JPH06500545A - 酸素化キノキサリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル ）−５−（１−メチルエチル）イミダゾール［１，５−ａ］キノキサリン−４（ ５Ｈ）−オンの６−１７−１８−および９−酸素化類似体類である６−１７−１ ８−および９−酸素化キノキサリン類である。これらの化合物は抗不安薬、催眠 薬、鎮痙３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル ）−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサリン−４ （５Ｈ）−オンは公知である。ＵＳ特許第４．７７４．２４５号およびＥＰ−３ ２０，１３６（実施例５、化合物３）を参照のこと。

ＵＳ特許第４．８７３．２４４号には、芳香族環が酸素を含む多（の置換基で（ いずれかの位置を）置換されているキノザリン類が開示されている。酸素官能基 は（置換）アルコキシ、アラルコキシおよび（１換）０３〜Ｃ７シクロアルキル オキシである。

発明の概要 本発明は、式（ＸＩＶ）　： ［式中、Ｒ３は式 で示される１、　２．４−オキサジアゾール−３−イルまたは式で示される１、 　２．４−オキサジアゾール−５−イル、ここで、Ｒ８−ＩはＣ３〜Ｃ６アルキ ルまたは０３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ３はＣ８〜Ｃ６アルキルまたは０３〜Ｃ ７ンクロアノにキル：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ，のうち少なくとも２つは−Ｈ であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６およびＲ，のうちの残りは一０Ｈ１ −Ｏ−Ｒ，（ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル）、−０−Ｃｏ−Ｒｚ　（＝で 、ＲｚはＣ＋　＝Ｃ３７／ｌ／キル）である］ で示される酸素化キノキサリンまたはその医薬的に許容される塩である。

発明の詳細な説明 ６−酸素化、７−酸素化および８−酸素化キノキサリン類（ＸＩＶ）は当業者に 公知の方法によって公知の化合物から調製される。ＵＳ特許第４．７７４．２４ ５号を参照のこと。

実質的に全ての場合の出発物質は二置換ニトロベンゼンである。チャートＡに記 載するとおり、ジハロ（Ｉ）、ハロアルコキシ（ｎ）またはノλロアミノ（ｍ） 化合物のいずれも、公知の方法によって、対応する酸素化イソプロピルアミノニ トロベンゼン（ＩＶ）に転換される。アミノ基、−ＮＨＲ５が存在することが必 要である。

さらに、ニトロベンゼン上での酸素化置換基の位置が、最終的に、最終生成物、 酸素化キノキサリン（Ｘ■）における酸素化官能基の位置を決定するであろう。

酸素化キノキサリン（ＸｒＶ）を製造するための合成の残りの部分については、 酸素は適当に保護されるべきである。アルキル基類（エーテル類）が容認される 。

酸素化アミノニトロベンゼン（ＩＶ）におけるとは異なる方法で酸素官能基を保 護するのが望ましい場合、当業者に公知の方法によって酸素上の基を除去し、ヒ ドロキシニトロアミノ化合物（ｖ）を製造し、次いで、当業者に公知の方法で適 当な保護基を付加して保護アミノニトロベンゼン（Ｖｌ）を生成する。チャート Ｂを参照のこと。適切な保護基としてはアルキルエーテル類、ｔ−ブチルジメチ ルシリルエーテル類、メトキシメチルエーテル類およびｔ−ブチルエーテル類が 挙げられる。次いで、酸素化アミノニトロベンゼン類（ｒＶ）または保護アミノ ニトロベンゼン類（ＶＩ）を、炭素上パラジウムを使用する水素添加によって対 応するアミノ化合物類（■）に還元する。次いで、該アミノ（■）化合物類を、 塩基中、塩化オキサリルエチルとの反応によって二環式ジケト化合物類（■）に 転換する。

次いで、チャートＣに記載のとおり、ジケト化合物類（■）をイソシアニド、３ −イソシアノメチル−５−置換−１，２，４−オキサジアゾール（ＩＸ−Ａ）と 反応させて、保護キノキサジノン類（Ｘ）を生成する。保護基がエーテルである 場合、酸素化キノキサリン（ＸＩＶ）が直接生成される。

チャートＤには保護キノキサジノン類（Ｘ）の対応するヒドロキシキノキサリシ ン類（ＸＩ込の転換およびＯ−アルキル化によるヒドロキシキノキサリシン類（ Ｘ［）の対応するエーテル類（ＸＩ）またはエステル類（Ｘｍ）への次なる転換 が開示されている。

チャートＥに記載の方法によって、Ｒ８が１．２．４−オキサジアゾール−５− イル（Ｂ）である保護キノキサジノン類（Ｘ）を生成する。ジケト（■）を、イ ソシアノ酢酸エチルとの反応によって三環式エステル（ＸＶ）に転換する。次い で、該三環式エステル（ＸＶ）を適当な置換カルボキサミドオキシム（ＸＶＩ） と接触させてＲ３が（Ｂ）である保護キノキサジノン類（Ｘ）を形成する。

ヒドロキシキノキサジノン類（Ｘ［）、エーテルキノキサリシン類（Ｘｌ［）お よびエステルキノキサジノン類（Ｘｍ）は全て有効な薬物であり、酸素化官能基 が６−１７−１８−または９−位であるにかかわらず有効である。これらの化合 物の全ては酸素化キノキサリン（ＸＩＶ）の式によって包含される。

Ｒ１は１．２．４−オキサジアゾール−３−イル（Ａ）であるのが好ましい。Ｒ ３−１は０１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであるのが好ましく、Ｒ３− １がシクロプロピルであるのがより好ましい。Ｒ５は０１〜Ｃ３アルキルである のが好ましく、Ｒ５がイソプロピルであるのがより好ましい。Ｒ６またはＲ７が 酸素化される位置であるのが好ましい。Ｒ１およびＲ２はＣＩアルキルであるの が好ましい。

本発明の酸素化キノキサリン類（ＸＩＶ）は、抗不安薬、催眠薬、鎮痙薬および ヌートロピクスとして有効な薬物である。それらは、ＵＳ特許第４．７７５．２ ４５号に記載の非酸素化３−（５−置換−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−５−（置換）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ） −オン類と同一の手段および同一の方法で投与および使用される。

正確な投与量および投与回数は、当業者によく知られているように、使用する個 々の酸素化キノキサリン（ＸＩＶ）、治療される個々の状態、治療される状態の 重篤度、個々の患者の年齢、体重、通常の健康状態、個々が摂取している他の薬 物に左右され、患者の血液中の酸素化キノキサリン（ＸｒＶ）の血液レベルもし くは濃度および／または治療される個々の状態に対する患者の応答を測定するこ とによってより正確に決定され得る。

定義および約束 以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲双方を含めた本出願書類全体 を通じて使用される用語についてのものである。

