JPH06502155A - How to treat demyelinating diseases - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 脱髄性疾患の処置方法 ｊＬＬと１ 未発明はカルシウム拮抗薬を、場合により、抗ウィルス化合物と組み合わせて、 脱髄性疾患、特に多発性硬化症の予防または処置に使用することに関するもので ある。[Detailed description of the invention] How to treat demyelinating diseases jLL and 1 Uninvented uses calcium antagonists, optionally in combination with antiviral compounds, Concerning use in the prevention or treatment of demyelinating diseases, particularly multiple sclerosis. be.

発明の背景 ニモジピン（ｎ　１ｒｎｏｄ　ｉ　ｐ　ｉ　ｎｅ）はカルシウム拮抗薬まだはカ ルシウム　チャンネル遮断薬として知られている薬理学的薬剤の群に属する。ニ モジピンは（＝）−イソプロピル−（２−メトキシエチル）−１４−ジヒドロ− ２６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３５−ピリジン　ジカルボキシ レート（Ｂａｙ　ｅ　９７３６）であり、下記の式１および式１１で表わされる ２種の異性体の混合物である ニモジピンおまびその合成は米国特許Ｎｏ、３．７９９，９３４（１９４７）に 記載されており、そしてその医薬組成物は米６特許Ｎｏ、３．９３２．６４５　 （１９７６）に記載さレテイル、これらの米国特許の両方を参考刊行物としてこ こに組み入れる。薬理試験は、ニモジピンが強力な脳血管弛緩薬としての特徴を 有することを明らかにしている（Ｋａｚｄａ、Ｓ、おまびＨｏｆｆｍｅ　ｉ　５ ｔａｒ、ＦＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｉ　３０７　（ＳＵＤＩ）Ｉ　）□Ｒ４ ３゜１９７９、Ｋａｚｄａ、Ｓ　等、Ａｒｚｒ＋ｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ３２：　 ３３１−３３８　（１９８２）　、Ｋａｚｄａ、Ｓ　およびＴｏｗａｒｔ、Ｒ， Ａｃｔａ、ＮｅｕｒｏｃｈＩｒｕｇ、６３２５９−２６５　（１９８２））っ登 録医薬「ニモトップＪ（ＮＩＭ○ＴＯＰ）（確認名ニモジピン（ｎｆｍｏｃＮｐ ｒｎ））は、ｇｌ損じた先天性頭蓋内痙撃からのくも膜下出血後の痙嚢による神 経学的損傷の改善用に指示されている。ニモジピンの薬理学的性質は明らかにさ れている（Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ、Ａ　おまび’ｖ’ａｎ　Ｄｅｎ　Ｋｅｒｃｋｈ ｏｆｆ、Ｗ、Ａｎｎａｌｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ＡＣａｄ、Ｓｃｉ、５２２　： 　６９８−７０６　（１９８８））。Background of the invention Nimodipine (n1rnod ipi ne) is a calcium antagonist that is not yet available. Lucium belongs to the group of pharmacological drugs known as channel blockers. D Modipine is (=)-isopropyl-(2-methoxyethyl)-14-dihydro- 26-Simethyl-4-(3-nitrophenyl)-35-pyridine dicarboxy The rate (Bay e 9736) is expressed by the following equations 1 and 11. is a mixture of two isomers Nimodipine and its synthesis was published in U.S. Patent No. 3,799,934 (1947). and its pharmaceutical compositions are disclosed in U.S. Pat. No. 6, No. 3,932,645. (1976), both of which are incorporated herein by reference. Incorporate it into this. Pharmacological studies have shown that nimodipine features as a potent cerebrovascular relaxant. (Kazda, S, Omabi Hoffme i 5 tar, FArch, Pharmacoi 307 (SUDI) I) □R4 3゜1979, Kazda, S et al., Arzr+eim, Forsch32: 331-338 (1982), Kazda, S. and Towart, R. Acta, NeurochIrug, 63259-265 (1982)) Recorded pharmaceutical “NIM○TOP” (confirmed name Nimodipine (nfmocNp) rn)) was caused by a spastic sac after subarachnoid hemorrhage from congenital intracranial convulsions with compromised GL. Indicated for the improvement of chronic injuries. The pharmacological properties of nimodipine are unclear. (Scriabine, A. off, W, Annals New York Acad, Sci, 522: 698-706 (1988)).

ニモジピンは、経口または非経口の両方で安全に投与するここができる、特に脳 血管弛緩薬としてヒト用の治療薬として以前がら知られており、妥当な価格で入 手でき、おまびまだその身体にどける活性は徽底的に研究されている。Nimodipine can be safely administered both orally or parenterally, especially in the brain. It has long been known as a therapeutic drug for humans as a vasorelaxant, and is available at a reasonable price. The activity of hand-made rice and its delivery to the body has been extensively studied.

国際特許公開ＷＯ９０／１１７６１では、ＡＩＤＳに感染した患者における中枢 神経系ニューロンの死滅を減少させるために、カルシ）　ラム　チャンネル遮断 薬を使用することによって、を軽障害を処置することが提案されている。しかし ながら、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症の処置は記載されていない。International patent publication WO 90/11761 describes the central nervous system in patients infected with AIDS. Calci) Lamb channel blockade to reduce death of nervous system neurons It has been proposed to treat minor disorders by using drugs. but However, treatment of demyelinating diseases such as multiple sclerosis has not been described.

アシドチミジン（ＡＺＴ）　は、「レトロビイルＪ　（ＲＥＴＲＯＶＩＲ）（確 認名　ジドバジン（ｚｉｃｌｏｖｕｄｉｎｅ）　）の名称を有する、３′−アジ ド−３゛−デオキシチミジン（ＢＷ　Ａ３０９Ｕ）である。Acidothymidine (AZT) is known as “RETROVIR”. 3′-azide, which has the recognized name ziclovudine It is do-3'-deoxythymidine (BW A309U).

この化合物はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に対して活性な抗ウイルス性化 合物であり、現在、子供および成人におけるＨＩＶ感染の処置用に認められてい る市販製品である。ＡＺＴの製造は開示されており（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ 　等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２９２０７６　（１９６４）およびＧ１１ｎｓｋ ｉ　Ｒ，Ｐ、等、同上、３８　：　４２９９　（１９７３））そしてまたその合 成およびＡＩＤＳおまびＡＩＤＳ関連合併症の処置における使用は米国特許Ｎ。This compound has antiviral properties that are active against human immunodeficiency virus (HIV). compound, currently approved for the treatment of HIV infection in children and adults. It is a commercially available product. The production of AZT has been disclosed (Horowitz J, P et al., J, Org, Chem, 292076 (1964) and G11nsk i R, P, et al., 38: 4299 (1973)) and also the combination thereof. The use in the treatment of AIDS and AIDS-related complications is covered by US Patent No.

