JPH0647580B2 - 新規な２−アミノ−５−アミノメチル−２−オキサゾリン、その製法及び治療への適用 - Google Patents
新規な２−アミノ−５−アミノメチル−２−オキサゾリン、その製法及び治療への適用Info
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- JPH0647580B2 JPH0647580B2 JP58185793A JP18579383A JPH0647580B2 JP H0647580 B2 JPH0647580 B2 JP H0647580B2 JP 58185793 A JP58185793 A JP 58185793A JP 18579383 A JP18579383 A JP 18579383A JP H0647580 B2 JPH0647580 B2 JP H0647580B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−アミノ−５−アミノメチル−２−
オキサゾリン及びその製法及び治療への適用に係る。
オキサゾリン及びその製法及び治療への適用に係る。
本発明の生成物は、一般式 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同じ又は異なつておりアルキル
（例えばＣＨ3、Ｃ2H5、Ｃ3H7、Ｃ4H9）又はアリールア
ルキル（例えばベンジル）又はアリール（例えばフエニ
ル）を示しており、Ｒ1とＲ2とが結合窒素原子と共に複
素環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルフオリン、
テトラヒドロイソキノリン、又はＲ置換ピペリジンもし
くはピペラジン｛式中、ＲはＣ１乃至Ｃ４の低級アルキ
ル、アリル、ベンジル、ピリジル、１つ以上の置換基例
えばハロゲン（例えば塩素、フツ素、臭素）、トルフル
オロメチル、メチル、メトキシ、ヒドロキシで置換され
るかもしくは未置換のフエニルを示す｝を形成し得る〕 で示される。
（例えばＣＨ3、Ｃ2H5、Ｃ3H7、Ｃ4H9）又はアリールア
ルキル（例えばベンジル）又はアリール（例えばフエニ
ル）を示しており、Ｒ1とＲ2とが結合窒素原子と共に複
素環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルフオリン、
テトラヒドロイソキノリン、又はＲ置換ピペリジンもし
くはピペラジン｛式中、ＲはＣ１乃至Ｃ４の低級アルキ
ル、アリル、ベンジル、ピリジル、１つ以上の置換基例
えばハロゲン（例えば塩素、フツ素、臭素）、トルフル
オロメチル、メチル、メトキシ、ヒドロキシで置換され
るかもしくは未置換のフエニルを示す｝を形成し得る〕 で示される。
２−アミノ−２−オキサゾリンは既に公知である。従つ
て、２−アミノ−５−フエニル−２−オキサゾリン は、 中枢神経系刺激特性及び食欲抑制作用を有するものとし
てMacNeil Laboratories Inc.社によりフランス国第244
8M号として特許出願されている。２−アミノ−５−
（３，４−ジクロロ−フエノキシメチル）−２−オキサ
ゾリンについては、 A.H.Abdallah等によつてその心臓血管作用及び食欲抑制
作用がテストされ、（Toxicol.appl.Pharmacol.,1973,2
6,513-22；1973,25,344-53）、抗微生物作用を有するも
のとしてDow Chemical社により1970年４月９日の米国第
3637726号として特許出願されている。
て、２−アミノ−５−フエニル−２−オキサゾリン は、 中枢神経系刺激特性及び食欲抑制作用を有するものとし
てMacNeil Laboratories Inc.社によりフランス国第244
8M号として特許出願されている。２−アミノ−５−
（３，４−ジクロロ−フエノキシメチル）−２−オキサ
ゾリンについては、 A.H.Abdallah等によつてその心臓血管作用及び食欲抑制
作用がテストされ、（Toxicol.appl.Pharmacol.,1973,2
6,513-22；1973,25,344-53）、抗微生物作用を有するも
のとしてDow Chemical社により1970年４月９日の米国第
3637726号として特許出願されている。
公知の２−アミノ−２−オキサゾリンに比較して本発明
生成物の特徴は、環の５位にアミノメチル置換基が存在
することである。本発明の生成物は、特に心臓血管、精
神向性、抗炎症、抗アレルギー、抗ヒスタミン、抗Ｈ2
の治療に適用することが可能な薬理学的特性を有する。
生成物の特徴は、環の５位にアミノメチル置換基が存在
することである。本発明の生成物は、特に心臓血管、精
神向性、抗炎症、抗アレルギー、抗ヒスタミン、抗Ｈ2
の治療に適用することが可能な薬理学的特性を有する。
本発明の生成物を製造するには、メタノールの如き溶媒
中で式 で示されるＮ−置換−１−アミノ−２，３−エポキシ−
プロパンにシアナミドのモノナトリウム誘導体を縮合さ
せる。エポキシドは従来同様、式HNR1R2（式中のＲ1、
Ｒ2は前出と同義）のアミンとエピクロロヒドリンとの
反応により製造される。
中で式 で示されるＮ−置換−１−アミノ−２，３−エポキシ−
プロパンにシアナミドのモノナトリウム誘導体を縮合さ
せる。エポキシドは従来同様、式HNR1R2（式中のＲ1、
Ｒ2は前出と同義）のアミンとエピクロロヒドリンとの
反応により製造される。
本発明を実施例に基いて以下に説明するが、これらの実
施例は本発明の範囲を限定するものではない。
施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１ ２−アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−２−
オキサゾリン（式Ｉに於いてＲ1＝Ｒ2＝Ｃ2H5）の製造
攪拌器と冷却器と滴下漏斗とを備えた反応器に１モルの
ジエチルアミンを導入する。温度２５℃に維持し攪拌下
で１モルのエピクロロヒドリンを滴下する。室温で５時
間攪拌を続ける。反応器に３００cm3のエーテルと４８
ｇの微粉砕ソーダとを順次加える。室温で１晩攪拌を続