■　式の約束および変数の定義 明細書および請求の範囲における種々の化合物または分子断片を示す化学式は、 明確に定義された構造特徴に加えて変数置換基を含有し得る。これらの変数置換 基は、文字または数添字が続く文字、例えば「Ｚ−またはｒＲＪ　（ここで、「 ｉ」は整数である）によって同一性が確認される。これらの変数置換基は、−価 または二価いずれかである。すなわち、それらは、１個または２個の化学結合に よって式に結合した基を表す。例えば、基Ｚ１は、もし式ＣＨｓ　Ｃ（＝　Ｚ　 ＋　）　Ｈに結合しているならば、二価の変数である。基Ｒ１およびＲ１は、も し式ＣＨｓ　ＣＨ２Ｃ（Ｒ、）　（Ｒｒ　）　Ｈ２に結合しているならば、−価 の変数置換基である。化学式を前記のように描く場合、括弧に含めた変数置換基 は、括弧に含んだ変数置換基の直ぐ左側の原子に結合している。２個以上の連続 した変数置換基が括弧に入れられている場合、連続変数置換基の各々は括弧に包 んでいない直前左側の原子に結合している。かくして、前記式において、Ｒ１お よびＲ１は共に前の炭素原子に結合している。また、ステロイド類のような炭素 原子番号付けの確立されたシステムを有するいずれの分子についても、これらの 炭素原子はＣ，（ここで、「ｉ」は炭素原子番号に対応する整数である）と記さ れる。例えば、Ｃ，はステロイド化学の技術分野における当業者によって慣用的 に記されるようにステロイド核における６位または炭素原子番号を表す。同様に 「Ｒ６」なる用語は０６位の変数置換基（−価または二価のいずれか）を表す。

直線状に描いた化学式またはその部分は直鎖状の原子群を表す。一般に、記号「 −」は該鎖中の２個の原子間の結合を表す。かくして、ＣＨｓ　ＯＣＨ２ＣＨ（ Ｒ、）　ＣＨｓは、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様に、記 号「＝」は二重結合、例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｒ、）　ＯＣＨｓ、および記号「＝」 は三重結合、例えば、ＨＣ＝ＣＣＨ（Ｒ、）　ＣＨ２ＣＨ３を表す。カルボニル 基は２つの方法ニーＣＯ−または一〇（＝Ｏ）−のうちのいずれか１つで表され 、前者が簡単性より好ましい。

環式（環）化合物または分子断片の化学式は直線状に表すことができる。かくし て、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは星印（”）を付けた原子が互いに 結合して環を形成するという約束の下で、Ｎ”＝Ｃ（ＣＨｓ）ＣＨ＝ＣＣＡ’　 ＣＨ＝Ｃ”Ｈｉ：ａｔ−っで直線状に表すことができる。

同様に、環式分子断片、４−（エチル）−１−ピペラジニルは−Ｎ”−（ＣＨ２ ）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｃ”Ｒ２１：よ−＋て表スコトカテキル。

本明細書中のいずれの化合物についても厳密な環式（環）構造は、厳密な環式化 合物の各炭素原子に結合した置換基についての環面に関する配置を定義する。環 系の一部である炭素原子に結合した２個の置換基を有する飽和化合物Ｃ（ＸＩＸ Ｘｚ）−について、２個の置換基は、当該環に対してアクシャルまたは二カドリ アル位いずれかであり得、アクシャル／エカトリアルの間で変化し得る。

しかしながら、当該環およびお互いに対する２個の置換基の位置は固定されたま まである。いずれの置換基も、時々、面の上の上方または下方（アクシャル）よ りもむしろ環の面内（二カドリアル）にあり、１の置換基は常に他方の上方にあ る。かかる化合物を描く化学構造式において、もう１つの置換基（Ｘ２）の「下 方」にある置換基（Ｘθはアルファ（α）立体配置と定義され、炭素原子に対す る破線、ダッシュ線または点線結合、すなわち記号ｒ−−−Ｊまたは「・刊によ って確認される。他の置換基（ＸＩ）の「上方」に結合した対応する置換基（Ｘ ２）はベータ（β）立体配置であり、炭素原子に対する実線結合によって示され る。

変数置換基が二価である場合、結合手は、該変数の定義において、−緒にまたは 別々に、あるいは共に存在し得る。例えば、−Ｃ（＝Ｒ，）−のごとく炭素原子 に結合した変数Ｒ１は二価であり得、オキソまたはケトと定義され得る（かくし て、カルボニル基（−Ｃｏ−）を形成する）か、または２個の別々に結合した一 価変数置換基α−Ｒ１−８およびβ−Ｒ１，□にとして存在する。二価変数Ｒ１ が２個の一価変数置換基よりなると定義される場合、該二価変数を定義するのに 用いる約束は「α−Ｒ＋−１：β−Ｒ，−ｋＪの形式またはそれをいくらか変形 したものである。

かかる場合、α−Ｒ１−８およびβ−Ｒ１−１は共に炭素原子に結合して−Ｃ（ α−Ｒ，ｉＸβ−Ｒ，−，）−を与える。例えば、二価変数Ｒ６、Ｃ（＝Ｒｓ） −が２個の一価変数置換基よりなると定義される場合、２個の一価変数置換基は α−Ｒ□ドβ−Ｒ８−２、・・・・α−Ｒ６−Ｑ：β−Ｒ，−、、等であり、− Ｃ（α−Ｒｓ−＋）（β−Ｒ６−２）−１・・・−〇（α−Ｒ６−ｓＸβ−Ｒ６ −１゜）−等を与える。同様に、二価変数Ｒ，□、　Ｃ（Ｒ＋＋）−については 、２個の一価変数置換基は、α−Ｒ，，−、：β−Ｒ，，−２である。（例えば 、環における炭素炭素二重結合の存在のため）別々のαおよびβ配位が存在しな い環置換基について、および環の一部でない炭素原子に結合した置換基について は、前記約束はなお用いられるが、αおよびβ表示は省略する。

ちょうど二価変数が２個の別々の一価変数置換基として定義できるように、２個 の別々の一価変数置換基は、−緒になって二価変数を形成すると定義することが できる。例えば、式−Ｃ＋（Ｒ１）ＨＣ２（Ｒ＋）Ｈ（Ｃ＋およびＣ！は、各々 、任意に第１および第２の炭素原子と定義される）において、Ｒ１およびＲ５は 一緒になって（１）Ｃ＋およびＣ２の間に第２の結合を形成すると定義でき、あ るいは（２）オキサ（−０−）のごとき二価基を形成すると定義でき、それによ り当該式はエポキシドを記載する。Ｒ９およびＲ，が−緒になって基−Ｘ−Ｙ− のごときより複雑な原子団を形成する場合、該原子団の配位は前記式におけるＣ １がＸに結合し、Ｃ２がＹに結合しているごときである。かくして、約束により 、表示「・・・Ｒ１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２０Ｃｏ−・・・を 形成する」は、当該カルボニルが０２に結合したラクトンを意味する。しかし、 「・・・Ｒ１およびＲ１は一緒になって−Ｃ○−０−ＣＨ，−ＣＨ２−を形成す る」と表示した場合、約束は当該カルボニルがＣ０に結合したラクトンを意味す る。