Ｊ　７２４．２３２　（ｉ　９８８）（これをここに参考刊行物として組み入れ る）に開示されている。ＡＺＴは当業界で周知である。J 724.232 (i 988) (incorporated herein as a reference publication) (disclosed in ). AZT is well known in the art.

ＡＺＴを含む坑ウィルス化合物が多発性硬化症に有用性を有することは示唆され ている（ＥＰ特許出願Ｎｏ、２１７５８０　（１９８７））。It has been suggested that antiviral compounds, including AZT, have utility in multiple sclerosis. (EP Patent Application No. 217580 (1987)).

ミニリン（簡素）は、主として脂肪おまＵ蛋白質からなる物質であり、簡素鞘を 形成する神経繊維を取り巻く多くの薄層で包まわている。この髄累鞘の機能は神 経１維を伝わるメツセイジの伝達を加速することにある。股部は一つまたは複数 の神経の髄紫鞘が破壊まだは剥離するプロセスである。中枢または宋梢に原因の ある脱髄性疾患は簡素が破壌さｎる病気である。脱髄性疾患には、例えば多発性 便化症、ギラノーバレー症候群、局所性厘性不全対麻１１（ＴＳＰ）および筋萎 縮性鋼業硬化症（ＡＬＳ）が包含される。Minirin (simple) is a substance mainly composed of fatty oma U protein, and simple sheath. It is surrounded by many thin layers surrounding the nerve fibers that form. The function of this myelin sheath is divine. Its purpose is to accelerate the transmission of messages through the first fiber. one or more crotches It is a process in which the myelin sheath of the nerves is destroyed and peeled off. Caused by central or song zhu Some demyelinating diseases are simple and devastating. Demyelinating diseases include, e.g. Faecalism, Guillanau-Barre syndrome, focal paroxysma 11 (TSP) and muscular atrophy Shrinkage Sclerosis (ALS) is included.

多発性硬化症（ＭＳ）は、深く変化を受け、広く能力を失う病気であるが、その 病因はｅめて研究されているにもかかわらず、まだ不明である。この病気は股部 、引き続く敞痕の形成から生じる中枢神経系全体に散乱した、損傷したａ索の破 片またはプラークからなる。Multiple sclerosis (MS) is a profoundly altering and widely disabling disease; The etiology is still unknown, although it has been extensively studied. This disease is in the groin , fractures of damaged A cords scattered throughout the central nervous system resulting from subsequent scar formation. Consists of pieces or plaques.

「多発性硬化ｆｆＪという病名は、この病気において、硬化した（寿痕）組織で 満たされているがなりの損傷した部分が存在することを表わしている。この結果 とじて、神経系の漸進的変質が生じ、影響ご受けだ神経の漸進的衰弱が土じる。``The disease name multiple sclerosis ffJ refers to the hardened (life scar) tissue in this disease. This indicates that there is a damaged area that is filled. As a result As a result, a gradual degeneration of the nervous system occurs, leading to a gradual weakening of the affected nerves.

病気の進行は、再発期間を伴って変化し、引き続いて長い静止期間を伴うことが ある。病理学的には、この病気は股部の散乱域を特徴とし、急さ疾患の期間では 、コ管周囲のリンパ球の袖口５縁形成おまび広範牲細経膠症を特徴とする（Ｈａ 　ＬＪ　Ｓ　ｅ　”Ｓ、　Ｌ　等、Ａ　ｎ　ｎ　、　Ｎ　ｅ　Ｃ１ｒ　Ｏ’　５ ９　５７８Ｃ１９８６）　）　−典型的なＭ３のプラークまだ１ま病巣は、１い て見え、充分に分離しで、股部白色の領域である。Disease progression varies with periods of relapse, which may be followed by long periods of quiescence. be. Pathologically, the disease is characterized by scattered areas in the groin, and in periods of acute disease , characterized by cuff formation of lymphocytes around the canal and extensive microgliosis (Ha LJ S e”S, L, etc., A n n, N e C1r O’ 5 9 578C1986)) - Typical M3 plaque. It appears to be a well-separated, white area at the crotch.

この病気は、或種の地域性を有し、そしてまたすでにこの病気を患った者がいる 家族に、より共通して発生する。かなり多くの被患者が盟椅子に、またはベッド に拘束される。米−における５０／ｉｏｏ、ｏｏｏからカナダ国、英国北部、フ ランス国の一部、スカンジナビア諸■おまひロシアにおける２００／１ｏｏ、０ ００までのＥい流布ｔＩ囲が報告されており、米国だけでも、百万人に近い患者 が報告されている。This disease has some locality and there are also people who have already had this disease. Occurs more commonly in families. Quite a number of patients were placed in chairs or on beds. be restrained by From 50/ioo, ooo in the US to Canada, northern England, Part of the country of Reims, Scandinavia ■ 200/1oo in Russia, 0 Up to 00 E epidemics have been reported, with close to a million patients in the United States alone. has been reported.

この病気の公知の始原方法は存在していないので、処置は経験的であった。治療 行為は、原則的に坑炎症、免疫抑制、抗感染、および生物学的応答の改質に分け られている。ステロイド類または副腎皮質刺激性ホルモン類（ＡＣＴＨ）は限定 的急性増悪に対して付与するここができるが、多くのその他の試みられた治療は 不完全な効果を生じたのみであった（Ａｒｏｎｓｏｎ、Ｓ、Ｍ　等、Ｆｅｄｅｒ ａｔｉ。Since there is no known origin of this disease, treatment has been empirical. treatment Actions can be basically divided into anti-inflammatory, immunosuppressive, anti-infective, and biological response modification. It is being Steroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) limited Although this treatment can be given for acute exacerbations, many other tried treatments are It produced only an incomplete effect (Aronson, S., M. et al., Feder. ati.

ｎｏｆ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ　５ａｃｉｅｔｉｅｓ１−２９ ７　（１９８１））。nof Multiple 5 clerosis 5 acieties1-29 7 (1981)).

ＭＳの満足な処置が見比だされていないことがら、主要治療方法は今日まで、症 状の処置および補助的処置のまま残されていた。As no satisfactory treatment for MS has been found, the main treatment methods to date have been The patient was left with similar treatment and adjunctive treatment.

安全で、２頼てき、そしてまた効果的な、ＭＳおまびその関連疾病の処置方法が められている。A safe, reliable, and effective way to treat MS and related diseases is now available. being admired.

本発明の説明 本発明は、脱髄性疾病の処置まだは予防に使用するだめの、新規な医薬の製造に 、カルシウム拮抗薬を、場合にまり、坑ウィルス化合物と組み合わせて、使用す ることに関するものである。Description of the invention The present invention is directed to the manufacture of novel medicaments for use in the treatment or prevention of demyelinating diseases. , calcium channel blockers may be used, if appropriate, in combination with antiviral compounds. It is about things.

