JPH0641125A - Benzoisoxazole compound and use thereof - Google Patents
Benzoisoxazole compound and use thereofInfo
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- JPH0641125A JPH0641125A JP5496193A JP5496193A JPH0641125A JP H0641125 A JPH0641125 A JP H0641125A JP 5496193 A JP5496193 A JP 5496193A JP 5496193 A JP5496193 A JP 5496193A JP H0641125 A JPH0641125 A JP H0641125A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として、ま
た医薬の合成中間体としても有用なベンゾイソオキサゾ
ール化合物またその医薬上許容される塩およびその医薬
用途に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a benzisoxazole compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical use thereof which are novel and useful as pharmaceuticals and as synthetic intermediates for pharmaceuticals.
【０００２】[0002]
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年、社
会の高齢化の進行にともなって、アルツハイマー病や脳
血管性痴呆などのいわゆる老年痴呆患者が増加し、これ
に対する治療薬が望まれている。このため、様々な方向
から脳機能改善薬、抗痴呆薬の研究がなされている。一
つの方法として中枢のアセチルコリン系の機能を高めて
治療しようとする試みがある。この中にあって、フィゾ
スチグミンやテトラヒドロアミノアクリジン（ＴＨＡ）
などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、脳機能改
善作用を有することが知られている〔ドラッグ・デベロ
ップメント・リサーチ（Drug. Dev. Res.)、第５巻、77
頁、1985年〕。しかしながら、アセチルコリンは中枢だ
けでなく、末梢においても様々な生理作用を発現する。
たとえば分泌腺に対しては流涎、流涙、発汗など諸分泌
を亢進し、循環系に対しては末梢血管を拡張させ、血圧
の低下を引き起こす。従って、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害薬を脳機能改善薬または抗痴呆薬として用いる
場合、中枢選択性が非常に重要となる。2. Description of the Related Art In recent years, so-called senile dementia patients such as Alzheimer's disease and cerebrovascular dementia have been increasing with the progress of aging of society, and a therapeutic drug therefor is desired. There is. Therefore, research on brain function improving drugs and anti-dementia drugs has been conducted from various directions. As one method, there is an attempt to enhance the function of the central acetylcholine system for treatment. Among these, physostigmine and tetrahydroaminoacridine (THA)
And other acetylcholinesterase inhibitors are known to have a brain function improving action [Drug Development Research (Drug. Dev. Res.), Vol.
P., 1985]. However, acetylcholine exerts various physiological actions not only in the center but also in the periphery.
For example, it stimulates various secretions such as salivation, tearing, and sweating to the secretory glands, and dilates peripheral blood vessels to the circulatory system, causing a decrease in blood pressure. Therefore, when an acetylcholinesterase inhibitor is used as a brain function improving drug or an anti-dementia drug, central selectivity becomes very important.
【０００３】一方、従来、精神病の薬物治療は、いわゆ
るドーパミン（ＤＡ）過剰説に基づいて行われており、
ハロペリドールやクロルプロマジンに代表されるＤ2 受
容体遮断薬が臨床に用いられてきた。しかしながら、こ
れらの薬物が効果を示さない患者が存在し、また、これ
らの薬物は慢性期に特徴的な感情鈍麻、社会的引き籠も
りなどの陰性症状に対してほとんど無効である。したが
って、ＤＡ過剰説も***病全体ではなく、急性期に特徴
的な幻覚、妄想などの陽性症状を説明する一仮説である
と考えられるようになっている。さらに、これらの薬物
は、黒質、線条体系のＤＡ受容体を遮断することに起因
する錐体外路症状が副作用として問題になっている。こ
のため、抗精神病作用に関与する新たな薬物受容体の解
明が待ち望まれていた。そこで、従来使用されている抗
精神病薬、抗鬱薬等の中枢に作用する薬物の研究より、
これらの多くが共通に作用する薬物受容体として、シグ
マ受容体が存在することが判ってきた〔ファーマコロジ
カル・レビューズ（Pharmacological Reviews)、第42巻
４号、355 頁、1990年〕。したがって、本受容体に親和
性を有する薬物は、精神病、鬱病、不安症等の中枢性の
疾患に対して効果が期待されている。また、本受容体は
中枢のみならず末梢にも広く分布し、神経調節、内分
泌、代謝等に重要な働きをしていると考えられている。
このため、末梢における各種疾患に対しても効果が期待
されている。しかしながら、シグマ受容体に親和性を有
する既存の薬物は、受容体に対する親和性の強度、選択
性、持続性等の点で満足すべき性質を有していない。On the other hand, conventionally, drug treatment for psychosis is carried out based on the so-called dopamine (DA) excess theory.
D 2 receptor blockers represented by haloperidol and chlorpromazine have been clinically used. However, there are patients in which these drugs are ineffective, and these drugs are almost ineffective against negative symptoms such as apathy and social withdrawal characteristic of chronic phase. Therefore, the DA excess theory has come to be considered not as a whole schizophrenia but as a hypothesis for explaining positive symptoms such as hallucinations and delusions characteristic of the acute phase. Furthermore, these drugs have a problem as an extrapyramidal symptom caused by blocking DA receptors in the substantia nigra and striatum as a side effect. Therefore, elucidation of new drug receptors involved in antipsychotic action has been awaited. Therefore, from the study of centrally acting drugs such as conventionally used antipsychotics and antidepressants,
It has been found that a sigma receptor exists as a drug receptor that many of these act in common [Pharmacological Reviews, Vol. 42, No. 4, 355, 1990]. Therefore, a drug having an affinity for this receptor is expected to be effective against central diseases such as psychosis, depression and anxiety. In addition, this receptor is widely distributed not only in the center but also in the periphery, and is considered to play an important role in nerve regulation, endocrine, metabolism and the like.
Therefore, it is expected to be effective against various peripheral diseases. However, existing drugs having an affinity for the sigma receptor do not have satisfactory properties in terms of the strength, selectivity, and sustainability of the affinity for the receptor.
【０００４】ところで、特開昭61-221186 号公報には抗
精神病作用を有するベンゾイソオキサゾール誘導体が、
ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミストリー
（J. Med. Chem.)、25巻、36頁、1982年には利尿作用を
有するベンゾイソオキサゾール誘導体が、さらに特開平
1-79151 号公報にはアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有する環状アミン誘導体がそれぞれ開示されてい
る。By the way, JP-A-61-221186 discloses a benzisoxazole derivative having an antipsychotic effect.
Journal of the Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 25, 36, 1982, a benzisoxazole derivative having a diuretic effect is further disclosed in JP
1-79151 discloses cyclic amine derivatives each having an acetylcholinesterase inhibitory action.
【０００５】また、ヨーロッパ特許公開公報第449,186
号、同449,187 号、国際特許出願公開第９１／０６２９
７号および特開平4-59775 号公報にはシグマ受容体に親
和性を有するピペリジン環を有する化合物が開示されて
いる。European Patent Publication No. 449,186
No. 449,187, International Patent Application Publication No. 91/0629
No. 7 and JP-A-4-59775 disclose a compound having a piperidine ring having an affinity for a sigma receptor.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に
鑑み、鋭意研究を重ねた結果、新規なベンゾイソオキサ
ゾール化合物が中枢選択的なアセチルコリンエステラー
ゼ阻害作用を有し、および／またはシグマ受容体への強
力な親和性を有し、しかもこれらの作用が選択性、持続
性においてすぐれていることを見出し、本発明を完成し
た。さらに、本発明は、これら有用なベンゾイソオキサ
ゾール化合物の新規な合成中間体を提供する。DISCLOSURE OF THE INVENTION In view of the above points, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a novel benzisoxazole compound has a central selective acetylcholinesterase inhibitory action, and / or sigma. The present invention has been completed by finding that they have strong affinity for receptors and that these actions are excellent in selectivity and durability. Furthermore, the present invention provides novel synthetic intermediates for these useful benzisoxazole compounds.
【０００７】すなわち、本発明は（１）一般式That is, the present invention provides (1) the general formula
【０００８】[0008]
【化８】 [Chemical 8]
【０００９】〔式中、２位と３位の間の結合が単結合を
示すとき、Ｒa は式[In the formula, when the bond between the 2-position and the 3-position represents a single bond, R a is represented by the formula
【００１０】[0010]
【化９】 [Chemical 9]
【００１１】（ここで、式中Ｒは水素、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアル
ケニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ナフ
チルアルキルまたはナフチルアルケニルを示し、Ａは直
鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。ｎは１，２また
は３を示す。）により表される基を示し、Ｒb は酸素を
示す。(Wherein R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl, and A represents linear or branched alkylene. And n represents a group represented by 1, 2, or 3, and R b represents oxygen.
【００１２】２位と３位の間の結合が二重結合を示すと
き、Ｒa は存在せず、Ｒb は式When the bond between the 2 and 3 position represents a double bond, R a is absent and R b is of the formula
【００１３】[0013]
【化１０】 [Chemical 10]
【００１４】（ここで、式中各記号は前記と同義であ
る。）により表される基または式(Wherein each symbol in the formula has the same meaning as described above)
【００１５】[0015]
【化１１】 [Chemical 11]
【００１６】（ここで、式中Ｅは酸素、硫黄を示し、他
の記号は前記と同義である。）により表される基を示
す。また、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は同一または異
なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルコキ
シ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキ
シ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、
−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ (Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、
−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ
6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 また
は−ＣＯＯＲ8 を示す。ここでＲ5 はアルキル、フェニ
ルまたはフェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ7 は同一ま
たは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニルまた
はフェニルアルキルを示すか、隣接する窒素原子と結合
して複素環を形成する基を、Ｒ8 は水素、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを、ｍは０、１または２
を示す。(Wherein E represents oxygen and sulfur, and other symbols have the same meanings as defined above). R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, hetero. Aryloxy, acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano,
-NHCOR 5, -S (O) mR 5, -NHSO 2 R 5,
-CONR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OCONR
6 R 7, -OCSNR 6 R 7 , showing a -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR 8. Wherein R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or they are bonded to adjacent nitrogen atoms to form a heterocycle. R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, and m is 0, 1 or 2
Indicates.
【００１７】上記定義中、アルキル、アルケニル、アル
コキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケ
ニル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ナフチルアル
キル、ナフチルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
シル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨ
ＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−Ｏ
ＣＳＮＲ6 Ｒ7、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ
8 （ここでＲ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびｍは前記と同
義である。）から選ばれる１〜３個の置換基により置換
されていてもよい。〕により表されるベンゾイソオキサ
ゾール化合物またはその医薬上許容される塩、（２）Ｒ
がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、シ
クロアルキルアルケニル、フェニルアルキル、フェニル
アルケニル、ナフチルアルキルまたはナフチルアルケニ
ルである前記（１）記載のベンゾイソオキサゾール化合
物またはその医薬上許容される塩、（３）Ｒが水素であ
る前記（１）記載のベンゾイソオキサゾール化合物また
はその医薬上許容される塩、（４）一般式In the above definitions, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy. , Heteroaryloxy is halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NH
COR 5 , -S (O) mR 5 , -NHSO 2 R 5 , -CO
NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -O
CSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR
8 (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m have the same meanings as described above) and may be substituted with 1 to 3 substituents. ] The benzisoxazole compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt, (2) R
Is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl, the benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) above, wherein (3) R is Benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) above, which is hydrogen, (4) general formula
【００１８】[0018]
【化１２】 [Chemical 12]
【００１９】〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニ
ル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ナフチル
アルキルまたはナフチルアルケニルを示す。Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニル、フ
ェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシル
オキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−
Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、
−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ
7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を示す。こ
こで、Ｒ5 はアルキル、フェニルまたは、フェニルアル
キルを、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なって、それぞ
れ水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを
示すか、隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する
基を、Ｒ8 は水素、アルキル、フェニルまたはフェニル
アルキルを、ｍは０、１または２を示す。Ａは直鎖また
は分枝鎖状のアルキレンを示す。ｎは１、２または３を
示す。[In the formula, R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl. R 1 ,
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy, acyl, Acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHCOR 5 ,-
S (O) mR 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7,
-NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -OCSNR 6 R
7 shows a -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR 8. Here, R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, R 6 and R 7 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or are bonded to adjacent nitrogen atoms to form a heterocycle. R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, and m is 0, 1 or 2. A represents a linear or branched alkylene. n represents 1, 2 or 3.
【００２０】上記定義中、アルキル、アルケニル、アル
コキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケ
ニル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ナフチルアル
キル、ナフチルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
シル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨ
ＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−Ｏ
ＣＳＮＲ6 Ｒ7、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ
8 （ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびｍは前記と
同義である。）から選ばれる１〜３個の置換基により置
換されていてもよい。〕により表される前記（１）記載
のベンゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上許容
される塩、（５）Ｒがアルキル、アルケニル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル
アルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまた
はナフチルアルケニルである前記（４）記載のベンゾイ
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩、
（６）Ｒが水素である前記（４）記載のベンゾイソオキ
サゾール化合物またはその医薬上許容される塩、（７）
一般式In the above definitions, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy. , Heteroaryloxy is halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NH
COR 5 , -S (O) mR 5 , -NHSO 2 R 5 , -CO
NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -O
CSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR
8 (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m have the same meanings as described above) and may be substituted with 1 to 3 substituents. ] The benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), wherein (5) R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (4), which is naphthylalkenyl;
(6) The benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (4), wherein R is hydrogen.
General formula
【００２１】[0021]
【化１３】 [Chemical 13]
【００２２】〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニ
ル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ナフチル
アルキルまたはナフチルアルケニルを示す。Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニル、フ
ェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシル
オキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−
Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、
−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 −ＯＣＳＮＲ
6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を示
す。ここで、Ｒ5 はアルキル、フェニルまたはフェニル
アルキルを、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なってそれ
ぞれ水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル
を示すか、隣接する窒素原子と結合して複素環を形成す
る基を、Ｒ8 は水素、アルキル、フェニルまたはフェニ
ルアルキルを、ｍは０、１または２を示す。Ａは直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレンを示す。ｎは１、２または３
を示す。[In the formula, R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl. R 1 ,
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy, acyl, Acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHCOR 5 ,-
S (O) mR 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7,
-NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7 -OCSNR
6 R 7, showing a -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR 8. Here, R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, and R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or they are bonded to adjacent nitrogen atoms to form a heterocycle. R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, and m is 0, 1 or 2. A represents a linear or branched alkylene. n is 1, 2 or 3
Indicates.
【００２３】上記定義中、アルキル、アルケニル、アル
コキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケ
ニル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ナフチルアル
キル、ナフチルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
シル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨ
ＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−Ｏ
ＣＳＮＲ6 Ｒ7、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ
8 （ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびｍは前記と
同義である。）から選ばれる１〜３個の置換基により置
換されていてもよい。〕により表される前記（１）記載
のベンゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上許容
される塩、（８）Ｒがアルキル、アルケニル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル
アルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまた
はナフチルアルケニルである前記（７）記載のベンゾイ
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩、
（９）Ｒが水素である前記（７）記載のベンゾイソオキ
サゾール化合物またはその医薬上許容される塩、（１
０）一般式In the above definitions, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy. , Heteroaryloxy is halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NH
COR 5 , -S (O) mR 5 , -NHSO 2 R 5 , -CO
NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -O
CSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR
8 (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m have the same meanings as described above) and may be substituted with 1 to 3 substituents. ] The benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), wherein (8) R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (7), which is naphthylalkenyl;
(9) The benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (7) above, wherein R is hydrogen.
0) General formula
【００２４】[0024]
【化１４】 [Chemical 14]
【００２５】〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニ
ル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ナフチル
アルキルまたはナフチルアルケニルを示す。Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニル、フ
ェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシル
オキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−
Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、
−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ
7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を示す。こ
こで、Ｒ5 はアルキル、フェニルまたはフェニルアルキ
ルを、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なって、それぞれ
水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを示
すか、隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する基
を、Ｒ8 は水素、アルキル、フェニルまたはフェニルア
ルキルを、ｍは０、１または２を示す。Ａは直鎖または
分枝鎖状のアルキレンを示す。ｎは１、２または３を示
す。[In the formula, R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl. R 1 ,
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy, acyl, Acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHCOR 5 ,-
S (O) mR 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7,
-NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -OCSNR 6 R
7 shows a -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR 8. Here, R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, and R 6 and R 7 are the same or different and each is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or is bonded to an adjacent nitrogen atom to form a heterocycle. R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, and m is 0, 1 or 2. A represents a linear or branched alkylene. n represents 1, 2 or 3.
【００２６】上記定義中、アルキル、アルケニル、アル
コキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケ
ニル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ナフチルアル
キル、ナフチルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
シル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨ
ＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯ
ＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−Ｏ
ＣＳＮＲ6 Ｒ7、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ
8 （ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびｍは前記と
同義である。）から選ばれる１〜３個の置換基により置
換されていてもよい。〕により表される前記（１）記載
のベンゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上許容
される塩、（１１）Ｒがアルキル、アルケニル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニ
ルアルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルま
たはナフチルアルケニルである前記（１０）記載のベン
ゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される
塩、（１２）Ｒが水素である前記（１０）記載のベンゾ
イソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される
塩、（１３）前記（２）記載のベンゾイソオキサゾール
化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として
含有することを特徴とする医薬組成物、（１４）前記
（５）記載のベンゾイソオキサゾール化合物またはその
医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特
徴とする医薬組成物、（１５）前記（８）記載のベンゾ
イソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩
を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成
物、（１６）前記（１１）記載のベンゾイソオキサゾー
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物、（１７）前記
（２）記載のベンゾイソオキサゾール化合物またはその
医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特
徴とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（１８）
前記（５）記載のベンゾイソオキサゾール化合物または
その医薬上許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（１
９）前記（８）記載のベンゾイソオキサゾール化合物ま
たはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する
ことを特徴とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
（２０）前記（１１）記載のベンゾイソオキサゾール化
合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含
有することを特徴とするアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤、（２１）前記（２）記載のベンゾイソオキサゾー
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする中枢用剤、（２２）前記
（５）記載のベンゾイソオキサゾール化合物またはその
医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特
徴とする中枢用剤、（２３）前記（８）記載のベンゾイ
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩を
有効成分として含有することを特徴とする中枢用剤およ
び（２４）前記（１１）記載のベンゾイソオキサゾール
化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として
含有することを特徴とする中枢用剤に関する。In the above definition, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy. , Heteroaryloxy is halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NH
COR 5 , -S (O) mR 5 , -NHSO 2 R 5 , -CO
NR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -O
CSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR
8 (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m have the same meanings as described above) and may be substituted with 1 to 3 substituents. ] The benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), wherein (11) R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or (10) The benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is naphthylalkenyl, (12) the benzisoxazole compound or (pharmaceutically acceptable salt) thereof according to (10), wherein R is hydrogen. (13) A pharmaceutical composition comprising the benzisoxazole compound described in (2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (14) the benzisoxazole compound described in (5) above, or Contains a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient (15) A pharmaceutical composition comprising (15) the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (8) above as an active ingredient, (16) above. 11) a benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (17) a benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described in (2) above. Acetylcholinesterase inhibitor, characterized by containing a salt as an active ingredient, (18)
An acetylcholinesterase inhibitor comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (5) above as an active ingredient,
9) An acetylcholinesterase inhibitor comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (8) above as an active ingredient,
(20) An acetylcholinesterase inhibitor, which comprises the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (11) above as an active ingredient, (21) the benzisoxazole compound described in (2) above. Or a central agent comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (22) a benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in (5) above as an active ingredient (23) A central agent comprising (23) the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (8) above as an active ingredient, and (24) the above ( 11) The benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to 11) is contained as an active ingredient. Central for the agent to be about.
【００２７】前記（５）の化合物のうち好ましい化合物
としては、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイ
ルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）
エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミ
ノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（４−クロ
ロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、６−アセトキシ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニ
ルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−ベ
ンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールま
たはその医薬上許容される塩などが挙げられ、Among the compounds of the above (5), preferred compounds include 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole and 3- ( 2- (1- (3- (N-methylcarbamoyloxy) benzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 6-acetylamino-3- (2- ( 1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- ( , N- dimethylthiocarbamoyl) -1,2-benzisoxazole, 3-
(2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl))
Ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-propionylamino-1,2-benzisoxazole, 3- ( 2- (1-benzyl-4-
Piperidyl) ethyl) -6- (N-methylacetamino) -1,2-benzisoxazole, 6- (N, N
-Dimethylamino) -3- (2- (1-benzyl-4-
Piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methylamino-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1 -(2-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole, 3- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2
-(1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-
(N, N-dimethylcarbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole, 6-acetoxy-3- (2-
(1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-
Benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-
4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methylcarbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole, 3-
(2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methyl-N-propionylamino) -1,2-benzisoxazole, 6-benzoylamino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benziso Oxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the like,
【００２８】前記（８）の化合物のうち好ましい化合物
としては、３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４
−ピペリジル）エチルオキシ）−５−メチル−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）エチルオキシ）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−シクロ
ヘキシルメチル−４−ピペリジル）エチルオキシ）−６
−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール、５−メチ
ル−３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジル）エチルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、６−クロロ−３−（２−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）エチルオキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、６−メチル−３−（２−（１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチルオ
キシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、５−メチル
−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル
オキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（３
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プロピルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−
ベンジル−４−ピペリジル）エチルオキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチルオキシ）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾールまたはその医薬上許容される塩などが挙げ
られ、Among the compounds of the above (8), 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4) is preferable.
