式（１）の化合物中、ｘ　−ｃ　ｏ　−ｙ−が、Ｚについてαまたはβ−配置を 取り得ることがわかるであろう。In the compound of formula (1), x-c-o-y- has α or β-configuration with respect to Z. You will see that it is possible.

前記の特許公報、特にビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパ ニーにより出願されている公報に記載されているように、式（Ｉ）の化合物は、 ＡがＣＯ２またはＣ０ＮＨである場合、通常、エステルまたはアミド結合によっ て、Ｘおよびアザニ環式側鎮を一緒に結合させることにより製造する。The above-mentioned patent publications, especially Beecham Group Public Ltd. As described in the publication filed by Ni, the compound of formula (I) is When A is CO2 or C0NH, it is usually linked by an ester or amide bond. is prepared by combining X and an azanicyclic side group together.

アザニ環式側鎖中間体は、前記の特許文献に記載されている方法に従って、式（ ＩＩ）および（■）： の対応するケトンから、すなわち、還元して対応するアルコールを形成させるこ とにより、または対応するオキシムを形成させ、つづいて還元して対応するアミ ンを形成させることにより製造することができる。The azani cyclic side chain intermediate is prepared according to the method described in the above-mentioned patent literature with the formula ( II) and (■): from the corresponding ketone, i.e. by reduction to form the corresponding alcohol. or to form the corresponding oxime, followed by reduction to form the corresponding amine. It can be manufactured by forming a ring.

式（Ｕ）のケトンは、ジー・エッチ・デヮー（Ｇ、１１．Ｄｅｗａｒ）　、アー ル・ティー・パーフィツト（Ｒ，Ｔ、Ｐａｒｆｉｔｔ）　、エル・ノー　（Ｌ、 ５ｈｅｈ）によりヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ ー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、１９８５．７旦、２２８に 記載されている方法に従って製造でき、式（ＩＩＩ）のケトンは、後記の記載例 ２に示す方法に従って製造できる。The ketone of formula (U) is R, T, Parfitt, El No (L, 5heh) by European Journal of Medicinal Chemistry - (Eur, J, Med, Chew, ), 1985.7, 228 Ketones of formula (III) can be prepared according to the methods described, and ketones of formula (III) can be prepared according to the described examples below. It can be manufactured according to the method shown in 2.

本発明の化合物は５−）（Ｔ３受容体拮抗剤であり、かくして、一般に、疼痛、 嘔吐、ＣＮＳ障害および胃腸障害の治療または予防に用いつると考えられる。疼 痛は、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛および内蔵病を包含し：嘔吐は、特に癌 治療に伴う嘔吐および吐気、術後嘔吐および片頭痛に伴う吐気を包含する。この ような癌治療の例は、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）を包含するプラチナ 複合体、さらにドキソルビシンおよびシクロホスファミド、とりわけシスプラチ ンのような細胞毒性薬剤を用いる治療法および放射線治療法を包含する。ＣＮＳ 障害は、不安症、精神病、老年痴呆のような認識障害、加齢に伴う配憶障害（Ａ ＡＭｌ　）および薬物依存症を包含する。胃腸障害は、過敏性腸症候群および下 痢を包含する。The compounds of the present invention are 5-)(T3 receptor antagonists and thus are generally associated with pain, It may be used to treat or prevent emesis, CNS disorders, and gastrointestinal disorders. pain Pain encompasses migraines, cluster headaches, trigeminal neuralgia and visceral diseases: vomiting is especially common in cancer. Includes treatment-related vomiting and nausea, postoperative vomiting, and migraine-associated nausea. this Examples of such cancer treatments include platinum therapy, including cisplatin. complex, as well as doxorubicin and cyclophosphamide, especially cisplatin. This includes treatments using cytotoxic agents such as cancer and radiation therapy. CNS Disorders include anxiety disorders, psychosis, cognitive disorders such as senile dementia, and age-related memory disorders (A AMl) and drug dependence. Gastrointestinal disorders are caused by irritable bowel syndrome and Includes diarrhea.

５−ＨＴ、受容体拮抗剤はまた、肥満病、不整脈、および／または心筋不安定性 に伴う障害の治療において潜在的に有用であるかもしれない。5-HT, a receptor antagonist, may also be used to treat obesity, arrhythmias, and/or myocardial instability. may be potentially useful in the treatment of disorders associated with

本発明はまた、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容 される担体とからなる医薬組成物を提供する。The present invention also provides a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a carrier comprising:

このような組成物は、混合操作により製造され、通常、経口または非経口投与に 適しており、それ自体が錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼン ジ、復元可能な粉末、注射可能なおよび注入可能な溶液あるいは懸濁液または坐 剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的使用に都合がよいため 、該組成物を用いることが好ましい。Such compositions are prepared by a mixing operation and are usually suitable for oral or parenteral administration. Suitable as tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges di, reconstituted powders, injectable and infusible solutions or suspensions or suppositories. It may be in the form of a drug. Orally administrable compositions are convenient for general use; , it is preferable to use the composition.

経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて付与され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤 のような慣用的賦形剤を含有する。錠剤は、その分野における周知方法に従７て 、例えば、腸溶コーティングで被覆されていてもよい。Tablets and capsules for oral administration are usually presented in unit doses and contain binders, fillers, etc. Fillers, diluents, tabletting agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents and wetting agents Contains conventional excipients such as. The tablets are prepared according to methods well known in the art. , for example, may be coated with an enteric coating.