ける。過しエーテル相を遠心する。該相を５０cm3の
水で洗う。傾瀉後、有機相を硫酸ナトリウムで丹念に乾
燥する。減圧下で溶媒を除去し、１−ジエチルアミノ−
２，３−エポキシプロパンを蒸留により分離する。
オキサゾリン（式Ｉに於いてＲ1＝Ｒ2＝Ｃ2H5）の製造
攪拌器と冷却器と滴下漏斗とを備えた反応器に１モルの
ジエチルアミンを導入する。温度２５℃に維持し攪拌下
で１モルのエピクロロヒドリンを滴下する。室温で５時
間攪拌を続ける。反応器に３００cm3のエーテルと４８
ｇの微粉砕ソーダとを順次加える。室温で１晩攪拌を続
ける。過しエーテル相を遠心する。該相を５０cm3の
水で洗う。傾瀉後、有機相を硫酸ナトリウムで丹念に乾
燥する。減圧下で溶媒を除去し、１−ジエチルアミノ−
２，３−エポキシプロパンを蒸留により分離する。
収率60％。Eb3＝44-48℃。Eb760＝157℃。
２００cm3の無水メタノールに溶解した12.8ｇのシアナ
ミドのモノナトリウム誘導体を激しく攪拌しつつ前記で
得られた１−ジエチルアミノ−２，３−エポキシプロパ
ンを0.2モル滴加する。室温で１５時間攪拌後、メタノ
ールを蒸発させ残渣を３００cm3のエーテルに入れる。
沈殿物を過により除去する。エーテル相を２cm3の水
で２回洗浄し、次に傾瀉後Na2SO4で乾燥する。減圧下で
エーテルを蒸発させる。得られた油状相は沸騰へプタン
による洗浄後に晶出する。これにより２−アミノ−５−
ジエチルアミノメチル−２−オキサゾリンが収率６８％
で得られる。これをヘプタンに再晶出させて精製する。
ミドのモノナトリウム誘導体を激しく攪拌しつつ前記で
得られた１−ジエチルアミノ−２，３−エポキシプロパ
ンを0.2モル滴加する。室温で１５時間攪拌後、メタノ
ールを蒸発させ残渣を３００cm3のエーテルに入れる。
沈殿物を過により除去する。エーテル相を２cm3の水
で２回洗浄し、次に傾瀉後Na2SO4で乾燥する。減圧下で
エーテルを蒸発させる。得られた油状相は沸騰へプタン
による洗浄後に晶出する。これにより２−アミノ−５−
ジエチルアミノメチル−２−オキサゾリンが収率６８％
で得られる。これをヘプタンに再晶出させて精製する。
融点＝９０℃。分子量１７１。
赤外スペクトル：バンドνNH23360cm-1，νＣ＝N1680cm
-1プロトンのNMR(DMSOD6中）（内部基準TMSに対する化
学シフトをppmで示す）：5.78ppm，シングレツト，２プ
ロトン（NH2）；4.67-4.29ppm，複合ピーク(massif com
plexe)，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78
-3.05ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾ
リン環）；2.71-2.31ppm，複合ピーク，６プロトン（Ｎ
−CH2）；0.93ppm，トリプレツト，６プロトン（CH
3-）。
-1プロトンのNMR(DMSOD6中）（内部基準TMSに対する化
学シフトをppmで示す）：5.78ppm，シングレツト，２プ
ロトン（NH2）；4.67-4.29ppm，複合ピーク(massif com
plexe)，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78
-3.05ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾ
リン環）；2.71-2.31ppm，複合ピーク，６プロトン（Ｎ
−CH2）；0.93ppm，トリプレツト，６プロトン（CH
3-）。
実施例２ ２−アミノ−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ1＝CH3，Ｒ2＝C
4H9）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点４４−５０℃を有する。
ル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ1＝CH3，Ｒ2＝C
4H9）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点４４−５０℃を有する。
最終生成物をヘキサンに再晶出させて精製する。
融点＝８６℃。分子量１８５。
赤外スペクトル：νNH23280cm-1，νＣ＝N1680cm-1． ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.8ppm，シングレツ
ト，２プロトン（ＮＨ2）；4.71-4.33ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78-3pp
m，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.62-2.1ppm，複合ピーク，７プロトン 1.55-1.05ppm，複合ピーク，４プロトン（Ｃ−CH2-CH2
−Ｃ）；１−0.71ppm,複合ピーク，３プロトン（CH3−
Ｃ）． 実施例３ ２−アミノ−５−ピロリジノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ1，Ｒ2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造されるが、唯
１つの違いは、ピロリジンとエピクロロヒドリンとの付
加反応がエーテルの存在中で生起されることである。中
間エポキシドは２５mmHg下で沸点７３℃を有する。２−
アミノ−５−ピロリジノメチル−２−オキサゾリンをヘ
プタンに再晶出させて精製する。
ト，２プロトン（ＮＨ2）；4.71-4.33ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78-3pp
m，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.62-2.1ppm，複合ピーク，７プロトン 1.55-1.05ppm，複合ピーク，４プロトン（Ｃ−CH2-CH2
−Ｃ）；１−0.71ppm,複合ピーク，３プロトン（CH3−