変数置換基の炭素原子含量は２つの方法のうちの１つで表示する。第１の方法で は、「Ｃ２〜Ｃ４Ｊのごとき変数の全名称への接頭辞を使用し、そこでは、「１ 」および「４」は共に当該変数における最小および最大炭素原子数を表す整数で ある。該接頭辞はスペースによって変数から離す。例えば、ｒ　Ｃ＋〜Ｃ４アル キル」は、（反対の表示が与えられていない限りその異性体を含めた）、１ない し４個の炭素原子のアルキルを表す。この単一の接頭辞が与えられた場合は常に 、該接頭辞は定義されるべき変数の全炭素原子含有量を示す。か（して、０２〜 Ｃ４アルコキシカルボニルは、ｎが０，１または２である基ＣＨ３（ＣＨ２）− ０Ｃｏ−を記載する。第２の方法により、定義の各部分のみの炭素原子含有量が 、「Ｃ１〜Ｃ，Ｊ表示を括弧で包み、それを定義されるべき定義部分の直前（間 のスペースなし）に置（ことによって、別に示される。この随意の約束により、 （Ｃ，〜Ｃ３）アルコキシカルボニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニルと同 一の意味を有する。なぜならば、［Ｃ１〜ＣｓＪとは、アルコキシ基の炭素原子 含量のみをいうからである。同様に、０２〜Ｃ６アルコキシアルキルおよび（Ｃ ＋〜Ｃｓ）アルコキシ（Ｃ＋〜ａＳ）アルキルは共に２ないし６個の炭素原子を 含有するアルコキシアルキル基を定義するが、２種の定義は異なる。というのは 、前者の定義はアルコキンまたはアルキルいずれか単独が４または５個の炭素原 子を含有することを許容する一方、後者の定義はこれらの基のいずれもが３個の 炭素原子までに制限されるすべての温度は摂氏で表す。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。

ＩＲは赤外分光法をいう。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴法をいい、化学ノットはテトラメチルシランか ら低磁場へのｐＩ）Ｉｌｌ（δ）で報告する。

φはフェニル（ＣａＨｓ）をいう。

ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表した質量分析をいう。［Ｍ＋Ｈ］＋は親 子水素原子の陽イオンをいう。Ｅｌは電子衝撃をいう。ＣＩは化学イオン化をい う。

ＦＡＢは高速原子衝撃をいう。

エーテルはジエチルエーテルをいう。

アルコールはエチルアルコールをいう。

医薬上許容されるとは、薬理学上／毒物学上の見地より患者に対して許容され、 および組成、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用能に関し物理的／化 学的見地から製剤化学者に許容されるこれらの特性および／または物質をいう。

溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容量／容量（ｖ／ｖ）である。

水処理（有機溶媒、乾燥剤）は水で反応混合物を急冷し、表示した有機溶媒で希 釈し、該有機層を分離し、該有機溶媒で水層を数回抽出し、合わせた有機層を表 示した乾燥剤で乾燥し、減圧下、回転エバポレーターを使用して溶媒を除去する 方法をいう。

塩基処理（有機溶媒、水性塩基溶媒、乾燥剤）は、水に代えて表示した水性塩基 を使用する以外は、水処理と同様の方法をいう。

酸処理（有機溶媒、有機溶媒、乾燥剤）は、最初に表示した有機溶媒で反応混合 物を希釈し、該有機溶液を１０％塩酸で数回抽出し、合わせた酸層を固体水酸化 カリウムまたは水酸化アンモニウムで塩基性化し、該塩基性溶液を２番目に表示 した有機溶媒で数回抽出し、表示した乾燥剤で該有機層を乾燥し、減圧下で回転 エバポレーターを使用して溶媒を除去する方法をいう。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエーテルはナトリウムおよびベンゾフェノ ンによって蒸留される。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびピリジンは、各々、２０．、および大気 圧下で水素化カルシウムによって蒸留される。

全ての反応は窒素またはアルゴン下で行う。

実施例 当業者ならば、さらに工夫を凝らすことなく、これまでの記載を用い、本発明を 最大限に実施できると信する。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物を 調製しおよび／または種々の製法を実行する方法を記載するもので、単に例示的 なものと解釈されるべきで、断じてこれまでの開示を限定するものではない。

当業者ならば、反応体ならびに反応の条件および技法双方について、当該方法か ら適当な変法を直ちに認識するであろう。

実施例１４−フルオロ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（ＩＩＩ） ０℃で１０分間にわたって、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（工、５．５８ ９）、アセトニトリル（３０，０１ｊ’）および炭酸カリウム（７，５０９）の 混合物にイソプロピルアミン（３，１ｍＩりおよびアセトニトリル（１０，０ｍ １）の溶液を滴下する。

該混合物を０°で２時間および２０〜２５°で４２時間撹拌する。水処理（塩化 メチレン／硫酸マグネシウム）およびヘキサン／酢酸エチル（１５／１）で溶離 するフラソンユクロマトグラフィーによる精製、適当な画分の収集および濃縮に よって標記化合物を得る。融点６９〜７０°　；ＩＲ（鉱油）３３５７．２９８ ０．２９５５．２９２７．１６３８．１５７４．１５１４．１４６０．１４１３ ．１３１０．１２６３．１２２９．１１４９および１０６９ｃｍ−’　；　ＮＭ Ｒ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ７＋３）８．２１．８．０−８．３．６．４８．６． ２５−６．４．３．６−３．８および１，３３　δ：ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｅ）１９ ８．１８３．１３７および１１０゜実施例２４−メトキン−２−（イソプロピル ）アミノニトロベンゼン（ＩＶ）ナトリウム（２９０ｍｇ）をメタノール（１５ ，０ｍＡ）に溶解する。４−フルオロ−２−（イソプロピル）アミノニトロベン ゼン（ＩＩＩ、実施例１．２．００ｇ）およびメタノール（１５，０，１）の溶 液を添加する。該溶液を２０〜２５°で１６時間および還流下で２時間撹拌する 。２０〜２５°に冷却後、酢酸（０，５０ｍ／）を添加し、該溶液を濃縮する。

塩基処理（クロロホルム、重炭酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム）によって 標記化合物を得る；ＩＲ（鈍物）３３３２．２９７４．１６２０．１５８２．１ ５００．１４５８．１４２５．１４１２．１３１５．１２６８．１２３２．１２ ０６．１１６６．１０８３．９９８および８２８　ｃｍ−’　：ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、　ＣＤＣ７＋３）８．２　８．４．８．１５．６．２１．６１６．３． ８７．３．６−３．９．１．３４δ、ＭＳ（ＥＩ、Ｉｌｌ／ｅ）２１０．１９５ ．１７７および１４９゜ 実施例３４−メトキン−２−（イソプロピル）アミノアニリン（■）パール（Ｐ 　ａｒｒ）フラスコ中で１６時間、４−メトキン−２−（イソプロピル）アミン ニトロベンゼン（■、実施例２．６．７２９）、炭素上１０％パラジウム（１， ６８９）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素添加する（４５ｐｓｉ ）。

濾過、エタノール洗浄、および濃縮によって標記化合物を得る。　ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）６．６５．６２６．６．１６．３７６．３．４−３．７ ．２．９８および１．２４δ。