用いる適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様 の物質を包へする。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよびナトリ ウム澱粉グリコラートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば 、ステアリン酸マグネシウムを包含する。Suitable fillers used include cellulose, mannitol, lactose and other similar package the substance. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpyrrolidone and sodium starch derivatives such as starch glycolate. Suitable lubricants include, for example , including magnesium stearate.

適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用 液体調製物は、例えば、水性または油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ またはエリギノルの形態てあってよく、または使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元される乾燥生成物としでイ」与してもよい。このような液体調製物は 、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン 、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノ オレアート、またはアカシア、非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい） 、例えば、扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたは エチルアルコールのエステルのような油状エステル、保存剤、例えば、メチルま たはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸、および所望により 、通常のフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有していてもよい。Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate. oral Liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups. or in the form of eriginol, or with water or other suitable vehicle before use. It may also be used as a dry product that is reconstituted in a plastic bottle. Such liquid preparations are , suspending agents such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin , hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, stearic acid Luminium gel or hydrogenated edible oil, emulsifiers such as lecithin, sorbitan mono Oleate, or acacia, in a non-aqueous vehicle (which may include edible oil) , for example, tonsil oil, fractionated coconut oil, glycerin, propylene glycol or Oily esters, such as esters of ethyl alcohol, preservatives, e.g. methyl or or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and optionally , and may contain conventional additives such as conventional flavoring or coloring agents.

経口用液体調製物は、通常、水性または油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元される乾燥生成物として付与される。このような液体調製物は、沈殿 防止剤、乳化剤、非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤およ びフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有していてもよい。Oral liquid preparations are typically aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc. in water or other suitable vehicle before use. It is applied as a dry product which is reconstituted in a silica. Such liquid preparations are precipitated inhibitors, emulsifiers, non-aqueous vehicles (which may include edible oils), preservatives and It may also contain conventional additives such as flavoring agents and coloring agents.

該経口用組成物は、混合、充填または錠剤化操作の常套手段により製造できる。The oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tabletting operations.

繰返し混合する操作を用い、活性成分を多量の充填剤を用いる組成物中に完全に 分配することができる。このような操作は、もぢろん、その分野における慣用操 作である。Using repeated mixing operations, the active ingredients are completely incorporated into compositions with large amounts of fillers. can be distributed. Such operations are, of course, common practice in the field. It is made by

非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを邑有する流動性単位投 与形を製造することができる。そのビヒクルおよび濃度に依存して、化合物を懸 濁させるかまたは溶解させることができる。非経口用溶液は、通常、化合物をビ ヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過して密 封することにより製造される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝 剤のようなアジュバントをビヒクルに溶かす。その安定性を強化するのに、バイ アルに充填した後に該組成物を凍結させ、真空下で水を除去できる。For parenteral administration, a flowable unit dosage containing a compound of the invention and a sterile vehicle may be used. Shapes can be manufactured. Depending on its vehicle and concentration, the compound It can be cloudy or soluble. Parenteral solutions usually contain compounds in Dissolve in vehicle and sterile filter and seal before filling into suitable vials or ampoules. Manufactured by sealing. Advantageously, further local anesthetics, preservatives and buffers are added. An adjuvant, such as a drug, is dissolved in the vehicle. To strengthen its stability, buy The composition can be frozen after filling into the aluminum and the water can be removed under vacuum.

非経口用懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、その滅菌ビヒ クルに懸濁させる前に酸化エチレンを照射させることで滅菌する以外、実質的に 同一方法にて調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含有 させて本発明の化合物の均一な分散を促進させる。Parenteral suspensions are made by suspending the compound in the vehicle instead of dissolving it. Practically no Prepare using the same method. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition. to promote uniform dispersion of the compounds of the invention.

本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投 与することからなる、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患 および／または胃腸障害の治療または予防方法を提供する。The invention further provides for administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. pain, vomiting, CNS disease in mammals, e.g. humans, consisting of and/or methods for treating or preventing gastrointestinal disorders.

前記の疾轡を治療するのに有効な量は、本発明の化合物の相対的効能、治療され る障害の性質および重篤度および哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７ ０ｋｇの成人の場合、単位用量は、本発明の化合物を、通常、０．０５〜１００ ０ｍｇ、例えば５．０５へ・５００ｍｇ含有する。単位用量を、−日に１回また は十れ１２（上、例えば、−日に２、；３または４回、通常、−日に１・・３回 、すなわち、約０．０００．１−５ＱｒｎＨ／ｋｚｉＥ、通常、０．０００２− ２５ｍｇ／ｋｇ／・′（ヨの範囲にて投与してもよい。An amount effective to treat the aforementioned disease will depend on the relative efficacy of the compounds of the invention, the amount being treated. depending on the nature and severity of the disorder and the weight of the mammal. However, 7 For an adult weighing 0 kg, a unit dose will usually contain a compound of the invention from 0.05 to 100 kg. 0mg, for example 5.05 to 500mg. unit dose once or twice a day - 12 (on, for example, 2, 3 or 4 times on -day, usually 1...3 times on -day) , i.e. about 0.000.1-5QrnH/kziE, typically 0.0002- It may be administered within the range of 25 mg/kg/·' (Y).

前記の操与閂の範囲では有害な毒物−を的効果は見られない。No effect on harmful poisonous substances has been observed within the range of the above-mentioned operating bar.