本発明はまた、カルシウム拮抗薬の有効量を、場合により、払ウィルス化合物と 組み合わせて、晴乳動物、好ましくはヒトに投与することによって、これら隔乳 動物の脱髄性疾病を処置または予防する方法を提供する。The present invention also provides an effective amount of a calcium antagonist, optionally combined with a virucidal compound. By administering in combination to a mammalian animal, preferably a human, these septamilk Methods of treating or preventing demyelinating diseases in animals are provided.

本発明はさらにまた、カルシウム拮抗薬の有効量を、坑ウィルス化合物と組み合 わせて、誦乳動物、好ましくはヒトに投与すること（こよって、これら隔乳動物 の脱髄性疾病を処置または予防する方法を提供する。本発明はまた、カルシウム 拮抗薬を、抗ウィルス化合物と組み合わせて、脱髄性疾病の処置に有用な医薬組 成物の製造に使用することに関する。The invention further provides for combining an effective amount of a calcium antagonist in combination with an antiviral compound. (Thus, administration to mammals, preferably humans) A method of treating or preventing a demyelinating disease is provided. The present invention also provides calcium Antagonists can be combined with antiviral compounds to form pharmaceutical compositions useful in the treatment of demyelinating diseases. related to use in the manufacture of products.

カルシウム拮抗薬は、血管／Ｅ４関門を望ましく横切ることができ、かつまだ中 枢神経系に入ることができるものである。これらのカルシウムＰ８ｖＬＨ（例え ば、式１および式１１で示される化合物、またはその混合物）は、その医薬上で 許容される酸付加塩の形態で使用するここができる。本発明に係わり、上記定義 のこおりの式１および式１ｊで示される化合物の混合物を８会すると好ましい。Calcium antagonists can desirably cross the vascular/E4 barrier and still It can enter the central nervous system. These calcium P8vLH (e.g. For example, compounds represented by formulas 1 and 11, or mixtures thereof) are It may be used in any of the acceptable acid addition salt forms. Regarding the present invention, the above definition Preferably, a mixture of compounds represented by the formulas 1 and 1j of Nokoori is used.

本発明において、ニモジピン１ま式１の化合物と式ＩＩの化合物この混合物（す なわち、（±）−イソプロピル−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ！ −２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン　ジカル ボキシレート）であると定義される。In the present invention, nimodipine 1 is a mixture of a compound of formula 1 and a compound of formula II. That is, (±)-isopropyl-(2-methoxyethyl)-1,4-dihydro! -2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine radical boxylate).

式１で表わされる光学的に純粋な立体異性体、（−）−（、ｉＳ）−イソプロビ ル−（２−メトキシエチル）−１，、ｉ−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ ３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートおまひ式１１で表 わされる光学的に純粋な立体異性体、（土）−（４Ｒ）−イソプロピル−（２− メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ ェニル）−３，５−ピリジン　ジカルボキシレートは公知の方法（Ｔｏｗａｒｔ 、Ｒ、、Ｗｅｈ　ｉｎｇｅｒ、Ｅ、　、Ｍｅｙｅｒ、ＨおよびＫａｚｄａ、Ｓ、 、Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ。The optically pure stereoisomer of formula 1, (−)-(,iS)-isoprobi -(2-methoxyethyl)-1,,i-dihydro-2,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate represented by formula 11 The optically pure stereoisomer, (earth)-(4R)-isopropyl-(2- methoxyethyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitroph phenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate was prepared by a known method (Towart ,R., ,Wehinger, E., ,Meyer, H. and Kazda, S. , Arzneim, -Forsch,/Drug Res.

３２　：　３３８−３４６　（１９Ｂ２）に従い製造することができる。32: 338-346 (19B2).

上記されているように、本発明はまた、式１または式１１で表わされる塩基化合 物あるいはその混合物の医薬上で許容される酸付加塩を包含する。これらの塩に は、これらに制限されないものとして、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石 酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニチ ン酸、サリチル酸、フタール酸、エンボン酸、エナント酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸などの有機おｇび無機の酸から誘導される塩が包含されるう好ましくは、式 １または式１１で表わされる化合物あるいはその混合物は遊離塩基の形態で投与 する。As mentioned above, the present invention also provides basic compounds represented by formula 1 or formula 11 and pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compound or mixtures thereof. to these salts Examples include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and tartaric acid. Acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, maleic acid, sorbic acid, aconiti acid, salicylic acid, phthalic acid, embonic acid, enanthic acid, p-toluenesulfonate Preferably, salts derived from organic and inorganic acids such as The compound of formula 1 or formula 11 or a mixture thereof is administered in the form of the free base. do.

本発明に従い使用することができる、その他のカルシウム拮抗薬ジヒドロピリジ ン類［例えばニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａ ｒｄｉｏｉｎｅ）］、フェニルアルキルア三ンイ［例えばベラパミル＜ｖｅｒａ ｐａｍｉ　Ｉ）］　、ベンゾチアアゼピン類〔例えばジルチアザム（ｄｉｌｔｉ ａｚａｍ）］およびジフェニルピペラジン類が含まれる。Other calcium antagonist dihydropyridines that can be used according to the invention drugs [e.g. nifedipine, nicardipine rdioine)], phenylalkyl atriline [e.g. verapamil <vera pami I)], benzothiazepines [e.g. diltiazam (dilti azam)] and diphenylpiperazines.

払ウィルス化合物は好ましくは、レトロウィルス（例えばｌ−１１Ｖ）に対して 活性な化合物である。ＡＺＴは好適である。抗ウィルス化合物は無神経毒性でな げればならない。　−ＡＺＴはそのままで、あるいは医薬上で許容される塩の形 態で、たとえばナトリウムまたはカリウムのようなアル刀り金属塩、アルカリ土 類金属塩またはアンモニウム塩の形態て投与することができる。The virucidal compound is preferably effective against retroviruses (e.g. l-11V). It is an active compound. AZT is preferred. Antiviral compounds are not neurotoxic. I have to go. -AZT as it is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt salts of alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earths, etc. It can be administered in the form of metalloid or ammonium salts.

ＡＺＴのモノ−、ジー、Ｊだはトリホスフェートあるいはそれらの医薬上で許容 される塩基瓢（すなわちアルカリ金属、アルカリ土類まだはアンモニウム塩）も まだ、本発明によって開示された組み合わせにおいてＡＺＴの代わりに使用する ここがてきるう本発明に従い使用することガできる広ウィルス化合物は好ましく は、Ｈ！゛・ノー１に対して活性であり、血液−脳関門を横切り、かつまた所望 の効果の達成に必要な投与量て摂取者に対して無毒性であるべきである。例えば 、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）もまた使用することができる。AZT mono-, G-, J- or triphosphates or their pharmaceutically acceptable forms Bases (i.e. alkali metals, alkaline earths and ammonium salts) are also Still used in place of AZT in the combination disclosed by the present invention Now, the broadly viral compounds that can be used in accordance with the present invention are preferred. H-H! 1, crosses the blood-brain barrier, and also has the desired It should be non-toxic to the ingestor at the dosage required to achieve the desired effect. for example , dideoxycytidine (DDC) can also be used.