実施例４７−メドキシー］、、２．３．４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエ チル）−２，３−ジオキソキノキサリン（■）−７８６で５分間にわたって、シ アミン４−メトキン−２−（イソプロピル）アミ／７二ＩＪン（ＩＶ、実施例３ ．０．５１ｇ）、トリエチルアミン（０，５１ｍ１）オヨびトルエン（１８ｍｌ ）の溶液に塩化オキサリルエチル（０，３３ｍ１）を滴下する。該溶液を一７８ °で１時間撹拌し、２０〜２５°に温める。１時間後、該混合物を２０時間加熱 還流する。該混合物を０６に冷却し、エーテルで希釈し、濾過し、該固体を水（ ４Ｘ２０１１１）、次いでエーテルで洗浄して標記化合物を得る、融点２２８〜 ２３０°　：ＩＲ（鉱油）３０７５．２９６９．２９５４．２９２４．１７２１ ．１６８３．１６６１．１６ｏ１．１５２１．１３７４．１２９７．１２５１お よび１０５２ｃ１１−１；ＮＭＲ（３ｏｏＭＨ２１ジメチルスルホキシド−ｄ６ ）１１．８６．７．１０，７．０２．６．８ｏ、４．９５，３．７９おヨヒ１． ５０δ；　ＭＳ（Ｅ　Ｉ　、　ｍ／ｅ）２３４．１９２．１６４および１４９゜ 実施例５　３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）−７−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１゜５−ａ ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン＝７−メチルエーテル（Ｘ）０℃で、ジオン 、７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）− ２，３−ジオキソキノキサリン（■、実施例４．１．０３ｇ）、テトラヒドロフ ラン（３，３０ｍ１）およびジメチルホルムアミド（０，９０ｍ／）の混合物に カリウムｔｅｒｔ−ブトキンド（４，８０＋＋／）を添加する。該混合物を２０ 〜２５°に温める。３０分後、該混合物を−２０６に冷却し、クロロリン酸ジエ チル（０，８３０ｍ／）を添加する。該混合物を２０〜２５°に温める。４５分 後、該溶液を−７８６に冷却する。イソシアニド３−イソシアノメチル−５−シ クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（■、７１７ｍ？）およびテトラ ヒドロフラン（１５麿ｌ）の溶液、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ ，８０ｍ１）を添加する。

該溶液を一７８°で２時間撹拌し、２時間にわたって２０〜２５°に温める。該 混合物を２０〜２５°で１．５時間撹拌した後、水処理（酢酸エチル、硫酸マグ ネシウム）および塩化メチレン／アセトン（９／１）で溶離するフラッシュクロ マトグラフィーによる精製、適当な画分の収集および濃縮によって標記化合物を 得る。

酢酸エチルから該生成物を再結晶して標記化合物を得る、融点１９１〜１９２６ ；ＩＲ（鉱油）３０９２．２９５３．２９２５．２８５５．１６６８．１６２５ ．１５８０．１５２６．１４６２．１３７４．１２８１．１２３４および１０６ ６ｃｍ−’　；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）８．４２．７．７５．７． ０６．６．８３．３．９０．２．２−２．４．１６５および１．１５−１．４５ ６：ＨＲＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）３６５．１４８１．３２３．２８２および２５５ ゜実施例６４−ヒドロキシ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンセン（Ｖ） ニトロ化合物４−メトキ／−２−（イソプロピル）アミノニトロベンセン（■、 実施例２．４．．１０ｇ）および亜臭素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｏｕｓ　ａｃｉ ｄ）　（４８％、５Ｑ、（ｂＡ）の溶液を１２００で１６時間加熱する。２０〜 ２５°に冷却後、水（２０ｏ、ｌ）による希釈、塩基性化（水酸化アンモニウム ）、および水処理（クロロホルムおよび次いで酢酸エチル、硫酸マグネシウム） によって粗製生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離するフラッ シュクロマトグラフィーによる精製および適当な画分の収集および濃縮によって 標記化合物を得る、１３８〜１３９°、ＩＲ（鉱油）３１８４．２９５３．２９ ２５．１６３５．１５７７．１５２７．１４６５、】４５８．１２５６．１２２ ３．１１７６および１１５６ｃｍ−’　＋　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５ ）８．１０　８．３．８．１３．６２０．６．１２．５．４−５．６．３、６− ３．８および１．３２δ：　ＭＳ（Ｅ　Ｉ　、　ｍ／ｅ）１９６．１８１および １６３゜実施例７４−ヒドロキシ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンセン （Ｖ）０°で、水素化ナトリウム（４，１８９、鉱油中６０％分散物）およびジ メチルホルムアミド（１５０ｍ＋’）の混合物にエタンチオール（７，５０＋＋ ｆ）を添加する。該混合物を００で３０分間および２０〜２５°で４５分間撹拌 する。２０〜２５゜で５分間にわたって、この溶液を４−メトキン−２−（イソ プロピル）アミノニトロベンゼン（■、実施例２．９．９９９）およびジメチル ホルムアミド（１２５冨ｌ）の溶液に添加する。該溶液を１００°で４５分間加 熱する。２０〜２５°に冷却後、水処理（塩化メチレン、ｐＨ３に酸性化した水 層、硫酸マグネシウム）、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）および１％塩化メチ レンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製、適当な両分の収集お よび濃縮によって標記化合物を得る。

実施例８　４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（イソプロピル） アミノニトロベンゼン（ＶＩ） ４−ヒドロキシ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（Ｖ、実施例６ま たは７．１．０１ｇ）、トリエチルアミン（１，５ｇ＋／）、ジメチルアミノピ リジン（３２，０１９）および塩化メチレン（１６，０１７）の溶液に塩化ｔｅ ｒｔ−プチルンメチルシリル（９３２１９）を添加する。該混合物を２０〜２５ °で１６時間撹拌する。

塩基処理（クロロホルム、重炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム）およびヘキサ ン／酢酸エチル（１５／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精 製、適当な画分の収集および濃縮によって標記化合物を得る；ＩＲ（鉱油）３３ ５８．２９５７．２９２９．１６１７．１５７３．１５１８．１４８７．１４６ ３．１２６１．１２４１．１１６９．１０８２．８７２および８３５ｃ＊−’　 ；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ’ｓ）８．０　８．２．８．ｏ９．６１６ ．６１１．３．６−３．８．１．３１．０．９８および０．２５　δ：　ＭＳ（ Ｅ　Ｉ、　ｔｓ／ｅ）３１０．２９５．２７７および２５３゜ 実施例９　４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（イソプロピル） アミノアニリン（■） バールフラスコ中で１６時間、ニトロ化合物、４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（ＶＩ、実施例８．１ ．３７ｇ）、炭素上１０％パラジウム（０，２５０９）およびエタノール（４０ ｍ／）の混合物を水素添加する（４２ｐｓｉ）。濾過、エタノール洗浄および濃 縮によって標記化合物を得る：　ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳ　ＣＤＣ７＋３）６． ５８．６．１９．６，１２．３．４−３７．１．２４．０．９８および０．１８ δ。

実施例１０７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソキノキサリン（■） 一７８°で、ジアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（イ ソプロピルアミノアニリン）（■、実施例９．１．１６ｇ）、トリエチルアミン （０，８５ｍ／）およびトルエン（３０ｇ！りの溶液に塩化オキサリルエチル（ ０，５４Ｊ）を添加する。該溶液を一７８°で２時間撹拌し、２０〜２５°に温 める。