Ｃ）． 実施例３ ２−アミノ−５−ピロリジノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ1，Ｒ2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造されるが、唯
１つの違いは、ピロリジンとエピクロロヒドリンとの付
加反応がエーテルの存在中で生起されることである。中
間エポキシドは２５mmHg下で沸点７３℃を有する。２−
アミノ−５−ピロリジノメチル−２−オキサゾリンをヘ
プタンに再晶出させて精製する。
融点＝１２３℃。分子量１６９。
赤外スペクトル：νNH2＝3300cm-1，νＣ＝N1685cm-1． ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.82ppm，シングレツ
ト，２プロトン（ＮＨ2）；4.71-4.29ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78-3.0
2ppm，複合ピーク２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.66-2.31ppm，複合ピーク，６プロトン（CH2-
N)；1.87-1.44ppm，複合ピーク，４プロトン（CH2−
Ｃ）． 実施例４ ２−アミノ−５−ピペリジノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ1，Ｒ2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点５１℃を有する。
ト，２プロトン（ＮＨ2）；4.71-4.29ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.78-3.0
2ppm，複合ピーク２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.66-2.31ppm，複合ピーク，６プロトン（CH2-
N)；1.87-1.44ppm，複合ピーク，４プロトン（CH2−
Ｃ）． 実施例４ ２−アミノ−５−ピペリジノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ1，Ｒ2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点５１℃を有する。
最終生成物をヘプタンに再晶出させて精製する。
融点＝１２７℃。分子量１８３。
赤外スペクトル：νNH23350cm-1，νＣ＝N1680cm-1． ＮＭＲスペクトル(DMSOD6中）：5.8ppm，シングレツ
ト，２プロトン（ＮＨ2）；4.77-4.35ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.77-2.9
5ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.58-2.16ppm，複合ピーク，６プロトン（CH2−
Ｎ）；1.64-1.2ppm，複合ピーク，６プロトン（CH2-
C）． 実施例５ ２−アミノ−５−（４−メチルピペリジノメチル）−２
−オキサゾリン（式Ｉで の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点５５℃を有する。最終生
成物をヘプタンに再晶出させる。
ト，２プロトン（ＮＨ2）；4.77-4.35ppm，複合ピー
ク，１プロトン（Ｈ−５，オキサゾリン環）；3.77-2.9
5ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾリン
環）；2.58-2.16ppm，複合ピーク，６プロトン（CH2−
Ｎ）；1.64-1.2ppm，複合ピーク，６プロトン（CH2-
C）． 実施例５ ２−アミノ−５−（４−メチルピペリジノメチル）−２
−オキサゾリン（式Ｉで の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点５５℃を有する。最終生
成物をヘプタンに再晶出させる。
融点＝１３０℃。分子量１９７。
赤外スペクトル：νNH2 3260cm-1，νＣ＝N1690cm-1． ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中：5.82ppm，シングレツ
ト，２プロトン（NH2）；4.78-4.33ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.78-3ppm，
複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４ オキサゾリン環）；
３−0.9ppm，複合ピーク，11プロトン（CH2−Ｎ＋Ｈ
オキサゾリン環）；0.87ppm，ダブレツト，３プロトン
（CH3）． 実施例６ ２−アミノ−５−（２−エチル−ピペリジノメチル）−
２−オキサゾリン（式Ｉで の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点８３℃を有する。最終生
成物をヘプタンに再晶出させる。
ト，２プロトン（NH2）；4.78-4.33ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.78-3ppm，
複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４ オキサゾリン環）；
３−0.9ppm，複合ピーク，11プロトン（CH2−Ｎ＋Ｈ
オキサゾリン環）；0.87ppm，ダブレツト，３プロトン
（CH3）． 実施例６ ２−アミノ−５−（２−エチル−ピペリジノメチル）−
２−オキサゾリン（式Ｉで の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点８３℃を有する。最終生
成物をヘプタンに再晶出させる。
融点＝１１４℃。分子量２１１。
赤外スペクトル：νNH2 3350cm-1，νＣ＝N1680cm-1． ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.82ppm，シングレツ