本発明はまた、活性治療物質として用いるための、特に疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障宵 および、／または胃腸障害の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩を桿供する。The present invention also provides treatment for pain, emesis, CNS disorders, among others, for use as an active therapeutic agent. and/or a compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof for use in the treatment of gastrointestinal disorders. Provide pharmaceutically acceptable salt.

以Ｔの実施例を用いて、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する；以下の記載例はそ の中間体の製造に関するものである。The following examples are used to illustrate the preparation of compounds of formula (I); The invention relates to the production of intermediates.

Ｅｔ、ＯＨ（１００ｍｌ）中、ケトン（ジー・エッチ・デヮー、アール・ティー ・パーツイノ１−、エル−）−（Ｇ、Ｈ，Ｄｅｖａｒ、　Ｒ，Ｔ、Ｐａｒｆｉｔ ｔ、　Ｌ、５ｈｅｈ）　：ヨーロピアン・Ｏｇ）を加え、ついで反応物を蒸気浴 にて１時間半加熱した。In Et, OH (100 ml), ketones (G H DW, R T ・Partino 1-, L-)-(G, H, Devar, R, T, Parfit t, L, 5heh): European Og) was added, and then the reaction mixture was placed in a steam bath. The mixture was heated for 1 and a half hours.

該反応混合物を室温に冷却（−１容量を半分に濃縮し、さらに−１０℃に冷却し た。標記化合物の結晶を収集し、Ｅｔ２０で洗浄し、真空下で乾燥した（５゜８ ｇ。The reaction mixture was cooled to room temperature (concentrated to -1 volume by half and further cooled to -10 °C). Ta. Crystals of the title compound were collected, washed with Et20 and dried under vacuum (5°8 g.

記載例２ｆ）に示した操作に従い、オキシム（２，５ｇ）を、アミルアルコール 中、ナトリウムで還元して標記化合物を得、異性体の混合物である遊離塩基とし て単離した（１０ｇ、５３％）。Following the procedure shown in Example 2f), oxime (2.5 g) was added to amyl alcohol. Reduction with sodium in the solution gives the title compound as the free base, which is a mixture of isomers. (10 g, 53%).

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２７０ＭＨ２：　３．７１．３．３０　（ｍ、ＬＨ ）、３．１７．３．０２　（ｍ、ＬＨ）　、２．７９．２．７０　（ｍ、　Ｉ　 Ｈ）　、２゜４７．２６２４（ｓ、３Ｈ）　、Ｘ、９５−０．９０　（ｍ、ｌ０ Ｉ（）。'HNMR (CDC13) 270MH2: 3.71.3.30 (m, LH ), 3.17.3.02 (m, LH), 2.79.2.70 (m, I H), 2゜47.2624 (s, 3H), X, 95-0.90 (m, l0 I().

ンクロベンタノン（ｉ２６．１．５モル）および４０％水性ホルムアルデヒド（ ３４０モル）を、氷酢酸（２８００ｍｌ）中、ベンジルアミン塩酸塩（２１６ｇ 、１．５モル）と−緒に４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１２ Ｎ　ＨＣＩ　（！２０ｍ１）を加えた。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮 し、水（４００ｍｌ）を加えた。該水溶液を酢酸エチル（２Ｘ５００ｒｎｌ）で 洗浄し、炭酸カリウムで飽和させ、生成物をペンタン（３Ｘ８００ｍｌ）に抽出 し、乾燥（ＫｚＣＯｓ）　した。この溶液を、ペンタン／Ｅｔ２０　（７０：　 ３０）で溶出する、シリカゲル（５００ｇ）床を介して濾過した。蒸留に付し、 標記化合物（２０ｇ。Ncrobentanone (i26.1.5 mol) and 40% aqueous formaldehyde ( 340 mol) in glacial acetic acid (2800 ml), benzylamine hydrochloride (216 g , 1.5 mol) and heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 12 NHCI (!20ml) was added. Concentrate the solution on a rotary evaporator and water (400 ml) was added. The aqueous solution was diluted with ethyl acetate (2X500rnl). Washed, saturated with potassium carbonate and extracted the product into pentane (3X800ml) and dried (KzCOs). This solution was mixed with pentane/Et20 (70: Filtered through a bed of silica gel (500 g), eluting with 30). Subjected to distillation, Title compound (20g.

６％）を得た：沸点１２８−３２℃、Ｑ、３ｍｍＨｇ０’ＨｒｉＭＲ６０ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）δ　７．３０　（ｓ、；３Ｈ）　、３．６０　（ｓ、２Ｈ）　、 ３．０−２．８０　（ｍ、２Ｈ）　、２．７０−２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、２ ．３〇−１、８０（ｍ、　６Ｈ）。6%) was obtained: boiling point 128-32°C, Q, 3mmHg0'HriMR60MHz (CDC13) δ 7.30 (s, ; 3H), 3.60 (s, 2H), 3.0-2.80 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2 ．． 30-1, 80 (m, 6H).