２０〜２５°で２時間撹拌後、塩基処理（クロロホルム、重炭酸ナトリウム、硫 酸マグネシウム）によって非環化中間体を得た。

残留物をエタノール（２５，０ｍ／）に取り、２４時間加熱還流する。２０〜２ ５゜に冷却後、濃縮および該残留物のエーテルによるトリチュレーンヨンによっ て固体を得る。濾液を濃縮し、酢酸エチル／メタール（２５／１）で溶離するフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製してさらなる生成物を得る、融点１６ １〜１６２°　；ＩＲ（鉱油）２９５６．２９２６．２８５７．１６９１．１５ ０５．１２９０．１２４２および８９０ｃｍ−’＋ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｃ Ｄ（Ｊ’３）１１．７−１１９．７，２３．６．８７．６．６７．４．９−５． ２．１．６４．１，００および０．２２δ；　ＭＳ（Ｅ　Ｉ　、ａ＋／ｅ）３３ ４．２７７および２３５゜実施例１１　３−（５−シクロプロピル−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −５−（１−メチルエチル）イミダジアゾール［１，５ミコキノキサリン−４（ ５Ｈ）−オン（Ｘ） ０°で１０分間にわたって、ジオン、７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ−１、２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオ キソキノキサリン（■、実施例１０．５．９８９）、テトラヒドロフラン（１４ ，１冨ｌ）および／メチルホルムアミド（３，７Ｃ１ｌＡ’）の溶液にカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１９，７ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下 する。該溶液を２０〜２５°に温める。

３０分後、該溶液を一２０°に冷却し、クロロリン酸ジエチル（２，９１１）を ５分間にわたって滴下する。該溶液を２０〜２５°に温め、４５分間撹拌する。

−７８°に冷却後、該イソシアニド、３−イソシアノメチル−５−シクロプロピ ル−１，２，４−オキサジアゾール（ＩＸ）　（２，９３９）およびテトラヒド ロフラン（７，０翼ｌ）の溶液を添加する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ ９，７１７りを１０分間にわたって滴下し、該溶液を一７８°で２時間撹拌し、 ２時間にわたって０゜に徐々に温める。該混合物を０°でさらに１時間撹拌する 。水処理（クロロホルムおよび次いで酢酸エチル、硫酸マグネシウム）および塩 化メチレン／アセトン（１０／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに よる精製、適当な画分の収集および濃縮によって標記化合物を得る、融点１７６ ．５〜１７７．５°　：ＩＲ（鉱油）３１０４．２９５５．２９２１．２８６８ ．２８５６．１６８８．１５７６．１５２５．１４５７．１４０８．１３６０． １３４０．１２９０．１２３４．１０２７．８７５および８３５ｃｍ−’；ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚＳＣＤＣＡ’ｓ）８．４２．７．６９．７．０１．６．７６． ２．２−２．４．１．６４．１．２−１．４．１．０１および０．２６　δ；Ｈ ＲＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｅ）４６５．２２１０．３６６および２９８゜実施例１２　 ３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７− ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａコキノキサ リン−４（５Ｈ）−オン（Ｘｌ）０°で、エーテル、３−（５−シクロプロピル −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−５−（１−メチルエチル）イミダゾール［１，５ａコキノキサリン−４ （５Ｈ）−オン（Ｘ、実施例１１．６．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン（３ ３，０ｍ１）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１４，５Ｉ４テトラヒ ドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。４５分後、水処理（酢酸エチル、硫酸マグ ネシウム）および得られた沈殿物の濾過によって標記化合物を得る。濾液を濃縮 し、酢酸エチルで数回トリチュレートしてさらなる標記化合物を得る。塩化メチ レン／アセトン（３／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる濾液 の精製、適当な両分の収集および濃縮によって標記化合物を得る、融点２６０〜 ２６２°　；ＩＲ（鉱油）３１１４．２９５３．２９２４．２８５５．１６７１ ．１６１３．１４９５．１４５５．１３３１．１２８８．１２３６．１２２３お よび１２０７ｃ＋＋−’：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ　ｄ４）８．８８ ．８．００．７．１１．６．８０．５．０−５．３．２．３−２．５．２．１５ ．１．６４および１．２−１．４　δ；ＨＲＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）３５１．１３ ３０．３０９．２４１゜ 実施例１３　３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−７−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５− ａコキノキサリ：／−４（５Ｈ）−オン＝７−酢酸エステル（ＸＩ［［） Ｏｏで、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル ）−７−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ミコ キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（Ｘ［、実施例１２．５７３　ｕ）、塩化メチ レン（１０，０１ｌ）およびピリジン（５，（ｂＡ’）の溶液に無水酢酸（０， １８５ｍＡりを添加する。該溶液を０°で１時間および２０〜２５°で１時間撹 拌する。塩基処理（塩化メチレン、重炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム）によ って酢酸エステル６０１冨９（９４％）を得る。これは、ｔ１ｃ分析によると均 質である該分析試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶によって調製して標記化 合物を得る、融点１９９〜２０１°。

ＩＲ（鉱油）３０９１．２９５５．２９２４．１７６３．１６８５．１５７０． １４５１．１３５９．１２２０．１２０３および１０２４ｃ冨−１：　ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）８．４８．７．８６．７．３７．７．０７．２．３ ７．２．２５−２．４．１．６５および１．１５−１．４５　δ：　ＭＳ（Ｅ　 Ｉ、　ｍ／ｅ）３９３．３５１．３０９．２４１および６９゜ 実施例１４３−ヒドロキシ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（Ｖ） ２−アミノ−３−二トロフェノール（１０，０９）、アセトン（２５０１７’） および硫酸マグネシウム（１５，６９）の混合物を２０〜２５°で１６時間撹拌 する。６時間後、さらに硫酸マグネシウム１０．０９を添加する。該混合物を濾 過し、濃縮する。粗製物質をメタノール（２２５ｍｌりと合わせ、シアノホウ水 素化ナトリウム（１４，０９）を添加する。該実験を通して１時間毎に塩酸（３ Ｎ、０．３＋＋Ａ’）を添加する。３０時間後、さらにシアノホウ水素化ナトリ ウム（５，００９）を添加する。

該混合物を４日間撹拌し、濃縮する。水処理（塩化メチレン、硫酸マグネシウム ）およびヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離するフラソノユクロマトグラフ イーによる精製、適当な画分の収集および濃縮によって標記化合物を得る、融点 ８９〜９０°　：ＩＲ（鉱油）３４５６．２９６０．１６１３．１５１８．１４ ２４．１３６５．１３４３．１２７６．１１５６．１１１６および７３５ｃｍ− ’　；　ＮＭＲ（３００ＭＨ２ＳＣＤＣＡ’３）７．６０．７，１３．７０１． ３．３−３．５および１．１５δ；ＭＳ（ＥＬ　ｍ／ｅ）１９６．１８１．１６ ３および１０８゜実施例１５３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２− （イソプロピル）アミノニトロベンゼン（ＶＩ） ０°で、３−ヒドロキシ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（ｖ１実 施例１４．３．９５９）、塩化メチレン（１００鳳ｌ）、トリエチルアミン（５ ，９，Ａ’）およびＤＭＡ　Ｐ　（１２９１９）の溶液に塩化ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリル（３，６５ｇ）を添加する。該溶液を０°で３０分間および２０ 〜２５°で１６時間撹拌する。