ト，２プロトン（NH2）；4.75-4.33ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.86-3.05pp
m，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４ オキサゾリン
環）；３−2.05ppm，複合ピーク，５プロトン（CH2−Ｎ
＋CH−Ｎ）；1.77-1.11ppm，複合ピーク，８プロトン
（CH2-C)；0.8ppm，トリプレツト，３プロトン（C
H3）． 実施例７ ２−アミノ−５−モルホリノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ1，Ｒ2＝-CH2-CH2-O-CH2-CH2-）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点67℃を有する。
ト，２プロトン（NH2）；4.75-4.33ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.86-3.05pp
m，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４ オキサゾリン
環）；３−2.05ppm，複合ピーク，５プロトン（CH2−Ｎ
＋CH−Ｎ）；1.77-1.11ppm，複合ピーク，８プロトン
（CH2-C)；0.8ppm，トリプレツト，３プロトン（C
H3）． 実施例７ ２−アミノ−５−モルホリノメチル−２−オキサゾリン
（式ＩでＲ1，Ｒ2＝-CH2-CH2-O-CH2-CH2-）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。中間
エポキシドは0.5mmHg下で沸点67℃を有する。
最終生成物をCCl4に再晶出させて精製する。
融点＝１５２℃。分子量１８５。
赤外スペクトル：νNH2 3340cm-1，νＣ＝N1680cm-1． ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：5.84ppm，シングレツ
ト，２プロトン（NH2），4.82-4.38ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.77-3ppm，
複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４ オキサゾリン環）；
3.55ppm，トリプレツト，４プロトン（CH2-O）；2.58-
2.29ppm，複合ピーク，６プロトン(CH2-N）． 実施例８ ２−アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノメ
チル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ1＝CH3,R2＝C
6H5）の合成。
ト，２プロトン（NH2），4.82-4.38ppm，複合ピーク，
１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.77-3ppm，
複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４ オキサゾリン環）；
3.55ppm，トリプレツト，４プロトン（CH2-O）；2.58-
2.29ppm，複合ピーク，６プロトン(CH2-N）． 実施例８ ２−アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノメ
チル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ1＝CH3,R2＝C
6H5）の合成。
この生成物は実施例１に記載の方法で合成されるが、唯
１つの違いは、Ｎ−メチルアニリンとエピクロロヒドリ
ンとの間の反応中を通じて反応混合物が５０℃に加熱さ
れることである。中間エポキシドは0.5mmHg下で沸点１
０５℃を有する。
１つの違いは、Ｎ−メチルアニリンとエピクロロヒドリ
ンとの間の反応中を通じて反応混合物が５０℃に加熱さ
れることである。中間エポキシドは0.5mmHg下で沸点１
０５℃を有する。
分子量２０５。
赤外スペクトル：νNH2 3340cm-1，νＣ＝N1680cm-1． ＮＭＲスペクトル（DMSOD6中）：7.4-6.4ppm，複合ピー
ク，５プロトン（Ｈ 芳香環）；5.65ppm，複合ピー
ク，２プロトン（NH2）；4.89-4.44ppm，４−3.05ppm，
複合ピーク，４プロトン(CH2）；３ppm，トリプレツ
ト，３プロトン（CH3）． 実施例９ ２−アミノ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ1＝CH2C6H5,R2＝C
H3）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。最終
生成物をヘプタンに再晶出させる。
ク，５プロトン（Ｈ 芳香環）；5.65ppm，複合ピー
ク，２プロトン（NH2）；4.89-4.44ppm，４−3.05ppm，
複合ピーク，４プロトン(CH2）；３ppm，トリプレツ
ト，３プロトン（CH3）． 実施例９ ２−アミノ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−２−オキサゾリン（式ＩでＲ1＝CH2C6H5,R2＝C
H3）の合成 この生成物は実施例１に記載の方法で合成される。最終
生成物をヘプタンに再晶出させる。
融点＝９８０℃。分子量２１９。
赤外スペクトル：νNH2 3490cm-1，νＣ＝N1680cm-1． ＮＭＲスペクトル（CDCl3中）：7.22ppm，シングレツ
ト，５プロトン（Ｈ，アロマテイツク）；4.84ppm，シ
ングレツト，２プロトン（NH2）；4.82-4.48ppm，複合
ピーク，１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.88