ｂ）　３−ベンジル−８−シアノ−３−アザビシクロ［３，２，１１オクタンケ トン（１９，９ｇ、０．０９３モル）およびトスミック（Ｔｏｓｍｉｃ）　（２ ３、４ｇ、０．１２モル）を、乾燥ＤＭＥ　（１４０ｍｌ）およびｔ−ブタノー ル（７０ｍｌ）の混合物に溶かした。その撹拌溶液を０℃に冷却し、カリウムｔ −ブトキシド（２２ｇ、０１９モル）を少しづつ加えた。反応物をさらに２時間 撹拌し、ペンタン（１０００ｍｌ）中に注いだ。混合物をキーゼルガ−（Ｋｉｅ ｓｅｌｇｕｈｒ）を介して濾過し、蒸発乾固させた。残渣をｔｉｅシリカを介す るフラッシュ力ラムクロマトグラフィーにより精製し、ベトロール／ＣＨ２Ｃｌ ２　（７５：　２５）で溶出し、標記化合物を得た（１１．０ｇ、５３％）。b) 3-benzyl-8-cyano-3-azabicyclo[3,2,11 octanke Tosmic (19.9 g, 0.093 mol) and Tosmic (2 3,4 g, 0.12 mol) in dry DME (140 ml) and t-butano. (70 ml). The stirred solution was cooled to 0°C and potassium t -butoxide (22g, 019mol) was added in portions. Reactant for an additional 2 hours Stir and pour into pentane (1000ml). Add the mixture to Kieselger (Kie selguhr) and evaporated to dryness. Pass the residue through tie silica Purified by flash power ram chromatography using betrol/CH2Cl 2 (75:25) to give the title compound (11.0 g, 53%).

エタノール（８０ｍｌ）および濃硫酸（２０ｍｌ）中、該ニトリル（１１ｇ。The nitrile (11 g) in ethanol (80 ml) and concentrated sulfuric acid (20 ml).

０、０５８モル）の溶液を、２０時間加熱還流した。混合物を氷水（４００ｍｌ ）中に注ぎ、４０％ＮａＯＨ溶液（６０ｍｌ）を加えた。生成物をエーテルに抽 出し、エーテル性抽出液を飽和塩水で洗浄し、ＮａｔＳＯ＜で乾燥し、蒸発乾固 させた。残渣を蒸発させて標記化合物（１０，３ｇ、７８％）を得た；沸点１４ ４−８℃、０．５ｍｍＨｇ。A solution of 0.058 mol) was heated under reflux for 20 hours. Pour the mixture into ice water (400ml ) and 40% NaOH solution (60 ml) was added. Extract the product into ether. The ethereal extract was washed with saturated brine, dried over NatSO and evaporated to dryness. I let it happen. Evaporation of the residue gave the title compound (10.3 g, 78%); bp 14 4-8°C, 0.5mmHg.

’ＨＮＭＲ，６０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　７．２０　（ｓ、５Ｈ）　、４ ．３０−３゜８０　（ｍ、２Ｈ）　、３．４０　（ｓ、２Ｈ）　、２．７０−１ ．６０　（ｍ、　１１Ｈ）　、１２０（ｍ、３Ｈ）。'HNMR, 60MHz (CDCIs) δ: 7.20 (s, 5H), 4 ．． 30-3゜80 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.70-1 ．． 60 (m, 11H), 120 (m, 3H).

Ｎ−ベンジルエステル（１０，０ｇ、０．０３７モル）を、エタノール（２００ ｍｌ）および氷酢酸（２５ｍｌ）中、大気圧で１０％ｐｄ／Ｃ触媒上にて１時間 水素化した。キーゼルガーを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させてＮＨ生成物を 得た。アセトン（２５０ｍｌ）中、該ＮＨ生成物およびブロモ酢酸エチル（４゜ ２ｍｌ、００３７モル）の溶液を撹拌し、ＫｚＣＯｘ　（１６ｇ、０．１１モル ）と−緒に１６時間加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。N-benzyl ester (10.0 g, 0.037 mol) was dissolved in ethanol (200 ml) and glacial acetic acid (25 ml) for 1 hour over 10% pd/C catalyst at atmospheric pressure. Hydrogenated. Filter through Kieselger and evaporate the filtrate to dryness to remove the NH product. Obtained. The NH product and ethyl bromoacetate (4°C) in acetone (250ml) Stir a solution of KzCOx (16 g, 0.11 mol) ) and heated under reflux for 16 hours. The reaction was cooled, filtered and evaporated to dryness.

残渣を蒸留させて標記化合物を得た（６．１ｇ、６２％）：沸点１２６−８℃、 ０．５乾燥トルエン（１，００ｍ１）中のそのジエステル（６，１ｇ、　０．０ ２３モル）を、乾燥トルエン（５００ｍｌ）中、カリウムｔ−ブトキシド（６， ４ｇ、　０゜０５７モル）の懸濁液に加え、Ｎ２下で加熱還流した。該混合物を さらに３時間加熱還流して冷却した。希ＭＣＩ　（１５０ｍｌ）を激しく撹拌し ながら加え、水層を分離して７２時間加熱還流した。得られた溶液を少量にまで 濃縮し、炭酸カリウムで飽和させた。その生成物をエーテル（２Ｘ３００ｍｌ） に抽出させ、Ｎａ２ＳＯ４て乾燥し、蒸発乾固させてケトン（２，１４ｇ、６２ ％）を得、ついでそれをヒドロキシルアミン塩酸塩でオキツム誘導体（１，９７ ｇ、８４％）に変換した。Distillation of the residue gave the title compound (6.1 g, 62%): bp 126-8°C; Its diester (6.1 g, 0.5 in dry toluene (1,00 ml) 23 mol) of potassium t-butoxide (6, 4 g, 0.057 mol) and heated to reflux under N2. the mixture The mixture was further heated under reflux for 3 hours and cooled. Stir diluted MCI (150ml) vigorously. The aqueous layer was separated and heated under reflux for 72 hours. Dilute the resulting solution to a small amount Concentrate and saturate with potassium carbonate. Transfer the product to ether (2X300ml) The ketone (2.14 g, 62 %), which was then treated with hydroxylamine hydrochloride to prepare the oxium derivative (1,97%). g, 84%).