-Piperidyl) ethyloxy) -5-methyl-1,2-
Benzisoxazole, 3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,
2-Benzisoxazole, 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyloxy) -6
-Methyl-1,2-benzisoxazole, 5-methyl-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 6-chloro-3 -(2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-
Benzisoxazole, 6-methyl-3- (2- (1
-(2-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 5-methyl-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzoiso Oxazole, 3- (3
-(1-benzyl-4-piperidyl) propyloxy)
-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-
Benzyl-4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-
Benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-
4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the like,
【００２９】前記（１１）の化合物のうち好ましい化合
物としては、２−（２−（１−シクロヘキシルメチル−
４−ピペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、５−メチル−
２−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３
（２Ｈ）−オン、２−（２−（１−シクロヘキシルメチ
ル−４−ピペリジル）エチル）−６−メチル−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、６−メチ
ル−２−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン、６−ベンゾイルアミノ−２−（２
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、６−ベ
ンゾイルアミノ−２−（３−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩など
が挙げられる。Among the compounds of the above (11), a preferable compound is 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-
4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one, 5-methyl-
2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole-3
(2H) -one, 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methyl-1,2-
Benzisoxazol-3 (2H) -one, 6-methyl-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2H)- On, 6-benzoylamino-2- (2
-(1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2
-Benzisoxazol-3 (2H) -one, 6-benzoylamino-2- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one or its Examples thereof include pharmaceutically acceptable salts.
【００３０】本明細書における各記号の定義中、ハロゲ
ンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭
素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキルであっ
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、
２−エチルヘキシル、オクチル、１，１，３，３−テト
ラメチルブチル、デシルなどがあげられ、アルケニルと
は炭素数２〜８個のアルケニルであって、エテニル、プ
ロペニル（アリル、１−プロペニルなど）、ブテニル
（１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）、３，
３−ジメチルアリル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテ
ニルなどがあげられ、アルコキシとは炭素数１〜１０の
直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、2-エチルヘキシルオキシ、オクチルオキシ、
デシルオキシなどがあげられる。In the definition of each symbol in the present specification, halogen is chlorine, bromine, fluorine and iodine, and alkyl is a straight or branched chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl and ethyl. , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl,
2-ethylhexyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, decyl and the like can be mentioned. The alkenyl is an alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, such as ethenyl and propenyl (allyl, 1-propenyl, etc.). , Butenyl (1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl), 3,
3-dimethylallyl, pentenyl, hexenyl, octenyl and the like can be mentioned, and alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy,
Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 2-ethylhexyloxy, octyloxy,
Examples include decyloxy.
【００３１】フェニルアルキルとはアルキル部が炭素数
１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなど）であるフェニルアルキルであって、ベンジ
ル、１−または２−フェニルエチル、フェニルプロピ
ル、１−メチルフェニルエチル、フェニルブチル、フェ
ニルペンチル、フェニルヘキシルなどがあげられ、ナフ
チルアルキルとはアルキル部が炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）である
ナフチルアルキルであって、１−ナフチルメチル、２−
ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−
（２−ナフチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチ
ル、１−（２−ナフチル）エチルなどがあげられ、シク
ロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が炭素数３〜
７のシクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）で
あり、アルキル部が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状
のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるシクロア
ルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘ
プチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチ
ルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチル
プロピル、シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチ
ル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シ
クロプロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シク
ロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシルなどがあ
げられる。Phenylalkyl is phenylalkyl in which the alkyl part is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), and is benzyl. , 1- or 2-phenylethyl, phenylpropyl, 1-methylphenylethyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, etc., and naphthylalkyl is a linear or branched chain having an alkyl portion of 1 to 6 carbon atoms. A naphthylalkyl which is a linear alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), wherein 1-naphthylmethyl, 2-
Naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2-
Examples thereof include (2-naphthyl) ethyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, 1- (2-naphthyl) ethyl, and cycloalkylalkyl means that the cycloalkyl portion has 3 to 3 carbon atoms.
7 cycloalkyl (cyclopropyl, cyclobutyl,
Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl), and the alkyl portion is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.). Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropyl Butyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl, cyclopropylhexyl, cyclopentylhexyl, cyclohexylhexyl, Such as black-heptyl-hexyl, and the like.
【００３２】フェニルアルケニルとはアルケニル部が炭
素数２〜８個のアルケニル〔エテニル、プロペニル（ア
リル、１−プロペニルなど）、ブテニル（１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル）、３，３−ジメチル
アリル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルなど〕で
あるフェニルアルケニルであって、スチリル、シンナミ
ル、フェニルブテニル、フェニルペンテニル、フェニル
ヘキセニル、フェニルオクテニルなどがあげられ、ナフ
チルアルケニルとはアルケニル部が炭素数２〜８個のア
ルケニル〔エテニル、プロペニル（アリル、１−プロペ
ニルなど）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル）、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル
など〕であるナフチルアルケニルであって、ナフチルエ
テニル、ナフチルアリル、ナフチルブテニル、ナフチル
ペンテニル、ナフチルヘキセニル、ナフチルオクテニル
などがあげられ、シクロアルキルアルケニルとはシクロ
アルキル部が炭素数３〜７のシクロアルキル（シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル）であり、アルケニル部が炭素数２
〜８個のアルケニル〔エテニル、プロペニル（アリル、
１−プロペニルなど）、ブテニル（１−ブテニル、２−
ブテニル、３−ブテニル）、ペンテニル、ヘキセニル、
オクテニルなど〕であるシクロアルキルアルケニルであ
って、シクロプロピルエテニル、シクロブチルエテニ
ル、シクロペンチルエテニル、シクロヘキシルエテニ
ル、シクロヘプチルエテニルなどがあげられる。Phenylalkenyl is an alkenyl having an alkenyl portion of 2 to 8 carbon atoms [ethenyl, propenyl (allyl, 1-propenyl, etc.), butenyl (1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl), 3,3- Dimethylallyl, pentenyl, hexenyl, octenyl, etc.] and styryl, cinnamyl, phenylbutenyl, phenylpentenyl, phenylhexenyl, phenyloctenyl, etc., and naphthylalkenyl means that the alkenyl part has 2 carbon atoms. ~ 8 alkenyl [ethenyl, propenyl (allyl, 1-propenyl, etc.), butenyl (1-butenyl, 2-butenyl,
3-butenyl), pentenyl, hexenyl, octenyl, etc.] and naphthylethenyl, naphthylallyl, naphthylbutenyl, naphthylpentenyl, naphthylhexenyl, naphthyloctenyl, etc., and cycloalkylalkenyl means a cycloalkyl moiety. It is a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl), and the alkenyl part has 2 carbon atoms.
~ 8 alkenyl [ethenyl, propenyl (allyl,
1-propenyl etc.), butenyl (1-butenyl, 2-
Butenyl, 3-butenyl), pentenyl, hexenyl,
Octenyl and the like], and examples thereof include cyclopropylethenyl, cyclobutylethenyl, cyclopentylethenyl, cyclohexylethenyl, cycloheptylethenyl and the like.
【００３３】ヘテロアリールとは環中に酸素、硫黄また
は置換されていてもよい窒素原子（置換基としてはアル
キル、フェニルアルキル、アシルがあげられる）を少な
くとも１個有する５または６員環であるヘテロアリール
であって、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾ
ール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフ
ラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリ
ンなどがあげられ、ヘテロアリールアルキルとはヘテロ
アリール部が環中に酸素、硫黄または置換されていても
よい窒素原子（置換基としてはアルキル、フェニルアル
キル、アシルがあげられる）を少なくとも１個有する５
または６員環（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピ
ラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベン
ゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、キ
ノリンなど）であり、アルキル部が炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）であるヘテロア
リールアルキルであって、フルフリル、チエニルメチ
ル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、テトラゾ
リルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ベ
ンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンゾイ
ミダゾリルメチル、キノリルメチル、フリルエチル、チ
エニルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチ
ル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ベンゾイミ
ダゾリルエチル、キノリルエチルなどがあげられる。Heteroaryl is a 5- or 6-membered ring having at least one oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen atom (substituents include alkyl, phenylalkyl and acyl) in the ring. Aryl includes furan, thiophene, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, quinoline, etc., and heteroarylalkyl means that the heteroaryl moiety is oxygen, sulfur or substituted in the ring. 5 having at least one optionally substituted nitrogen atom (substituents include alkyl, phenylalkyl and acyl)
Or a 6-membered ring (furan, thiophene, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, quinoline, etc.), and the alkyl moiety has a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. Heteroarylalkyl, which is alkyl (methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), such as furfuryl, thienylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazolylmethyl, tetrazolylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, benzofuranylmethyl , Benzothienylmethyl, benzimidazolylmethyl, quinolylmethyl, furylethyl, thienylethyl, imidazolylethyl, pyrazolylethyl, pyridylethyl, pyrimidinylethyl, benzimidazolylethyl, quinoli Ethyl, and the like, and the like.
【００３４】フェニルアルコキシとはアルコキシ部が炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）であって、
ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキ
シ、１−フェニルエトキシ、フェニルブトキシ、フェニ
ルペンチルオキシ、フェニルヘキシルオキシなどがあげ
られ、ヘテロアリールアルコキシとはヘテロアリール部
が環中に酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素原
子（置換基としてはアルキル、フェニルアルキル、アシ
ルがあげられる）を少なくとも１個有する５または６員
環（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、
テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリンな
ど）であり、アルコキシ部が炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖状のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシなど）であるヘテロアリールアルコキシであ
って、フルフリルオキシ、チエニルメトキシ、イミダゾ
リルメトキシ、ピラゾリルメトキシ、テトラゾリルメト
キシ、ピリジルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、ベン
ゾフラニルメトキシ、ベンゾチエニルメトキシ、ベンゾ
イミダゾリルメトキシ、キノリルメトキシ、フリルエト
キシ、チエニルエトキシ、イミダゾリルエトキシ、ピラ
ゾリルエトキシ、ピリジルエトキシ、ピリミジニルエト
キシ、ベンゾイミダゾリルエトキシ、キノリルエトキシ
などがあげられ、ヘテロアリールオキシとはヘテロアリ
ール部が環中に酸素、硫黄または置換されていてもよい
窒素原子（置換基としてはアルキル、フェニルアルキ
ル、アシルがあげられる）を少なくとも１個有する５ま
たは６員環（フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラ
ゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾ
フラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、キノ
リンなど）であって、フリルオキシ、チエニルオキシ、
イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、テトラゾリル
オキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ベンゾ
フラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ベンゾイミダ
ゾリルオキシ、キノリルオキシなどがあげられる。Phenylalkoxy is a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.).
Examples thereof include benzyloxy, phenylethoxy, phenylpropoxy, 1-phenylethoxy, phenylbutoxy, phenylpentyloxy, and phenylhexyloxy.Heteroarylalkoxy means that even if the heteroaryl moiety is oxygen, sulfur or substituted in the ring. 5- or 6-membered ring (furan, thiophene, imidazole, pyrazole) having at least one good nitrogen atom (substituent includes alkyl, phenylalkyl, acyl)
Tetrazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran,
Benzothiophene, benzimidazole, quinoline, etc.), and the alkoxy part is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). A heteroarylalkoxy, which is furfuryloxy, thienylmethoxy, imidazolylmethoxy, pyrazolylmethoxy, tetrazolylmethoxy, pyridylmethoxy, pyrimidinylmethoxy, benzofuranylmethoxy, benzothienylmethoxy, benzimidazolylmethoxy, quinolylmethoxy, furylethoxy. , Thienyl ethoxy, imidazolyl ethoxy, pyrazolyl ethoxy, pyridyl ethoxy, pyrimidinyl ethoxy, benzimidazolyl ethoxy, quinolyl ethoxy, etc. A lower aryloxy is a 5- or 6-membered ring in which the heteroaryl moiety has at least one oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen atom (substituents include alkyl, phenylalkyl and acyl) in the ring ( Furan, thiophene, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, quinoline, etc., and include furyloxy, thienyloxy,
Examples thereof include imidazolyloxy, pyrazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridyloxy, pyrimidinyloxy, benzofuranyloxy, benzothienyloxy, benzimidazolyloxy and quinolyloxy.
【００３５】アシルとは炭素数２〜６のアルカノイル
（アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、バ
レリルなど）、ベンゾイル、置換ベンゾイル（置換基と
してはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロがあげ
られる）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなど）、フェニルアルコキシカルボニ
ル（ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシ
カルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、フェニ
ルプロポキシカルボニル、フェニルブトキシカルボニル
など）があげられ、アシルオキシとはアシル部が炭素数
２〜６のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチ
ル、ピバロイル、バレリルなど）、ベンゾイル、置換ベ
ンゾイル（置換基としてはハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、ニトロがあげられる）、アルコキシカルボニル
（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第３級ブトキシカルボニルなど）、フェニル
アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、２
−フェニルエトキシカルボニル、１−フェニルエトキシ
カルボニル、フェニルプロポキシカルボニル、フェニル
ブトキシカルボニルなど）であって、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、
バレリルオキシ、ベンゾイルオキシ、置換ベンゾイルオ
キシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ニトロがあげられる）、メトキシカルボニルオキ
シ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニル
オキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカ
ルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエトキシ
カルボニルオキシ、１−フェニルエトキシカルボニルオ
キシ、フェニルプロポキシカルボニルオキシ、フェニル
ブトキシカルボニルオキシがあげられ、直鎖または分枝
鎖状のアルキレンとは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖
状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、メチル
メチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレ
ン、２−エチルヘキサメチレンなどがあげられる。Acyl means alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms (acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, valeryl etc.), benzoyl, substituted benzoyl (substituents include halogen, alkyl, alkoxy and nitro), alkoxycarbonyl ( Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, etc.), phenylalkoxycarbonyl (benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 1-phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl, phenylbutoxy) Carbonyl, etc., and acyloxy means an alkanoyl having an acyl moiety of 2 to 6 carbon atoms (acetyl, propionyl, butyl, pivaloyl, valer). , Etc.), benzoyl, substituted benzoyl (substituents include halogen, alkyl, alkoxy, nitro), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, etc. ), Phenylalkoxycarbonyl (benzyloxycarbonyl, 2
-Phenylethoxycarbonyl, 1-phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl, phenylbutoxycarbonyl and the like), wherein acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy,
Valeryloxy, benzoyloxy, substituted benzoyloxy (substituents include halogen, alkyl, alkoxy, nitro), methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, tertiary Examples thereof include butoxycarbonyloxy, benzyloxycarbonyloxy, 2-phenylethoxycarbonyloxy, 1-phenylethoxycarbonyloxy, phenylpropoxycarbonyloxy, and phenylbutoxycarbonyloxy, and the linear or branched alkylene has 1 carbon atom. ~ 8 straight or branched alkylene, which is methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, Kisamechiren, octamethylene, such as 2-ethyl-hexamethylene, and the like.
【００３６】上記のアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニ
ル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキルアルケニル、ナフチルアルキ
ル、ナフチルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリ
ールオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシ
ル、アシルオキシ、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣ
ＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮ
Ｒ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣ
ＳＮＲ6 Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8
（ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 およびｍは前記と同
義である。）から選ばれる１〜３個の置換基により置換
されていてもよい。The above alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, hetero. Aryloxy is halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHC.
OR 5, -S (O) mR 5, -NHSO 2 R 5, -CON
R 6 R 7, -NR 6 R 7, -OCONR 6 R 7, -OC
SNR 6 R 7, -SO 2 NR 6 R 7 or -COOR 8
(Here, R < 5 >, R < 6 >, R <7> , R < 8 > and m have the same meaning as above.) And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the above.
【００３７】また、前記したように、置換されていても
よい窒素原子における置換基としては、アルキル、フェ
ニルアルキル、アシルがあげられ、置換ベンゾイルおよ
び置換ベンゾイルオキシにおける置換基としては、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロがあげられる。Further, as mentioned above, examples of the substituent on the optionally substituted nitrogen atom include alkyl, phenylalkyl and acyl, and examples of the substituent on the substituted benzoyl and substituted benzoyloxy include halogen, alkyl, Examples include alkoxy and nitro.
【００３８】なお、上述したいずれの場合も、置換基と
してのハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素であ
り、置換基としてのアルキルとは炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖状のアルキルであり、置換基としてのアル
コキシとは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシであり、置換基としてのフェニルアルキルとはア
ルキル部が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルであるフェニルアルキルであり、置換基としてのアシ
ルとは炭素数２〜６のアルカノイル、ベンゾイル、置換
ベンゾイル、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキ
シカルボニルであり、置換基としてのアシルオキシとは
アシル部が炭素数２〜６のアルカノイル、ベンゾイル、
置換ベンゾイル、アルコキシカルボニル、フェニルアル
コキシカルボニルであるアシルオキシである。In any of the above-mentioned cases, the halogen as a substituent is chlorine, bromine, fluorine or iodine, and the alkyl as a substituent is a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms. Alkyl is alkoxy as a substituent and is linear or branched alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, and phenylalkyl is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. It is phenylalkyl which is a branched chain alkyl, and acyl as a substituent is alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms, benzoyl, substituted benzoyl, alkoxycarbonyl, phenylalkoxycarbonyl, and acyloxy as a substituent is an acyl moiety. Is C2-C6 alkanoyl, benzoyl,
Acyloxy which is substituted benzoyl, alkoxycarbonyl, phenylalkoxycarbonyl.
【００３９】本発明の化合物において、不斉炭素を有す
る場合、本発明はラセミ体、ジアステレオ異性体および
光学異性体を包含する。本発明化合物の医薬上許容され
る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
酒石酸塩などの酸付加塩が含まれる。また、カルボキシ
ル基（−ＣＯＯＲ8 において、Ｒ8 が水素であるとき）
を有する場合はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩やリジン、オルニチン
などのアミノ酸との塩も含まれる。さらに、水和物（１
／２水和物、１水和物、３／２水和物など）などの溶媒
和物も包含される。When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom, the present invention includes a racemate, a diastereomer and an optical isomer. As the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, citrate, lactate, maleate, fumarate,
Acid addition salts such as tartrate are included. Further, a carboxyl group (in -COOR 8 , when R 8 is hydrogen)
In the case of having a salt, a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an aluminum salt or a salt with an amino acid such as lysine or ornithine is also included. Furthermore, hydrate (1
/ 2 hydrate, monohydrate, 3/2 hydrate, etc.) are also included.
【００４０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、それ自
体公知の方法により製造される。本明細書においては、
一般式（Ｉ）に包含される一般式（II）〜（IV）の化合
物にわけて、以下にその製造法を説明する。本発明の一
般式（II）の化合物は、たとえば以下に示す方法によっ
て製造できる。すなわち、一般式The compound of the general formula (I) of the present invention is produced by a method known per se. In this specification,
The production methods of the compounds of the general formulas (II) to (IV) included in the general formula (I) will be described below. The compound of the general formula (II) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. That is, the general formula
【００４１】[0041]
【化１５】 [Chemical 15]
【００４２】（式中、Ｚは水酸基またはメトキシ基を示
し、他の記号は前記と同義である。）により表される化
合物〔たとえば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティー（J. Chem. Soc. ）、４４０頁、１９２７年に
記載の方法により合成することができる。以下、化合物
（Ｖ）という〕と一般式(In the formula, Z represents a hydroxyl group or a methoxy group, and other symbols are as defined above.) [For example, Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.)] , Page 440, 1927. Hereinafter, referred to as compound (V)] and the general formula
【００４３】[0043]
【化１６】 [Chemical 16]
【００４４】（式中、ＰはＲと同義であるかまたはアセ
チル、ベンゾイル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルなどの保護基を示し、他の記号は前
記と同義である。）により表される化合物〔たとえば、
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティー（Journal of the American Chemical Societ
y）、第６５巻、２４６０−５頁、１９４３年および英
国特許第２０００１３６号などに記載の方法により合成
することができる。以下、化合物（VI）という〕または
その反応性誘導体とをフリーデルクラフツ反応に付し、
一般式(Wherein P has the same meaning as R or represents a protecting group such as acetyl, benzoyl, tertiary butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc., and other symbols have the same meanings as described above). Compound (for example,
Journal of the American Chemical Societ
y), Vol. 65, page 2460-5, 1943, and British Patent No. 2000136, and the like. Hereinafter, referred to as compound (VI)] or its reactive derivative, Friedel-Crafts reaction,
General formula
【００４５】[0045]
【化１７】 [Chemical 17]
【００４６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（VII)という）へと
誘導し、さらに化合物（VII)をヒドロキシルアミンと縮
合させることにより、一般式(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), a compound (hereinafter referred to as compound (VII)) represented by the formula (1) is obtained, and the compound (VII) is condensed with hydroxylamine. General formula
【００４７】[0047]
【化１８】 [Chemical 18]
【００４８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるオキシム誘導体（以下、化合物（VIII）と
いう）へと変換する。次に、化合物（VIII）を一般式 Ｗ−ＣＯＯＨ (IX) （式中、Ｗはハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基またはニトロ基で置換されていてもよいフェニル
基を示す。）により表される化合物（以下、化合物（I
X）という）またはその反応性誘導体と反応させること
によりアシル化し、一般式(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.) To convert to an oxime derivative (hereinafter referred to as compound (VIII)). Then, the compound (VIII) is treated with the general formula W-COOH (IX) (wherein W represents a lower alkyl group optionally substituted by halogen or a phenyl group optionally substituted by nitro group). Compound represented (hereinafter, compound (I
X)) or a reactive derivative thereof to acylate the compound of the general formula
【００４９】[0049]
【化１９】 [Chemical 19]
【００５０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（Ｘ）という）を
得、さらに化合物（Ｘ）を閉環反応に付すことにより、
一般式(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), a compound (hereinafter referred to as compound (X)) is obtained, and the compound (X) is subjected to a ring-closing reaction.