塩基処理（塩化メチレン、重炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム）およびヘキサ ン／酢酸エチル（７／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製 、適当な両分の収集および濃縮によって標記化合物を得る：ＩＲ（鈍物）３３５ ６．２９５８．２９３２．１６０２．１５３６．１４９５．１３３４．１２５７ ．１１９１．８６５および８４３ｃ＋＋−’　；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ Ａ’ｓ）７．６８．６．９１．６．６４．４．１−４．３．１．１４．１．０１ および領２５６１Ｍ５（ＥＩ、ｍ／ｅ）３１０．２９５．２１１．１９３．７３ および４３゜実施例１６３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（イ ソプロピル）アミノアニリン（■） ３−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（イソプロピル）アミノニ トロベンゼン（■、実施例１５．６．７２９）、エタノール（２００ｍ／）およ び炭素上１０％パラジウム（１，２３ｇ）の混合物を、２０〜２５°で１６時間 、３Ｑｐｓｉで水素添加する。該混合物を濾過し、エタノール、塩化メチレンお よびメタノールで洗浄する。合わせた濾液の濃縮によって標記化合物を得る：Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）６．７０．６．３５．６．２８．３．５−４．０．３．３−３．５ ．１．１０．１．０２および０．２４δ。

実施例１７８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソキノキサリン（■） 一７８°で１０分間にわたって、ジアミン、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−（イソプロピル）アミノアニリン（■、実施例１６．５．６７９ ）、トリエチルアミン（３，７ｍＡ’）およびトルエン（１３５ｍｌ）の溶液に 塩化オキサリルエチル（２，４ｍＡ’）を滴下する。該溶液を一７８°で２時間 および２０〜２５°で１４時間撹拌する。塩基処理（クロロホルム、重炭酸ナト リウム、硫酸マグネシウム）によって油状物として非環化中間体を得る。この物 質をエタノール（１１０ｍＡ’）と合わ也１６時間加熱還流する。濃縮およびヘ キサンによるトリチュレーションによって固体を得る。ヘキサン／酢酸エチル（ １／１→ｏ／１）で溶離するフラッノユクロマトグラフィーによるこの固体の精 製、適当な画分の収集および濃縮によって標記化合物を得る、融点１８９．５〜 １９０．５°　：ＩＲ（鉱油）２９５１．２９２７．１６９３．１６７６．１４ ５１．１２５８．１２３８．８８６および８３７ｃｍ−’：ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌり１１．１２．６．９９．６．８８．６，７２．５．１５−５．３ ５．１．６２．０．９８およびｏ、３７δ：ＭＳ（Ｅ　Ｉ　Ｓｍ／ｅ）３３４お よび２３５゜実施例１８　３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジア ゾール−３−イル）−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−（１−メチル エチル）−イミダゾール［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（Ｘ） Ｏｏで５分間にわたって、ジオン、８−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１， ２、３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソキノ キサリン（■、実施例１７．２．４０ｇ）、テトラヒドロフラン（５，６肩ｌ） およびジメチルホルムアミド（１，５ｍ１Ａ’）の溶液にテトラヒドロフラン中 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７，８０ｍ１．１．０Ｍ）ヲ滴下スル。該溶液 を２０〜２５°ニ温メ、３０分間撹拌する。−２０°に冷却後、クロロ１ル酸ジ エチル（１，２ｍＡりを添加する。

該溶液を２０〜２５°に温め、−７８’に冷却する前に４５分間撹拌する。イソ シアニド３−イソシアノメチル−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジア ゾール（■、実施例１．１７９）およびテトラヒドロフラン（２，８富りを添加 する。

テトラヒドロフラン中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７，８１／）を５分間に わたって滴下する。該溶液を一７８°で２時間撹拌し、次いで、２時間にわたっ て０°に温める。０°で４５分間撹拌した後、水処理（クロロホルムおよび次い で酢酸エチル、硫酸マグネシウム）およびフラッシュクロマトグラフィー（酢酸 エチル／ヘキサン（３／１））による精製、適当な画分の収集および濃縮によっ て標記化合物を得る＋ＩＲ（鉱油）２９５４．２９２７．１６５３．１５８１． １４９７．１４６９．１３６７．１２６１．９２１および８２７ｃｍ−’　；　 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！り８．４４．７．３７．７．１４．６．９４ ．４．８５−５．０５．２．２−２．４．１，６４．１．２−１．４５．０．９ ７および０．３９δ；ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｅ）４６５．３６６．２９８および６９ ゜ 実施例１９　３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−６−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５− ａコキノキサリン−４（５Ｈ）−オン（Ｘｌ）０°で、シリルエーテル、３−（ ５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５ −ミコキノキサリン−４（５Ｈ）−オン（Ｘ、実施例１８．２．７３９）および テトラヒドロフラン（１３，５，１）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム （６，３ｍ／、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。該溶液を４０分間 撹拌し、次いで、水（４０ｍｌ）を添加する。該混合物を酢酸エチルで数回抽出 し、有機層を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮する。塩化メチレン／アセトン （１０／１→３／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によ って標記化合物を得る、融点２６３〜２６５°　：ＩＲＣ鉱油）２９５３．２９ ２５．１６７８．１５８１．１４７８．１４６３．１４４９．１３７６．１３０ ２．１２６８．１２４４．１２０５および１１４６ｃｍ−’　：　ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１５）８．３９．７１４．６．９３．６７５．４．８５−５ ．０゜２．１５−２．３０．１．５５および１．１−１．３５　δ；　ＭＳ（Ｅ 　Ｉ　、　ｍ／ｅ）３５１．３０９．２４１．６９゜ 実施例２０３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）−６−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ミ コキノキサリン−４（５Ｈ）−オン＝６−メチルエーテル（ＸＤＩ） ０°で、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル ）−６−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａ］ キノキ”ｊ’）ン−４（５Ｈ）−オニ／（ＸＩ、実施例１９．５０５ｍ９）、テ トラヒドロフラン（１４，２，Ａ’）およびジメチルホルムアミド（３，９ｍ１ ）の溶液に水素化ナトリウム（６８，９１９、鉱油中６０％分散物）を添加する 。該混合物をｏ″で４０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（９８，４μＩりを 添加する。該混合物を００で２０分間および２０〜２５°で４時間撹拌する。水 処理（クロロホルム、酢酸エチル、硫酸マグネシウム）およびエーテルによるト リチュレーションによって標記化合物を得る、融点１８０〜１８１．５６　；　 ＩＲ（鉱Ｍ）３１００，２９５３．２９２５．１６７６．１５７３．１４９８． １４６１．１４ｏ４．１３５５．１２５３．１１４６および９５６ｃｍ−’：Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）８．４３．７．３７．７２５．６．９８．４ ゜６５−４．８．６９７．２．２−２．４．１．６４および１．１５−１．４６ ：　ＭＳ（Ｅ　Ｉ　、　ｍ／ｅ）３６５．３２２．２５５および６９゜実施例２ １５−メトキノ−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（ｒＶ）１２５° で１９時間、ボンベ中で４−クロロ−２−ニトロアニソール（ＩＩ、１０．０９ ）およびイソプロピルアミン（７０，０ｉ１りを加熱し、次いで１５ｏ０で４８ 時間加熱する。塩基処理（塩化メチレン、重炭酸ナトリウム）および酢酸エチル ／ヘキサン（１５／８５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー、適当な画 分の収集および濃縮によって標記化合物を得る、融点７９〜８０６　；ｒＲ（鉱 油）３３６３．２９６９．２９５６．１５７２．１５１７．１４ｏ４．１２８６ および１１６５ｃｍ−’　：　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）８．Ｏ１ 、７，６０，７，１４，６，８４，３，７５−３，９，３，７９および１．３２ δ、ＭＳ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）２１０゜１９５．１７７．１４９および１３４゜実施 例２２５−メトキシ−２−（イソプロピル）アミノアニリン（■）２０〜２５６ で２０時間、５−メトキン−２−（イソプロピル）アミノニトロベンゼン（■、 実施例２１．１．ＯＯｇ）、エタノール（４０鳳ｌ）および炭素上１０％パラジ ウム（２８０ｕ）の混合物を水素添加する（４０ｐｓｉ）。該混合物を濾過し、 濃縮して標記化合物を得る；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）６，９５　７ ．０５．６．２５−６．３５．３．７４．３．５５−３．７および１，３０　δ 。