該オキシム（１，９７ｇ、０．０１２モル）をアミルアルコール（８０ｍｌ）に 溶かし、Ｎ、下で加熱還流した。金属ナトリウム（６，５ｇ、０．２８モル）を ２０分間にわたって少しづつ添加し、加熱をさらに１時間半続けた。その溶液を 少し冷却し、水（２０ｍｌ）を注意して加えた。水層を分離し、有機層を希ＨＣ １（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を蒸発乾固させて標記化合物を得た（３ ゜５ｇ、１００％）。The oxime (1.97 g, 0.012 mol) was dissolved in amyl alcohol (80 ml). Dissolve and heat to reflux under N. Sodium metal (6.5 g, 0.28 mol) Additions were made in portions over 20 minutes and heating continued for an additional hour and a half. the solution It was cooled slightly and water (20ml) was carefully added. Separate the aqueous layer and convert the organic layer to dilute HC 1 (3×25 ml). The extract was evaporated to dryness to give the title compound (3 ゜5g, 100%).

４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１，７０ｇ）を塩化チ オニル（８ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。ベトロール（１５ｍｌ） を加え、沈殿した酸塩化物を濾過し、ベトロールで洗浄した。4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1.70 g) was added to nitrogen chloride. The mixture was dissolved in onil (8 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Betrol (15ml) was added, and the precipitated acid chloride was filtered and washed with Betrol.

０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ□（３０ｍｌ）中、該酸塩化物の撹拌溶液に、アミン （Ｄ８）（１，０ｇ）およびＥｔｓＮ　（１，０ｍ１）を滴下した。反応混合物 を室温に加温して一夜撹拌した。To a stirred solution of the acid chloride in CH2Cl□ (30 ml) cooled to 0°C was added the amine. (D8) (1.0 g) and EtsN (1.0 ml) were added dropwise. reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight.

該混合物を水性飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯｎ）　し、濾過し 、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてＣＨ，ＣＩ、ないしＣＨ２Ｃｌ□： 　ＣＨＣＩｇ（１・１）を用いるアルミナ上のクロマトグラフィーに付し、つづ いてＥｔＯＡｃ／ベトロールから再結晶して標記化合物を得た（１．２ｇ、４５ ％）。The mixture was washed with aqueous saturated NaHCOs, dried (NazSOn) and filtered. , concentrated under reduced pressure. The residue was used as an eluent in CH, CI, or CH2Cl□: Chromatography on alumina using CHCIg (1.1) followed by Recrystallization from EtOAc/Betrol gave the title compound (1.2 g, 45 %).

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２７０ＭＨ２δ：８．３０　（ｓ、ＬＨ）、８．２０ 　（ｓ。'HNMR (CDC13) 270MH2δ: 8.30 (s, LH), 8.20 (s.

ＩＨ）　、８．０９　（ｄ、ＩＨ）　、７．８０　（ｓ、ＩＨ）　、４．９０　 （ｍ、ＩＨ）　、３゜９７　（ｓ、３Ｈ）　、３．３２　（ｍ、ＩＨ）　、３． ０９　（ｓ、ＩＨ）　、２゜５３（ｓ、３Ｈ）　、２．２７　（ｓ、３Ｈ）　、 ２．００−１．１５　（ｍ、８Ｈ）。IH), 8.09 (d, IH), 7.80 (s, IH), 4.90 (m, IH), 3°97 (s, 3H), 3.32 (m, IH), 3. 09 (s, IH), 2゜53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.15 (m, 8H).

シクロ［３，２，１］オクタン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩（Ｅ２）ＥｔＯ Ｈ（２０ｍｌ）中、アミド（Ｅ２）（１，２ｇ）の撹拌溶液に、Ｎａ０Ｈ（水溶 液）（１０％）（３，２ｍ１）を加え、反応物を一夜加熱還流した。Cyclo[3,2,1]octan-6-yl)benzamide hydrochloride (E2) EtO To a stirred solution of amide (E2) (1.2 g) in H (20 ml) was added NaOH (aqueous). Liquid) (10%) (3.2ml) was added and the reaction was heated to reflux overnight.

反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＨ，０に溶かし、生成物を塩化メ チレンに抽出した。有機層を乾燥（ＮａｔＳ　０４）　Ｌ、濾過し、減圧下で蒸 発させた。The reaction was cooled and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in H,0 and the product was dissolved in methane chloride. Extracted into tyrene. The organic layer was dried (NatS 04), filtered and evaporated under reduced pressure. I let it emanate.

残りの油を少量のＥｔＯＨに溶かし、エタノール性ＨＣＩを加えた。エーテルを 加え、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２０で洗浄し、減圧下で乾燥して標記化合物（Ｅ２ ）を得た（０．６ｇ、５３％）；融点２３８−２４０℃。The remaining oil was dissolved in a small amount of EtOH and ethanolic HCI was added. ether The precipitate was filtered, washed with Et20 and dried under reduced pressure to yield the title compound (E2 ) (0.6 g, 53%); melting point 238-240°C.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２７０ＭＨｚδ：８．２２　（ｄ、ＬＨ）、７．８０ （ｓ、ＬＨ）、６．６３　（ｓ、ＩＨ）、６．１５　（ｓ、２Ｈ）、４．９．４ ．４９（ｍ。'HNMR (DMSO) 270MHz δ: 8.22 (d, LH), 7.80 (s, LH), 6.63 (s, IH), 6.15 (s, 2H), 4.9.4 ．． 49 (m.