General formula
【００５１】[0051]
【化２０】 [Chemical 20]
【００５２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（XI）という）が製
造される。Ｐがアセチル、ベンゾイル、第３級ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのアミンの
保護基である場合、化合物（XI）を脱保護反応に付すこ
とにより、一般式A compound represented by the following formula (wherein each symbol has the same meaning as defined above) (hereinafter referred to as compound (XI)) is produced. When P is an amine-protecting group such as acetyl, benzoyl, tertiary butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, the compound (XI) is subjected to a deprotection reaction to give a compound of the general formula
【００５３】[0053]
【化２１】 [Chemical 21]
【００５４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（XII)という）へと
導き、次いで一般式 Ｘ−Ｒ’ (XIII) （式中、Ｘはハロゲン、４−メチルフェニルスルホニル
オキシ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル
スルホニルオキシなどの脱離可能な基を示し、Ｒ’はＲ
の水素以外の基を示す。）により表される化合物（以
下、化合物（XIII）という）と反応させることにより、
化合物（II）のＲが水素以外の化合物が製造される。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the compound (hereinafter referred to as compound (XII)) is obtained, and then the compound of the general formula X-R '(XIII) (wherein X is Represents a removable group such as halogen, 4-methylphenylsulfonyloxy, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, and R ′ is R
Represents a group other than hydrogen. By reacting with a compound represented by the formula (hereinafter referred to as compound (XIII)),
A compound in which R of compound (II) is other than hydrogen is produced.
【００５５】また、化合物（XI）は次に示す合成経路に
よっても得ることができる。すなわち、一般式Compound (XI) can also be obtained by the synthetic route shown below. That is, the general formula
【００５６】[0056]
【化２２】 [Chemical formula 22]
【００５７】（式中、Ｙはフッ素、塩素などのハロゲン
原子を示し、他の記号は前記と同義である。）により表
される化合物〔たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of the A
merican Chemical Society）、第７１巻、４１１頁、１
９４９年に記載の方法により合成することができる。以
下、化合物（XIV)という〕と化合物（VI）とをフリーデ
ルクラフツ反応に付し、一般式(In the formula, Y represents a halogen atom such as fluorine and chlorine, and other symbols have the same meanings as above.) [For example, Journal of the American Chemical Society (for example, Journal of the A
American Chemical Society), 71, 411, 1
It can be synthesized by the method described in 949. Compound (XIV)] and compound (VI) are subjected to Friedel-Crafts reaction to give a compound of the general formula
【００５８】[0058]
【化２３】 [Chemical formula 23]
【００５９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（XV）という）へと
誘導し、さらに化合物（XV）をヒドロキシルアミンと縮
合させることにより一般式(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), a compound (hereinafter referred to as compound (XV)) represented by the above formula is obtained, and the compound (XV) is condensed with hydroxylamine to give a compound. formula
【００６０】[0060]
【化２４】 [Chemical formula 24]
【００６１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（XVI)という）を得
る。次に化合物（XVI)を閉環反応に付すことにより化合
物（XI）が得られる。化合物（Ｖ）および化合物（XIV)
と化合物（VI）（酸クロライド、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステルなどの反応性誘導体が好ましく、特に
酸クロライドがよい）とのフリーデルクラフツ反応は塩
化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二錫などのルイス
酸または硫酸、ポリ燐酸などの酸を触媒として用い、無
溶媒中または１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼ
ン、ジクロロメタン、四塩化炭素などの反応を阻害しな
い溶媒中、冷却下、室温ないし加温下に進行する。A compound represented by the following formula (wherein each symbol has the same meaning as defined above) (hereinafter referred to as compound (XVI)) is obtained. Then, the compound (XVI) is subjected to a ring closure reaction to obtain the compound (XI). Compound (V) and compound (XIV)
And the compound (VI) (acid chlorides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, reactive derivatives such as active esters are preferable, and acid chlorides are particularly preferable), the Friedel-Crafts reaction is aluminum chloride, ferric chloride, chloride By using Lewis acid such as stannic acid or an acid such as sulfuric acid or polyphosphoric acid as a catalyst, without solvent or in a solvent that does not inhibit the reaction such as 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, dichloromethane or carbon tetrachloride, at room temperature under cooling. Or proceed under heating.
【００６２】化合物（VII)および化合物（XV）のオキシ
ム誘導体への変換は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用
い、反応に不活性な溶媒中、所望により緩衝液またはト
リエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどを使用し、冷却下、室温ないし加温下に
進行する。Conversion of compound (VII) and compound (XV) to an oxime derivative is carried out by using hydroxylamine hydrochloride in a solvent inert to the reaction, optionally with buffer or triethylamine, sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate. Etc., and proceed with cooling at room temperature or under heating.
【００６３】化合物（VIII）のアシル化反応は以下に示
す方法（１）〜（４）により進行する。 （１）化合物（IX）が遊離のカルボン酸である場合、反
応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタン、
ハロゲン化リン（たとえば、三塩化リン、オキシ塩化リ
ン）、ジエチルクロルホスファイト、ｏ−フェニレンク
ロルホスファイト、エチルジクロロホスファイトなどの
縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あるい
は加温下に進行する。 （２）化合物（IX）の反応性誘導体として酸ハライド、
たとえば酸クロリド、酸ブロミドを用いる場合、反応は
不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどの３級塩基の存在下に冷却下
あるいは室温下で行われるか、または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷
却下あるいは室温下に進行する。 （３）化合物（IX）の反応性誘導体として対称型酸無水
物あるいは混合酸無水物、たとえばアルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン
酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物などを用いる場合、
反応は不活性溶媒中で、必要に応じてトリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの３級塩
基を使用し、冷却下、室温下あるいは加温下に行われ
る。 （４）化合物（IX）の反応性誘導体として活性アミド、
たとえば酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメ
チルピラゾリドなどを用いる場合、反応は不活性溶媒中
で室温あるいは加温下に進行する。The acylation reaction of compound (VIII) proceeds by the following methods (1) to (4). (1) When the compound (IX) is a free carboxylic acid, the reaction is dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride,
In the presence of a condensing agent such as phosphorus halide (for example, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride), diethylchlorophosphite, o-phenylenechlorophosphite, ethyldichlorophosphite, etc. in an inert solvent, under cooling, at room temperature or Proceed under heating. (2) Acid halide as a reactive derivative of compound (IX),
For example, when using acid chloride or acid bromide, the reaction is carried out in an inert solvent with triethylamine, pyridine, N,
It is carried out in the presence of a tertiary base such as N-dimethylaniline under cooling or at room temperature, or in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water under cooling or at room temperature. (3) Symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride as a reactive derivative of compound (IX), for example, alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, sulfuric acid mixture When using acid anhydride, etc.,
The reaction is carried out in an inert solvent, if necessary, using a tertiary base such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline under cooling, at room temperature or under heating. (4) Active amide as a reactive derivative of compound (IX),
For example, when using acid imidazolide, acid pyrrolidide, 2,4-dimethylpyrazolid, the reaction proceeds in an inert solvent at room temperature or under heating.
【００６４】化合物（Ｘ）および化合物（XVI)の閉環反
応は反応に不活性な溶媒中、水素化ナトリウム、カリウ
ム第３ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの塩基を用い、室温ないし
加温下に進行する。化合物（XI）の脱保護反応の条件
は、保護基Ｐの種類により適宜選択されるが、たとえば
保護基Ｐがアセチル、ベンゾイルなどのアミド型保護基
である場合、酸または塩基により加水分解することによ
り脱保護することができる。The ring-closing reaction of compound (X) and compound (XVI) uses a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide in a solvent inert to the reaction, Proceed to room temperature or under heating. The conditions for the deprotection reaction of the compound (XI) are appropriately selected depending on the kind of the protecting group P. When the protecting group P is an amide type protecting group such as acetyl or benzoyl, hydrolysis with an acid or a base is required. Can be deprotected by.
【００６５】化合物（XII)と化合物（XIII）との反応
は、不活性溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジ
メチルアミノピリジン、ピリジンなどの有機塩基、ナト
リウムエチラート、ナトリウムメチラートなどの金属ア
ルコラートまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基を用
い、室温ないし加温下に進行する。The reaction of the compound (XII) with the compound (XIII) is carried out in an inert solvent, if necessary, with an organic base such as triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, a metal alcoholate such as sodium ethylate or sodium methylate, or Potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
Use an inorganic base such as potassium hydride or sodium hydride and proceed at room temperature or under heating.
【００６６】本発明の一般式(III) の化合物は、たとえ
ば以下に示す方法により製造できる。すなわち、一般式The compound of the general formula (III) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. That is, the general formula
【００６７】[0067]
【化２５】 [Chemical 25]
【００６８】（式中、Ｘ’は塩素などのハロゲンを示
し、他の記号は前記と同義である。）により表される化
合物（以下、化合物（XVII）という）と一般式(Wherein, X'represents halogen such as chlorine, and other symbols have the same meanings as defined above) and a compound represented by the general formula (hereinafter referred to as compound (XVII))
【００６９】[0069]
【化２６】 [Chemical formula 26]
【００７０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物〔たとえば、特開昭５５−１３０９
７３号公報に記載の方法によって合成することができ
る。以下、化合物（XVIII)という〕とを反応させること
により一般式(Wherein each symbol has the same meaning as defined above) [for example, JP-A-55-1309
It can be synthesized by the method described in JP-A-73. Hereinafter referred to as compound (XVIII)]
【００７１】[0071]
【化２７】 [Chemical 27]
【００７２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される新規化合物（以下、化合物（XIX)という）
が製造される。化合物（XIX)のＰがアセチル、ベンゾイ
ル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルなどのアミンの保護基である場合、化合物（XIX)を
脱保護反応に付すことにより一般式[Wherein each symbol has the same meaning as defined above] (hereinafter referred to as compound (XIX))
Is manufactured. When P of compound (XIX) is a protecting group for amine such as acetyl, benzoyl, tertiary butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc., compound (XIX) can be subjected to a deprotection reaction to give a compound of general formula
【００７３】[0073]
【化２８】 [Chemical 28]
【００７４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される新規化合物（以下、化合物（XX）という）
へと誘導し、さらに化合物（XIII）と反応させることに
より、化合物(III) のＲが水素以外の化合物が製造され
る（（XX）において、Ｅが酸素の場合）。また、化合物
（XIX)のうちＥが酸素の化合物は次に示す方法によって
も得ることができる。すなわち、一般式(In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) A new compound represented by the following (hereinafter referred to as compound (XX))
By converting the compound (III) to a compound (XIII) and further reacting it with the compound (XIII), a compound other than hydrogen is produced in the compound (III) (when E is oxygen in (XX)). Further, among the compounds (XIX), the compounds in which E is oxygen can also be obtained by the following method. That is, the general formula
【００７５】[0075]
【化２９】 [Chemical 29]
【００７６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（XXI)という）と一
般式(Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a compound represented by the general formula (hereinafter referred to as compound (XXI))
【００７７】[0077]
【化３０】 [Chemical 30]
【００７８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物〔たとえば、ケミカル・ファーマシ
ューティカル・ブレティン（Chemical Pharmaceutical
Bulletin）、第３４巻、３７４７頁、１９８６年に記載
の方法によって合成することができる。以下、化合物
（XXII）という〕とを反応させることにより化合物（XI
X)のうちＥが酸素の化合物が得られる。化合物（XVII)
と化合物（XVIII)との反応、化合物（XX）と化合物（XI
II）との反応および化合物（XXI)と化合物（XXII）との
反応は、不活性溶媒中、必要に応じてトリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の有機塩基、
ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等の金属
アルコラート、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基を用い、室温ないし
は加温下に行われる。[Wherein each symbol has the same meaning as defined above] [for example, Chemical Pharmaceutical Bulletin (Chemical Pharmaceutical
Bulletin), 34, 3747, 1986. Hereinafter, referred to as compound (XXII)]
A compound in which E is oxygen in X) is obtained. Compound (XVII)
Reaction of compound (XVIII) with compound (XX) and compound (XI
II) and the reaction of compound (XXI) with compound (XXII) are carried out in an inert solvent, if necessary, with an organic base such as triethylamine, dimethylaminopyridine or pyridine,
Metal alcoholates such as sodium ethylate and sodium methylate, or potassium carbonate, sodium carbonate,
It is carried out at room temperature or with heating using an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydride.
【００７９】化合物（XIX)の脱保護反応の条件は、保護
基Ｐの種類により適宜選択されるが、たとえば保護基Ｐ
がアセチル、ベンゾイル等のアミド型保護基である場
合、酸または塩基により加水分解することにより脱保護
することができる。また、保護基Ｐが第３級ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のときには、臭
化水素−酢酸溶液を用いることにより脱保護することが
できる。本発明の一般式（IV）の化合物は、たとえば以
下に示す方法により製造できる。すなわち、一般式The conditions for the deprotection reaction of compound (XIX) are appropriately selected depending on the kind of protecting group P.
When is an amide-type protecting group such as acetyl or benzoyl, it can be deprotected by hydrolysis with an acid or a base. When the protecting group P is tertiary butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or the like, it can be deprotected by using a hydrobromide-acetic acid solution. The compound of the general formula (IV) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. That is, the general formula
【００８０】[0080]
【化３１】 [Chemical 31]
【００８１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（XXIII)という）と
化合物（XXII）とを反応させることにより、一般式(Wherein each symbol is as defined above) (hereinafter referred to as compound (XXIII)) and compound (XXII) are reacted to give a compound of the general formula
【００８２】[0082]
【化３２】 [Chemical 32]
【００８３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される新規化合物（以下、化合物（XXIV）とい
う）が製造される。化合物（XXIV）のＰがアセチル、ベ
ンゾイル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルなどのアミンの保護基である場合、化合物
（XXIV）を脱保護反応に付することにより一般式A novel compound represented by the formula (wherein each symbol has the same meaning as defined above) (hereinafter referred to as compound (XXIV)) is produced. When P of compound (XXIV) is a protecting group for amine such as acetyl, benzoyl, tertiary butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, compound (XXIV) is subjected to a deprotection reaction to give a compound of the general formula
【００８４】[0084]
【化３３】 [Chemical 33]
【００８５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される新規化合物（以下、化合物（XXV)という）
へと誘導し、さらに化合物（XIII）と反応することによ
り、化合物（IV）のＲが水素以外の化合物が製造され
る。化合物（XXIII)と化合物（XXII）との反応、および
化合物（XXV)と化合物（XIII）との反応は、不活性溶媒
中、必要に応じてトリエチルアミン、ジメチルアミノピ
リジン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメチラート等の金属アルコラートまたは
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の無機塩基を用い、室温ないしは加温下に行われる。[Wherein each symbol has the same meaning as defined above] (hereinafter referred to as compound (XXV))
To a compound (XIII) and further reacted with the compound (XIII) to produce a compound in which R of the compound (IV) is other than hydrogen. The reaction between the compound (XXIII) and the compound (XXII) and the reaction between the compound (XXV) and the compound (XIII) are carried out in an inert solvent, if necessary, with an organic base such as triethylamine, dimethylaminopyridine or pyridine, sodium. Metal alcoholates such as ethylate and sodium methylate or potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate,
It is carried out at room temperature or with heating using an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide.
【００８６】化合物（XXIV）の脱保護反応の条件は、保
護基Ｐの種類により適宜選択されるが、たとえば保護基
Ｐがアセチル、ベンゾイル等のアミド型保護基である場
合、酸または塩基により加水分解することにより脱保護
することができる。また、保護基Ｐが第３級ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のときには臭化
水素−酢酸溶液を用いることにより脱保護することがで
きる。このようにして得られる本発明化合物（Ｉ）のＲ
1 〜Ｒ4 は、有機合成化学上周知の手段（水酸基もしく
はアミノ基のアシル化、スルホニル化、カルボン酸のエ
ステル化、アミド化等）を使用することによって他の置
換基に導くことができる。The conditions for the deprotection reaction of the compound (XXIV) are appropriately selected depending on the kind of the protecting group P. For example, when the protecting group P is an amide type protecting group such as acetyl and benzoyl, it can be hydrolyzed with an acid or a base. It can be deprotected by decomposition. When the protecting group P is tertiary butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or the like, it can be deprotected by using a hydrobromide-acetic acid solution. R of the compound (I) of the present invention thus obtained
1 to R 4 can be introduced into other substituents by using means well known in synthetic organic chemistry (acylation of hydroxyl group or amino group, sulfonylation, esterification of carboxylic acid, amidation, etc.).
【００８７】本発明における原料化合物である化合物
（XXI)および（XXIII)は公知化合物であり、たとえばケ
ミッシェ・ベリッヒテ（Chem. Ber.）、第１００巻、第
９５４頁、１９６７年に記載の方法に従って合成するこ
とができる。また、本発明における原料化合物（XVII）
のうちＸ’が塩素である化合物も公知化合物であり、た
とえばジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミスト
リー（Journal of the Medicinal Chemistry）、第２９
巻、第３５９頁、１９８６年に記載の方法に従って合成
することができる。The compounds (XXI) and (XXIII), which are the starting compounds in the present invention, are known compounds and, for example, according to the method described in Chem. Ber., 100, 954, 1967. Can be synthesized. In addition, the raw material compound (XVII) in the present invention
Among them, compounds in which X'is chlorine are also known compounds, for example, Journal of the Medicinal Chemistry, No. 29.
Vol., P. 359, 1986.
【００８８】本発明の化合物に不斉中心が存在する場
合、通常、ラセミ体として製造されるが、これは分別再
結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体
に光学分割することができる。また、光学活性な原料化
合物を用いて光学異性体を製造することもできる。さら
に、少なくとも２個の不斉中心を有する化合物は、個々
のジアステレオマーまたはその混合物として得られる
が、個々のジアステレオマーは分別再結晶、クロマトグ
ラフィーなどの手段によって分離することができる。When the compound of the present invention has an asymmetric center, it is usually produced as a racemate, which can be optically resolved into an optical isomer by a conventional method such as fractional recrystallization and chromatography. Further, an optical isomer can be produced using an optically active raw material compound. Furthermore, compounds having at least two asymmetric centers are obtained as individual diastereomers or mixtures thereof, which individual diastereomers can be separated by means such as fractional recrystallization, chromatography and the like.
【００８９】このようにして得られる本発明化合物は、
それ自体公知の方法により塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩とすることができ
る。またカルボキシル基を有する場合には、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの
金属塩やリジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩とす
ることができる。本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上
許容される塩を医薬として用いる場合、適宜担体、賦形
剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合し、錠剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、点滴剤などとすることができる。投
与量は患者の年齢、性別、症状とにより変わりうるが、
通常成人１日あたり0.1 〜300mg 、好ましくは１〜100m
gであり、１日１回または数回に分けて投与することが
できる。The compound of the present invention thus obtained is
Acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, citrate, lactate, maleate, fumarate and tartrate can be prepared by a method known per se. When it has a carboxyl group, it may be a metal salt such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or aluminum salt or a salt with an amino acid such as lysine or ornithine. When the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is appropriately mixed with a carrier, an excipient, a diluent, a solubilizing agent, etc., to give tablets, capsules, powders, injections, drip And so on. The dose may vary depending on the age, sex and symptoms of the patient,
Usually for adults 0.1-300mg per day, preferably 1-100m
g and can be administered once or divided into several times a day.
【００９０】[0090]
【実験例】次に本発明の効果について以下の実験例によ
り詳述する。 実験例１ Ellmann らの方法（Biochem. Phramcol. 第７巻、８８
〜９５頁、１９６１年）に準じて行った。酵素液として
は、ウィスター系雄性ラットの前脳を０．１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）に均質液にして用いた。アセチルコ
リンエステラーゼ（AChE）の基質として、アセチルチオ
コリンを用い、下記の反応で生成するチオニトロベンゾ
エート（黄色）濃度を分光光度計（ＯＤ412 ）で測定し
た。 ＡＣｈＥ アセチルチオコリン───────→ チオコリン＋アセテート チオコリン＋ジチオビスニトロベンゾエート → チオニトロベンゾエート 試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）で希釈した。以上の方
法により求めた本発明化合物のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を表１に示す。EXPERIMENTAL EXAMPLE Next, the effect of the present invention will be described in detail by the following experimental example. Experimental Example 1 Method of Ellmann et al. (Biochem. Phramcol. Vol. 7, 88
~ 95, 1961). As the enzyme solution, the forebrain of male Wistar rats was used as a homogenous solution in 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0). Acetylthiocholine was used as a substrate for acetylcholinesterase (AChE), and the concentration of thionitrobenzoate (yellow) produced in the following reaction was measured with a spectrophotometer (OD 412 ). AChE acetylthiocholine ──────── → thiocholine + acetate thiocholine + dithiobisnitrobenzoate → thionitrobenzoate The test compound was dissolved in dimethylsulfoxide and then added to 0.
Diluted with 1M phosphate buffer (pH 8.0). Table 1 shows the acetylcholinesterase inhibitory action of the compound of the present invention obtained by the above method.
【００９１】 表 １ ────────────────────────────────── 実施例化合物番号 アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 および対照化合物 ＩＣ50（ｎＭ） ────────────────────────────────── １９ ０．３８ ２３ ０．３４ ２５２ ０．７３ ＴＨＡ ３６ ──────────────────────────────────Table 1 ────────────────────────────────── Example Compound No. Acetylcholinesterase inhibitory action and control compounds IC 50 (nM) ────────────────────────────────── 19 0.38 23 0.34 252 0. 73 THA 36 ───────────────────────────────────
【００９２】実験例２ 酵素としてヒト由来アセチルコリンエステラーゼ（ACh
E）及びヒト由来ブチリルコリンエステラーゼ（BChE）
を用い、基質としてアセチルチオコリン及びブチリルチ
オコリンをそれぞれ使用し、実験例１に記載のEllmann
らの方法に従い、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用
及びブチリルコリンエステラーゼ阻害作用を測定した。
得られたブチリルコリンエステラーゼに対する５０％阻
害濃度（ＩＣ50）をアセチルコリンエステラーゼに対す
るＩＣ50で割算し、アセチルコリンエステラーゼに対す
る選択性の指標とした。以上の方法により求めた本発明
化合物のアセチルコリンエステラーゼ選択性を表２に示
す。Experimental Example 2 Human-derived acetylcholinesterase (ACh
E) and human butyrylcholinesterase (BChE)
And acetylthiocholine and butyrylthiocholine were used as substrates, respectively, and Ellmann described in Experimental Example 1 was used.