-3.18ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾ
リン環）；3.53ppm，シングレツト，２プロトン（CH2ベ
ンジリツク）；2.82-2.17ppm，複合ピーク，２プロトン
（CH2−５ オキサゾリン環）；2.29ppm シングレツ
ト，３プロトン（NCH3）． 実施例10 ２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉで の合成 200cm2のエーテルに溶解させた0.25モルのＮ−メチルピ
ペラジンの溶液に、0.25モル（23.13g）のエピクロロヒ
ドリンを滴下する。添加中の反応混合物の温度を３５℃
未満に維持する。次に湯煎にかけてエーテルの沸騰温度
で２時間加熱する。１０ｇ（0.25モル）の微粉砕ソーダ
を添加する。沈殿物を過により除去する。
ト，５プロトン（Ｈ，アロマテイツク）；4.84ppm，シ
ングレツト，２プロトン（NH2）；4.82-4.48ppm，複合
ピーク，１プロトン（Ｈ−５ オキサゾリン環）；3.88
-3.18ppm，複合ピーク，２プロトン（Ｈ−４，オキサゾ
リン環）；3.53ppm，シングレツト，２プロトン（CH2ベ
ンジリツク）；2.82-2.17ppm，複合ピーク，２プロトン
（CH2−５ オキサゾリン環）；2.29ppm シングレツ
ト，３プロトン（NCH3）． 実施例10 ２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉで の合成 200cm2のエーテルに溶解させた0.25モルのＮ−メチルピ
ペラジンの溶液に、0.25モル（23.13g）のエピクロロヒ
ドリンを滴下する。添加中の反応混合物の温度を３５℃
未満に維持する。次に湯煎にかけてエーテルの沸騰温度
で２時間加熱する。１０ｇ（0.25モル）の微粉砕ソーダ
を添加する。沈殿物を過により除去する。
エーテル相を２cm3の水で２回洗浄し、次にNa2SO4で乾
燥する。溶媒を除去し１−メチルピペラジニル−２，３
−エポキシ−プロパンを蒸留により分離する。1.33ミリ
バール下の沸点＝100℃。
燥する。溶媒を除去し１−メチルピペラジニル−２，３
−エポキシ−プロパンを蒸留により分離する。1.33ミリ
バール下の沸点＝100℃。
この生成物の純度を赤外スペクトルの出発アミンのNHハ
ンドの消滅と930cm-1のＣ−Ｏ−Ｃバンドの出現とによ
り検証する。
ンドの消滅と930cm-1のＣ−Ｏ−Ｃバンドの出現とによ
り検証する。
150cm3のメタノールに溶解した0.1モル（15.6g）のＮ−
メチル−１−ピペラジニル−２，３−エポキシプロパン
に、100cm3のメタノールに溶解したシアナミドのモノナ
トリウム誘導体0.1モル（6.4g）を添加する。室温で１
５時間攪拌後、メタノールを蒸発させ残渣を200cm3のエ
チルエーテルに入れる。沈殿物を過により除去する。
メチル−１−ピペラジニル−２，３−エポキシプロパン
に、100cm3のメタノールに溶解したシアナミドのモノナ
トリウム誘導体0.1モル（6.4g）を添加する。室温で１
５時間攪拌後、メタノールを蒸発させ残渣を200cm3のエ
チルエーテルに入れる。沈殿物を過により除去する。
エーテル相を５cm3の水で速やかに洗浄し次にNa2SO4で
乾燥する。エーテルを減圧下で蒸発させる。油状の２−
アミノ−Ｎ−メチル−５−ピペラジニルメチル−２−オ
キサゾリンを回収する。これを凝固させ次にCCl4に再晶
出させる。
乾燥する。エーテルを減圧下で蒸発させる。油状の２−
アミノ−Ｎ−メチル−５−ピペラジニルメチル−２−オ
キサゾリンを回収する。これを凝固させ次にCCl4に再晶
出させる。
融点＝130℃。収率６１％。分子量１９８。
ミクロ分析：計算値C9.09%,H54.54%,N28.28% 測定値C9.13%,H54.51%,N28.19% 赤外スペクトル：バンドνNH2 3300及び3180cm-1
，バンドνＣ＝N1680cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 2.1-3.0ppm，13プロトン，複合ピーク， （2.3ppm）；3.1-4.1ppm，２プロトン，複合ピーク，CH
2オキサゾリン環；4.4-5.0ppm，１プロトン，複合ピー
ク，CHO；5.4ppm，２プロトン，広幅ピーク，NH2,D2Oと
交換可能。
，バンドνＣ＝N1680cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 2.1-3.0ppm，13プロトン，複合ピーク， （2.3ppm）；3.1-4.1ppm，２プロトン，複合ピーク，CH
2オキサゾリン環；4.4-5.0ppm，１プロトン，複合ピー
ク，CHO；5.4ppm，２プロトン，広幅ピーク，NH2,D2Oと
交換可能。
実施例11 ２−アミノ−５−（４−フエニルピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
−２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
この生成物は実施例10に記載の方法で製造される。中間
エポキシドは晶出した形状で得られる。
エポキシドは晶出した形状で得られる。
融点８９℃；（再結晶化溶媒ヘプタン） 最終生成物をヘプタンに再晶出させて精製する。
融点＝174℃。収率51％。分子量260。
ミクロ分析：計算値C7.69%,H64.62%,N21.54% 測定値C7.60%,H64.40%,N21.34% 赤外スペクトル：バンドνNH2 3330及び3180cm-1，バン
ドνＣ＝N1670cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 2.3-4.1ppm，12プロトン，複合ピーク．６CH2；4.5-5.0
ppm，３プロトン，複合ピーク、CHO+NH2,D2Oとの交換可
能；6.7-7.5ppm，５プロトン，複合ピーク，プロトンア
ロマテイツク． 実施例12 ２−アミノ−５（４−ベンジルピペリジニル）メチル−
