JPH0641190A - Production of l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To produce L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester having excellent solubility. CONSTITUTION:L-alpha-Aspartyl-L-phenylalanine methyl ester containing water is dried by vibrational fluidized drying.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、溶解性に優れたＬ−α
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の製造法に関するものである。The present invention relates to L-α excellent in solubility.
-Aspartyl-L-phenylalanine methyl ester production method.

【０００２】[0002]

【従来の技術】Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル（以下、ＡＰＭと記載する）を利
用するために要求される特性として溶解性の向上があ
る。ＡＰＭ結晶には、Ｉ型及びＩＩ型という２種類の結
晶型が存在し（特開昭５９−１７２４４４号公報及び特
開昭６０−３７９４９号公報）、このうち溶解性が良好
な結晶型はＩ型結晶であることが知られている。通常、
ＡＰＭの湿潤結晶を工業的な方法で乾燥すると、得られ
る結晶はＩ型結晶及びＩＩ型結晶の混合物となる。この
為、従来より溶解性向上を目的として、実質的にＩ型結
晶のみを含むＡＰＭの製造方法が提案されている。2. Description of the Related Art As a characteristic required for utilizing L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (hereinafter referred to as APM), there is an improvement in solubility. There are two types of APM crystals, type I and type II (JP-A-59-172444 and JP-A-60-37949). Of these, the crystal form having good solubility is I. It is known to be a type crystal. Normal,
When the wet crystals of APM are dried by an industrial method, the crystals obtained are a mixture of type I crystals and type II crystals. Therefore, conventionally, a method for producing an APM containing substantially only I-type crystals has been proposed for the purpose of improving the solubility.

【０００３】Ｉ型結晶のみを得る従来の技術としては、
（１）ＡＰＭを５０℃以下の温度で乾燥する方法（特開
昭６３−３３３９６号公報）、（２）ＡＰＭの比表面積
が４ｍ²／ｇ以上であるように造粒して乾燥する方法
（特開昭６３−４４５９２号公報）、（３）絶対湿度
０．０１ｋｇ／ｋｇ以下の乾燥空気を用いて乾燥する方
法（特開昭６３−４４５９３号公報）などがある。As a conventional technique for obtaining only I-type crystal,
(1) A method of drying APM at a temperature of 50 ° C. or lower (JP-A-63-33396), and (2) a method of granulating and drying so that the specific surface area of APM is 4 m ² / g or more ( JP-A-63-44592) and (3) a method of drying using dry air having an absolute humidity of 0.01 kg / kg or less (JP-A-63-44593).

【０００４】しかし、（１）の方法では、乾燥温度を低
くすることによりＩ型結晶は得られるものの、乾燥温度
が低い為生産効率が非常に悪く、装置も大型になり実際
上あまり有利なプロセスとは言えない。（２）の方法で
は、比表面積に対する定義が無く、更に測定方法の説明
も無いことから具現化困難な技術と思われる。（３）の
方法では、空気湿度の調整が非常に困難で手間がかかり
不経済である。というように、従来の方法は何れも欠点
を有しており満足できる方法ではない。However, in the method (1), although the I-type crystal can be obtained by lowering the drying temperature, the production efficiency is very poor because the drying temperature is low, and the apparatus becomes large, which is a very practical process. It can not be said. With the method (2), there is no definition for the specific surface area, and there is no explanation of the measuring method, so it is considered to be a difficult technique to implement. In the method (3), adjustment of air humidity is very difficult, time-consuming, and uneconomical. Thus, all the conventional methods have drawbacks and are not satisfactory.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、溶解性の改善の為実質上ＩＩ型結晶を含まないＩ型
結晶のＡＰＭを製造するに当たり、従来法より効率の良
い方法を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, the object of the present invention is to provide a method which is more efficient than the conventional method in producing an APM of type I crystal which is substantially free of type II crystal for improving the solubility. It is to be.

【０００６】[0006]

【発明を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な現状に鑑み、溶解性に優れたＡＰＭを取得する方法に
つき鋭意検討を重ねた結果、水分を含んだＡＰＭの乾燥
を振動流動乾燥により行うことで、上記要請を十分満足
するＡＰＭが得られるとの知見に至り、本発明を完成し
た。In view of the above situation, the inventors of the present invention have made extensive studies as to a method for obtaining APM having excellent solubility, and as a result, have studied the drying of APM containing water by vibrating and flowing. The present invention has been completed based on the finding that APM that sufficiently satisfies the above requirements can be obtained by performing drying.

【０００７】すなわち、本発明は、水分を含んだＬ−α
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の乾燥を、振動流動乾燥により行うことを特徴とするＬ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの製造法である。That is, the present invention relates to L-α containing water.
-Aspartyl-L-phenylalanine methyl ester is dried by vibration fluidized drying.
This is a method for producing -α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester.