According to these methods, the acetylcholinesterase inhibitory action and the butyrylcholinesterase inhibitory action were measured.
The obtained 50% inhibitory concentration (IC 50 ) for butyrylcholinesterase was divided by the IC 50 for acetylcholinesterase, and used as an index of selectivity for acetylcholinesterase. Table 2 shows the acetylcholinesterase selectivity of the compound of the present invention obtained by the above method.
【００９３】 表 ２ ──────────────────────────────────── 実施例化合物 IC50(nM) 選択性 および ──────────── ───────────── 対照化合物 AChE BChE IC50(BChE)/IC50(AChE) ──────────────────────────────────── 6 2.1 9,500 4,500 11 0.5 ＞10,000 ＞20,000 19 1.8 7,500 4,200 41 4.6 17,000 3,700 198 0.94 3,600 3,800 THA 100 9.6 0.1 ────────────────────────────────────Table 2 ──────────────────────────────────── Example compound IC 50 (nM) selection Sex and ──────────── ───────────── Control compound AChE BChE IC 50 (BChE) / IC 50 (AChE) ──────── ──────────────────────────── 6 2.1 9,500 4,500 11 0.5 ＞ 10,000 ＞ 20,000 19 1.8 7,500 4,200 41 4.6 17,000 3,700 198 0.94 3,600 3,800 THA 100 9.6 0.1 ─────────────────────────────────────
【００９４】実験例１および２により本発明の化合物は
強力かつ中枢選択的なアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を示すことが判明した。Experimental Examples 1 and 2 revealed that the compound of the present invention exhibits a potent and centrally selective acetylcholinesterase inhibitory action.
【００９５】実験例３（シグマ受容体結合試験） ウィスター系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ）を断
頭して脳を摘出し、氷上で大脳皮質を採取した。脳組織
は、２０倍容の３２０ｍＭ蔗糖を含むトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ８．０、２５℃）とともにホモジナイズし、
１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた上清
を３１，０００×ｇで１５分間遠心分離し、得られた沈
渣を同トリス−塩酸緩衝液に懸濁後、３７℃で１０分間
インキュベートした。この遠心操作を２回繰り返し、最
終沈澱を５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０、２
５℃）に懸濁させて膜標本とした。Experimental Example 3 (Sigma receptor binding test) Male Wistar rats (body weight: 250 to 300 g) were decapitated to remove the brain, and the cerebral cortex was collected on ice. The brain tissue was homogenized with a Tris-hydrochloric acid buffer solution (pH 8.0, 25 ° C) containing 20 volumes of 320 mM sucrose,
Centrifuged at 1,000 xg for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 31,000 × g for 15 minutes, the obtained precipitate was suspended in the same Tris-hydrochloric acid buffer solution, and then incubated at 37 ° C. for 10 minutes. This centrifugation operation was repeated twice, and the final precipitate was mixed with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0, 2).
It was suspended at 5 ° C.) to obtain a membrane sample.
【００９６】結合阻害試験は、終濃度２．５ｎＭの〔 3
Ｈ〕−１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン（ 3Ｈ−ＤＴ
Ｇ，３９．４Ｃｉ／mmol，ニュー・イングランド・ニュ
ークリア社）と各種化合物を５段階の異なる濃度で加
え、上記緩衝液および膜標本０．９ｍｌ（０．５〜０．
８ｍｇ）に加えて行った（最終容量１ｍｌ）。反応液を
２５℃で６０分間インキュベートした後、予め０．１％
ポリエチレンイミンで処理したワットマン（Whatman)GF
/Bフィルター（商品名）上に吸引濾過し、３ｍｌの１０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７、２５℃）で３回
洗浄した。次いで液体シンチレーションカウンターでフ
ィルター上の結合形 3Ｈ−ＤＴＧのβ線を測定した。Ｉ
Ｃ50値はグラフにより算出し、阻害定数（Ｋｉ値）は Ｋｉ＝ＩＣ50／〔１＋（Ｌ／Ｋｄ）〕 の数式に基づき算出した。なお、数式上のＬはラジオリ
ガンドの濃度を表し、Ｋｄ値はトリチウムリガンドと受
容体との脱離定数を示し、Ｋｄ＝２６．３ｎＭとした。The binding inhibition test was carried out using a final concentration of 2.5 nM [ 3
H] -1,3-di-o-tolyl guanidine ( 3 H-DT
G, 39.4 Ci / mmol, New England Nuclear Co., Ltd.) and various compounds were added at 5 different concentrations, and the above-mentioned buffer solution and membrane sample 0.9 ml (0.5-0.
8 mg) (final volume 1 ml). After incubating the reaction solution at 25 ℃ for 60 minutes,
Whatman GF treated with polyethyleneimine
Suction filtered on / B filter (trade name), and 3 ml of 10
The cells were washed 3 times with mM Tris-HCl buffer (pH 7.7, 25 ° C). Then, β-rays of bound 3 H-DTG on the filter were measured with a liquid scintillation counter. I
The C 50 value was calculated by a graph, and the inhibition constant (Ki value) was calculated based on the formula Ki = IC 50 / [1+ (L / Kd)]. In the formula, L represents the concentration of the radioligand, the Kd value represents the desorption constant between the tritium ligand and the receptor, and Kd = 26.3 nM.
【００９７】以下の方法により、求めた本発明化合物の
シグマ受容体に対するＫｉ値を表３に示す。Table 3 shows the Ki values for the sigma receptor of the compound of the present invention obtained by the following method.
【００９８】 表 ３ ─────────────────────────────── 実施例化合物番号 シグマ受容体結合試験 3H-DTG(Ki:nM) ─────────────────────────────── １６０ ０．２３ １６４ ０．３７ ２２７ ０．５５ ２３１ ０．４２ ───────────────────────────────Table 3 ─────────────────────────────── Example Compound No. Sigma receptor binding test 3 H-DTG ( Ki: nM) ─────────────────────────────── 160 0.23 164 0.37 227 0.55 231 0. 42 ────────────────────────────────
【００９９】実験例４（急性毒性） 本発明の化合物６および４１のマウスにおける急性毒性
値（ＬＤ50）は経口投与において５０ｍｇ／ｋｇ以上で
あった。上記実験例および各種薬理試験により、本発明
の化合物は強力かつ中枢選択的なアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー型老年痴呆症、
脳卒中、頭部外傷などに伴う脳血管障害、意欲低下、情
動障害、健忘症、言語障害、失見当識などの予防、改
善、治療に有用である。また、本発明の化合物は強力か
つ持続的なシグマ受容体への親和性を示し、中枢用剤と
して精神病、鬱病、不安症等の各種疾患の予防、改善、
治療に有用である。Experimental Example 4 (Acute Toxicity) The acute toxicity value (LD 50 ) of the compounds 6 and 41 of the present invention in mice was 50 mg / kg or more after oral administration. According to the above Experimental Examples and various pharmacological tests, the compound of the present invention has a strong and centrally selective acetylcholinesterase inhibitory action, and Alzheimer-type senile dementia,
It is useful for prevention, improvement, and treatment of stroke, cerebrovascular disorder associated with head injury, motivation, affective disorder, amnesia, language disorder, disorientation and the like. Further, the compound of the present invention shows a strong and persistent affinity for sigma receptors, as a central agent, psychosis, depression, prevention, amelioration of various diseases such as anxiety,
Useful for treatment.
【０１００】[0100]
【参考例・実施例】次に、参考例および実施例により本
発明を具体的に詳細に説明するが、本発明はこれらによ
り何ら限定されるものではない。 参考例１ １−アセチル−４−ピペリドン５１．４ｇおよびβ−カ
ルボキシエチルトリフェニルホスホニウムクロライド１
３４．９ｇをジメチルスルホキシド５００ｍｌおよびテ
トラヒドロフラン５００ｍｌの混合溶媒に溶解し、反応
液の温度が０〜１℃になるように調節しながら６０％水
素化ナトリウム３２．１ｇを５０分かけて加える。温度
を０℃に保ちながら、さらに５時間攪拌した後、室温で
一夜攪拌する。反応液を濃縮し、水１０００ｍｌを加
え、析出する結晶を濾別し、濾液をベンゼンで抽出す
る。水層を濃縮し水２００ｍｌを加え、氷冷しながら濃
塩酸を加え酸性とする。析出する粗結晶を濾取し、イソ
プロピルアルコールから再結晶すると、３−（１−アセ
チル−４−ピペリジリデン）プロピオン酸３８．５ｇが
得られる。融点１１５〜１１９℃Reference Examples / Examples Next, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. Reference Example 1 51.4 g of 1-acetyl-4-piperidone and β-carboxyethyltriphenylphosphonium chloride 1
34.9 g is dissolved in a mixed solvent of 500 ml of dimethyl sulfoxide and 500 ml of tetrahydrofuran, and 32.1 g of 60% sodium hydride is added over 50 minutes while controlling the temperature of the reaction solution to be 0 to 1 ° C. The mixture is stirred for 5 hours while maintaining the temperature at 0 ° C., and then at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated, 1000 ml of water is added, the precipitated crystals are filtered off, and the filtrate is extracted with benzene. The aqueous layer is concentrated, 200 ml of water is added, and the mixture is acidified by adding concentrated hydrochloric acid while cooling with ice. Precipitated crude crystals are collected by filtration and recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 38.5 g of 3- (1-acetyl-4-piperidylidene) propionic acid. Melting point 115-119 ° C
【０１０１】参考例２ ３−（１−アセチル−４−ピペリジリデン）プロピオン
酸１８．２ｇをメタノル５００ｍｌに溶解し、ラネーニ
ッケルを加え、常圧で接触水素還元を行う。反応終了
後、触媒を濾別し、濾液を濃縮したのち、酢酸エチルを
加え、析出する結晶を濾過すると、３−（１−アセチル
−４−ピペリジル）プロピオン酸１６．６ｇが得られ
る。融点１１６〜１２０℃Reference Example 2 18.2 g of 3- (1-acetyl-4-piperidylidene) propionic acid is dissolved in 500 ml of methanol, Raney nickel is added, and catalytic hydrogen reduction is carried out under normal pressure. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated, ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were filtered to obtain 16.6 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid. Melting point 116-120 ° C
【０１０２】参考例３ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン酸１
６．６ｇジクロロエタン１００ｍｌに懸濁し、塩化チオ
ニル７．８ｍｌを加える。室温で２時間攪拌したのち、
反応液を濃縮すると、３−（１−アセチル−４−ピペリ
ジル）プロピオン酸クロライド２０．８ｇが得られる。
融点１０８〜１０９℃Reference Example 3 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) propionic acid 1
Suspended in 6.6 g dichloroethane 100 ml and added thionyl chloride 7.8 ml. After stirring for 2 hours at room temperature,
The reaction solution is concentrated to obtain 20.8 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid chloride.
Melting point 108-109 ° C
【０１０３】参考例４ １，３−ジフルオロベンゼン７．８ｇをジクロロメタン
１６ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム１５ｇを加える。
次に、３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオ
ン酸クロライドをジクロロメタン１２０ｍｌに溶解した
ものを攪拌しながら４０分かけて加える。反応液を室温
で２時間攪拌後、４時間還流する。反応液を氷水にあ
け、クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製すると、２’，４’−ジフルオロ−３−
（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオフェノン１
１．５ｇが得られる。融点７５〜８２℃Reference Example 4 7.8 g of 1,3-difluorobenzene is dissolved in 16 ml of dichloromethane, and 15 g of aluminum chloride is added.
Next, 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid chloride dissolved in 120 ml of dichloromethane is added over 40 minutes while stirring. The reaction solution is stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with chloroform, and purified by silica gel chromatography to obtain 2 ', 4'-difluoro-3-.
(1-Acetyl-4-piperidyl) propiophenone 1
1.5 g are obtained. Melting point 75-82 ° C
【０１０４】参考例５ ２’，４’−ジフルオロ−３−（１−アセチル−４−ピ
ペリジル）プロピオフェノン１１．５ｇを６規定塩酸に
懸濁し、４時間攪拌還流する。反応液を濃縮し、イソプ
ロピルアルコールを加え、析出する結晶を濾取すると、
２’，４’−ジフルオロ−３−（４−ピペリジル）プロ
ピオフェノン塩酸塩８．１ｇが得られる。融点１９４〜
１９８℃Reference Example 5 11.5 g of 2 ', 4'-difluoro-3- (1-acetyl-4-piperidyl) propiophenone was suspended in 6N hydrochloric acid, and the mixture was stirred and refluxed for 4 hours. The reaction solution is concentrated, isopropyl alcohol is added, and the precipitated crystals are collected by filtration.
8.1 g of 2 ', 4'-difluoro-3- (4-piperidyl) propiophenone hydrochloride are obtained. Melting point 194-
198 ° C
【０１０５】参考例６ ２’，４’−ジフルオロ−３−（４−ピペリジル）プロ
ピオフェノン塩酸塩７．２ｇおよび炭酸カルシウム８．
６ｇをアセトン１５０ｍｌに懸濁し、塩化ベンジル４．
４ｇを加える。室温で１８時間攪拌後、反応液を濃縮
し、酢酸エチルにて抽出し、水洗し濃縮すると、２’，
４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）プロピオフェノン６．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.03-2.22(m,7H), 2.58-3.11(m,4
H), 4.45(s,2H), 6.55-7.05(m,2H), 7.19(s,5H), 7.64-
8.03(m,1H)Reference Example 6 2 ', 4'-difluoro-3- (4-piperidyl) propiophenone hydrochloride 7.2 g and calcium carbonate 8.
6 g was suspended in 150 ml of acetone and benzyl chloride
Add 4 g. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with water and concentrated to give 2 ',
6.8 g of 4'-difluoro-3- (1-benzyl-4-piperidyl) propiophenone are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.03-2.22 (m, 7H), 2.58-3.11 (m, 4
H), 4.45 (s, 2H), 6.55-7.05 (m, 2H), 7.19 (s, 5H), 7.64-
8.03 (m, 1H)
【０１０６】参考例７ ２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）プロピオフェノン６．８ｇ、塩酸ヒドロキシ
ルアミン３．４ｇおよびトリエチルアミン６．０ｇをメ
タノール２００ｍｌに溶解し、５０〜６０℃で２２時間
攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、シリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製すると、シン−
２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）プロピロフェノンオキシム２．２ｇが得られ
る。融点１００〜１０４℃Reference Example 7 2 ', 4'-difluoro-3- (1-benzyl-4-piperidyl) propiophenone 6.8 g, hydroxylamine hydrochloride 3.4 g and triethylamine 6.0 g were dissolved in methanol 200 ml, Stir for 22 hours at 50-60 ° C. The reaction mixture was concentrated, extracted with ethyl acetate, and then purified by silica gel chromatography.
2.2 g of 2 ', 4'-difluoro-3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyrophenone oxime are obtained. Melting point 100-104 ° C
【０１０７】実施例１ シン−２’，４’−ジフルオロ−３−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）プロピオフェノンオキシム２．４ｇを
エタノール４５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
１．０ｇを加える。６０℃で４時間攪拌後、反応液を濃
縮し、得られる残渣をクロロホルムで抽出し、水洗す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、
３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）
−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール１．
２ｇが油状物として得られる。本油状物ヘマレイン酸
０．４５ｇを加え、さらに酢酸エチルを加え、析出する
結晶を濾取する。得られた結晶をイソプロピルアルコー
ルから再結晶すると、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールマレイン酸塩１．０ｇが得られる。融
点１５３〜１５４℃Example 1 Syn-2 ', 4'-difluoro-3- (1-benzyl-
2.4 g of 4-piperidyl) propiophenone oxime are dissolved in 45 ml of ethanol and 1.0 g of 60% sodium hydride is added. After stirring at 60 ° C. for 4 hours, the reaction solution is concentrated, the resulting residue is extracted with chloroform and washed with water. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel chromatography,
3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl)
-6-Fluoro-1,2-benzisoxazole 1.
2 g are obtained as an oil. 0.45 g of this oily substance, hemaleic acid, is added, ethyl acetate is further added, and the precipitated crystals are collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give 3- (2- (1-benzyl-4-
1.0 g of piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole maleate is obtained. Melting point 153-154 ° C
【０１０８】参考例８ Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド４．４ｇお
よび３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン
酸クロライド５．４ｇをジクロロエタン１２０ｍｌに溶
解し、氷冷下、塩化アルミニウム１１ｇを加える。反応
液を徐々に室温に戻し、６時間攪拌後、反応液を氷水に
注ぐ。クロロホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製すると、３−（１−アセチル−４−ピペ
リジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシ
プロピオフェノン５．０ｇが得られる。融点１７９〜１
８１℃Reference Example 8 4.4 g of N- (3-methoxyphenyl) benzamide and 5.4 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid chloride were dissolved in 120 ml of dichloroethane, and 11 g of aluminum chloride was cooled with ice. Add. The reaction solution is gradually returned to room temperature, stirred for 6 hours, and then poured into ice water. After extraction with chloroform and purification by silica gel chromatography, 5.0 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone is obtained. Melting point 179-1
81 ° C
【０１０９】参考例９ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン５．３
ｇにメタノール２３０ｍｌを加え、３０分間攪拌還流
し、結晶を溶解させる。室温まで冷却後、塩酸ヒドロキ
シルアミン２．３ｇおよびトリエチルアミン４．１ｇを
加え、５０℃で１７時間攪拌する。反応液を濃縮し、水
を加え析出する結晶を濾取し水洗すると、３−（１−ア
セチル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−
２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム４．５ｇが
得られる。融点２１９〜２２０℃Reference Example 9 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone 5.3
230 ml of methanol is added to g and the mixture is stirred and refluxed for 30 minutes to dissolve the crystals. After cooling to room temperature, 2.3 g of hydroxylamine hydrochloride and 4.1 g of triethylamine are added, and the mixture is stirred at 50 ° C. for 17 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -4′-benzoylamino-
4.5 g of 2'-hydroxypropiophenone oxime are obtained. Melting point 219-220 ° C
【０１１０】参考例１０ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシ
ム４．５ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌおよびクロ
ロホルム１００ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷下無水酢
酸１．５ｇを加える。反応液を室温に戻し一夜攪拌後、
クロロホルムにて抽出する。水洗した抽出液を濃縮する
と、３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−４’−ベ
ンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオ
キシムアセテート５．１ｇが得られる。融点１７０〜１
７３℃Reference Example 10 4.5 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime was dissolved in a mixed solvent of 40 ml of dimethylformamide and 100 ml of chloroform and iced. Add 1.5 g of acetic anhydride under cooling. After returning the reaction solution to room temperature and stirring overnight,
Extract with chloroform. The extract washed with water is concentrated to give 5.1 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime acetate. Melting point 170-1
73 ° C
【０１１１】参考例１１ ジメチルホルムアミド６０ｍｌに６０％水素化ナトリウ
ム０．５ｇを加え、氷冷下、３−（１−アセチル−４−
ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロ
キシプロピオフェノンオキシムアセテート５．１ｇをジ
メチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした溶液を５分間で
滴下する。反応液を室温に戻し、一夜攪拌後、減圧濃縮
する。クロロホルムにて抽出し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し減圧濃縮する。残渣へ酢酸エチルおよび
イソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、
イソプロピルエーテルにて洗浄すると、３−（２−（１
−アセチル−４−ピペリジル）エチル）−６−ベンゾイ
ルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３．８ｇが
得られる。融点１７８〜１７９℃Reference Example 11 0.5 g of 60% sodium hydride was added to 60 ml of dimethylformamide, and 3- (1-acetyl-4-) was added under ice cooling.
Piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime acetate (5.1 g) in dimethylformamide (60 ml) was added dropwise over 5 minutes. The reaction solution is returned to room temperature, stirred overnight, and concentrated under reduced pressure. Extract with chloroform, wash with water, dry over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. Ethyl acetate and isopropyl ether were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration,
When washed with isopropyl ether, 3- (2- (1
3.8 g of -acetyl-4-piperidyl) ethyl) -6-benzoylamino-1,2-benzisoxazole are obtained. Melting point 178-179 ° C
【０１１２】実施例２ ３−（２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル）
−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール３．８ｇを３規定塩酸１００ｍｌに懸濁し、一夜攪
拌還流する。得られた溶液を氷冷すると結晶が析出する
のでこれを濾別後、濾液を濃縮し、得られた結晶をエー
テルにて洗浄すると、６−アミノ−３−（２−（４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２塩酸塩３．０ｇが得られる。融点２７０℃以上1 H-NMR(D 2O) δ:1.42-1.52(m,2H), 1.64-1.75(m,1H),
1.87(q,2H), 2.03(d,2H), 2.97(t,2H), 3.13(t,2H), 3.
44(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.60(d,1H), 7.94(d,1H)Example 2 3- (2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl)
3.8 g of -6-benzoylamino-1,2-benzisoxazole is suspended in 100 ml of 3N hydrochloric acid, and the mixture is stirred and refluxed overnight. Crystals are precipitated when the obtained solution is cooled with ice. Therefore, the crystals are separated by filtration, the filtrate is concentrated, and the obtained crystals are washed with ether to give 6-amino-3- (2- (4-piperidyl) ethyl. ) -1,2-Benzisoxazole dihydrochloride 3.0 g is obtained. Melting point 270 ° C. or higher 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.42-1.52 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 1H),
1.87 (q, 2H), 2.03 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.