２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
ドνＣ＝N1670cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 2.3-4.1ppm，12プロトン，複合ピーク．６CH2；4.5-5.0
ppm，３プロトン，複合ピーク、CHO+NH2,D2Oとの交換可
能；6.7-7.5ppm，５プロトン，複合ピーク，プロトンア
ロマテイツク． 実施例12 ２−アミノ−５（４−ベンジルピペリジニル）メチル−
２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
この生成物は実施例10に記載の方法で合成される。製造
収率は４６％である。ヘプタンに再晶出させて精製す
る。
収率は４６％である。ヘプタンに再晶出させて精製す
る。
融点＝114℃。分子量273。
赤外スペクトル：バンドνNH2 3320及び3160cm-1，バン
ドνＣ＝N1685cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 1.1-4.1ppm，15プロトン，複合ピーク．７CH2＋CHピペ
リジニツク；4.4-5.0ppm，１プロトン，複合ピーク，CH
O；5.1ppm，２プロトン，広幅ピーク，NH2,D2Oと交換可
能；6.9-7.4ppm，５プロトン，複合ピーク，プロトンア
ロマテイツク． 実施例13 ２−アミノ−５−（４−ベンジルピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
ドνＣ＝N1685cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 1.1-4.1ppm，15プロトン，複合ピーク．７CH2＋CHピペ
リジニツク；4.4-5.0ppm，１プロトン，複合ピーク，CH
O；5.1ppm，２プロトン，広幅ピーク，NH2,D2Oと交換可
能；6.9-7.4ppm，５プロトン，複合ピーク，プロトンア
ロマテイツク． 実施例13 ２−アミノ−５−（４−ベンジルピペラジニル）メチル
−２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
この生成物は実施例10に記載の方法で合成される。製造
収率は48％である。ヘプタンに再晶出させて精製する。
収率は48％である。ヘプタンに再晶出させて精製する。
融点＝96℃。分子量274。
ミクロ分析：計算値C8.03%,H65.69%,N20.44% 測定値C8.06%,H64.93%,N20.34% 赤外スペクトル：バンドνNH2 3310及び3160cm-1，バン
ドνＣ＝N1680cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 2.2-3.0ppm，10プロトン，複合ピーク， 3.1-4.1ppm，４プロトン，複合ピーク，CH2ベンジリツ
ク＋CH2オキサゾリニツク；4.4-5.0ppm，３プロトン，
複合ピーク，CHO+NH2,D2Oと交換可能；7.2-7.4ppm，８
プロトン，複合ピーク，プロトンアロマテイツク． 実施例14 ２−アミノ−５−（４−アリルピペラジニル）メチル−
２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
ドνＣ＝N1680cm-1． プロトンのNMR(CDCl3中） 2.2-3.0ppm，10プロトン，複合ピーク， 3.1-4.1ppm，４プロトン，複合ピーク，CH2ベンジリツ
ク＋CH2オキサゾリニツク；4.4-5.0ppm，３プロトン，
複合ピーク，CHO+NH2,D2Oと交換可能；7.2-7.4ppm，８
プロトン，複合ピーク，プロトンアロマテイツク． 実施例14 ２−アミノ−５−（４−アリルピペラジニル）メチル−
２−オキサゾリン（式Ｉで の合成。
この生成物は実施例１０に記載の方法で合成される。中
間エポキシドは１ミリバールで沸点６７℃を有する。収
率４３％で得られる最終生成物をヘプタンに再晶出させ
て精製する。
間エポキシドは１ミリバールで沸点６７℃を有する。収
率４３％で得られる最終生成物をヘプタンに再晶出させ
て精製する。
融点＝99℃。分子量224。
ミクロ分析：計算値C8.93%,H58.93%,N25% 測定値C8.93%,H58.01%,N24.99% 赤外スペクトル：バンドνNH2 3200及び3160cm-1，バン
ドνＣ＝N1690cm-1． プロントンのNMR(CDCl3中） 2.4-4.1ppm，14プロトン，複合ピーク， オキサゾリニツク；4.4-6.3ppm，６プロトン，複合ピー
ク，CH2＝CH-+CHO+NH2(4.9ppm)D2Oと交換可能． 本発明の生成物の薬理学的特性を以下に示す。
ドνＣ＝N1690cm-1． プロントンのNMR(CDCl3中） 2.4-4.1ppm，14プロトン，複合ピーク， オキサゾリニツク；4.4-6.3ppm，６プロトン，複合ピー
ク，CH2＝CH-+CHO+NH2(4.9ppm)D2Oと交換可能． 本発明の生成物の薬理学的特性を以下に示す。
種々の投与方法を使用しマウスに対する毒性を測定し
た。表１は、致死率を投与量の関数として示す。
た。表１は、致死率を投与量の関数として示す。
実施例１の生成物をマウスに静脈内投与した場合のLD50
（５０％致死量）は128(116-142mg/kg)である。
（５０％致死量）は128(116-142mg/kg)である。
自然に拍動するモルモツト右心耳を用い抗ヒスタミン抗
Ｈ2活性をin vitro測定した。その結果、実施例１，
２，６，13の生成物は100μｇ／mlの濃度では５μｇ／m
lのヒスタミンにより誘発される周期変動作用を５０％
以上抑制し、しかも固有の周期変動作用を生じなかつ
た。
Ｈ2活性をin vitro測定した。その結果、実施例１，
２，６，13の生成物は100μｇ／mlの濃度では５μｇ／m
lのヒスタミンにより誘発される周期変動作用を５０％
以上抑制し、しかも固有の周期変動作用を生じなかつ
た。
実施例14の生成物は50μｇ／mlの濃度で同様の活性を示
した。
した。