【０００８】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
使用するＡＰＭは、いかなる晶析方法及び分離方法を用
いて製造されていてもよくＡＰＭの製造法については、
いっさい問わない。すなわち、本発明の方法で用いるＡ
ＰＭを得るためには適当な方法によりＡＰＭを晶析さ
せ、次いで固液分離を行って得ることができる。The present invention will be described in detail below. The APM used in the present invention may be produced by using any crystallization method and separation method.
It doesn't matter at all. That is, A used in the method of the present invention
In order to obtain PM, it can be obtained by crystallizing APM by an appropriate method and then performing solid-liquid separation.

【０００９】本発明に於ては、上記固液分離後得られ
る、水分を含んだＡＰＭをそのまま振動流動乾燥に供す
ることもできるが、乾燥を効率的に行うため予め造粒し
ておくことが好ましい。造粒の際、ＡＰＭの造粒径が５
ｍｍを越えると流動しづらく、０．３ｍｍ未満では乾燥
機への付着などが生じるため、ＡＰＭは０．３〜５ｍｍ
に造粒することが好ましい。又、造粒の方法としては、
押し出し造粒、圧縮造粒等種々の方法が利用出来る。In the present invention, the APM containing water obtained after the above solid-liquid separation can be directly subjected to vibration fluidized drying, but it may be granulated in advance for efficient drying. preferable. When granulating, the particle size of APM is 5
If it exceeds 0.3 mm, it will be difficult to flow, and if it is less than 0.3 mm, it will adhere to the dryer, etc., so the APM will be 0.3-5 mm.
It is preferable to granulate. Also, as a method of granulation,
Various methods such as extrusion granulation and compression granulation can be used.

【００１０】水分を含んだＡＰＭを振動流動乾燥により
乾燥する。振動流動乾燥の方法は、一般に振動流動乾燥
として知られている方法であれば、何ら制限がなく、例
えば乾燥室本体内部の多孔板の上に連続チャージされた
湿潤ＡＰＭ粒を、振動作用によって跳躍移動させながら
下部より熱風を送り乾燥する。The APM containing water is dried by vibration fluidized drying. The method of vibration fluidization drying is not particularly limited as long as it is generally known as vibration fluidization drying. For example, the wet APM particles continuously charged on the perforated plate inside the drying chamber main body are jumped by the vibration action. While moving, blow hot air from the bottom to dry.

【００１１】乾燥温度は８０℃以下、特に７０℃以下が
好ましい。ＡＰＭは、熱に対する安定性が弱い為、高温
で乾燥を行うと、一部ジケトピペラジン誘導体が生成す
る恐れがある。これは無毒で安全ではあるが、甘味がな
く、全体的には甘味ロスになることから好ましくない。The drying temperature is preferably 80 ° C. or lower, more preferably 70 ° C. or lower. Since APM is weakly stable to heat, when it is dried at a high temperature, a diketopiperazine derivative may be partially produced. Although this is non-toxic and safe, it is not preferable because it has no sweetness and loses sweetness as a whole.

【００１２】本発明に於ては、振動流動乾燥により乾燥
を行うので、極めて安定した振動状態のもとに、しかも
均一な乾燥を行うことができ、その結果、ＡＰＭの乾燥
時間を短縮することができる。In the present invention, since the drying is carried out by the vibration fluidized drying, it is possible to carry out the uniform drying under the extremely stable vibration state, and as a result, the drying time of the APM can be shortened. You can

【００１３】本発明に於ては、乾燥は１時間以内で終了
することができる。乾燥温度を５０℃以上の場合には、
徐々にＩ型からＩＩ型に変化するが、乾燥時間１時間以
内であればその変化は少なく実質上問題無い。さらに、
ＩＩ型結晶への転移を極力押さえる為に、乾燥時間は好
ましくは３０分以内がよい。In the present invention, the drying can be completed within 1 hour. If the drying temperature is above 50 ℃,
Although it gradually changes from type I to type II, if the drying time is within 1 hour, the change is small and there is practically no problem. further,
In order to suppress the transition to the type II crystal as much as possible, the drying time is preferably 30 minutes or less.

【００１４】[0014]

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ 水分５０重量％含んだＡＰＭを、押し出し造粒機の圧力
３０ｋｇ／ｃｍ²、スクリーン孔径２ｍｍ、長さ２ｍｍ
で押し出し造粒して造粒物を得た。得られた湿ＡＰＭ造
粒物を７０℃の熱風を用いた振動流動乾燥機で１４分乾
燥を行った。これを粉砕機で粉砕し、篩い分けして２０
〜８０ｍｅｓｈのＡＰＭ顆粒を得た。得られたＡＰＭ顆
粒の結晶型をＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折法で測定
し、更に溶解速度も測定し、これらの条件及び結果を第
１表（表１）に示した。また、ＡＰＭの誘導体であるジ
ケトピペラジンの増加も見られなかった。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 APM containing 50% by weight of water was used, the pressure of an extrusion granulator was 30 kg / cm ² , the screen hole diameter was 2 mm, and the length was 2 mm.
The mixture was extruded and granulated to obtain a granulated product. The obtained wet APM granulation product was dried for 14 minutes by a vibration fluidized dryer using hot air at 70 ° C. This is crushed with a crusher and sieved to 20
~ 80 mesh APM granules were obtained. The crystal form of the obtained APM granules was measured by the powder X-ray diffraction method using CuKα ray, and the dissolution rate was also measured. These conditions and results are shown in Table 1 (Table 1). In addition, no increase in diketopiperazine, which is a derivative of APM, was observed.