44 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (d, 1H)
【０１１３】参考例１２ ３−（４−ピペリジル）プロピオン酸塩酸塩３９ｇおよ
び酢酸ナトリウム３３ｇを酢酸３００ｍｌに懸濁し、氷
冷下、ベンゾイルクロライド３０ｇを１５分間で加え
る。室温で一夜攪拌後、反応液を濃縮し、酢酸エチルに
て抽出する。抽出液を乾燥後、減圧濃縮すると、３−
（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）プロピオン酸６１
ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.76-1.90(m,7H), 2.34(t,2H), 2.5
0-3.10(brs,2H), 3.38-3.92(brs,1H), 4.36-4.83(brs,1
H), 7.22-7.50(m,5H)Reference Example 12 39 g of 3- (4-piperidyl) propionate hydrochloride and 33 g of sodium acetate are suspended in 300 ml of acetic acid, and 30 g of benzoyl chloride is added over 15 minutes under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution is concentrated and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried and concentrated under reduced pressure, 3-
(1-benzoyl-4-piperidyl) propionic acid 61
g is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.76-1.90 (m, 7H), 2.34 (t, 2H), 2.5
0-3.10 (brs, 2H), 3.38-3.92 (brs, 1H), 4.36-4.83 (brs, 1
H), 7.22-7.50 (m, 5H)
【０１１４】参考例１３ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）プロピオン酸
６１ｇをジクロロエタンに４００ｍｌ中に懸濁し、塩化
チオニル３６ｇを加え、室温で４時間攪拌する。反応液
を濃縮すると、３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジ
ル）プロピオン酸クロライド５９ｇが得られる。本酸ク
ロライド１２．０ｇおよびＮ−（３−メトキシフェニ
ル）ベンズアミド９．２ｇをクロロエタン２００ｍｌに
溶解し、氷冷下、塩化アルミニウム２２．８ｇを加え
る。氷冷下４３時間攪拌後、反応液を冷水に注ぐ。クロ
ロホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製すると、３−（１−ベンゾイル−４−ピペリ
ジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプ
ロピオフェン３．５ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ）δ:2.68-2.87(brs,1H), 2.98(t,2H),
3.70-3.87(brs,1H), 4.65-4.82(brs,1H), 7.37(dd,1H),
7.75(d,1H), 8.01(s,1H)Reference Example 13 61 g of 3- (1-benzoyl-4-piperidyl) propionic acid was suspended in 400 ml of dichloroethane, 36 g of thionyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution is concentrated to obtain 59 g of 3- (1-benzoyl-4-piperidyl) propionic acid chloride. 12.0 g of this acid chloride and 9.2 g of N- (3-methoxyphenyl) benzamide are dissolved in 200 ml of chloroethane, and 22.8 g of aluminum chloride is added under ice cooling. After stirring for 43 hours under ice cooling, the reaction solution is poured into cold water. After extraction with chloroform and purification by silica gel column chromatography, 3.5 g of 3- (1-benzoyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophene is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.68-2.87 (brs, 1H), 2.98 (t, 2H),
3.70-3.87 (brs, 1H), 4.65-4.82 (brs, 1H), 7.37 (dd, 1H),
7.75 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)
【０１１５】参考例１４ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベン
ゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン３．
５ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１．３ｇをメタノー
ル３５ｍｌに懸濁し、５０℃でトリエチルアミン２．３
ｇを加える。５０℃で一夜攪拌後、反応液を濃縮し、水
を加える。析出する結晶を濾取し、水洗すると、３−
（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベンゾイ
ルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム
３．２ｇが得られる。融点２５０〜２５１℃Reference Example 14 3- (1-Benzoyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone 3.
5 g and 1.3 g of hydroxylamine hydrochloride were suspended in 35 ml of methanol, and triethylamine 2.3 was added at 50 ° C.
Add g. After stirring overnight at 50 ° C., the reaction solution is concentrated and water is added. When the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water, 3-
3.2 g of (1-benzoyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime are obtained. Melting point 250-251 ° C
【０１１６】参考例１５ ３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）−４’−ベン
ゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキ
シム３．１ｇをジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解
し、氷冷下、無水酢酸１．１ｇを加える。反応液を室温
に戻し一夜攪拌後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を
水洗後、濃縮する。析出する結晶を濾取し、イソプロピ
ルエーテルにて洗浄すると、３−（１−ベンゾイル−４
−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒド
ロキシプロピオフェノンオキシムアセテート３．５ｇが
得られる。融点９９〜１０３℃Reference Example 15 3.1 g of 3- (1-benzoyl-4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime was dissolved in 70 ml of dimethylformamide, and acetic anhydride 1 was added under ice cooling. Add 1 g. The reaction solution is returned to room temperature, stirred overnight, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and then concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether to give 3- (1-benzoyl-4).
3.5 g of -piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime acetate are obtained. Melting point 99-103 ° C
【０１１７】参考例１６ ジメチルホルムアミド１５ｍｌに６０％水素化ナトリウ
ム０．１３ｇを加え、氷冷下、３−（１−ベンゾイル−
４−ピペリジル）−４’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒ
ドロキシプロピオフェノンオキシムアセテート１．５ｇ
をジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶かした溶液を滴下
する。反応液を室温に戻し、一夜攪拌後、減圧濃縮す
る。析出する結晶を濾取し水および酢酸エチルにて洗浄
すると、３−（２−（１−ベンゾイル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール１．１ｇが得られる。融点１８８〜１
９０℃Reference Example 16 To 15 ml of dimethylformamide, 0.13 g of 60% sodium hydride was added, and 3- (1-benzoyl-
4-piperidyl) -4'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime acetate 1.5 g
Is added dropwise to a solution of 15 ml of dimethylformamide. The reaction solution is returned to room temperature, stirred overnight, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ethyl acetate to give 1.1 g of 3- (2- (1-benzoyl-4-piperidyl) ethyl) -6-benzoylamino-1,2-benzisoxazole. To be Melting point 188-1
90 ° C
【０１１８】実施例３ ３−（２−（１−ベンゾイル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール０．５ｇを濃塩酸５ｍｌおよび酢酸５ｍｌに懸
濁し１０時間攪拌還流する。得られた溶液を減圧濃縮
し、水３０ｍｌを加え析出する結晶を濾別後、濾液を濃
縮すると、６−アミノ−３−（２−（４−ピペリジル）
エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩
０．２５ｇが得られる。融点２７０℃以上1 H-NMR(D 2O) δ:1.42-1.53(m,2H), 1.64-1.76(m,1H),
1.87(q,2H), 2.04(d,2H),2.97(t,2H), 3.13(t,2H), 3.4
5(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.60(d,1H), 7.94(d,1H)Example 3 0.5 g of 3- (2- (1-benzoyl-4-piperidyl) ethyl) -6-benzoylamino-1,2-benzisoxazole was suspended in 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 5 ml of acetic acid for 10 hours. Stir to reflux. The resulting solution was concentrated under reduced pressure, 30 ml of water was added, the precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was concentrated to give 6-amino-3- (2- (4-piperidyl)).
0.25 g of ethyl) -1,2-benzisoxazole dihydrochloride are obtained. Melting point 270 ° C. or higher 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.42-1.53 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H),
1.87 (q, 2H), 2.04 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.4
5 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (d, 1H)
【０１１９】実施例４ ６−アミノ−３−（２−（４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩３．０ｇおよ
び炭酸カリウム７．８ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌに懸濁し、室温で２時間攪拌後、さらにベンジルブロ
マイド１．９ｇを加え、同温にて１時間攪拌する。反応
液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、水洗し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、６−アミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール３．４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.38(br s,2H), 1.72-1.80(m,4H),
2.00(br s,1H), 2.84-2.96(m,4H), 3.56(s,2H), 4.05
(s,2H), 6.61(d,1H), 6.71(d,1H), 7.29-7.37(m,6H)Example 4 6-Amino-3- (2- (4-piperidyl) ethyl)-
1,2-benzisoxazole dihydrochloride (3.0 g) and potassium carbonate (7.8 g) were added to dimethylformamide (30 m).
After suspending in 1 l and stirring at room temperature for 2 hours, 1.9 g of benzyl bromide is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-amino-3-
(2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl)-
3.4 g of 1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.38 (br s, 2H), 1.72-1.80 (m, 4H),
2.00 (br s, 1H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.05
(s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 6H)
【０１２０】実施例５ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール１．６
ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、無水安息香酸１．
６ｇを加え、室温で１０時間攪拌する。反応終了後、炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出
し、水洗、乾燥後減圧濃縮する。得られた結晶を酢酸エ
チルから再結晶すると、６−ベンゾイルアミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール１．５ｇが得られる。
融点１６０〜１６２℃Example 5 6-Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole 1.6
g was dissolved in 15 ml of chloroform and benzoic anhydride 1.
Add 6 g and stir at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, extracted with chloroform, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 6-benzoylamino-3-
(2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl)-
1.5 g of 1,2-benzisoxazole are obtained.
Melting point 160-162 ° C
【０１２１】実施例６ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５
ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加
え、室温で一夜攪拌する。反応終了後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出する。得られた結
晶を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合溶媒から
再結晶すると、６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール１／２水和物０．３２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.10-2.30(m,9H), 2.23(s,3H), 2.7
4-3.06(m,4H), 3.51(s,2H), 7.13-7.72(m,8H), 8.00(s,
1H)Example 6 6-Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole 0.5
g is dissolved in 5 ml of chloroform, 5 ml of acetic anhydride is added, and the mixture is stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diethyl ether to give 6-acetylamino-3- (2- (1-
0.32 g of benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole hemihydrate is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10-2.30 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.7
4-3.06 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 7.13-7.72 (m, 8H), 8.00 (s,
1H)
【０１２２】６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベ
ンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩、融点２５０．６℃（分解）（エ
タノール水から再結晶）1 H-NMR(CD3 OD) δ:1.45-1.88(m,5H), 2.05-2.12(m,2
H), 2.17(s,3H), 3.02(t,2H), 2.95-3.07(m,2H), 3.46-
3.53(m,2H), 4.28(s,1H), 7.34(d,1H), 7.47-7.55(m,5
H), 7.70(d,1H), 8.11(s,1H)6-Acetylamino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole hydrochloride, melting point 250.6 ° C (decomposition) (recrystallized from ethanol water) 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 1.45-1.88 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 2
H), 2.17 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.95-3.07 (m, 2H), 3.46-
3.53 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47-7.55 (m, 5
H), 7.70 (d, 1H), 8.11 (s, 1H)
【０１２３】実施例７ ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５
およびトリエチルアミン０．１８ｇをクロロホルム５ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、フェニルアセチルクロライド０．
２８ｇを加える。室温で一夜攪拌後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗
後、減圧濃縮すると粗結晶が得られる。これをイソプロ
ピルアルコールおよびトルエンの混合溶媒から再結晶す
ると、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−フェニルアセチルアミノ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール０．２ｇが得られる。融点１１４〜１
１７℃Example 7 6-Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole 0.5
And 0.18 g of triethylamine in 5 m of chloroform
It was dissolved in 1 l of phenylacetyl chloride under ice cooling.
Add 28 g. After stirring overnight at room temperature, aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and then concentrated under reduced pressure to obtain crude crystals. Recrystallization from a mixed solvent of isopropyl alcohol and toluene gives 0.2 g of 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-phenylacetylamino-1,2-benzisoxazole. . Melting point 114-1
17 ° C
【０１２４】参考例１７ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン酸ク
ロライド１３．９ｇをジクロロエタン２２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、塩化アルミニウム１７．０ｇを加える。同
温にて１時間攪拌すると、褐色の溶液となる。この溶液
を１，３−ジメトキシベンゼン８．８ｇをジクロロエタ
ン９０ｍｌに溶かした溶液に、室温で４０分かけて滴下
する。室温にて一夜攪拌後、さらに塩化アルミニウム
８．５ｇを加える。同温で２時間攪拌後、反応液を氷水
にあけクロロホルム抽出し、水洗、乾燥し減圧濃縮す
る。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製すると、３−（１−アセチル−４−ピペリジル）
−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノン
８．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.92-1.89(m,7H), 2.08(s,3H), 2.7
0(br s,2H), 2.92(t,2H), 3.83(s,3H), 4.45(br s,2H),
7.59(d,1H)Reference Example 17 13.9 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid chloride was dissolved in 220 ml of dichloroethane, and 17.0 g of aluminum chloride was added under ice cooling. When stirred at the same temperature for 1 hour, a brown solution is formed. This solution is added dropwise to a solution of 8.8 g of 1,3-dimethoxybenzene in 90 ml of dichloroethane at room temperature over 40 minutes. After stirring overnight at room temperature, 8.5 g of aluminum chloride was added. After stirring at the same temperature for 2 hours, the reaction solution is poured into ice water, extracted with chloroform, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained oily matter was purified by silica gel chromatography to give 3- (1-acetyl-4-piperidyl).
8.8 g of 2'-hydroxy-4'-methoxypropiophenone are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.92-1.89 (m, 7H), 2.08 (s, 3H), 2.7
0 (br s, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.45 (br s, 2H),
7.59 (d, 1H)
【０１２５】参考例１８ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノン８．８ｇ、トリ
エチルアミン８．７ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン
５．０ｇを用い、参考例９同様に処理すると、３−（１
−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロキシ）−
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフェノンオ
キシム６．４ｇが得られる。融点１６７〜１６８℃Reference Example 18 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-4'-methoxypropiophenone 8.8 g, triethylamine 8.7 g and hydroxylamine hydrochloride 5.0 g were used as a reference example. If processed in the same way as 9- (1
-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy)-
6.4 g of 2'-hydroxy-4'-methoxypropiophenone oxime are obtained. Melting point 167-168 ° C
【０１２６】参考例１９ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシム６．３
ｇおよび無水酢酸２．４ｍｌを用い、参考例１０と同様
に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４−ピペリ
ジル）−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシプロピオフ
ェノンオキシムアセテート８．０ｇが得られる。融点７
４〜８３℃Reference Example 19 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-4'-methoxypropiophenone oxime 6.3
g and acetic anhydride 2.4 ml were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 10 to give 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -2′-hydroxy-4′-methoxypropiophenone oxime acetate 8.0 g. Is obtained. Melting point 7
4-83 ° C
【０１２７】参考例２０ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−４’−メトキシプロピオフェノンオキシムアセテ
ート７．５ｇおよび６０％水素化ナトリウム０．９１ｇ
を用い、参考例１１と同様に反応、処理すると、３−
（２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル）−６
−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６ｇが得
られる。融点８９〜９３℃Reference Example 20 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-4'-methoxypropiophenone oxime acetate 7.5 g and 60% sodium hydride 0.91 g
And reacting and treating in the same manner as in Reference Example 11, 3-
(2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl) -6
6 g of -methoxy-1,2-benzisoxazole are obtained. Melting point 89-93 ° C
【０１２８】実施例８ ３−（２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル）
−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６ｇ
を２規定塩酸に溶解し、３時間攪拌還流する。反応液を
減圧濃縮し、イソプロピルアルコールを加え、析出する
結晶を濾取すると、３−（２−（４−ピペリジル）エチ
ル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩３．９ｇが得られる。融点１８１〜１８３℃Example 8 3- (2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl)
-6-methoxy-1,2-benzisoxazole 6g
Is dissolved in 2N hydrochloric acid, and the mixture is refluxed with stirring for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, isopropyl alcohol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (2- (4-piperidyl) ethyl) -6-methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride (3.9 g). can get. Melting point 181-183 ° C
【０１２９】実施例９ ３−（２−（４−ピペリジル）エチル）−６−メトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩４．４ｇ、炭
酸カリウム４．５ｇおよびベンジルクロライド２．１ｇ
をジメチルホルムアミド４３ｍｌに懸濁し、室温で２０
時間攪拌する。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出し、シ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、３−（２
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６−メ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール５．３ｇが得
られる。融点８８〜８９℃Example 9 4.4 g of 3- (2- (4-piperidyl) ethyl) -6-methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride, 4.5 g of potassium carbonate and 2.1 g of benzyl chloride.
Was suspended in 43 ml of dimethylformamide and kept at room temperature for 20 minutes.
Stir for hours. The reaction mixture was concentrated, extracted with ethyl acetate, and purified by silica gel chromatography to give 3- (2
5.3 g of-(1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methoxy-1,2-benzisoxazole are obtained. Melting point 88-89 ° C
【０１３０】実施例１０ ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）
−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール４．
９ｇを４７％臭化水素酸に懸濁し、５時間攪拌還流す
る。反応液を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗し、硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮すると、３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６−ヒド
ロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール４．１ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.10-2.21(m,9H), 2.70-3.12(m,4
H), 3.56(s,2H), 6.64-6.79(m,2H), 7.10-7.38(m,6H),
8.32(s,1H)Example 10 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl)
-6-methoxy-1,2-benzisoxazole 4.
9 g are suspended in 47% hydrobromic acid, and the mixture is refluxed with stirring for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3- (2-
4.1 g of (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-hydroxy-1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10-2.21 (m, 9H), 2.70-3.12 (m, 4
H), 3.56 (s, 2H), 6.64-6.79 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 6H),
8.32 (s, 1H)
【０１３１】実施例１１ ６０％水素化ナトリウム０．２５ｇをジメチルホルムア
ミドに懸濁し、これへ３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド１
２ｍｌに溶かした溶液を室温で５分間で加える。同温に
て１時間攪拌後、反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルクロライド１．０ｇを加える。室温で１
時間攪拌後、５０℃で２時間攪拌する。反応液を氷水に
注ぎ、クロロホルムで抽出し得られた粗結晶をイソプロ
ピルエーテルから再結晶すると、３−（２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルチオカルバモイルオキシ）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール１．２ｇが得られる。融点１１２〜１１３℃Example 11 0.25 g of 60% sodium hydride was suspended in dimethylformamide, to which 3- (2- (1-benzyl-4-) was added.
Piperidyl) ethyl) -6-hydroxy-1,2-benzisoxazole 1.8 g was added to dimethylformamide 1
The solution in 2 ml is added at room temperature in 5 minutes. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was ice-cooled and N, N-dimethylthiocarbamoyl chloride (1.0 g) was added. 1 at room temperature
After stirring for an hour, the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with chloroform, and the obtained crude crystals were recrystallized from isopropyl ether to give 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N, N-dimethylthio). 1.2 g of carbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole are obtained. Melting point 112-113 ° C
【０１３２】参考例２１ Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド１２．５
ｇ、３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン
酸クロライド１２．０ｇおよび塩化アルミニウム２５．
７ｇを用い、参考例８と同様に反応、処理すると、３−
（１−アセチル−４−ピペリジル）−５’−ベンゾイル
アミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン９．６ｇが
得られる。融点２０６〜２０９℃Reference Example 21 N- (4-methoxyphenyl) benzamide 12.5
g, 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid chloride 12.0 g and aluminum chloride 25.
When 7 g was used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 8, 3-
9.6 g of (1-acetyl-4-piperidyl) -5'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone are obtained. Melting point 206-209 ° C
【０１３３】参考例２２ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−５’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン９．６
ｇ、トリエチルアミン６．２ｇおよび塩酸ヒドロキシル
アミン３．４ｇを用い、参考例９と同様に反応、処理す
ると、３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−５’−
ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノン
オキシム７．０ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:2.08(s,3H), 3.03(t,2H), 3.50-3.9
0(m,1H), 4.39-4.69(m,1H), 7.28-7.56(m,4H), 7.78-7.
99(m,3H)Reference Example 22 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) -5'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone 9.6
g, triethylamine 6.2 g and hydroxylamine hydrochloride 3.4 g were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 9, 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -5′-
7.0 g of benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.08 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.50-3.9
0 (m, 1H), 4.39-4.69 (m, 1H), 7.28-7.56 (m, 4H), 7.78-7.
99 (m, 3H)
【０１３４】参考例２３ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−５’−ベンゾ
イルアミノ−２’−ヒドロキシプロピオフェノンオキシ
ム７．０ｇおよび無水酢酸２．６ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４−
ピペリジル）−５’−ベンゾイルアミノ−２’−ヒドロ
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．８ｇが得
られる。本アセテートを未精製のまま６０％水素化ナト
リウム０．３９ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処
理すると、３−（２−（１−アセチル−４−ピペリジ
ル）エチル）−５−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール１．２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.85-1.97(m,7H), 2.80(s,3H), 3.0
0(t,2H), 3.30-4.72(brs,2H), 7.30-7.58(m,5H), 7.70-
7.97(m,2H), 8.22-8.37(m,2H)Reference Example 23 Reference Example 10 was carried out using 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -5'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime 7.0 g and acetic anhydride 2.6 g.