ＩＨ）　、３．９６　（ｓ、３Ｈ）　、３．４７　（ｓ、３Ｈ）　、２．４５− １．４０　（ｍ、ＩＮ−（６−アザドリシクロ［４，３，１，０’９］デカン− ８−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ３）１ −メチルインダゾール−３−オイルクロリド（０，８６ｇ、０．００４４モル） を乾燥ＣＨ，Ｃ１２（５０ｍｌ）に溶かし、アミンニ塩酸塩Ｄ６　（１，０ｇ、 ０゜００４４モル）を加え、つづいてトリエチルアミン（２，０ｍｌ、０．０１ ４モル）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨ ＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＮａｔＳ　０４）　シた。蒸発後 、残渣をＣＨＣｌ３で溶出するンリカ（３０ｇ）上のクロマトグラフィーにより 精製した（０．４　ｇ。IH), 3.96 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.45- 1.40 (m, IN-(6-azadolycyclo[4,3,1,0'9]decane- 8-yl)-1-methylindazole-3-carboxamide hydrochloride (E3) 1 -Methylindazole-3-oil chloride (0.86 g, 0.0044 mol) was dissolved in dry CH,C12 (50 ml), and amine dihydrochloride D6 (1.0 g, 0°0044 mol), followed by triethylamine (2.0 ml, 0.01 4 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 5% NaH. Washed with CO3 solution, the organic layer was separated and dried (NatS 04). After evaporation , by chromatography on Nlica (30 g), eluting the residue with CHCl3. Purified (0.4 g.

２６％）、融点２８０−２℃。エタノール性ＨＣＩで処理し、標記化合物を得た 。26%), melting point 280-2°C. Treatment with ethanolic HCI gave the title compound. .

’ＨＮＭＲ２７０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ’）δ・８．９５　（ｄ、　ＩＨ）　、 ８．２５（ｄ、ＩＨ）　、７．８５　（ｄ、ＩＨ）　、７．６０−７．５３　（ ｍ、ＬＨ）　、７．４１−７．３３　（ｍ、ＩＨ）　、４．８５−４．７６　（ ｍ、ＩＨ）　、４．２７　（ｓ、３Ｈ）　、３゜８０−３．４０　（ｍ、４Ｈ） 　、３．２８−３．２０　（ｍ、ＩＨ）　、２．９９−２．８３（ｍ、２Ｈ）　 、２．６０−２．４８　（ｍ、ＩＨ）　、２．２５−２．１９　（ｍ、ＩＨ）、 ２．０９−１．８１　（ｍ、２Ｈ）　、２．７５−２．６４　（ｍ、２Ｈ）。'HNMR270MHz (DMSO-d') δ・8.95 (d, IH), 8.25 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.60-7.53 ( m, LH), 7.41-7.33 (m, IH), 4.85-4.76 ( m, IH), 4.27 (s, 3H), 3°80-3.40 (m, 4H) , 3.28-3.20 (m, IH), 2.99-2.83 (m, 2H) , 2.60-2.48 (m, IH), 2.25-2.19 (m, IH), 2.09-1.81 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H).

５−ＨＴｓ受容体拮抗剤活性 以下の方法に従って、化合物を、麻酔ラットにて５−ＨＴにより誘発されるｖｏ ｎ　ＢｅｚｏｌｄＪａｒｉｓｃｈ　ｒｅｆｌｅｘの拮抗作用について評価する： フォザード・ジェイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、　Ｒ，）らによるジャーナル ・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２．　２２９−２４５　（１９８０）の記載に従っ て、雄のラット２５０−３５０ｇをウレタン（１，２５ｇ／ｋ　ｇ、腹腔内）で 麻酔処理し、血圧および心拍数を記録する。5-HTs receptor antagonist activity Compounds were administered to 5-HT-induced VO in anesthetized rats according to the following method. Evaluate the antagonism of BezoldJarisch reflex: Journal by Fozard J.R. et al. ・Of Cardiovascular Pharmacology (J, Cardiovascular Pharmacology) , Pharmacol, ) 2. 229-245 (1980) 250-350 g of male rats were treated with urethane (1.25 g/kg, intraperitoneally). Anesthetize and record blood pressure and heart rate.

最大下の用量の５−ＨＴ　（通常、６μｇ／ｋｇ）を静脈内経路により繰り返し て投与し、測定すべき心拍数を変化させる。化合物を静脈内投与し、ついで５− ＨＴ誘発応答を対照応答の５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＥＤｓｏ）を 測定する。Repeated submaximal doses of 5-HT (usually 6 μg/kg) by intravenous route the heart rate to be measured. The compound is administered intravenously and then 5- The concentration required to reduce the HT-induced response to 50% of the control response (EDso) Measure.