組み合わせて投与する場合に、この組み合わせの成分、すなわちカルシウム拮抗 薬（例えばニモジピン）および抗ウィルス化合物（例えばＡＺＴ）は、同時に（ 例えば車−の医薬組成物として）まだは順次的に（例えば別々の医薬組成物とし て）投与することができる。When administered in combination, the components of this combination, i.e. calcium antagonists Drugs (e.g. nimodipine) and antiviral compounds (e.g. AZT) can be administered at the same time ( (e.g. as a pharmaceutical composition) but not sequentially (e.g. as separate pharmaceutical compositions). ) can be administered.

しかしながら、順次投与の場合には、当該組み合わせの有利な治療効果がＭＳな どの脱髄性疾病の処置で確冥に達成されるのに充分の時間間隔で、各成分を投与 する。However, when administered sequentially, the beneficial therapeutic effects of the combination may be Administer each component at sufficient time intervals to ensure that treatment of any demyelinating disease is achieved. do.

本発明に係わり好適な組み合わせは、ニモジピンとＡＺＴである。A preferred combination according to the present invention is nimodipine and AZT.

本発明は特に、多発性硬化症の処置に関するつ本発明に従い処置することができ るその他の脱髄性疾病には例えば次の疾病が含まれるギラノーバレー症候群、急 性散在性脳を髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性多病巣牲臼質脳障言 （ＰＭＬ）　、ＡＩ　Ｏ６性痴呆症候群（ＡＤＣ）　、亜急性を髄−視神経神経 障言、ＨＴ　Ｌ　Ｖ−付随を髄障害（ＨＡＭ）、局所性痙性不全対麻痺（ＴＳＰ ）　、ビスナおまびカプリン関茹資性脳炎（ＣＡＥ）。股部はまた、その他の感 染、■毒または填傷で二次的（二生じることがある。従って、例えば　細菌感染 、ウィルス感染まだ１まインターフェロン治療から直接的にあるいは間接的に生 じる股部症候群を本発明にしだがい処置することガできる。The invention particularly relates to the treatment of multiple sclerosis, which can be treated according to the invention. Other demyelinating diseases include, for example, Guillanau-Barre syndrome, acute Disseminated cerebral myelitis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), progressive multifocal encephalopathy (PML), AI O6 dementia syndrome (ADC), subacute spinal cord-optic nerve nerve Impaired speech, HTLV-associated myelopathy (HAM), focal spastic paraplegia (TSP) ), Visna Omabi Capric Encephalitis (CAE). The crotch also has other sensations infection, secondary to poison or injury. Therefore, for example, bacterial infection , viral infections may still occur directly or indirectly from interferon treatment. In accordance with the present invention, groin syndrome that causes pain can be treated.

本発明のもう一つの態様は、股部を有するものと診断された対象（例えば細胞） に、股部抑制有効量のカルシウム拮抗薬を、所望により抗ウィルス化合物と組み 合わせて投与することからなる、股部抑制方法を提供するものであることは当業 者にとって明白である。Another aspect of the invention provides a subject (e.g., a cell) diagnosed with having a crotch. A crotch-suppressing effective amount of a calcium channel blocker is optionally combined with an antiviral compound. It is within the skill of the art to provide a method for suppressing the crotch area, which consists of administering It is obvious to the person.

活性成分は、意図する対象に慣用の方法で投与することができる。The active ingredient can be administered to the intended subject in a conventional manner.

一般に、カルシウム拮抗薬おまび任意の坑ウィルス化合物は、経口、直腸、鼻、 局所（舌下および口腔内を含む）、腟および非経口（皮下、筋肉内、静脈内およ び庁内を含む）を包含するいずれか適当な経路によって、本発明に係わる治療用 に投与することができる。Generally, calcium channel blockers and any antiviral compounds are administered orally, rectally, nasally, Topical (including sublingual and intraoral), vaginal and parenteral (subcutaneous, intramuscular, intravenous and Therapeutic agents according to the present invention may be administered by any suitable route, including It can be administered to

好適経路が、摂取者の症状、体重および年齢によって、病気の種類および状態に よって、およびまたその他の臨床上の因子によって、変わることは明らがなこと である。この治療剤は経口投与が最適である。The preferred route depends on the type and condition of the disease, depending on the symptoms, weight and age of the person taking it. thus, and also depending on other clinical factors, will obviously vary. It is. This therapeutic agent is best administered orally.

脱髄性疾病の予防または治療に対するカルシウム拮抗薬おまび任意の坑ウィルス 化合物の有効薬用量は周知で、医師が理解している多くの因子によって変わる。Calcium antagonists and any antivirals for the prevention or treatment of demyelinating diseases Effective dosages of compounds are well known and vary depending on many factors understood by the physician.

これらの因子には、例えば患者の症状、圧解おまび体重ならび（ご病気の種類お よび状態が含まれる。一般に、カルシウム拮抗薬の適当薬用量は、約０．０１− １００ｍｇ／ｆｆｉ者の体重ｋｇ／日の範囲、好ましくは０　１−１０ｍｇ／患 者の体重ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．５−１．５ｍｇ／患者の体１４ｋ ｇ／日の範囲である。These factors include, for example, the patient's symptoms, pressure relief and weight (type of disease and and status. Generally, a suitable dosage for a calcium antagonist is about 0.01- 100mg/ffi patient body weight kg/day, preferably 0.1-10mg/patient patient body weight kg/day, most preferably 0.5-1.5 mg/patient body weight 14k g/day.

坑ウィルス化合物の適当薬用量は、約３．０−１２０ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日 の範囲、好ましくは１５−６０ｍｇ／患者の体重に８／日の範囲である。A suitable dose of antiviral compound is about 3.0-120 mg/kg of patient body weight/day. preferably in the range of 15-60 mg/patient body weight/day.

これらの薬用量の投与計画は、最適治療的応答を得るために調整することができ る。例えば、薬用量を数回に分けて毎日投与することができ、あるいは薬用量を 、治療状況の要求に応じて、割合を変えて投与することができる。Dosage regimens for these doses can be adjusted to obtain optimal therapeutic response. Ru. For example, the drug dose can be divided into several doses and administered daily, or the drug dose can be , and may be administered in varying proportions depending on the requirements of the therapeutic situation.

カルシウム拮抗薬の所望の薬用量は好ましくは、−日中の適当な間隔で、２回、 ３回、４回、５回、６回、またはそれ以上に分けた投与量で付与する。これらの 分割用量は、単位投与形態、例えば単位投与形態当たり活性成分１．０−２５０ ｍｇ、好ましくは１０−１８０ｍｇ、さらに好ましくは２−０−９０　ｍ　ｇ　 、最も好ましくは単位投与形態当たり活性成分３０−６０ｍｇを含有する単位投 与形態として投与することができる。The desired dosage of the calcium antagonist is preferably: - twice at appropriate intervals during the day; Administer in 3, 4, 5, 6, or more divided doses. these The divided doses are in unit dosage form, e.g. 1.0-250 of active ingredient per unit dosage form. mg, preferably 10-180 mg, more preferably 2-0-90 mg , most preferably containing 30-60 mg of active ingredient per unit dosage form. It can be administered as a dosage form.