実施例２３６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエ チル）−２，３−ジオキソキノキサリン（■）−７８°で５−メトキン−２−（ イソプロピル）アミノアニリン（■、実施例２２．３．５１９）およびトリエチ ルアミン（３，５ｔＩｌ）のトルエン１３５＋＊ｌ中溶液に塩化オキサリルエチ ル（２，０７ｍ／）を滴下する。該混合物を一７８°で１時間撹拌し、２０〜２ ５°に１９時間温める。該混合物を２４時間加熱還流し、冷却する。水（２００ ＋＋Ａ’）およびエーテル（４（ｂｌ）を添加し、沈殿物を含有する混合物を水 浴中で１時間撹拌し、濾過する。固体を水で洗浄し、乾燥して標記化合物を得る 、融点１９２〜１９４°　；ＩＲ（鉱油）３１８６．２９２５．２８５５．１７ １１．１６６６．１５２６．１２８２および１０４０ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ５）　１１　、８１．７．３３．６．８８．６．７９ ．５．１３．３．８６および１，６５δ；ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｅ）２３４．１９２ ．１６４および１４９゜実施例２４３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オ キサジアゾール−３−イル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イ ミダゾール［１，５−ａコキノキサリン−４（５Ｈ）−オン＝８−メチルエーテ ル（Ｘ） ０℃で６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル ）−２，３−ジオキソキノキサリン（■、実施例２３．４５０１＋９）のシメチ ルホルムアミド０．４■ｌおよびテトラヒドロフラン１．５富ｌ中スラリー１こ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、　２．１ ｍ１）を滴下する。該混合物を０９で１０分間撹拌し、２０〜２５°に２０分間 温め、−２５°に冷却する。

クロロリン酸ジエチル（０，３６翼りを滴下し、該混合物を一２５°で１５分間 撹拌し、２０〜２５°に１５分間温め、−２５°に冷却する。オキサジアゾール イソシアニド（３１５冨ｇ）を添加し、該混合物を５分間撹拌する。カリウムｔ ｅｒｔ　−ブトキシド（２，１＠ｌ）を滴下し、該混合物−２５６で２時間撹拌 し、さらに１時間にわたって２０〜２５６に温める。水浴中で撹拌しつつ、水（ １５ｍｊりおよび酢酸エチル（２１Ａりを添加し、得られた固体を濾過し、洗浄 し、水および酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）でトリチュレートする。乾燥に よって標記化合物を得る、融点２１９〜２２０°　；ＩＲ（鉱油）３０９２．２ ９２５．２８６８．１６６４．１５８０および１４６９ｃ＋＋−’；ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、　ＣＤＣＡ！ｓ）８．４７．７．５２．７．３１．７．０２．５４ ５．３９３．２．３−２．４．１．６５．１．３５−１．４５および１．２−１ ．３　δ；　ＭＳ（Ｅ　Ｉ、　ｍ／ｅ）３６５．３２３．２８２および２５５゜ 実施例２５２−クロロ−５−メトキシメチルオキ／ニトロベンゼン（ｎ）０°で 水素化ナトリウム（１，１５９）のテトラヒドロフラン５Ｑｍ／中撹拌スラリー に３−クロロ−２−二トロフェノール（４，１５９）のテトラヒドロフラン５ｙ ｓｌ中溶液を滴下する。該混合物を００で１５分間撹拌し、２０分間にわたって ２０〜２５°に温め、０″に冷却する。クロロメチルメチルエーテル（２，２婁 ｌ）を滴下し、該混合物を２０〜２５°に温め、１６時間撹拌する。塩基処理（ 酢酸エチル、重炭酸ナトリウム）によって標記化合物を得る；ＩＲ（鉱油）２９ ６１．２９０８．１５３７．１４８３．１３５７．１１５６および９９５ｃｍ− ’　：　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１５）７．５７．７４４．７．２０． ５．２１および３．４８δ；ＭＳ（ＥＬ　ｍ／ｅ）２１７．１２６．１１０．７ ５．６３および４５゜実施例２６　２−（イソブ口ビル）アミノ−５−メトキシ メチルオキシニトロベンゼン（ｒＶ） １２０°で４８時間撹拌しつつ、ボンベ中で２−クロロ−５−メトキシメチルオ キシニトロベンゼン（■、実施例２５．４．９８９）およびイソプロピルアミン （１０，Ｑ＋＋ｊりを加熱する。塩基処理（塩化メチレン、重炭酸ナトリウム） および酢酸エチル／ヘキサン（７／９３）で溶離するシリカゲル（２５０９）上 フラッシュクロマトグラフィー、適当な画分の収集および濃縮によって標記化合 物を得る：ＩＲ（鈍物）３３７０．２９７０．１５７２．１５２０．１２８０． １２３５．１１６８および１００６ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｃ Ｄ（Ｊ’ｓ）７．８−８．０．７．８５．７．２３．６．８３．５１２．３．７ ５−３．９．３．４９および１．３２δ：ＭＳ（Ｅ　Ｉ　、　ｍ／ｅ）２４０． ２２５．１９５．１７９．１５３および４５゜実施例２７　２−（イソプロピル ）アミノ−５−メトキシメチルオキ／ニトロベンゼン（■） ２０〜２５°で７時間、ニドロアリールアミン、２−（イソプロピル）アミノ− ５−メトキシメチルオキシニトロベンゼン（■、実施例２６．１．６２９）、エ タノール（７５ｘｊ’）および炭素上１０％パラジウム（４００ｍｇ）の混合物 を水素添加する（５Ｑｐｓｉ）。該混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得る 。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）６．７１．６．４−６．５．５．０８． ３．７１．３．４−３．６．３．４７および１．２２δ。