When reacted and treated in the same manner as in 3- (1-acetyl-4-)
3.8 g of piperidyl) -5'-benzoylamino-2'-hydroxypropiophenone oxime acetate are obtained. This acetate was subjected to reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 11 using 0.39 g of 60% sodium hydride as unpurified to give 3- (2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl) -5-benzoylamino. 1.2 g of -1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85-1.97 (m, 7H), 2.80 (s, 3H), 3.0
0 (t, 2H), 3.30-4.72 (brs, 2H), 7.30-7.58 (m, 5H), 7.70-
7.97 (m, 2H), 8.22-8.37 (m, 2H)
【０１３５】実施例１２ ３−（２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル）
−５−ベンゾイルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール１．２ｇおよび３規定塩酸３０ｍｌを用い、実施例
２と同様に反応、処理すると、５−アミノ−３−（２−
（４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾオキサゾ
ール２塩酸塩０．７２ｇが得られる。1 H-NMR(D2 O) δ:1.21-2.20(m,7H), 2.70-3.59(m,4H),
3.14(t,2H), 7.56-7.90(m,3H)Example 12 3- (2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl)
When 5-g-benzoylamino-1,2-benzisoxazole (1.2 g) and 3N hydrochloric acid (30 ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 2, 5-amino-3- (2-
0.72 g of (4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzoxazole dihydrochloride is obtained. 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.21-2.20 (m, 7H), 2.70-3.59 (m, 4H),
3.14 (t, 2H), 7.56-7.90 (m, 3H)
【０１３６】実施例１３ ５−アミノ−３−（２−（４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール２塩酸塩０．７２ｇ、
炭酸カリウム１．９ｇおよびベンジルブロマイド０．４
６ｇを用い、実施例４と同様に反応、処理すると、５−
アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．５３ｇ
が得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.16-2.38(m,7H), 2.76-2.96(m,4
H), 3.48(s,2H), 6.69(d,1H), 6.85(dd,1H), 7.25(s,5
H)Example 13 5-Amino-3- (2- (4-piperidyl) ethyl)-
1,2-benzisoxazole dihydrochloride 0.72 g,
1.9 g potassium carbonate and 0.4 benzyl bromide
When 6 g was used and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 4, 5-
Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl)
Ethyl) -1,2-benzisoxazole 0.53 g
Is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.16-2.38 (m, 7H), 2.76-2.96 (m, 4
H), 3.48 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.25 (s, 5
H)
【０１３７】実施例１４ ５−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．２
６ｇおよび無水酢酸０．１ｇを用い、実施例６と同様に
反応、処理すると、５−アセチルアミノ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール０．４ｇが油状物として得られ
る。この油状物を酢酸エチルに溶解し、フマル酸０．１
３ｇを加える。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルから
再結晶すると、５−アセチルアミノ−３−（２−（１−
ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩１水和物０．１８ｇが得ら
れる。1 H-NMR(CD3 OD) δ:2.16(s,3H), 2.72-3.14(m,4H), 4.2
1(s,2H), 6.66(s,2H),7.39-7.54(m,8H)Example 14 5-Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole 0.2
When 6 g and 0.1 g of acetic anhydride were used and reacted and treated in the same manner as in Example 6, 5-acetylamino-3- (2-
(1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-
0.4 g of benzisoxazole is obtained as an oil. This oily substance was dissolved in ethyl acetate to give fumaric acid 0.1.
Add 3 g. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give 5-acetylamino-3- (2- (1-
0.18 g of benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole fumarate monohydrate is obtained. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 2.16 (s, 3H), 2.72-3.14 (m, 4H), 4.2
1 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 7.39-7.54 (m, 8H)
【０１３８】実施例１５ ５−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．２
６ｇおよび無水安息香酸０．２７ｇを用い、実施例５と
同様に反応、処理すると、５−ベンゾイルアミノ−３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソキサゾール０．４ｇが結晶として得
られる。融点１１２〜１１３℃（イソプロピルエーテル
および酢酸エチルの混合溶媒から再結晶）Example 15 5-Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole 0.2
When 6 g and 0.27 g of benzoic anhydride were used, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 5, whereby 5-benzoylamino-3-
(2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl)-
0.4 g of 1,2-benzisoxazole is obtained as crystals. Melting point 112-113 ° C (recrystallized from mixed solvent of isopropyl ether and ethyl acetate)
【０１３９】参考例２４ ２−（１−アセチル−４−ピペリジル）アセチルクロラ
イド１３ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン７．８
ｇおよび塩化アルミニウム１７ｇを用い、参考例１７と
同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４−ピ
ペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメトキ
シアセトフェノン４．５ｇが得られる。 1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.95-1.24(m,2H), 1.63-1.96(m,2
H), 2.08(s,3H), 2.10-2.32(m,1H), 2.37-2.75(m,1H),
2.85(d,2H), 2.90-3.26(m,1H), 3.60-3.75(m,1H),3.88
(s,3H), 3.96(s,3H), 4.41-4.77(m,1H), 6.49(d,1H),
7.45(d,1H), 13.05(s,1H),Reference Example 24 2- (1-Acetyl-4-piperidyl) acetylchlora
Id 13 g, 1,2,3-trimethoxybenzene 7.8
g and 17 g of aluminum chloride, and using Reference Example 17
When reacted and treated in the same manner, 2- (1-acetyl-4-pi
Peridyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxy
4.5 g of acetophenone are obtained. 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.24 (m, 2H), 1.63-1.96 (m, 2
H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.32 (m, 1H), 2.37-2.75 (m, 1H),
2.85 (d, 2H), 2.90-3.26 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.88
(s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.41-4.77 (m, 1H), 6.49 (d, 1H),
7.45 (d, 1H), 13.05 (s, 1H),
【０１４０】参考例２５ ２−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシアセトフェノン４．４ｇ
および塩酸ヒドロキシルアミン２．９ｇを用い、参考例
９と同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４
−ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメ
トキシプロピオフェノンオキシム３．３ｇが得られる。
融点２０２〜２０４℃Reference Example 25 2- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone 4.4 g
And 2.9 g of hydroxylamine hydrochloride were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 9, 2- (1-acetyl-4)
3.3 g of -piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime are obtained.
Melting point 202-204 ° C
【０１４１】参考例２６ ２−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ム３．１ｇおよび無水酢酸１．４ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、２−（１−アセチル−４−
ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメト
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．８ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.14-1.52(m,2H), 1.60-1.88(m,2
H), 2.09(s,3H), 1.99-2.21(m,1H), 2.23(s,3H), 2.26-
2.63(m,1H), 2.84(d,2H), 2.92-3.28(m,1H), 3.60-3.83
(m,1H), 3.90(s,6H), 4.41-4.77(m,1H), 6.53(d,1H),
7.16(d,1H), 11.47(s,1H)Reference Example 26 Reference Example 10 was carried out using 2- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime (3.1 g) and acetic anhydride (1.4 g).
When reacted and treated in the same manner as in 2- (1-acetyl-4-)
3.8 g of piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime acetate are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.14-1.52 (m, 2H), 1.60-1.88 (m, 2
H), 2.09 (s, 3H), 1.99-2.21 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.26-
2.63 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.92-3.28 (m, 1H), 3.60-3.83
(m, 1H), 3.90 (s, 6H), 4.41-4.77 (m, 1H), 6.53 (d, 1H),
7.16 (d, 1H), 11.47 (s, 1H)
【０１４２】参考例２７ ２−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ムアセチート３．７ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．４ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２．７ｇが得られる。融点１２０〜１２１℃Reference Example 27 2- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime acetylate (3.7 g) and 60% sodium hydride (0.4 g) were used. When reacted and treated in the same manner as in Reference Example 11, 3- (1-acetyl-4-piperidyl) methyl-
2.7 g of 6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole are obtained. Melting point 120-121 ° C
【０１４３】実施例１６ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）メチル−６，７
−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール２．６
ｇおよび２規定塩酸１００ｍｌを用い、実施例８と同様
に反応、処理すると、３−（４−ピペリジル）メチル−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩１．９ｇが得られる。融点２０８〜２１０℃Example 16 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) methyl-6,7
-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole 2.6
g and 100 ml of 2N hydrochloric acid were reacted and treated in the same manner as in Example 8, to give 3- (4-piperidyl) methyl-
1.9 g of 6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride are obtained. Melting point 208-210 ° C
【０１４４】実施例１７ ３−（４−ピペリジル）メチル−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．６３ｇ、炭
酸カリウム０．６ｇおよびベンジルクロライド０．３０
ｇを用い、実施例９と同様に反応、処理すると、３−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール６．７ｇが
油状物として得られる。本油状物０．５３ｇをイソプロ
ピルアルコールに溶解し、フマル酸０．４８ｇを加え析
出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールから再結
晶すると、３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチ
ル−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ールフマル酸塩０．６ｇが得られる。融点１５３〜１５
４℃Example 17 3- (4-piperidyl) methyl-6,7-dimethoxy-
1,2-benzisoxazole hydrochloride 0.63 g, potassium carbonate 0.6 g and benzyl chloride 0.30
When g is used and reacted and treated in the same manner as in Example 9, 3-
6.7 g of (1-benzyl-4-piperidyl) methyl-6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole are obtained as an oil. 0.53 g of this oily substance was dissolved in isopropyl alcohol, 0.48 g of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from isopropyl alcohol to give 3- (1-benzyl-4-piperidyl) methyl-6, -6. 0.6 g of 7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole fumarate is obtained. Melting point 153-15
4 ° C
【０１４５】参考例２８ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピオン酸ク
ロライド４．３ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン
３．７ｇおよび塩化アルミニウム５．３ｇを用い、参考
例１７と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル
−４−ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−
ジメトキシプロピオフェノン２．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ）δ:0.9-2.0(m,7H), 2.15(s,3H), 2.2-
3.3(m,4H), 3.6-3.9(m,1H), 3.92(s,3H), 3.97(s,3H),
4.33-4.85(m,3H), 6.5(d,1H,J=8Hz), 7.5(d,1H,J=8Hz),
12.5(s,1H)Reference Example 28 The same procedure as in Reference Example 17 was performed using 4.3 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) propionic acid chloride, 3.7 g of 1,2,3-trimethoxybenzene and 5.3 g of aluminum chloride. When reacted and treated with, 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-
2.8 g of dimethoxypropiophenone are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9-2.0 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.2-
3.3 (m, 4H), 3.6-3.9 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H),
4.33-4.85 (m, 3H), 6.5 (d, 1H, J = 8Hz), 7.5 (d, 1H, J = 8Hz),
12.5 (s, 1H)
【０１４６】参考例２９ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン２．７
ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１．７ｇを用い、参考
例９と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−
４−ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジ
メトキシプロピオフェノンオキシム２．７ｇが得られ
る。1 H-NMR(CDCl3 ）δ:1.3-2.0(m,7H), 2.15(s,3H), 2.5-
3.4(m,4H), 3.6-3.9(m,1H), 3.9(s,6H), 4.3-5.0(m,1
H), 6.45(d,1H,J=8Hz), 7.1(d,1H,J=8Hz), 9.5(brs,1H)Reference Example 29 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone 2.7
g and hydroxylamine hydrochloride 1.7 g were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 9, 3- (1-acetyl-
2.7 g of 4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.3-2.0 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.5-
3.4 (m, 4H), 3.6-3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 6H), 4.3-5.0 (m, 1
H), 6.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.1 (d, 1H, J = 8Hz), 9.5 (brs, 1H)
【０１４７】参考例３０ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ム２．７ｇおよび無水酢酸０．８ｇを用い、参考例１０
と同様に反応、処理すると、３−（１−アセチル−４−
ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメト
キシプロピオフェノンオキシムアセテート３．４ｇが得
られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.0-1.9(m,7H), 2.1(s,3H), 2.2(s,
3H), 2.5-3.3(m,4H),3.7-3.9(m,4H), 3.9(s,6H), 4.33-
4.85(m,1H), 6.5(d,1H,J=8Hz), 7.15(d,1H,J=8Hz), 11.
4(s,1H)Reference Example 30 Reference Example 10 using 2.7 g of 3- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime and 0.8 g of acetic anhydride was used.
When reacted and treated in the same manner as in 3- (1-acetyl-4-)
3.4 g of piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime acetate are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.0-1.9 (m, 7H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s,
3H), 2.5-3.3 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.9 (s, 6H), 4.33-
4.85 (m, 1H), 6.5 (d, 1H, J = 8Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8Hz), 11.
4 (s, 1H)
【０１４８】参考例３１ ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンオキシ
ムアセテート３．０ｇおよび６０％水素化ナトリウム
０．３ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理する
と、３−（２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール２．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.0-1.4(m,2H), 1.6-2.0(m,7H), 2.
08(s,3H), 2.8-3.1(m,4H), 3.96(s,3H), 4.12(s,3H),
6.96(d,1H,J=8Hz), 7.20(d,1H,J=8Hz)Reference Example 31 3- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone oxime acetate (3.0 g) and 60% sodium hydride (0.3 g) were used. When reacted and treated in the same manner as in Reference Example 11, 2.1 g of 3- (2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.0-1.4 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 7H), 2.
08 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.12 (s, 3H),
6.96 (d, 1H, J = 8Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8Hz)
【０１４９】実施例１８ ３−（２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル）
−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル１．６ｇおよび２規定塩酸２５ｍｌを用い、実施例８
と同様に反応、処理すると、３−（２−（４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩１．８ｇが得られる。融点１７５
〜１８１℃（分解）Example 18 3- (2- (1-acetyl-4-piperidyl) ethyl)
Example 8, using 1.6 g of -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole and 25 ml of 2N hydrochloric acid
When reacted and treated in the same manner as in the above, 1.8 g of 3- (2- (4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride is obtained. Melting point 175
~ 181 ° C (decomposition)
【０１５０】実施例１９ ３−（２−（４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．９
７ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびベンジルクロライド
０．４５ｍｌを用い、実施例９と同様に反応、処理する
と、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールが結晶として得られる。融点９９〜１００℃（ジ
イソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結
晶）対応する塩酸塩、融点１７５〜１７９℃Example 19 3- (2- (4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 0.9
When 7 g, 1.0 g of potassium carbonate and 0.45 ml of benzyl chloride were reacted and treated in the same manner as in Example 9, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy- 1,2-benzisoxazole is obtained as crystals. Melting point 99-100 ° C (recrystallized from mixed solvent of diisopropyl ether and hexane) corresponding hydrochloride, melting point 175-179 ° C
【０１５１】参考例３２ ４−（１−アセチル−４−ピペリジル）酪酸クロライド
１６．０ｇ、１，２，３−トリメトキシベンゼン１１．
６ｇおよび塩化アルミニウム２７．６ｇを用い、参考例
１７と同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−
４−ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジ
メトキシブチロフェノン３．２４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.9-1.5(m,7H), 1.5-1.9(m,4H), 2.
08(s,3H), 2.7-3.0(m,4H), 3.88(s,3H), 3.92(s,3H),
6.45(d,1H,J=8Hz), 7.45(d,1H,J=8Hz), 12.56 (s,1H)Reference Example 32 4- (1-acetyl-4-piperidyl) butyric acid chloride 16.0 g, 1,2,3-trimethoxybenzene 11.
When 6 g and 27.6 g of aluminum chloride were used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 17, 4- (1-acetyl-
3.24 g of 4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxybutyrophenone are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9-1.5 (m, 7H), 1.5-1.9 (m, 4H), 2.
08 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),
6.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8Hz), 12.56 (s, 1H)
【０１５２】参考例３３ ４−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシブチロフェノン１．１ｇ
および塩酸ヒドロキシルアミン０．６ｇを用い、参考例
９と同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−４
−ピペリジル）−２’−ヒドロキシ−３',４' −ジメト
キシブチロフェノンオキシム１．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.9-1.85(m,11H), 2.10(s,3H), 2.7
-2.9(m,4H), 3.98(s,6H), 6.45(d,1H,J=8Hz), 7.06(d,1
H,J=8Hz)Reference Example 33 4- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxybutyrophenone 1.1 g
And 0.6 g of hydroxylamine hydrochloride were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 9, 4- (1-acetyl-4)
1.1 g of -piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxybutyrophenone oxime are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9-1.85 (m, 11H), 2.10 (s, 3H), 2.7
-2.9 (m, 4H), 3.98 (s, 6H), 6.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.06 (d, 1
(H, J = 8Hz)
【０１５３】参考例３４ ４−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシブチロフェノンオキシム
１．１ｇおよび無水酢酸０．３ｇを用い、参考例１０と
同様に反応、処理すると、４−（１−アセチル−４−ピ
ペリジル）−２’−ヒドロキシ−３’，４’−ジメトキ
シブチロフェノンオキシムアセテート１．４ｇが得られ
る。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.9-1.9(m,11H), 2.08(s,3H), 2.24
(s,3H), 2.7-2.95(m,4H), 3.9(s,6H), 6.48(d,1H,J=8H
z), 7.1(d,1H,J=8Hz)Reference Example 34 4- (1-Acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxybutyrophenone oxime (1.1 g) and acetic anhydride (0.3 g) were used in the same manner as in Reference Example 10. Upon reaction and treatment, 1.4 g of 4- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxybutyrophenone oxime acetate is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9-1.9 (m, 11H), 2.08 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 2.7-2.95 (m, 4H), 3.9 (s, 6H), 6.48 (d, 1H, J = 8H
z), 7.1 (d, 1H, J = 8Hz)
【０１５４】参考例３５ ４−（１−アセチル−４−ピペリジル）−２’−ヒドロ
キシ−３’，４’−ジメトキシブチロフェノンオキシム
アセテート１．４ｇおよび６０％水素化ナトリウム０．
１ｇを用い、参考例１１と同様に反応、処理すると、３
−（３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピル）
−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル１．１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.9-2.9(m,11H), 2.08(s,3H), 2.8-
3.0(m,4H), 3.96(s,3H), 4.20(s,3H), 6.92(d,1H,J=8H
z), 7.16(d,1H,J=8Hz)Reference Example 35 4- (1-acetyl-4-piperidyl) -2'-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxybutyrophenone oxime acetate 1.4 g and 60% sodium hydride 0.
When 1 g was used and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 11, 3
-(3- (1-acetyl-4-piperidyl) propyl)
1.1 g of -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9-2.9 (m, 11H), 2.08 (s, 3H), 2.8-
3.0 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 8H
z), 7.16 (d, 1H, J = 8Hz)
【０１５５】実施例２０ ３−（３−（１−アセチル−４−ピペリジル）プロピ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール０．９９ｇおよび２規定塩酸１４ｍｌを用い、実
施例８と同様に反応、処理すると、３−（３−（４−ピ
ペリジル）プロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．７３ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.1-1.6(m,4H), 1.6(s,5H), 2.85
(t,2H,J=7Hz), 3.04(brd,2H,J=12Hz), 3.44(br d,2H,J=
12Hz), 3.96(s,3H), 4.08(s,3H), 7.0(d,1H,J=8H), 7.3
(d,1H,J=8Hz)Example 20 Example 8 was conducted using 3- (3- (1-acetyl-4-piperidyl) propyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (0.99 g) and 2N hydrochloric acid (14 ml). When reacted and treated in the same manner as in 3- (3- (4-piperidyl) propyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
0.73 g of benzisoxazole hydrochloride is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.1-1.6 (m, 4H), 1.6 (s, 5H), 2.85
(t, 2H, J = 7Hz), 3.04 (br d, 2H, J = 12Hz), 3.44 (br d, 2H, J =
12Hz), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.0 (d, 1H, J = 8H), 7.3
(d, 1H, J = 8Hz)
【０１５６】実施例２１ ３−（３−（４−ピペリジル）プロピル）−６，７−ジ
メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．
７０ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびベンジルクロライ
ド０．４０ｍｌを用い、実施例９と同様に反応、処理す
ると、３−（３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール０．７８ｇが油状物として得られ、本油状物
０．５１ｇをエタノ−ルに溶解し、フマル酸０．１５ｇ
を加えて溶解した後、ジエチルエーテルを加えると結晶
が析出する。これにエタノールおよびジエチルエーテル
を加えると結晶が析出する。これをエタノールおよびジ
エチルエーテルの混合溶媒から再結晶すると、３−（３
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プロピル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマ
ル酸塩０．４９ｇが得られる。融点９７〜１００℃Example 21 3- (3- (4-piperidyl) propyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 0.
When 70 g, 1.0 g of potassium carbonate and 0.40 ml of benzyl chloride were reacted and treated in the same manner as in Example 9, 3- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -6,7-dimethoxy- 0.78 g of 1,2-benzisoxazole was obtained as an oily substance, 0.51 g of this oily substance was dissolved in ethanol to give 0.15 g of fumaric acid.
After adding and dissolving, crystals are precipitated by adding diethyl ether. When ethanol and diethyl ether are added to this, crystals precipitate. When this was recrystallized from a mixed solvent of ethanol and diethyl ether, 3- (3
-(1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -6,
0.49 g of 7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole fumarate is obtained. Melting point 97-100 ° C
【０１５７】実施例２２ ３−（２−（４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩０．３
３ｇ、３−ヒドロキシベンジルクロライド０．１７ｇお
よびトリエチルアミン０．３０ｇを１，２−ジクロロエ
タン５．０ｍｌに溶解し、４０℃で５時間加熱攪拌す
る。反応液を放冷後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、３−（２−（１−（３−ヒドロキシベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．３０ｇが結晶と
して得られる。融点１６１℃（酢酸エチルから再結晶）Example 22 3- (2- (4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 0.3
3 g, 0.17 g of 3-hydroxybenzyl chloride and 0.30 g of triethylamine are dissolved in 5.0 ml of 1,2-dichloroethane, and the mixture is heated with stirring at 40 ° C. for 5 hours. The reaction solution is allowed to cool and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate, and the solvent under reduced pressure is distilled off. By purifying the residue by silica gel chromatography, 0.30 g of 3- (2- (1- (3-hydroxybenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole was obtained. Obtained as crystals. Melting point 161 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
【０１５８】実施例２３ ３−（２−（１−（３−ヒドロキシベンジル）−４−ピ
ペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール０．４７ｇ、メチルイソシアネー
ト０．１０ｇおよびトリエチルアミン触媒量をジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌す
る。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール０．３７ｇが得られる。塩酸−ジエチルエーテ
ル溶液により１塩酸塩とする。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.29-2.18(m,6H), 2.81(s,3H), 2.8
6-3.15(m,3H), 3.40-3.68(m,2H), 3.98(s,3H), 4.07(s,
3H), 4.28(s,2H), 7.13-7.62(m,6H)Example 23 3- (2- (1- (3-hydroxybenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole 0.47 g, methylisocyanate 0.10 g And a catalytic amount of triethylamine are dissolved in 10 ml of dimethylformamide and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give 3- (2- (1- (3- (N-methylcarbamoyloxy) benzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzo. 0.37 g of isoxazole is obtained. Make the monohydrochloride with hydrochloric acid-diethyl ether solution. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.29-2.18 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.8
6-3.15 (m, 3H), 3.40-3.68 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (s,
3H), 4.28 (s, 2H), 7.13-7.62 (m, 6H)
【０１５９】以下、同様な反応操作により得られる化合
物を例示する。 (24) ３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点９１℃ (25) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点９４℃ (26) ３−（２−（１−（２−メトキシベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１６３℃ (27) ３−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール、融点１０７℃ (28) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ルマレイン酸塩、融点１３９〜１４１℃ (29) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾールフマル酸塩、融点１３６〜１３７℃ (30) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、融点１３６〜１３７℃ 対応する塩酸塩、融点２５０〜２５４℃（分解） (31) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−イソブチリルアミノ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール、融点１１０〜１１１℃ (32) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点９３℃ (33) ３−（２−（１−（３−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
塩酸塩２／３水和物、融点１５４℃ (34) ３−（２−（１−（３−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点９８〜１００
℃The compounds obtained by the same reaction procedure are exemplified below. (24) 3- (2- (1- (2-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole, melting point 91 ° C (25) 3- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole, melting point 94 ° C (26) 3- (2- (1- (2-methoxybenzyl) -4)
-Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2
-Benzisoxazole fumarate, melting point 163 ° C (27) 3- (2- (1- (4-methoxybenzyl) -4
-Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2
-Benzisoxazole, melting point 107 ° C (28) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole maleate, melting point 139-141 ° C (29 ) 3- (2- (1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-isopropoxy-1,2-benzisoxazole fumarate, mp 136-137 ° C (30) 3- (2- (1- Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-propionylamino-1,2-benzisoxazole, melting point 136-137 ° C Corresponding hydrochloride salt, melting point 250-254 ° C (decomposition) (31) 3- (2- (1 -Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-isobutyrylamino-1,2-benzisoxazole, melting point 110-111 ° C (32) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-pi). Peridyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, melting point 93 ° C (33) 3- (2- (1- (3- (N-heptylcarbamoyloxy) benzyl) -4-piperidyl) Ethyl)-
6,7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 2/3 hydrate, melting point 154 ° C (34) 3- (2- (1- (3-acetylaminobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole, melting point 98-100
℃
【０１６０】(35) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル
オキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点８８
〜９１℃ (36) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−（３−
（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、
融点１７３〜１７６℃ (37) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−４，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、融点１３６〜１４０℃ (38) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール、融点１００〜１０２℃ (39) ６，７−ジメトキシ−３−（２−（１−（３−ニ
トロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１７８〜１７９℃ (40) ３−（２−（１−（３−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１５４〜１５６℃ (41) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点１１６〜１１７
℃ 対応する塩酸塩、融点２０１〜２０５℃(35) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-phenylcarbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole, melting point 88.