電気刺激を与えたモルモツト左心耳を用い陽性周期変動
活性を測定した。実施例１の生成物は100μｇ／mlの濃
度で心耳の収縮力の100％増加を生じた。
活性を測定した。実施例１の生成物は100μｇ／mlの濃
度で心耳の収縮力の100％増加を生じた。
ラツトを用い皮膚の受動アナフイラキシーテストに於い
て抗アレルギー活性を測定した。IgEの真皮内注射によ
り感作した動物に被検生成物を静脈内投与し、その直後
に卵アルブミンとエバンスブルーとを注射した。実施例
３及び４の生成物は夫々、10mg/kgで投与されたときエ
バンスブルーによる斑点を５３及び６０％抑制した。実
施例１１の生成物は100mg/kgで骨から投与されたとき６
０％の抑制を示した。
て抗アレルギー活性を測定した。IgEの真皮内注射によ
り感作した動物に被検生成物を静脈内投与し、その直後
に卵アルブミンとエバンスブルーとを注射した。実施例
３及び４の生成物は夫々、10mg/kgで投与されたときエ
バンスブルーによる斑点を５３及び６０％抑制した。実
施例１１の生成物は100mg/kgで骨から投与されたとき６
０％の抑制を示した。
高水分食を与えたラツトを用い利尿活性を測定し、コン
トロール動物の分泌ナトリウムに対する処理動物の分泌
ナトリウムの比で示した。実施例３及び７の生成物は夫
々、20mg/kgの用量で骨から投与されたときナトリウム
の分泌量を4.2倍及び4.9倍にする。
トロール動物の分泌ナトリウムに対する処理動物の分泌
ナトリウムの比で示した。実施例３及び７の生成物は夫
々、20mg/kgの用量で骨から投与されたときナトリウム
の分泌量を4.2倍及び4.9倍にする。
高コレステロール値低下活性は、コレステロールとコー
ル酸とに富む食事を７日間続けたマウスを用いて測定さ
れた。６日目及び７日目に実施例６の生成物を400mg/kg
の用量で骨から投与すると、高コレステロール値が２１
％低下した。この高コレステロール値の低下に伴なつて
HDL-VLDL画分が２０％減少し、HPL／コレステロール比
は1.01に等しかつた。
ル酸とに富む食事を７日間続けたマウスを用いて測定さ
れた。６日目及び７日目に実施例６の生成物を400mg/kg
の用量で骨から投与すると、高コレステロール値が２１
％低下した。この高コレステロール値の低下に伴なつて
HDL-VLDL画分が２０％減少し、HPL／コレステロール比
は1.01に等しかつた。
抗うつ病性の向精神活性は以下のテストで証明される。
用量100mg/kgで経口投与された実施例１１，１２の生成
物は、ヨヒンビンの毒性に相乗効果を与える。50mg/kg
で骨から投与された実施例１１の生成物は、レセルピン
により誘発された上眼瞼下垂症を抑制する。
用量100mg/kgで経口投与された実施例１１，１２の生成
物は、ヨヒンビンの毒性に相乗効果を与える。50mg/kg
で骨から投与された実施例１１の生成物は、レセルピン
により誘発された上眼瞼下垂症を抑制する。
抗炎症活性は、ラツトを用いカラゲエニンによる浮腫テ
ストによつて証明された。用量100mg/kgで骨から投与さ
れた実施例１１の生成物は、４時間後にカラゲエニンに
よる浮腫を３５％抑制する。用量200mg/kgで骨から投与
された同じ生成物は、極めて潰瘍を発生し難い。
ストによつて証明された。用量100mg/kgで骨から投与さ
れた実施例１１の生成物は、４時間後にカラゲエニンに
よる浮腫を３５％抑制する。用量200mg/kgで骨から投与
された同じ生成物は、極めて潰瘍を発生し難い。
抗ヒスタミン抗Ｈ2活性をモルモツト回腸のin vitroテ
ストで測定した。実施例１１及び１３の生成物は夫々２
５及び100μｇ／mlの濃度で使用されたとき、ヒスタミ
ンにより誘発されるモルモツト回腸の収縮を８０％以上
抑制する。
ストで測定した。実施例１１及び１３の生成物は夫々２
５及び100μｇ／mlの濃度で使用されたとき、ヒスタミ
ンにより誘発されるモルモツト回腸の収縮を８０％以上
抑制する。
in vitroテストで実施例１１の生成物は25μｇ／mlの濃
度で使用されたとき、セロトニンにより誘発されたモル
モツト回腸の収縮を８０％抑制する。
度で使用されたとき、セロトニンにより誘発されたモル
モツト回腸の収縮を８０％抑制する。
抗潰瘍発生活性は、ストレス潰瘍のテストによつて証明
された。25mg/kgの用量で骨から投与された実施例１１
の生成物はラツトのストレス潰瘍を８８％抑制する。
された。25mg/kgの用量で骨から投与された実施例１１
の生成物はラツトのストレス潰瘍を８８％抑制する。
本態性高血圧症のラツトモデルでは、100mg/kgの用量で
経口投与された実施例１３の生成物は、２時間及び４時
間後の収縮圧力を夫々１４及び15％低下させる。同じ条
件下で100mg/kgの用量で投与された実施例１４の生成物
は６時間後の収縮圧力を２１％低下させる。
経口投与された実施例１３の生成物は、２時間及び４時
間後の収縮圧力を夫々１４及び15％低下させる。同じ条
件下で100mg/kgの用量で投与された実施例１４の生成物
は６時間後の収縮圧力を２１％低下させる。
本発明生成物は、前記の如き薬理学的活性を有しており
同時に毒性が比較的小さいので、ヒト又は動物の治療の
ために使用され得る。従つて、本発明の生成物を適当な
付形剤と組合せて、抑うつ状態、炎症状態、浮腫性状
態、喘息発作又は全てのアレルギー状態、高血圧症、胃
酸過多症、胃十二指腸潰瘍の治療に使用し得る。陽性の
周期変動活性を有するので本発明生成物を急性又は慢性
の心臓衰弱の治療に使用し得る。また、利尿特性を有す
るため浮腫及び閉尿の治療に使用し得る。脂肪減少特性
を有するため、食餌療法で治し難い高コレステロール血
症及び高トリグリセライド血症の治療に使用し得る。
同時に毒性が比較的小さいので、ヒト又は動物の治療の
ために使用され得る。従つて、本発明の生成物を適当な
付形剤と組合せて、抑うつ状態、炎症状態、浮腫性状
態、喘息発作又は全てのアレルギー状態、高血圧症、胃
酸過多症、胃十二指腸潰瘍の治療に使用し得る。陽性の
周期変動活性を有するので本発明生成物を急性又は慢性
の心臓衰弱の治療に使用し得る。また、利尿特性を有す
るため浮腫及び閉尿の治療に使用し得る。脂肪減少特性