実施例２８６−メドキシメチルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−１＝（ １−メチルエチル）−２，３−ジオキソキノキサリン（■）−７８°でジアミン 、２−（イソプロピル）アミノ−５−メトキシメチルオキ／ニトロベンゼン（■ 、実施例２７．１．３１９）およびトリエチルアミン（１，１１１）のトルエン ４３ｍ１中溶液に塩化オキサリルエチル（０，７０＠ｌ）を滴下する。該混合物 を一７８°でさらに１時間撹拌し、２０〜２５°に温め、６７時間撹拌する。

該混合物を１時間加熱還流し、２０〜２５６に冷却する。エーテル（４０ｍ７） を添加し、固体を含有する該混合物を一１０°で一晩貯蔵する。該固体を濾過し 、水で洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。濾液から第２の収穫物を得、標記化 合物を得る、融点１６５〜１６７°　：ＩＲ（鉱油）２９２４．２８５５．１６ ９５．１５３２．１２８４．１１５４および１０１３ｃ＋＋−’　：ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣ４）１１．５０．７．３３．７．０３．６．９３．５．１９ ．５．０−５．２．３．４８および１．６５　δ；ＭＳ（ＥＬ　ｍ／ｅ）２６４ ．２２２．１９２．１４９．１２１および４５゜ 実施例２９３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａ コキノキサリン−４（５Ｈ）−オン＝８−メトキシメチルエーテル（Ｘ） ０°でキノキサリンジオン、６−メドキシメチルオキシー１．２．３．４−テト ラヒドロ−１−（１−メチルエチル）〜２．３−ジオキソキノキサリン（■、実 施例２８．７１１ｍｇ）のジメチルホルムアミド０．６＠ｌおよびテトラヒドロ フラン２．２冨ｌ中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（テトラヒドロフ ラン中１．０Ｍ。

２．９３−Ａ）を滴下する。該混合物を１０分間撹拌し、２０〜２５°に１５分 間温め、−３０’に冷却する。クロロリン酸ジエチル（０，５０１７りを滴下し 、該混合物を−３０６で１５分間撹拌し、２０〜２５°に２５分間温め、−５０ °に冷却する。オキサジアゾールイソシアニド、３−イソシアノメチル−５−シ クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（４３７１９）を添加し、該混合 物を５分間撹拌する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２，９３ｍＡ）を滴下し 、該混合物を−５０゜から−３０°に１５時間にわたって温める。氷酢酸（１＋ ＋４りを添加すると、該生成物の沈殿を生じる。水（２ｍＡりを添加し、該混合 物を一１０°て１２日間貯蔵する。該固体を濾過し、洗浄し、水、５％酢酸エチ ル／ヘキサンでトリチュレートし、乾燥して標記化合物を得る、融点１７９〜１ ８１°　：ＩＲ（鉱油）３１０１．２９２５．２８５５．１６７７．１５７８． １４４７および１３７２Ｃ１−’　＋ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ４）８．４ ８．７．４５−７．５５．７１５．５．３−５．６．５．２７．３６５４．２． ３−２．４．１．６５．１．３５−１．４５および１．２−１．３　δ；ＭＳ（ ＥＩ、ｍ／ｅ）　３９５．３５３．３０８．６９および４５゜実施例３０　３− （５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−８−ヒド ロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール１１．５−ａコキノキサリン −４（５Ｈ＞−オン（ＸＩ）０″で３−（５−シクロプロピル−１，２，４−才 キサジアゾール−３−イル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イ ミダゾール［１，５−ａｌキノキサリン−４（５Ｈ）−オン＝８−メトキシメチ ルエーテル（Ｘ、実施例２９．３００ｍｇ）の溶液にブロモトリメチルシラン（ ０，４０鳳ｌ）を滴下する。０°で１時間撹拌した後、新しいブロモトリメチル ７ラン（０，１５＋＋１）を添加し、該反応を一１０℃で一晩貯蔵する。塩基処 理（クロロホルム、重炭酸ナトリウム）および５％酢酸エチル／ヘキサンによる トリチュレーションによって固体状態の所望の生成物を得る。分析用試料を塩化 メチレンおよびヘキサンからの２回の再結晶によって調製する、融点２１５〜２ １７°　、ＩＲ（鉱油）２９２３．２８５５．１６７３．１５６９．１４６６． １４５５および１３５１ｃｍ−’：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣ／３）８．４９．７３９．７．２−７．４．６．９２．５．２−５．５． ２．２５−２．４．１．６３および１．２−１．４５６；ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｅ） ３５１．３０９．２６８．２４１．６９および４０゜ チャートＡ チャートＢ のり 貼 チャートＣ （■または■） 粘 チャートＤ 貼 チャートＥ チャートＦ 国際調査報告　−１−２２，。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡｔＪ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、 　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、　Ｒ○、ＳＤ、ＳＵ、　Ｕ Ｓ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＸＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｒ３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）で示される１，２，４−オキサジアゾ ール−３−イルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）で示される１ ，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ここで、Ｒ３−１はＣ１〜Ｃ６アルキ ルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ ７シクロアルキル；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも２つは−Ｈ、 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８のうちの残りは −ＯＨ、 −Ｏ−Ｒ１（ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２（ここで 、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル）である］ で示される酸素化キノキサリンまたはその医薬的に許容される塩。
2. ２．Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が−Ｈである請求項１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キ ノキサリン。
3. ３．Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が−Ｈである請求項１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キ ノキサリン。
4. ４．Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が−Ｈである請求項１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キ ノキサリン。
5. ５．Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が−Ｈである請求項１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キ ノキサリン。
6. ６．Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つが−ＯＨである請求項１記載の式 （ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
7. ７．Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つが−Ｏ−Ｒ１である請求項１記載 の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
8. ８．Ｒ１がＣ１アルキルである請求項７記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリ ン。
9. ９．Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの１つが−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２である請求項 １記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
10. １０．Ｒ２がＣ１アルキルである請求項９記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサ リン。
11. １１．Ｒ３が１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（Ａ）である請求項１記 載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
12. １２．Ｒ３−１がＣ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルである請求項１１記 載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
13. １３．Ｒ３−１がシクロプロピルである請求項１１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化 キノキサリン。
14. １４．Ｒ３が１，２，４−オキサジアゾール−５−イル（Ｂ）である請求項１記 載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
15. １５．Ｒ３−１がＣ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロアルキルである請求項１４記 載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。
16. １６．Ｒ３−１がシクロプロピルである請求項１４記載の式（ＸＩＶ）の酸素化 キノキサリン。
17. １７．Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キ ノキサリン。
18. １８．Ｒ５がイソプロピルである請求項１７記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキ サリン。
19. １９．酸素化キノキサリンが ３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７− ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサ リン−４（５Ｈ）−オン＝７−メチルエーテル、３−（５−シクロプロピル−１ ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−ヒドロキシ−５−（１−メチル エチル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７− ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサ リン−４（５Ｈ）−オン＝７−酢酸エステル、３−（５−シクロプロピル−１， ２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−（１−メチルエ チル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、 ３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６− ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサ リン−４（５Ｈ）−オン＝６−メチルエーテル、３−（５−シクロプロピル−１ ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチル エチル）−イミダゾール［１，５−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン＝８− メチルエーテル、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−イミダゾール［１， ５−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項１記載の式（ＸＩＶ）の酸素化キノキサリン。