~ 91 ° C (36) 6-Acetylamino-3- (2- (1- (3-
(N-methylcarbamoyloxy) benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole,
Mp 173-176 ° C (37) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -4,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, mp 136-140 ° C (38) 3- ( 2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-benzyloxy-1,2-benzisoxazole, melting point 100-102 ° C (39) 6,7-dimethoxy-3- (2- (1- ( 3-Nitrobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-
Benzisoxazole, melting point 178-179 ° C (40) 3- (2- (1- (3-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole, melting point 154-156 ° C (41) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methyl-N-acetylamino)-
1,2-benzisoxazole, melting point 116-117
℃ Corresponding hydrochloride, melting point 201-205 ℃
【０１６１】(42) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオ
ニルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール 400MHz NMR (CDCl3 ) δ:1.08(3H,t,J=7Hz), 1.35-1.45
(4H,m), 1.70-1.90(5H,m),2.00(2H,m), 2.10-2.20(2H,
m), 2.93(2H,m), 3.00(2H,q,J=7Hz), 3.32(3H,s), 3.53
(2H,s), 7.13(1H,dd,J=8.2Hz), 7.32(5H,m), 7.39(1H,
d,J=2Hz), 7.65(1H, d,J=8Hz) (43) ７−ベンジルオキシ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１５４〜１５６℃ (44) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−７−イソプロピルオキシ−６−メトキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１０８〜
１１１℃ (45) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマル酸塩、融点１３６〜１４４℃ (46) ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸、融点１７８〜１８３
℃ (47) ６，７−ジメトキシ−３−（２−（１−（３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）ベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル1 H-NMR(CD3 OD) δ:3.94(s,3H), 4.05(s,3H), 4.27(s,2
H), 6.64(s,2H), 6.96-7.62(m,6H)(42) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methyl-N-propionylamino) -1,2-benzisoxazole 400 MHz NMR (CDCl 3 ) δ : 1.08 (3H, t, J = 7Hz), 1.35-1.45
(4H, m), 1.70-1.90 (5H, m), 2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (2H,
m), 2.93 (2H, m), 3.00 (2H, q, J = 7Hz), 3.32 (3H, s), 3.53
(2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.2Hz), 7.32 (5H, m), 7.39 (1H,
d, J = 2Hz), 7.65 (1H, d, J = 8Hz) (43) 7-benzyloxy-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methoxy-1,2-
Benzisoxazole, melting point 154-156 ° C (44) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -7-isopropyloxy-6-methoxy-1,
2-Benzisoxazole fumarate, melting point 108-
111 ° C. (45) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methylamino-1,2-benzisoxazole fumarate, mp 136-144 ° C. (46) 6- (N , N-dimethylamino) -3- (2-
(1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-
Benzisoxazole fumaric acid, melting point 178-183
° C (47) 6,7-dimethoxy-3- (2- (1- (3-
(N-Methyl-N-acetylamino) benzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 3.94 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.27 (s, 2
H), 6.64 (s, 2H), 6.96-7.62 (m, 6H)
【０１６２】(48) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）−１−メチルエチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点８４〜８５℃ (49) ３−（２−（１−（２−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (50) ３−（２−（１−（４−アセチルアミノベンジ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (51) ３−（２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (52) ３−（２−（１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (53) ３−（２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (54) ３−（２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (55) ３−（２−（１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６，
７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール(48) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) -1-methylethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, melting point 84-85 ° C. (49) 3 -(2- (1- (2-acetylaminobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (50) 3- (2- (1- (4-acetyl Aminobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (51) 3- (2- (1- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) benzyl-4- Piperidyl) ethyl) -6,
7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (52) 3- (2- (1- (3- (N, N-dimethylcarbamoyl) benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,6
7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (53) 3- (2- (1- (4- (N, N-dimethylcarbamoyl) benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,6
7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (54) 3- (2- (1- (2- (N, N-diethylcarbamoyl) benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,6
7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (55) 3- (2- (1- (3- (N, N-diethylcarbamoyl) benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,6
7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole
【０１６３】(56) ３−（２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル）ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール (57) ３−（２−（１−（４−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (58) ３−（２−（１−（２−（Ｎ−ヘプチルカルバモ
イルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−
６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (59) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (60) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (61) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−ヘプチルカルバモイルオキシ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (62) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルオキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (63) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (64) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (65) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (66) ３−（２−（１−シクロペンチルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール(56) 3- (2- (1- (4- (N, N-
Diethylcarbamoyl) benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (57) 3- (2- (1- (4- (N-heptylcarbamoyloxy) benzyl-4- Piperidyl) ethyl)-
6,7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (58) 3- (2- (1- (2- (N-heptylcarbamoyloxy) benzyl) -4-piperidyl) ethyl)-
6,7-Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (59) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -7-methoxy-1,2-benzisoxazole (60) 3- ( 2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methylcarbamoyloxy) -1,
2-Benzisoxazole (61) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-heptylcarbamoyloxy)-
1,2-Benzisoxazole (62) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-cyclohexylcarbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole (63) 3- ( 2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N, N-diethylcarbamoyl) -1,
2-Benzisoxazole (64) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N, N-dimethylcarbamoyl) -1,
2-Benzisoxazole (65) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-phenylcarbamoyl) -1,2-
Benzisoxazole (66) 3- (2- (1-cyclopentylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole
【０１６４】(67) （＋）−３−（２−（１−（１−フ
ェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−
ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (68) （−）−３−（２−（１−（１−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (69) （＋）−６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
（１−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (70) （−）−６−アセチルアミノ−３−（２−（１−
（１−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (71) ３−（３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール (72) ３−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (73) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (74) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (75) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (76) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロポキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール(67) (+)-3- (2- (1- (1-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-
Dimethoxy-1,2-benzisoxazole (68) (-)-3- (2- (1- (1-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benziso Oxazole (69) (+)-6-acetylamino-3- (2- (1-
(1-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl)-
1,2-benzisoxazole (70) (-)-6-acetylamino-3- (2- (1-
(1-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl)-
1,2-Benzisoxazole (71) 3- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -6-isopropoxy-1,2-benzisoxazole (72) 3- (2- (1- (4-fluorobenzyl) -4
-Piperidyl) ethyl) -6-isopropoxy-1,2
-Benzisoxazole (73) 3- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6-isopropoxy-1,2-
Benzisoxazole (74) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-isopropoxy-1,2-benzisoxazole (75) 3- (2- (1- (2- Naphthylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6-isopropoxy-1,2-
Benzisoxazole (76) 3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6-isopropoxy-1,2-
Benzisoxazole
【０１６５】(77) ６−ベンジルオキシ−３−（２−
（１−（４−フルオロベンジル）−４−ピペリジル）エ
チル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (78) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (79) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−（４−フ
ルオロベンジル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (80) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (81) ６−ベンジルオキシ−３−（２−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (82) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (83) ３−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）
−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (82) ６−ベンジルオキシ−３−（３−（１−シクロヘ
キシルメチル−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (83) ３−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）
−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (84) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (85) ３−（２−（１−（２−ピリジルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (86) ３−（２−（１−（４−ピリジルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール(77) 6-Benzyloxy-3- (2-
(1- (4-Fluorobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (78) 6-benzyloxy-3- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-piperidyl) ) Ethyl) -1,2-
Benzisoxazole (79) 6-benzyloxy-3- (3- (1- (4-fluorobenzyl) -4-piperidyl) propyl) -1,
2-Benzisoxazole (80) 6-benzyloxy-3- (3- (1- (4-chlorobenzyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2
-Benzisoxazole (81) 6-benzyloxy-3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (82) 6-benzyloxy-3- (3- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-
Benzisoxazole (83) 3- (2- (1- (3,4-dichlorobenzyl))
-4-Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-
1,2-Benzisoxazole (82) 6-benzyloxy-3- (3- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-
Benzisoxazole (83) 3- (2- (1- (3,4-dichlorobenzyl))
-4-Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-
1,2-Benzisoxazole (84) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (85) 3- (2- ( 1- (2-pyridylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole (86) 3- (2- (1- (4-pyridylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole
【０１６６】(87) ３−（３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (88) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (89) ３−（３−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (90) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (91) ３−（２−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）エチル）−６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (92) ３−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (93) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (94) ３−（３−（１−（４−フルオロベンジル）−４
−ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (95) ３−（３−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (96) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール(87) 3- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (88) 6-fluoro-3- (3- (1- ( 2-Phenylethyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazole (89) 3- (3- (1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) propyl)- 6-Fluoro-1,2-benzisoxazole (90) 6-Fluoro-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (91) 3- (2- (1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (92) 3- (2- (1- ( 4-fluorobenzyl) -4
-Piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (93) 3- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (94) 3- (3- (1- (4-fluorobenzyl) -4)
-Piperidyl) propyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (95) 3- (3- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) propyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (96) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole
【０１６７】(97) ３−（３−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (98) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (99) ６−フルオロ−３−（２−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (100) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (101) ６−フルオロ−３−（３−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (102) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (103) ６−フルオロ−３−（３−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (104) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (105) ６−フルオロ−３−（２−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (106) ５−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール(97) 3- (3- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propyl) -6-fluoro-
1,2-benzisoxazole (98) 6-fluoro-3- (2- (1- (2-pyridylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (99) 6-fluoro- 3- (2- (1- (4-pyridylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (100) 6-fluoro-3- (3- (1- (2-pyridylmethyl)) -4-Piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazole (101) 6-fluoro-3- (3- (1- (4-pyridylmethyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2-benziso Oxazole (102) 6-fluoro-3- (3- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazole (103) 6-fluoro-3- (3- ( 1- (1-naphthylmethyl)- 4-Piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazole (104) 6-fluoro-3- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (105) 6-Fluoro-3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (106) 5-chloro-3- (2- (1 -Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole
【０１６８】(107) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (108) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (109) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (110) ３−（２−（１−（１−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、融点１２４〜１２５℃ (111) ３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール１／２水和物、融点８５〜８７
℃ (112) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１２３〜１２
４℃ (113) ３−（２−（１−（１−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１８０〜１８
２℃ (114) ３−（２−（１−（１−ピリジルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１２７〜１２
８℃ (115) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール、融点１１９〜１２０℃ (116) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−イソプロピルオキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１７２〜１
７３℃(107) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (108) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-) Piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (109) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N, N-dimethylamino)
-1,2-Benzisoxazole (110) 3- (2- (1- (1-phenylethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole, melting point 124-125 ° C (111) 3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole hemihydrate, melting point 85-87
° C (112) 3- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole fumarate, melting point 123-12
4 ° C (113) 3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole fumarate, melting point 180-18
2 ° C (114) 3- (2- (1- (1-pyridylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-
Benzisoxazole fumarate, melting point 127-12
8 ° C (115) 3- (2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-benzyloxy-1,2-benzisoxazole, melting point 119-120 ° C (116) 3- (2- ( 1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-isopropyloxy-1,2
-Benzisoxazole fumarate, melting point 172-1
73 ° C
【０１６９】(117) ３−（２−（１−（１−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−６−イソプロピル
オキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (118) ３−（２−（１−（２−ナフチルメチル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−イソプロピルオキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (119) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点１０７〜１０
８℃ (120) ５−メチル−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩、融点１７５〜１７７℃ (121) ６−アミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール (122) ６−アセチルアミノ−３−（２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）エチル）−５−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (123) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (124) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチ
ル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (125) ３−（２−（１−アリル−４−ピペリジル）エチ
ル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾールフマル酸塩、融点１０４〜１０６℃ (126) ３−（２−（１−（３−メチル−２−ブテニル）
−４−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール(117) 3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -6-isopropyloxy-1,2-benzisoxazole (118) 3- (2- (1 -(2-naphthylmethyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6-isopropyloxy-1,
2-Benzisoxazole (119) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N, N-dimethylamino)
-1,2-benzisoxazole, melting point 107-10
8 ° C (120) 5-Methyl-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole fumarate, mp 175-177 ° C (121) 6-Amino-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-chloro-1,2-benzisoxazole (122) 6-acetylamino-3- (2- (1-benzyl- 4-piperidyl) ethyl) -5-chloro-1,2-benzisoxazole (123) 6-amino-5-chloro-3- (2- (1- (2
-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,
2-Benzisoxazole (124) 6-acetylamino-5-chloro-3- (2-
(1- (2-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (125) 3- (2- (1-allyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy- 1,2-benzisoxazole fumarate, melting point 104-106 ° C (126) 3- (2- (1- (3-methyl-2-butenyl))
-4-Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-
1,2-benzisoxazole
【０１７０】実施例１２７ ６０％水素化ナトリウム３．０ｇをジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌに懸濁し、氷冷下、３−ヒドロキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール１０ｇのジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌ溶液を３０分間で加える。室温で４０分間攪
拌後、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヨー
ドエチル）ピペリジン３１．８ｇのジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌ溶液を氷冷下、４０分間で加える。室温で一
夜攪拌後、反応液を濃縮する。酢酸エチルにて抽出、水
洗後、抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
にて精製すると、３−（２−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール２０ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.08-1.93(m,7H), 2.04-2.35(m,2
H), 4.08-4.30(m,2H), 4.50(t,2H), 5.12(s,2H), 7.14-
7.65(m,9H)Example 127 3.0 g of 60% sodium hydride was suspended in 50 ml of dimethylformamide, and 3-hydroxy-1,2 was cooled under ice-cooling.
A solution of 10 g of benzisoxazole in 50 ml of dimethylformamide is added over 30 minutes. After stirring at room temperature for 40 minutes, a solution of 31.8 g of 1-benzyloxycarbonyl-4- (2-iodoethyl) piperidine in 50 ml of dimethylformamide is added under ice cooling for 40 minutes. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution is concentrated. After extraction with ethyl acetate and washing with water, the extract was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 3- (2- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole 20 g. Is obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.08-1.93 (m, 7H), 2.04-2.35 (m, 2
H), 4.08-4.30 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.14-
7.65 (m, 9H)
【０１７１】実施例１２８ ３−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
１９．５ｇを酢酸４０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％臭
化水素−酢酸溶液５０ｍｌを加える。室温で１時間攪拌
後、イソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取
する。得られた結晶に炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を乾燥後、濃縮する
と、３−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール６．２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.15-1.92(m,7H), 2.48-2.75(m,2
H), 3.00-3.20(m,2H), 4.28(t,2H), 7.13-7.65(m,4H)Example 128 3- (2- (1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (19.5 g) was dissolved in 40 ml of acetic acid, and 30% brominated under ice cooling. Add 50 ml of hydrogen-acetic acid solution. After stirring at room temperature for 1 hour, isopropyl ether is added and the precipitated crystals are collected by filtration. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained crystals, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was dried and concentrated to give 3- (2- (4-piperidyl) ethoxy) -1,2.
6.2 g of benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.15-1.92 (m, 7H), 2.48-2.75 (m, 2
H), 3.00-3.20 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.13-7.65 (m, 4H)
【０１７２】実施例１２９ ３−（２−（４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール３．０ｇ、炭酸カリウム２．４ｇ
およびベンジルクロライド２．２ｇをアセトン２０ｍｌ
に懸濁し、室温で４０時間攪拌する。反応液を濃縮後、
酢酸エチルにて抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー
にて精製する。得られた油状物をマレイン酸塩とし、イ
ソプロピルアルコールとエタノールの混合溶媒から再結
晶すると、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾールマレ
イン酸塩３．３ｇが得られる。融点１６０〜１６２℃Example 129 3- (2- (4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole 3.0 g, potassium carbonate 2.4 g
And benzyl chloride 2.2 g acetone 20 ml
And stir at room temperature for 40 hours. After concentrating the reaction solution,
Extract with ethyl acetate and purify by silica gel chromatography. The obtained oily substance was converted to maleate and recrystallized from a mixed solvent of isopropyl alcohol and ethanol to give 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole maleate. 3.3 g are obtained. Melting point 160-162 ° C
【０１７３】実施例１３０ ６０％水素化ナトリウム１．２ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、３−ヒドロキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール４．１ｇのジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ溶液を２０分間で加える。室温で５０分間
攪拌後、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヨードメ
チルピペリジン１０．８ｇのジメチルホルムアミド２０
ｍｌ溶液を氷冷下、２０分間で加える。室温で一夜攪拌
後、反応液を濃縮する。酢酸エチルにて抽出、水洗後、
抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精
製すると、３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジルメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル４．４ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:2.68-3.00(m,2H), 4.09-4.20(m,2
H), 4.30(d,2H), 5.13(s,2H), 7.10-7.67(m,9H)Example 130 1.2 g of 60% sodium hydride was suspended in 20 ml of dimethylformamide, and 3-hydroxy-1,2 was cooled under ice-cooling.
A solution of 4.1 g of benzisoxazole in 20 ml of dimethylformamide is added over 20 minutes. After stirring for 50 minutes at room temperature, 10.8 g of 1-benzyloxycarbonyl-4-iodomethylpiperidine dimethylformamide 20
Add the ml solution under ice cooling for 20 minutes. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution is concentrated. After extraction with ethyl acetate and washing with water,
The extract was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-
4.4 g of piperidylmethoxy) -1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.68-3.00 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 2
H), 4.30 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.10-7.67 (m, 9H)
【０１７４】実施例１３１ ３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
メトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール４．２ｇ
を酢酸８．５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％臭化水素−
酢酸溶液８．５ｍｌを加える。室温で３時間攪拌後、イ
ソプロピルエーテルを加え、析出する結晶をデカンテー
ションにて洗浄し、得られた結晶に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を乾
燥後、濃縮すると、３−（４−ピペリジルメトキシ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール２．２ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.14-1.58(m,2H), 2.50-2.84(m,2
H), 3.02-3.28(m,2H), 4.30(d,2H), 7.16-7.70(m,4H)Example 131 4.2 g of 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidylmethoxy) -1,2-benzisoxazole
Was dissolved in 8.5 ml of acetic acid and 30% hydrogen bromide under ice cooling.
Add 8.5 ml of acetic acid solution. After stirring at room temperature for 3 hours, isopropyl ether is added, the precipitated crystals are washed by decantation, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the obtained crystals, and the mixture is extracted with chloroform. The extract was dried and concentrated to give 3- (4-piperidylmethoxy)-
2.2 g of 1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.14-1.58 (m, 2H), 2.50-2.84 (m, 2
H), 3.02-3.28 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 7.16-7.70 (m, 4H)
【０１７５】実施例１３２ ３−（４−ピペリジルメトキシ）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール２．０ｇ、炭酸カリウム１．７ｇおよびベ
ンジルクロライド１．５ｇをアセトン２０ｍｌに懸濁
し、室温で２０時間攪拌する。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルにて抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精
製する。得られた油状物をマレイン酸塩とし、イソプロ
ピルアルコールとエタノールの混合溶媒から再結晶する
と、３−（１−ベンジル−４−ピペリジルメトキシ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾールマレイン酸塩２．６ｇ
が得られる。融点１４９〜１５０℃Example 132 2.0 g of 3- (4-piperidylmethoxy) -1,2-benzisoxazole, 1.7 g of potassium carbonate and 1.5 g of benzyl chloride were suspended in 20 ml of acetone and stirred at room temperature for 20 hours. . The reaction mixture is concentrated, extracted with ethyl acetate, and purified by silica gel chromatography. The obtained oily substance was converted to maleate and recrystallized from a mixed solvent of isopropyl alcohol and ethanol to give 3- (1-benzyl-4-piperidylmethoxy)-
2.6 g of 1,2-benzisoxazole maleate
Is obtained. Melting point 149-150 ° C
【０１７６】実施例１３３ ６０％水素化ナトリウム１．６ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、３−ヒドロキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール５．０ｇのジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ溶液を２５分間で加える。室温で１時間攪
拌後、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−クロ
ロプロピル）ピペリジン１１．８ｇのジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ溶液を氷冷下、１５分間で加える。ヨウ化
ナトリウムを触媒量加え、１５０℃で一夜攪拌後、反応
液を濃縮する。酢酸エチルにて抽出、水洗後、抽出液を
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製する
と、３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール１１ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:2.56-2.92(m,2H), 4.02-4.32(m,2
H), 4.42(t,2H), 5.12(s,2H), 7.10-7.68(m,9H)Example 133 1.6 g of 60% sodium hydride was suspended in 20 ml of dimethylformamide, and 3-hydroxy-1,2 was cooled under ice-cooling.