国際調査報告 Ｆヴ即に鞘す／２！Ｏ１ｓ叩−一ヴ蘭電１鴫頓１２１トＰ賢１フ１ｈ引国際調１ ｆ、報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。international search report Fv immediately sheaths/2! O1s hit - Ichiv Randen 1 Shikton 121 ToP Ken 1 Fu 1h International Tournament 1 f. report Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳDK, ES, FR, GB, GR, IT, LU, MC, NL, SE), AU, CA, JP, KR, US

Claims (21)

【特許請求の範囲】[Claims] １．５−ＨＴ３受容体拮抗剤活性を有する、式（Ｉ）：Ｘ−Ａ−Ｚ（Ｉ） ［式中、Ｚは構造式（ａ）または（ｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）で示される基であり； Ｘはフェニル基または単環式の５または６員ヘテロアリール基であり、そのどち らかの基は、所望により、飽和または不飽和の５〜７員の炭素環式環または複素 環式環に縮合していてもよく； Ａは結合部であり；および Ｒは水素またはメチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。1.5-HT3 receptor antagonist activity, formula (I): X-A-Z(I) [In the formula, Z is structural formula (a) or (b): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼( a) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The group shown in (b); X is a phenyl group or a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, either of which The group optionally represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic ring or a heterocyclic ring. may be fused to a cyclic ring; A is a bond; and R means hydrogen or methyl] A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ２．ＡがＣＯＮＨ、ＣＯＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＯＮＨまたは構造式（ｊ ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）［式中、環状点線は５員環のいずれか の位置における２つの二重結合を表し；Ｇ、Ｈおよび１のうち２つは酸素、硫黄 、窒素および炭素から選択され、他方は酸素、硫黄または窒素であり；Ｅは結合 であるかまたは所望によりフェニルあるいはヒドロキシにより置換されていても よいＣ１−５アルキレンを意味する］で示される基である請求項１記載の化合物 。2. A is CONH, COO, NHCONH, CONHCONH or structural formula (j ): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(j) [In the formula, the circular dotted line indicates one of the five-membered rings. Represents two double bonds at the positions; two of G, H and 1 are oxygen, sulfur , nitrogen and carbon, the other being oxygen, sulfur or nitrogen; E is a bond or optionally substituted with phenyl or hydroxy 2. The compound according to claim 1, which is a group represented by [meaning C1-5 alkylene] . ３．式（ＩＡ）： Ｘ１−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（ＩＡ） ［式中、 ＹはＮＨまたはＯであり（または以下に示すようにＲ１０に結合している）；Ｘ １は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ） ：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ｈ）（式中、 Ｒｎ〜ＲｅおよびＲｋ〜Ｒｈは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され； Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１お よびＲ２が協力して結合を示し； Ｒ３〜Ｒ７は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１が水素で ある場合、Ｒ４はＲ２と一緒になり−Ｏ−結合により中断されているＣ２−７ポ リメチレンまたはＣ２−６ポリメチレンであってもよく；Ｒ６およびＲ９は独立 して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は一 緒になって−Ｏ−結合により中断されているＣ２−６ポリメチレンまたはＣ２− ５ポリメチレンであり； Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシまたはＣ３ −８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか；またはＹ−Ｒ１０がＮ− Ｂ＝Ｎ（ここで、ＢはＮまたはＣＨである）であるようにＲ１０はＹに連結し； およびＲ１１は水素、ハロ、ｑ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルである か；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−ＯＣＨ（Ｒ１５Ｒ１６）−Ｅ− を形成し、ここで、Ｅは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐＯＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２） ｍであって、ｎは１または２、ｐは０または１で、ｍは０または１であり、Ｒ１ ５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され； Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルコキシまたは所望によりＣ１−６アルキル基により 置換されていてもよいアミノであるか、またはＲ１２はアルカノイルアミノであ り；Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アル キルチオであって； Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり；式（ｈ）中： ＣＯ−Ｙ−は１−位にあって、Ｒ１５が３−位にあり、かつ、水素、Ｃ１−６ア ルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ１５が４−位にあり、かつ 水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシル アミノ、所望により１または２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまた はハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル、またはアミノ、アミノカ ルボニルまたはアミノスルホニルであり、所望により１または２個のＣ１−６ア ルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基により、またはＣ４−５ポリメチレンに よりまたはフェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィ ニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロに より置換されていてもよく；または ＣＯ−Ｙ−は３−位にあって、Ｒ１５が１−位にあり、かつ、水素、Ｃ１−６ア ルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ１５が４−位にあり、かつ 、水素またはＣ１−６アルコキシであり； ＬはＣＨまたはＮであり；および ＺおよびＲは請求項１の記載と同じ） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。3. Formula (IA): X1-CO-Y-Z(IA) [In the formula, Y is NH or O (or attached to R10 as shown below); 1 is formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) or (h) :▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(a)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (b)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(c)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼(d)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(e)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼(f)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(g)▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. There is ▼(h) (in the formula, Rn~Re and Rk~Rh are selected from hydrogen, halogen or hydroxy; R1 is hydrogen and R2 is hydrogen or C1-4 alkyl; or R1 or and R2 cooperate to indicate binding; R3 to R7 are independently hydrogen or C1-6 alkyl; and R1 is hydrogen; In some cases, R4 together with R2 forms a C2-7 point interrupted by an -O- bond. May be limethylene or C2-6 polymethylene; R6 and R9 are independent and R8 and