を有するため、食餌療法で治し難い高コレステロール血
症及び高トリグリセライド血症の治療に使用し得る。
本発明の生成物は例えば、糖衣丸剤、錠剤、シロツプ、
アンプルの形状で経口投与されてもよく、坐薬の形状で
直腸投与されてもよく、筋肉内もしくは静脈内投与され
てもよく、又は軟膏もしくはゲルの形状で局所投与され
てもよい。投与量は、指示及び患者次第で変えることが
でき、経口投与の場合には１乃至100mg／日が２乃至６
回に分けて服用され、直腸投与の場合には１乃至100mg
／日が１乃至２回に分けて使用され、腸管外投与の場合
には0.5乃至５０mgが注射される。また、例えば噴霧剤
の形状のものを吸入によつて使用してもよい。
アンプルの形状で経口投与されてもよく、坐薬の形状で
直腸投与されてもよく、筋肉内もしくは静脈内投与され
てもよく、又は軟膏もしくはゲルの形状で局所投与され
てもよい。投与量は、指示及び患者次第で変えることが
でき、経口投与の場合には１乃至100mg／日が２乃至６
回に分けて服用され、直腸投与の場合には１乃至100mg
／日が１乃至２回に分けて使用され、腸管外投与の場合
には0.5乃至５０mgが注射される。また、例えば噴霧剤
の形状のものを吸入によつて使用してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＸ ＡＤＮ ＡＥＭ 31/445 ＡＡＥ 9360−4Ｃ 31/495 ＡＢＦ 9360−4Ｃ 31/535 ＡＥＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１１ 8829−4Ｃ (72)発明者 ジゼル・プラ フランス国33400タランス・ヴイラ18アモ −・ドウ・ノアイユ（番地なし) (72)発明者 アンリ・ポンタニエ フランス国33600ペサツク・リユ・エドウ ア−ル・ヴアイヤン21
Claims (13)
- 【請求項１】一般式： ［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであっても又は異なってもよ
く、且つ、アルキル、アリールアルキル若しくはアリー
ルを示し、又は、Ｒ1とＲ2とがそれらが結合する窒素原
子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はＲ
−置換ピペリジン若しくはピペラジン（ここで、ＲはＣ
1〜Ｃ4低級アルキル、アリル、ベンジル、又はフェニル
を示す）環を形成し得る］ で示される生成物。 - 【請求項２】アルキルがＣＨ3、Ｃ2H5、Ｃ3H7又はＣ4H9
である特許請求の範囲第１項記載の生成物。 - 【請求項３】アリールアルキルがベンジルである特許請
求の範囲第１項記載の生成物。 - 【請求項４】アリールがフェニルである特許請求の範囲
第１項記載の生成物。 - 【請求項５】一般式： ［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであっても又は異なってもよ
く、且つ、アルキル、アリールアルキル若しくはアリー
ルを示し、又は、Ｒ1とＲ2とがそれらが結合する窒素原
子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はＲ
−置換ピペリジン若しくはピペラジン（ここで、ＲはＣ
1〜Ｃ4低級アルキル、アリル、ベンジル、又はフェニル
を示す）環を形成し得る］ で示される生成物の製造方法であって、溶媒中で、一般
式： （式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義と同じである）のＮ−置
換−１−アミノ−２，３−エポキシプロパンとシアナミ
ドのモノナトリウム誘導体との間で縮合反応を実施する
ことを包含する方法。 - 【請求項６】アルキルがＣＨ3、Ｃ2H5、Ｃ3H7又はＣ4H9
である特許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】アリールアルキルがベンジルである特許請
求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項８】アリールがフェニルである特許請求の範囲
第５項記載の方法。 - 【請求項９】溶媒がメタノールである特許請求の範囲第
５〜８項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】一般式： ［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであっても又は異なってもよ
く、且つ、アルキル、アリールアルキル若しくはアリー
ルを示し、又は、Ｒ1とＲ2とがそれらが結合する窒素原
子と共にピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はＲ
−置換ピペリジン若しくはピペラジン（ここで、ＲはＣ
1〜Ｃ4低級アルキル、アリル、ベンジル、又はフェニル
を示す）環を形成し得る］ で示される生成物の少なくとも１種を、うつ病及び不安
症から選択される精神障害の治療に有用な活性物質とし
て含有してなる医薬組成物。 - 【請求項１１】アルキルがＣＨ3、Ｃ2H5、Ｃ3H7又はＣ4
H9である特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 - 【請求項１２】アリールアルキルがベンジルである特許
請求の範囲第１０項記載の組成物。 - 【請求項１３】アリールがフェニルである特許請求の範
囲第１０項記載の組成物。
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| FR8308477A FR2546167B2 (fr) | 1983-05-19 | 1983-05-19 | Nouvelles amino-2 piperazino et piperidinomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique |
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