【００１５】溶解速度試験 ＡＰＭ０．０５ｇを６０℃、１５０ｍｌの温水中に攪拌
しながら（マグネチックスターラー、３００ｒｐｍ）に
投入し、水中に溶解するまでの時間を測定する。Dissolution rate test 0.05 g of APM is added to 150 ml of warm water at 60 ° C. with stirring (magnetic stirrer, 300 rpm), and the time until dissolution in water is measured.

【００１６】実施例２〜４ 既知量の水分を含んだＡＰＭを、実施例１と同様な操作
を行い、ＡＰＭ顆粒を得た。得られたＡＰＭ顆粒の結晶
型をＸ線回折で調べ、更に溶解速度も測定し、これらの
条件及び結果を第１表（表１）に示した。また、ＡＰＭ
の誘導体であるジケトピペラジンの増加も見られなかっ
た。Examples 2 to 4 APM containing a known amount of water was treated in the same manner as in Example 1 to obtain APM granules. The crystal form of the obtained APM granules was examined by X-ray diffraction, and the dissolution rate was also measured. These conditions and results are shown in Table 1 (Table 1). Also, APM
The increase of diketopiperazine, which is a derivative of A.

【００１７】比較例１ 水分４５重量％含んだＡＰＭを、押し出し造粒機の圧力
３０ｋｇ／ｃｍ²、スクリーン孔径２ｍｍ、長さ２ｍｍ
で押し出し造粒して造粒物を得た。得られた湿ＡＰＭ造
粒物を７０℃の熱風を用いた熱風乾燥機で２４時間乾燥
を行った。これを粉砕機で粉砕し、篩い分けして２０〜
８０ｍｅｓｈのＡＰＭ顆粒を得た。得られたＡＰＭ顆粒
の結晶型は、ＩＩ型が主であり、また、この顆粒品の溶
解時間は１８分であった。更にＡＰＭの誘導体であるジ
ケトピペラジンの増加も見られなかった。Comparative Example 1 APM containing 45% by weight of water was used, the pressure of an extrusion granulator was 30 kg / cm ² , the screen hole diameter was 2 mm, and the length was 2 mm.
The mixture was extruded and granulated to obtain a granulated product. The obtained wet APM granulated product was dried for 24 hours with a hot air dryer using hot air at 70 ° C. This is crushed with a crusher and sieved to 20 ~
80 mesh APM granules were obtained. The crystal form of the obtained APM granules was mainly type II, and the dissolution time of this granule product was 18 minutes. Furthermore, no increase in diketopiperazine, which is a derivative of APM, was observed.

【００１８】[0018]

【表１】 [Table 1]

【００１９】[0019]

【発明の効果】本発明方法によれば、 （１）５０℃以上の乾燥温度で短時間に乾燥することが
できることから設備は小さく、かつシンプルとなる。 （２）空気湿度の調整が必要ないことから運転操作が容
易である。 （３）局部加熱や乾燥ムラが少ない。 （４）連続大量乾燥が可能である。 等のメリットを生じることから、溶解性に優れた効率的
なＡＰＭの製造に大きく寄与するものである。According to the method of the present invention, (1) equipment can be made small and simple because it can be dried at a drying temperature of 50 ° C. or higher in a short time. (2) Since it is not necessary to adjust the air humidity, the operation is easy. (3) Local heating and uneven drying are small. (4) Continuous large-scale drying is possible. Since it produces such merits, it greatly contributes to efficient production of APM with excellent solubility.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 神野 嘉嗣 福岡県大牟田市浅牟田町30 三井東圧化学 株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Yoshitsugu Jinano 30 Asamu-cho, Omuta-shi, Fukuoka Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 水分を含んだＬ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの乾燥を、振動流動
乾燥により行うことを特徴とするＬ−α−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法。1. L-α-Aspartyl-L containing water
-A method for producing L-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, characterized in that drying of phenylalanine methyl ester is carried out by vibration fluidized drying. 【請求項２】 水分を含んだＬ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルが粒径０．３〜５ｍ
ｍに造粒したものであることを特徴とする請求項１記載
の製造法。2. L-α-Aspartyl-L containing water
-Phenylalanine methyl ester has a particle size of 0.3-5 m
The method according to claim 1, which is a granulated product of m. 【請求項３】 乾燥温度が、８０℃以下であることを特
徴とする請求項１記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the drying temperature is 80 ° C. or lower.