坑ウィルス化合物の所望の薬用量は好ましくは、−日中の適当な聞漏で、２回、 ３回、４回、５回、６回、まだはそれ以上に分けた投与量で付与する。これらの 分割用量は、Ｒ位投与形態、例えば単位投与形態当たり活性成分１０−１５００ ｍｇ、好ましくは２０−１００ｍｇ、＠も好ましくは単位投与形態当たり活性成 分５０−７００ｍｇを含有する単位投与形態として投与することができる。The desired dosage of antiviral compound is preferably: - twice during the day with appropriate intervals; Administer in 3, 4, 5, 6, or even more divided doses. these The divided doses may be divided into R dosage forms, e.g. 10-1500 doses of active ingredient per unit dosage form. mg, preferably 20-100 mg, also preferably active ingredient per unit dosage form. It can be administered as a unit dosage form containing 50-700 mg per minute.

医薬組成物中のカルシウム拮抗薬対坑ウィルス化合物の比率は、選択された正確 な成分によって変わるが、好ましくは１対３０、さらに好ましくは１対２０の範 囲である。The ratio of calcium antagonist to antiviral compound in the pharmaceutical composition is selected precisely. Although it varies depending on the ingredients, it is preferably in the range of 1:30, more preferably 1:20. It is surrounded.

抗ウィルス化合物と組み合わせたカルシウム拮抗薬は通常、これらの活性化合物 を含有する医薬組成物として投与する。Calcium channel blockers in combination with antiviral compounds usually reduce the effectiveness of these active compounds. administered as a pharmaceutical composition containing.

カルシウム拮抗薬（例えば、式１または式１１で表わされる化合物あるいはその 混合物）は、坑ウィルス化合物（例えば、ＡＺＴ）と組み合わせて、毘−の医薬 組成物として調剤することができ、まだは別々に調剤することができる。Calcium antagonists (for example, compounds represented by formula 1 or formula 11 or their Mixtures) can be used in combination with antiviral compounds (e.g. AZT) to It can be formulated as a composition or separately.

好ましくは、これらの活性区分は医薬組成物形態で投与することができる。本発 明はまた、カルシウム拮抗薬（例えば、ニモジピン）および坑ウィルス化合物（ 例えば、ＡＺＴ）−を、通常少なくとも一種の調剤用担体まだは助剤とともに含 有する医薬組成物を提供する。Preferably, these active fractions can be administered in the form of pharmaceutical compositions. Main departure Ming also uses calcium channel blockers (e.g. nimodipine) and antiviral compounds ( AZT)-, usually together with at least one pharmaceutical carrier and possibly auxiliaries. A pharmaceutical composition comprising:

担体はそれぞれ、組成物中のその他の成分と適合し、かつまだ患者に対して有害 ではないという観点で、「医薬上で許容される」ものでなければならばい。組成 物には、経口、直腸、鼻、局所（舌下おまこ１０腔内を含む〕、腟おまび非経口 （皮下、筋肉内、静脈内おまび庁内を含む）投与が含まれるっ組成物は、好まし くは単位投与形態として提供することガでき、これらの坐位投与形態は調剤技術 で周知の方圧のいづれ；二、；：ても調製することができる。これらの方法には 、別りの活１５分を一種また１よ二種以上の補助成分からはる担体と一緒（こ合 わせる工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を液状担体または微粉砕し た固形担体あるいはその両方と緊密にかつまた均一に配合し、次いで必要に応じ て、この生成物を成形することによって調製する。Each carrier is compatible with the other ingredients in the composition and is not harmful to the patient. It must be ``medically acceptable'' from the perspective that it is not. composition Items include oral, rectal, nasal, topical (including sublingual vaginal cavity 10), vaginal vaginal and parenteral. Compositions involving administration (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous administration) are preferred. These sitting dosage forms can be provided in unit dosage forms; Any of the well-known normal pressures can also be prepared. These methods include , separate active ingredients for 15 minutes from one or more auxiliary ingredients together with a carrier (in this case It includes the step of making Generally, the compositions include the active ingredient in a liquid carrier or finely divided and/or solid carrier, and then as needed. The product is prepared by molding the product.

経口投与に適する本発明の組成物は、分離した単位、例えば活性成分をそれぞれ 含有する、カプセル、カシェまたは錠剤として：粉末または顆粒として：水性ま た。は非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルジョ ンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分はま た、丸塊、砥削まだはベーストとして提供することもできる。経口投与に適する 医薬組成物には、稀釈剤および担体、助剤および滑剤のような成分、例えばグル コース、乳糖、蔗糖、トウモロコシおよびジャガイモ澱粉、ナトリウム　カルボ キシメチルセルロース、エチル　セルロース、セルロースアセテート、粉末状ト ラガカン〉ガム、ゼラチン、アルギニン酸、寒天、ステアリン酸、ステアリン酸 ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、おまびリン酸シカルシ ウムが使用される。　粉末は、化合物を適当な細かい欠きさに粉砕し、次いで同 様１こ粉砕した調剤用稀釈担体、例えば澱粉などの食用炭水化物と混合する。、 ヨ昧料、ｉトヨ呂剤、保存削、分散剤おまび着色剤もまた存在させることがτき る。Compositions of the invention suitable for oral administration contain separate units, e.g. Containing: As a capsule, cachet or tablet: As a powder or granules: Aqueous or Ta. as a solution or suspension in a non-aqueous liquid, or as an oil-in-water liquid emulsion. It can be provided as a water-in-oil liquid emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient is In addition, round blocks and abrasive chips can also be provided as bases. Suitable for oral administration Pharmaceutical compositions include ingredients such as diluents and carriers, auxiliaries and lubricants, e.g. Course, lactose, sucrose, corn and potato starch, sodium carbo oxymethyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, powder Ragakan> Gum, gelatin, alginic acid, agar, stearic acid, stearic acid Sodium, calcium and magnesium, sodium lauryl sulfate, polyvinyl sulfate Nilpyrrolidone, Sodium Citrate, Calcium Carbonate, Sicalcium Phosphate um is used. Powder is obtained by grinding the compound into suitable fine particles, and then The mixture is mixed with a ground pharmaceutical diluent carrier, such as an edible carbohydrate such as starch. , Adhesives, additives, preservatives, dispersants, and colorants may also be present. Ru.