R9 are selected from hydrogen or C1-6 alkyl, or R8 and R9 are C2-6 polymethylene or C2-6 together interrupted by -O- bonds 5 polymethylene; R10 is hydrogen, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyloxy or C3 -8cycloalkylC1-4alkyloxy; or Y-R10 is N- R10 is linked to Y such that B=N (where B is N or CH); and R11 is hydrogen, halo, q1-6 alkoxy or C1-6 alkyl or R10 and R11 together represent -OCH(R15R16)-E- where E is (CH2)n, (CH2)pONR17CO(CH2) m, n is 1 or 2, p is 0 or 1, m is 0 or 1, and R1 5, R16 and R17 are independently selected from hydrogen or C1-6 alkyl; R12 is hydrogen, C1-6 alkoxy or optionally C1-6 alkyl group is optionally substituted amino, or R12 is alkanoylamino R13 is halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 alkyl; Kirthio; R14 is hydrogen or C1-6 alkyl; in formula (h): CO-Y- is at the 1-position, R15 is at the 3-position, and hydrogen, C1-6 a alkyl or C1-6 alkoxy, or R15 is in the 4-position, and Hydrogen, halogen, CF3, C1-6 alkyl, C1-7 acyl, C1-7 acyl amino, optionally 1 or 2 C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or is phenyl, which may be substituted with a halogen atom, or amino, aminocarbon carbonyl or aminosulfonyl, optionally containing 1 or 2 C1-6 atoms. by a C3-8 cycloalkyl group, or by a C4-5 polymethylene group. or phenyl, C1-6 alkylsulfonyl, C1-6 alkylsulfinyl Nyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, hydroxy or nitro may be substituted by; or CO-Y- is at the 3-position, R15 is at the 1-position, and hydrogen, C1-6 a alkyl or C1-6 alkoxy, or R15 is in the 4-position, and , hydrogen or C1-6 alkoxy; L is CH or N; and Z and R are the same as in claim 1) ] 2. The compound according to claim 1, which is a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ４．Ｘが下位の式（ａ）であって、Ｒ１およびＲ３の一方が水素であり、Ｒ２お よびＲ４が共にＣ１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合してＣ２−７ ポリメチレンを形成する請求項３記載の化合物。4. X is the lower formula (a), one of R1 and R3 is hydrogen, and R2 and and R4 are both C1-6 alkyl groups, or they are combined to form C2-7 4. A compound according to claim 3 which forms polymethylene. ５．Ｘが下位の式（ｂ）であって、Ｒ５が水素またはメチルあるいはエチル基で ある請求項３記載の化合物。5. X is the lower formula (b), and R5 is hydrogen, methyl or ethyl group; 4. A compound according to claim 3. ６．Ｘが下位の式（ｄ）であって、Ｒ７がメチルである請求項３記載の化合物。6. 4. A compound according to claim 3, wherein X is of the subformula (d) and R7 is methyl. ７．Ｘが下位の式（ｆ）であって、Ｒ１０がメトキシであり、Ｒ１２がアミノで あり、Ｒ１３がクロロまたはブロモである請求項３記載の化合物。7. X is the lower formula (f), R10 is methoxy, and R12 is amino 4. The compound according to claim 3, wherein R13 is chloro or bromo. ８．Ｘが下位の式（ｇ）であって、Ｒ１４が水素またはメチルである請求項３記 載の化合物。8. Claim 3, wherein X is the sub-formula (g) and R14 is hydrogen or methyl. Compounds listed. ９．（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ベンズアミドである化合物。9. (±)4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(8-methyl-8-a A compound that is zabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)benzamide. １０．Ｎ−（６−アザトリシクロ［４．３．１．０４．９］デカン−８−イル） −１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミドである化合物。10. N-(6-azatricyclo[4.3.1.04.9]decane-8-yl) - A compound that is 1-methylindazole-3-carboxamide. １１．請求項９または１０に記載の化合物の医薬上許容される塩。11. A pharmaceutically acceptable salt of a compound according to claim 9 or 10. １２．実質的に本明細書の実施例のいずれか１つに記載されている請求項１記載 の化合物。12. Claim 1 substantially as described in any one of the embodiments herein. compound. １３．公知方法に従って、Ｘをアザ二環式側鎖と一緒に連結することからなる請 求項１に記載の化合物の製法。13. A claim consisting of linking X together with an azabicyclic side chain according to known methods. A method for producing the compound according to claim 1. １４．６−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンであ る化合物。14.6-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compound. １５．８−アミノ−６−アザトリシクロ［４．３．１．０４．９］デカンである 化合物。15.8-amino-6-azatricyclo[4.3.1.04.9]decane Compound. １６．請求項１〜１２に記載のいずれか１つの化合物と、医薬上許容される担体 とからなる医薬組成物。16. A compound according to any one of claims 1 to 12 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition consisting of. １７．有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる痔 痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療に用いるための医薬組成物。17. A hemorrhoid comprising an effective amount of the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions for use in the treatment of pain, emesis, CNS disorders or gastrointestinal disorders. １８．活性な治療物質として用いるための請求項１〜１２に記載のいずれか１つ の化合物。18. Any one of claims 1 to 12 for use as an active therapeutic substance. compound. １９．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療に用いるための請求項１〜 １２に記載のいずれか１つの化合物。19. Claims 1- for use in the treatment of pain, vomiting, CNS disorders or gastrointestinal disorders Any one compound according to 12. ２０．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療用の医薬の製造における、 請求項１〜１２に記載のいずれか１つの化合物の使用。20. in the manufacture of medicaments for the treatment of pain, vomiting, CNS disorders or gastrointestinal disorders, 13. Use of any one of the compounds according to claims 1-12. ２１．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、哺乳動物にお ける疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療法。21. comprising administering an effective amount of a compound according to claim 1 to a mammal. Treatment of pain, vomiting, CNS disorders or gastrointestinal disorders.