カプセル剤は、上記のまうな粉末状混合物を調製し、次いで形成されているゼラ チンの鞘に充填することによって調製する。この粉末状混合物には、充填操作の 前に、助剤として滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステア リン酸カルシウムを添加することができ　流動性を改良するために、グリグント 、例えばコロイド状シリカを添加することができ：カプセルを飲み込んだ時の、 医薬の利用性を改良するために、崩壊剤または可溶化剤を添加することができ錠 剤は、任意に一種または二種以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって 形成することができる。圧縮錠剤は、適当な機械において、粉末状まだは１！ｉ 粒状などの自由流動性の活性成分を、所望にまり結合剤（例えば、ポビドン、ゼ ラチン、−ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈剤、保存 剤、崩壊剤（例えば、ナトリウム　デンプングリコレート、交差結合したポビド ン、交差結合したナトリウム　カルボキシメチルセルロース）、界面活性剤まだ は分敞剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。Capsules are prepared by preparing the above powdered mixture and then adding the gelatin that is formed. It is prepared by filling the chin pods. This powdered mixture contains Before adding lubricants as auxiliaries, such as talc, magnesium stearate and stearate Calcium phosphate can be added to Grigunto to improve flowability. For example, colloidal silica can be added: when the capsule is swallowed, To improve drug availability, disintegrants or solubilizers can be added to tablets The agent can be compressed or molded, optionally with one or more auxiliary ingredients. can be formed. Compressed tablets can be made into powder form in a suitable machine. i The active ingredient in free-flowing form, such as granules, is combined with a desired binder (e.g. povidone, zeolite, etc.). latin, -hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservation agents, disintegrants (e.g., sodium starch glycolate, cross-linked povides) cross-linked sodium (carboxymethylcellulose), surfactants can be prepared by mixing with a thickening agent and compressing.

成形錠剤は、適当な機械において、不活性液体稀釈剤により湿らせた粉末状混合 物を成形することによって調製することができる。これらの錠剤は所望にまり、 被覆することができ、あるいは刻み目を入れることがてき、そしてまだ所望の放 出プロフィールを得るだめに種々の割合でヒドロ壬ジプロピルメチルでルロース などを使用して、工　その中の活性成分の制御放出が得られるように調剤するこ とができる。Molded tablets are made by mixing powders moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine. Can be prepared by molding objects. These tablets fit as desired; can be coated or scored and still have the desired release. lulose with dipropyl methyl hydrochloride in various proportions to obtain the release profile. The formulation may be formulated to provide a controlled release of the active ingredient therein, such as by using I can do it.

ｋ　組成物はまた、制御放出性組成物であることができる。k The composition can also be a controlled release composition.

ζ　口内に局所投与するだめの組成物は、活性成分を、風味を有する基材、例え ば蔗糖およびアラビアゴムまだはトラガカントゴムの中にく　活性成分を含有す るトローチ：不活性基材、例えばゼラチンまだはリ　一部おまびアラビアゴムの 中に活性成分を含有するベストリー、おまび適当な液体担体の中に活性成分を含 有する口腔洗浄剤を包含する。ζ Compositions for topical administration in the mouth combine the active ingredient with a flavored base, e.g. Sucrose and gum arabic contain active ingredients in gum tragacanth. Lozenges: Inert base material, such as gelatin, some balm and gum arabic. Vestry containing the active ingredient in a suitable liquid carrier; including mouthwashes with

Ｉｉ！腸投与用の組成物は、例えばカカオ脂まだはサリチレートを含む適当な基 材を用いる生薬として提供することができる。Ii! Compositions for enteral administration may include, for example, cocoa butter or a suitable base containing a salicylate. It can be provided as a crude drug using raw materials.

！１１投与用の組成物は、活性成分に加えて、適当であることが当技術で知られ ている担体を含有する、ベツサリイ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フ オームまたはスプレィ組成物として提供すること非経口投与用の組成物は、水性 および非水性の等張無菌注射溶液（これらの溶液は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌 剤おまび組成物を意図する摂取者の血液と等張にする溶質を含有することができ る）、おまび水性および非水性の無菌懸濁′Ｅ（これらは懸濁剤おまひ増粘剤を 含有することができる）を包含する。これらの組成物は、単位用量または夛回用 量ε封容器、例えばアンプルまだはバイアル、として提供することができ、そし てまた使用の直前に、無菌液体担体の添加を要するのみである、凍結乾燥（Ｒ空 凍結乾燥）状態で保存することができる。即席使用の注射溶液おまび懸濁液は、 前記したような種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。! Compositions for administration of 11 contain, in addition to the active ingredients, suitable ingredients known in the art. Vessels, tampons, creams, gels, pastes, and fluids containing carriers that Compositions for parenteral administration may be provided as an aqueous or spray composition. and non-aqueous isotonic sterile injection solutions (these solutions contain antioxidants, buffers, bacteriostatic The agent may contain solutes that make the composition isotonic with the blood of the intended recipient. aqueous and non-aqueous sterile suspensions (these include suspending agents and thickening agents), aqueous and non-aqueous sterile suspensions. may contain). These compositions may be administered in unit doses or in multiple doses. The amount ε can be provided as a sealed container, for example an ampoule or a vial, and It can also be used for freeze-drying (R-vacuum), which only requires the addition of a sterile liquid carrier immediately before use. It can be stored in a freeze-dried state. The ready-to-use injection solution Omabi Suspension is It can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the type described above.

好適な単位薬用量組成物は、上記したとおりの一日薬用量まだは単位、−日分割 薬用量を、あるいはその適当な一部を含有するもので前記成分に加えて、本発明 の組成物はまだ、稀釈剤、緩衝剤、風味付与剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、 乳化剤、例えばポリオキシエチレン−脂肪酸エステル項、ポリオキシエチレン− 脂肪アルコールエーテル類、アルキルスルホネート類およびアリールスルホネー ト頴などの非イオン性おまびアニオン注乳化剤、または分散剤、例えばリグニン 、亜硫酸ＩＲ液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン、あ るいは増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などから選ばれる、一種また は二種以上の補助成分をさらに含有する好適態様の説明 法例は医薬組成物を例示するものであり、カルシウム拮坑薬は、ニモジピンであ り、そして坑ウィルス化合物は、ＡＺＴである。これらの例は本発明を説明する だめのものであり、本発明を制限しようとするものではない。Suitable unit dosage compositions include daily dosages or unit, -daily divisions as described above. In addition to the above-mentioned ingredients, the present invention The composition still includes diluents, buffers, flavoring agents, binders, disintegrants, surfactants, Emulsifiers, such as polyoxyethylene-fatty acid esters, polyoxyethylene- Fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and arylsulfones Non-ionic rice anion emulsifiers such as Tomo, or dispersants, such as lignin , sulfite IR fluid, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone, Lubricant is one or more selected from thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants), etc. is a description of a preferred embodiment further containing two or more types of auxiliary ingredients. The example is illustrative of a pharmaceutical composition, and the calcium antagonist is nimodipine. and the antiviral compound is AZT. These examples illustrate the invention This is not intended to limit the invention.

例１ 下記の錠剤組成物を、諸成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポリビニル ピロリドンの溶液［ポリソルベート８０ＵＳＰ　（−ＴＷＥＥＮ８０−　）、７ ５ｃｍび水コにより湿式顆粒形成し、次いでこの顆粒を乾燥し、ステアリン酸マ グネシウムを加え、次いで圧縮することによ微結晶セルロース　１５　７０ カプセル組成物 下記の組成物を、諸成分の溶液を軟質ゼラチンカプセル中に充填することにまっ て調製する。Example 1 The following tablet composition was prepared by adding various ingredients (excluding magnesium stearate) to polyvinyl Pyrrolidone solution [Polysorbate 80 USP (-TWEEN80-), 7 Wet granules were formed using a 5 cm water column, and then the granules were dried and added with stearic acid macerate. Microcrystalline cellulose by adding gnesium and then compressing 15 70 capsule composition The following composition was prepared by filling a solution of various ingredients into soft gelatin capsules. Prepare.

ｍｇ／カプセル　ｍｇ／カプセル カルシウム拮抗薬　３０　１５ グリセロール　１２０　６０ ポリエチレングリコール４００　２０００　ｊｏｏ。mg/capsule mg/capsule Calcium antagonist 30 15 Glycerol 120 60 Polyethylene glycol 400 2000 joo.

水　２００　１００ 例３ 錠剤組成物 下記の錠剤組成物を、諸成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポリビニル ピロリドンの溶凄［ポリソルベート５ｏｕｓｐ（”ＴＷＥＥＮ８０−　’Ｉおま び水コにまり湿式顆粒形成し、次いでこの顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ ウ会を加え、次いで圧縮することにまって調製する。Water 200 100 Example 3 tablet composition The following tablet composition was prepared by adding various ingredients (excluding magnesium stearate) to polyvinyl The melting effect of pyrrolidone [polysorbate 5ousp (”TWEEN80-’I Oma The water is soaked in water to form wet granules, and then the granules are dried and treated with magnesium stearate. Prepare by adding coriander and then compressing.

ｍｇ／錠剤　ｍｇ／錠剤 カルシウム拮抗薬　１５　３０ 坑ウィルス化合物　１００　２５０ 乳糖、Ｂ、Ｐ、　２００　７５ ナトリウムデンプングリコレート　１５　１０微結晶セルロース　１５　１０ ポリビニルピロリドン　２０　１０ 例４ カプセル組成物 下記の組成物を、下記の諸成分の溶液を軟質ゼラチンカプセルに充填することに よって調製する。mg/tablet mg/tablet Calcium antagonist 15 30 Antiviral compound 100 250 Lactose, B, P, 200 75 Sodium starch glycolate 15 10 Microcrystalline cellulose 15 10 Polyvinylpyrrolidone 20 10 Example 4 capsule composition The following composition was prepared by filling a solution of the following ingredients into soft gelatin capsules. Therefore, prepare.

ｍｇ／カプセル　ｍｇ／カプセル カルシウム拮抗薬　３０　１５ 坑ウィルス化合物　１００　２５０ グリセロール　１２０　６０ ポリエチレングリコール４００　２０００　１０００２、ｉ５０　１４２５ 下記の寞験的試験を行った。mg/capsule mg/capsule Calcium antagonist 30 15 Antiviral compound 100 250 Glycerol 120 60 Polyethylene glycol 400 2000 10002, i50 1425 The following experimental tests were conducted.

試験　１　にモジビン） キノリン酸は、ｉｎ　ｖｉｖｏで、トリプトファンがら生成される神経毒であり 、多発性硬化症の老番の脳を髄液中に蓄積し、寡突起神経膠細胞損傷を誘発する 。寡突起神経膠細胞は多発性硬化症における主要病巣である。Mogibin for test 1) Quinolinic acid is a neurotoxin produced in vivo from tryptophan. , accumulates in the cerebrospinal fluid of the brains of older patients with multiple sclerosis and induces oligodendrocyte damage. . Oligodendrocytes are a major lesion in multiple sclerosis.

寡突起神経膠細胞培養物は、ＭｃＣａ　ｒ　ｔ　ｈ　ｙおよびＤｅＶｅｌｌｉｓ によって開示され（Ｊ、Ｃｅｌ　ｌ　８ｉｏ１．８５８９０−９０２．１９８０ ）　、確立されており、培養して２週間後に使用されている。相−コントラスト 、光学顕微鏡により検査した培養物は、進行を意味する神経膠のほぼ均一の集団 からなるものであり、従って、寡突起神経膠細胞であると見做された。細胞を、 ニモジピン（１０μＭ）の存在または不存在の下に、増加する濃度のキノリン酸 （ＱＡ、　）　ｌニーｉ日間さらしだ。この試験を、沼地を吸い出す二とＩニス って１♀止させ、ラフチーｉ　デヒドロゲナ−ｄ　（ＬＤＨ）活性に係わり分光 光度測定！こより検定した。Oligodendrocyte cultures were prepared according to McCarthy and DeVellis (J, Cell 8io1.85890-902.1980 ), has been established and used after 2 weeks of culture. phase-contrast , cultures examined by light microscopy showed a nearly homogeneous population of glia indicating progression Therefore, they were considered to be oligodendrocytes. cells, Increasing concentrations of quinolinic acid in the presence or absence of nimodipine (10 μM) (QA,) It's been exposed for a day. This test, suck out the swamp and I varnish 1♀ was stopped, and spectroscopy was performed regarding the activity of Lafti I dehydrogena-d (LDH). Photometric measurement! This was tested.

図１１こ示さ孔でいるデータは培地のＬ　Ｄ　ｌ−活性の投与量−依存増加を示 しており、ＯＡの最高濃度（こおいて、沼地のＬＤＨ活憔は総紹胞ＬＤＨ含有量 のほぼ２０％１こ達じだ、ＬＤ）−ｉの放出は、細胞が死滅した時にミ起するが ら、二〇データｊま、・○Ａゴｌｒ＋　ＪｉゼーＤで寡突起神経膠細胞に対して 毒せであることと示Ｉ７ている。The data shown in Figure 11 show a dose-dependent increase in LDl-activity of the medium. and the highest concentration of OA (in this case, the LDH activity in the swamp is the total amount of LDH content). Approximately 20% of the total release of LD)-i occurs when cells die. et al., 20 data j, ○Agol+　JiseeD against oligodendrocytes It shows that it is poisonous.

ニモジピンによる処置は、ＱＡの明日な毒性を減少させた。このデータを図１に 示す。この図において、ＬＤＨ活性はｍ１Ｌｌで表されており、そしてこのデー タは平均値十それらの平均僅の標準誤差として示されている。一方向ＡＮＯＶＡ によって評価して、このデータは１００および３００ｕＭのＱＡ濃度で統計学的 に有意の差異を示す。Treatment with nimodipine reduced the acute toxicity of QA. This data is shown in Figure 1. show. In this figure, LDH activity is represented by m1Ll, and this data Data are shown as the mean and the standard error of their mean. One-way ANOVA This data is statistically significant at QA concentrations of 100 and 300 uM as evaluated by shows a significant difference.

ＦＩＧＬＩＲε１ 国＠調査報告 ＦσＭＫＴｎ’ＡＡ！Ｍ＋引−りｉン１嘴ツ賃ｓ＋１ｍＩフ１１．Ｍｄｌりｓａ シ１ｈフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７０　 ＡＤＹ　８３１４−４Ｃ（８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。FIGLIRε1 Country@Investigation Report FσMKTn’AA! M + pull in 1 beak s + 1 mI fu 11. Mdl Risa Continuation of the 1h front page (51) Int, C1,5 identification symbol Internal office reference number A61K 31/70 ADY 8314-4C (81) Designation-EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＪＰ、 　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　レインハード、ジョン、フレデリック、ジュニア アメリカ合衆国２７７１３　ノース　カロライナ州ダーハム、ロイヤル　プレー ス　５４１４DK, ES, FR, GB, GR, IT, LU, NL, SE), JP, 　US I (72) Inventor: Reinhard, John, Frederick, Jr. Royal Play, Durham, North Carolina, United States 27713 Su 5414

Claims (23)

【特許請求の範囲】[Claims] １．医薬として許容されるカルシウム拮抗薬の、脱髄性疾患の処置または予防用 の医薬の製造における使用。1. Pharmaceutically acceptable calcium channel blockers for the treatment or prevention of demyelinating diseases Use in the manufacture of medicines. ２．上記カルシウム拮抗薬が血液／脳関門を横切る実質的能力を有するものであ る、請求の範囲第１項に記載の使用。2. The calcium antagonist has a substantial ability to cross the blood/brain barrier. The use according to claim 1. ３．上記カルシウム拮抗薬がキノリン酸毒に対して有効なものである、請求の範 囲第１項に記載の使用。3. Claims that the calcium antagonist is effective against quinolinic acid poison Uses as described in Box 1. ４．上記カルシウム拮抗薬がシヒドロピリシン類、フエニルアルキルアミン類、 ベンソチアアサビン類およびシフエニルピペラジン類からなる群のカルシウム拮 抗薬から選択される、請求の範囲第１項に記載の使用。4. The above calcium antagonists include cyhydropyricines, phenylalkylamines, Calcium antagonists of the group consisting of benzothiasavins and cyphenylpiperazines The use according to claim 1, selected from antibiotics. ５．上記カルシウム拮抗薬がニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）である、請求 の範囲第１項に記載の使用。5. A claim in which the calcium antagonist is nimodipine. Uses as described in Section 1 of the Scope of Use. ６．上記カルシウム拮抗薬がニモジピン、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ ｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、およびジルチアサム（ｄｉｌｔｉａ ｚａｍ）からなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の使用。6. The above calcium antagonists include nimodipine and nicardipine. e), verapamil, and diltia zam). ７．上記医薬が単位用量形態であり、そして１単位形態当たり１．０−２５０ｍ ｇのカルシウム拮抗薬を含有する、請求の範囲第１項に記載の使用。7. the medicament is in unit dosage form, and 1.0-250 m The use according to claim 1, containing g of a calcium antagonist. ８．多発往硬化症の処置または予防における、請求の範囲第１項に記載の使用。8. Use according to claim 1 in the treatment or prevention of multiple sclerosis. ９．キラン−バレー症候群、局所性痙性不全対麻痺、または筋萎縮性側索硬化症 の処置または予防における、請求の範囲第１項に記載の使用。9. Kiran-Barré syndrome, focal spastic paraplegia, or amyotrophic lateral sclerosis Use according to claim 1 in the treatment or prevention of. １０．上記カルシウム拮抗薬を、無神経毒性の抗ウイルス化合物と組み合わせる 、請求の範囲第１項に記載の使用。10. Combining the above calcium antagonists with non-neurotoxic antiviral compounds , the use according to claim 1. １１．上記抗ウイルス化合物がしトロウイルスに対して活性である、請求の範囲 第１０項に記載の使用。11. Claims wherein said antiviral compound is active against a virus. Uses as described in Section 10. １２．上記抗ウイルス化合物がＨＩＶ−Ｉに対して活性である、請求の範囲第１ １項に記載の使用。12. Claim 1, wherein said antiviral compound is active against HIV-I. Uses as described in Section 1. １３．上記抗ウイルス化合物が、血液／脳関門を横切る実質的能力を有するもの である、請求の範囲第１０項に記載の使用。13. The antiviral compound has a substantial ability to cross the blood/brain barrier. The use according to claim 10. １４．上記抗ウイルス化合物が、アジドチミジン（ＡＺＴ）である、請求の範囲 第１０項に記載の使用。14. Claims wherein the antiviral compound is azidothymidine (AZT) Uses as described in Section 10. １５．上記抗ウイルス化合物が、ジテオキシシチシン（ＤＤＣ）である、請求の 範囲第１０項に記載の使用。15. The claimed antiviral compound is ditheoxycytisine (DDC). Uses as described in Scope No. 10. １６．上記医薬が単位用量形態であり、そして１単位形態当たり１０−１５００ ｍｇを含有する、請求の範囲第１０項に記載の使用。16. Where the medicament is in unit dosage form and 10-1500 per unit form. The use according to claim 10, containing mg. １７．哺乳動物に、有効量の医薬として許容されるカルシウム拮抗薬を投与する ことを包含する、哺乳動物の脱髄性疾患の処置または予防方法。17. Administering to the mammal an effective amount of a pharmaceutically acceptable calcium antagonist A method for treating or preventing a demyelinating disease in a mammal, comprising: １８．上記カルシウム拮抗薬を、０．０１−１００ｍｇ／体重ｋｇ／巳の投与量 投与する、請求の範囲第１７項に記載の方法。18. The above calcium antagonist is administered at a dosage of 0.01-100 mg/kg body weight/sniff. 18. The method of claim 17, wherein the method of administering １９．医薬として許容される抗ウイルス化合物の有効量を投与することをさらに 含む、請求の範囲第１７項に記載の方法。19. further comprising administering an effective amount of a pharmaceutically acceptable antiviral compound. 18. The method of claim 17, comprising: ２０．上記抗ウイルス化合物を、３．０−２０ｍｇ／体重ｋｇ／巳の投与量で投 与する、請求の範囲第１９項に記載の方法。20. The above antiviral compound is administered at a dosage of 3.0-20 mg/kg body weight/sniff. 20. The method of claim 19, wherein: ２１．カルシウム拮抗薬および抗ウイルス化合物を含有する医薬組成物。21. A pharmaceutical composition containing a calcium antagonist and an antiviral compound. ２２．ニモジピンおよびアシドチミシンを含有する請求の範囲第２１項に記載の 組成物。22. Claim 21 containing nimodipine and acidothymisin Composition. ２３．医薬上で許容される担体をさらに含有する、請求の範囲第２１項に記載の 組成物。23. Claim 21, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. Composition.