A solution of 5.0 g of benzisoxazole in 20 ml of dimethylformamide is added over 25 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of 11.8 g of 1-benzyloxycarbonyl-4- (3-chloropropyl) piperidine in 20 ml of dimethylformamide was added under ice cooling for 15 minutes. A catalytic amount of sodium iodide is added, the mixture is stirred at 150 ° C. overnight, and the reaction solution is concentrated. After extraction with ethyl acetate and washing with water, the extract was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 3- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-
11 g of piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.56-2.92 (m, 2H), 4.02-4.32 (m, 2
H), 4.42 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.10-7.68 (m, 9H)
【０１７７】実施例１３４ ３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロポキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル１１ｇを酢酸２２ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％臭化
水素−酢酸溶液２２ｍｌを加える。室温で６時間攪拌
後、イソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒を加
え、析出する油状物をデカンテーションにて洗浄する。
得られた油状物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムにて抽出し、抽出液を乾燥後、濃縮すると、
３−（３−（４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール４．７ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.04-2.10(m,7H), 2.59-3.02(m,2
H), 3.25-3.52(m,2H), 4.44(t,3H), 7.16-7.68(m,4H)Example 134 11 g of 3- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole was dissolved in 22 ml of acetic acid, and 30% hydrogen bromide under ice cooling. Add 22 ml of acetic acid solution. After stirring at room temperature for 6 hours, a mixed solvent of isopropyl ether and hexane is added, and the precipitated oily substance is washed by decantation.
An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained oily matter, extraction was performed with chloroform, the extract was dried, and then concentrated,
3- (3- (4-piperidyl) propoxy) -1,2-
4.7 g of benzisoxazole are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.04-2.10 (m, 7H), 2.59-3.02 (m, 2
H), 3.25-3.52 (m, 2H), 4.44 (t, 3H), 7.16-7.68 (m, 4H)
【０１７８】実施例１３５ ３−（３−（４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール２．０ｇ、炭酸カリウム１．５
ｇおよびベンジルクロライド１．４ｇをアセトン２０ｍ
ｌおよびジメチルホルムアミド５ｍｌの混合溶媒に懸濁
し、室温で１９時間攪拌する。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルにて抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精
製する。得られた油状物をマレイン酸塩とし、イソプロ
ピルアルコールから再結晶すると、３−（３−（１−ベ
ンジル−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾールマレイン酸塩１．３ｇが得られる。
融点１４３〜１４５℃Example 135 3- (3- (4-piperidyl) propoxy) -1,2-
Benzisoxazole 2.0 g, potassium carbonate 1.5
g and 1.4 g of benzyl chloride to 20 m of acetone
1 and 5 ml of dimethylformamide are suspended in a mixed solvent and stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture is concentrated, extracted with ethyl acetate, and purified by silica gel chromatography. The obtained oily substance was converted to maleate and recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 1.3 g of 3- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole maleate. To be
Melting point 143-145 ° C
【０１７９】以下、同様な反応操作により得られる化合
物を例示する。 (136) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
トキシ）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール (137) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (138) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル）−４−ピペリジル）エトキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (139) ６−フルオロ−３−（２−（１−（４−フルオロ
ベンジル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (140) ３−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エトキシ）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (141) ６−フルオロ−３−（３−（１−（４−フルオロ
ベンジル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (142) ３−（３−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）プロポキシ）−６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (143) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (144) ３−（３−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）プロポキシ）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (145) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾールThe compounds obtained by the same reaction procedure are exemplified below. (136) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethoxy) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (137) 6-fluoro-3- (2- (1- (2-phenyl Ethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (138) 6-fluoro-3- (2- (1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-Benzisoxazole (139) 6-Fluoro-3- (2- (1- (4-fluorobenzyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (140) 3- ( 2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethoxy) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (141) 6-fluoro-3- (3- (1- (4-fluorobenzyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-
Benzisoxazole (142) 3- (3- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) propoxy) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (143) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (144) ) 3- (3- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propoxy) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole (145) 6-fluoro-3- (2- (1- (2-pyridylmethyl) ) -4-Piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole
【０１８０】(146) ６−フルオロ−３−（２−（１−
（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジル）エトキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール (147) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (148) ６−フルオロ−３−（３−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (149) ６−フルオロ−３−（２−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (150) ６−フルオロ−３−（２−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (151) ６−フルオロ−３−（３−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (152) ６−フルオロ−３−（３−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (153) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
トキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (154) ５−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (155) ５−クロロ−３−（２−（１−（１−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール(146) 6-Fluoro-3- (2- (1-
(4-Pyridylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy)
-1,2-benzisoxazole (147) 6-fluoro-3- (3- (1- (2-pyridylmethyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole (148) 6-fluoro -3- (3- (1- (4-Pyridylmethyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole (149) 6-Fluoro-3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) ) -4-Piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (150) 6-fluoro-3- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzo Isoxazole (151) 6-fluoro-3- (3- (1- (1-naphthylmethyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole (152) 6-fluoro-3- (3- (1- (2-naphth Rumethyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole (153) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole (154 ) 5-Chloro-3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (155) 5-chloro-3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) ) -4-Piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole
【０１８１】(156) ５−クロロ−３−（２−（１−（２
−ナフチルメチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (157) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
トキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (158) ５−メチル−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩、融点１５５〜１５６℃ (159) ３−（２−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−５−メチ
ル−１，２−ベンゾイソオキサゾール (160) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩、融点１７８〜１７９℃ (161) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
トキシ）−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (162) ６−メチル−３−（３−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (163) ３−（２−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−６−メ
チル−１，２−ベンゾイソオキサゾール (164) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）−６−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩、融点１８２〜１８４℃ (165) ３−（３−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）プロポキシ）−６−メチル−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール(156) 5-chloro-3- (2- (1- (2
-Naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy)-
1,2-Benzisoxazole (157) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (158) 5-methyl-3- (2- (1- (2-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, mp 155-156 ° C (159) 3- (2- (1- (2- (4- Fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (160) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -5-methyl-1 , 2-Benzisoxazole fumarate, mp 178-179 ° C (161) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole (162) 6 -Met -3- (3- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole (163) 3- (2- (1- (2- (4-fluorophenyl)) Ethyl) -4-piperidyl) propoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole (164) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -6-methyl-1,2- Benzisoxazole fumarate, mp 182-184 ° C (165) 3- (3- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole
【０１８２】(166) ６−メチル−３−（２−（１−（１
−ナフチルメチル）−４−ピペリジル）エトキシ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール (167) ６−メチル−３−（２−（１−（２−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (168) ５−メチル−３−（２−（１−（１−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩、融点１９１〜１９３℃ (169) ５−メチル−３−（２−（１−（２−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩、融点１７６〜１７８℃ (170) ５−メチル−３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ルフマル酸塩、融点１６２〜１６３℃ (171) ５−メチル−３−（２−（１−（２−ピリジルメ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩、融点１４５〜１４６℃ (172) ６−メチル−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩、融点１５８〜１５９℃ (173) ６−クロロ−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾールフマル酸塩、融点１８７〜１８９℃ (174) ６−クロロ−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１６５〜１６６℃ (175) ３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ールフマル酸塩、融点１４９〜１５０℃(166) 6-Methyl-3- (2- (1- (1
-Naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy)-
1,2-Benzisoxazole (167) 6-methyl-3- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (168) 5-methyl- 3- (2- (1- (1-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, mp 191-193 ° C (169) 5-methyl-3- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, mp 176-178 ° C (170) 5-methyl-3- (2- (1-benzyl- 4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, melting point 162-163 ° C (171) 5-methyl-3- (2- (1- (2-pyridylmethyl) -4-piperidyl) ethoxy ) -1,2-B Zoisoxazole fumarate, melting point 145-146 ° C. (172) 6-methyl-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate Salt, melting point 158-159 ° C (173) 6-chloro-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, melting point 187- 189 ° C. (174) 6-chloro-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) propoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, melting point 165-166 ° C. (175) 3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-
Piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, melting point 149-150 ° C
【０１８３】(176) ６−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）メトキシ）−
１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１９
３〜１９５℃ (177) ６−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、融点１３４〜１３６℃ (178) ６−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）メトキシ）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (179) ５−クロロ−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）メトキシ）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (180) ５−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (181) ５−クロロ−３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）メトキシ）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (182) ５−クロロ−３−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）プロポキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール (183) ３−（２−（１−アリル−４−ピペリジル）エト
キシ）−６−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル、融点４３〜４５℃ (184) ６−クロロ−３−（２−（１−（３−メチル−２
−ブテニル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール(176) 6-chloro-3- (2- (1- (2
-Phenylethyl) -4-piperidyl) methoxy)-
1,2-benzisoxazole fumarate, melting point 19
3 to 195 ° C (177) 6-chloro-3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole, melting point 134 to 136 ° C (178) 6-chloro-3 -(2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) methoxy) -1,2-benzisoxazole (179) 5-chloro-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) Methoxy) -1,2-benzisoxazole (180) 5-chloro-3- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (181) 5-chloro-3 -(2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) methoxy) -1,2-benzisoxazole (182) 5-chloro-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperi R) propoxy) -1,2-benzisoxazole (183) 3- (2- (1-allyl-4-piperidyl) ethoxy) -6-chloro-1,2-benzisoxazole, melting point 43-45 ° C. 184) 6-chloro-3- (2- (1- (3-methyl-2
-Butenyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,2-
Benzisoxazole
【０１８４】実施例１８７ ６０％水素化ナトリウム３．０ｇをジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌに懸濁し、氷冷下、１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−３（２Ｈ）−オン１０ｇのジメチルホルムア
ミド５０ｍｌ溶液を３０分間で加える。室温で４０分間
攪拌後、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヨ
ードエチル）ピペリジン３１．８ｇのジメチルホルムア
ミド５０ｍｌ溶液を氷冷下、４０分間で加える。室温で
一夜攪拌後、反応液を濃縮する。酢酸エチルにて抽出、
水洗後、抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製すると、２−（２−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン１０．３ｇ
が得られる。融点８９〜９１℃Example 187 3.0 g of 60% sodium hydride was suspended in 50 ml of dimethylformamide, and under ice-cooling, a solution of 10 g of 1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one in 50 ml of dimethylformamide was added for 30 minutes. Add. After stirring at room temperature for 40 minutes, a solution of 31.8 g of 1-benzyloxycarbonyl-4- (2-iodoethyl) piperidine in 50 ml of dimethylformamide is added under ice cooling for 40 minutes. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution is concentrated. Extracted with ethyl acetate,
After washing with water, the extract was concentrated and purified by silica gel column chromatography to give 2- (2- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-
Benzisoxazol-3 (2H) -one 10.3 g
Is obtained. Melting point 89-91 ° C
【０１８５】実施例１８８ ２−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３（２Ｈ）−オン１０ｇを酢酸２０ｍｌに溶解し、氷冷
下、３０％臭化水素−酢酸溶液２０ｍｌを加える。室温
で２時間攪拌後、イソプロピルエーテルを加えると油状
物が沈澱する。上澄みをデカンテーションで除き、残渣
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて
抽出し、抽出液を乾燥後、濃縮すると、２−（２−（４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール−３（２Ｈ）−オン３．０ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.05-1.98(m,7H), 2.48-2.82(m,2
H), 3.04-3.28(m,2H), 4.05(t,2H), 7.11-7.94(m,4H)Example 188 2- (2- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole-
10 g of 3 (2H) -one is dissolved in 20 ml of acetic acid, and 20 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid solution is added under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, isopropyl ether was added to precipitate an oily substance. The supernatant was removed by decantation, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, the mixture was extracted with chloroform, and the extract was dried and concentrated to give 2- (2- (4
3.0 g of -piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.05-1.98 (m, 7H), 2.48-2.82 (m, 2
H), 3.04-3.28 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 7.11-7.94 (m, 4H)
【０１８６】実施例１８９ ２−（２−（４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン３．０ｇ、炭酸
カリウム２．４ｇおよびベンジルクロライド２．２ｇを
アセトン２０ｍｌとジメチルホルムアミド３０ｍｌの混
合溶媒に懸濁し、室温で４０分間攪拌する。反応液を濃
縮後、酢酸エチルにて抽出し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製する。得られた油状物をフマル酸
塩とし、イソプロピルアルコールと酢酸エチルとの混合
溶媒から再結晶すると、２−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール−３（２Ｈ）−オン・フマル酸塩１．４ｇが得られ
る。融点１５５〜１５６℃Example 189 2- (2- (4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (3.0 g), potassium carbonate (2.4 g) and benzyl chloride (2.2 g) were added to acetone. Suspend in a mixed solvent of 20 ml and 30 ml of dimethylformamide, and stir at room temperature for 40 minutes. The reaction solution is concentrated, extracted with ethyl acetate, and purified by silica gel column chromatography. The obtained oily substance was converted to a fumarate and recrystallized from a mixed solvent of isopropyl alcohol and ethyl acetate to give 2- (2- (1-benzyl-4
1.4 g of -piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one fumarate are obtained. Melting point 155-156 ° C
【０１８７】実施例１９０ １，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
４．１ｇ、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヨード
メチルピペリジン１０．８ｇを用い、実施例１８９と同
様に反応、処理すると、２−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジルメチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン１．９ｇが得られる。
融点９５〜９８℃Example 190 1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (4.1 g) and 1-benzyloxycarbonyl-4-iodomethylpiperidine (10.8 g) were used in the same reaction and treatment as in Example 189. Then, 1.9 g of 2- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidylmethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one is obtained.
Melting point 95-98 ° C
【０１８８】実施例１９１ ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
メチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２
Ｈ）−オン１．８ｇを酢酸３．６ｍｌに溶解し、氷冷
下、３０％臭化水素−酢酸溶液３．６ｍｌを加える。室
温で１時間攪拌後、イソプロピルエーテルを加えると油
状物が沈澱する。上澄みをデカンテーションで除き、残
渣へ炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムにて抽出
し、抽出液を乾燥後、濃縮すると、２−（４−ピペリジ
ルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２
Ｈ）−オン１．０ｇが得られる。融点１０４〜１０６℃Example 191 2- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidylmethyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2
H) -one (1.8 g) is dissolved in acetic acid (3.6 ml), and 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (3.6 ml) is added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, isopropyl ether was added to precipitate an oily substance. The supernatant was removed by decantation, sodium hydrogen carbonate was added to the residue, the mixture was extracted with chloroform, the extract was dried and concentrated to give 2- (4-piperidylmethyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2
1.0 g of H) -one are obtained. Melting point 104-106 ° C
【０１８９】実施例１９２ ２−（４−ピペリジルメチル）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−３（２Ｈ）−オン０．９ｇおよびベンジル
クロライド０．７ｇを用い、実施例１９１と同様に反応
すると、２−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
０．５２ｇが得られる。融点１１０〜１１２℃Example 192 When 0.9 g of 2- (4-piperidylmethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one and 0.7 g of benzyl chloride were used and reacted in the same manner as in Example 191, 2- (1-benzyl-4-piperidylmethyl)
0.52 g of -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one are obtained. Melting point 110-112 ° C
【０１９０】実施例１９３ １，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
５．０ｇ、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−
クロロプロピル）ピペリジン１１．８ｇを用い、実施例
１８７と同様に反応、処理すると、２−（３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピル）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
４．７ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.84-2.05(m,9H), 1.54-1.91(m,2
H), 4.00-4.28(m,2H), 4.03(t,2H), 5.10(s,2H), 7.14-
7.88(m,9H)Example 193 5.0 g of 1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one, 1-benzyloxycarbonyl-4- (3-
Chloropropyl) piperidine (11.8 g) was reacted and treated in the same manner as in Example 187 to give 2- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl).
4.7 g of -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.84-2.05 (m, 9H), 1.54-1.91 (m, 2
H), 4.00-4.28 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.14-
7.88 (m, 9H)
【０１９１】実施例１９４ ２−（３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン４．７ｇおよび３０％臭化水素−酢
酸溶液１０ｍｌを用い、実施例１９１と同様に反応、処
理すると、２−（３−（４−ピペリジル）プロピル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
２．８ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.78-2.10(m,9H), 2.55-3.00(m,2
H), 3.18-3.52(m,2H), 4.04(t,2H), 7.14-7.88(m,9H)Example 194 4.7 g of 2- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one and 30% hydrogen bromide-acetic acid Using 10 ml of the solution and reacting and treating in the same manner as in Example 191, 2- (3- (4-piperidyl) propyl)-
2.8 g of 1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.78-2.10 (m, 9H), 2.55-3.00 (m, 2
H), 3.18-3.52 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 7.14-7.88 (m, 9H)
【０１９２】実施例１９５ ２−（３−（４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン１．５ｇおよ
びベンジルクロライド１．０ｇを用い、実施例１８９と
同様に反応すると、２−（３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３（２Ｈ）−オンフマル酸塩０．６ｇが得られる。
融点１３３〜１３４℃Example 195 The same procedure as in Example 189 was performed using 2- (3- (4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (1.5 g) and benzyl chloride (1.0 g). To give 2- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one fumarate (0.6 g).
Melting point 133-134 ° C
【０１９３】実施例１９６ ６−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２
Ｈ）−オン０．８ｇおよび１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン２．１ｇを
用い、実施例１８７と同様に反応、処理すると、６−ア
ミノ−２−（３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール−３（２Ｈ）−オン１．５ｇが得られる。融点１
２０〜１２３℃Example 196 6-amino-1,2-benzisoxazole-3 (2
H) -one (0.8 g) and 1-benzyloxycarbonyl-4- (3-iodopropyl) piperidine (2.1 g) were reacted and treated in the same manner as in Example 187 to give 6-amino-2- (3- ( 1-benzyloxycarbonyl-4
1.5 g of -piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one are obtained. Melting point 1
20 ~ 123 ℃
【０１９４】実施例１９７ ６−アミノ−２−（３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン１．５ｇをピリジン３
０ｍｌに溶解し、ベンゾイルクロライド０．６ｇを加え
る。室温で８時間攪拌後、反応液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製すると、６−ベンゾ
イルアミノ−２−（３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン１．７ｇが得られる。1 H-NMR(CDCl3 ) δ:0.75-2.05(m,9H), 2.40-3.05(m,2
H), 3.80(t,2H), 3.85-4.41(m,2H), 5.09(s,2H), 6.88
(d,1H), 7.20-8.00(m,12H), 8.45(s,1H)Example 197 1.5 g of 6-amino-2- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one was added to pyridine 3
Dissolve in 0 ml and add 0.6 g of benzoyl chloride. After stirring at room temperature for 8 hours, the reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography to give 6-benzoylamino-2- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl) -1,2- 1.7 g of benzisoxazol-3 (2H) -one are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.75-2.05 (m, 9H), 2.40-3.05 (m, 2
H), 3.80 (t, 2H), 3.85-4.41 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.88
(d, 1H), 7.20-8.00 (m, 12H), 8.45 (s, 1H)
【０１９５】実施例１９８ ６−ベンゾイルアミノ−２−（３−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン１．７ｇを
酢酸１．７ｇに溶解し、氷冷下、３０％臭化水素−酢酸
溶液８ｍｌを加える。室温で２時間半攪拌後、イソプロ
ピルエーテルを加えれば油状物が沈澱する。上澄みをデ
カンテーションで除き、残渣を減圧下乾燥後、炭酸カリ
ウム１．０ｇおよびベンジルクロライド０．４５ｇを加
え、さらに、ジメチルホルムアミド７ｍｌを加え、室温
で１２時間攪拌する。反応液を濃縮し酢酸エチルにて抽
出する。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶する
と、６−ベンゾイルアミノ−２−（３−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−３（２Ｈ）−オン０．８ｇが得られる。融
点１６３〜１６５℃Example 198 6-Benzoylamino-2- (3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-
1.7 g of benzisoxazol-3 (2H) -one is dissolved in 1.7 g of acetic acid, and 8 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid solution is added under ice cooling. After stirring for 2 hours and a half at room temperature, an oily substance precipitates when isopropyl ether is added. The supernatant is removed by decantation, the residue is dried under reduced pressure, 1.0 g of potassium carbonate and 0.45 g of benzyl chloride are added, 7 ml of dimethylformamide is further added, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution is concentrated and extracted with ethyl acetate. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 6-benzoylamino-2- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one 0 0.8 g is obtained. Melting point 163-165 ° C
【０１９６】以下、同様な反応操作により得られる化合
物を例示する。 (199) ２−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３（２Ｈ）−オン (200) ６−フルオロ−２−（２−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (201) ６−フルオロ−２−（２−（１−（２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル）−４−ピペリジル）エチル）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (202) ６−フルオロ−２−（２−（１−（４−フルオロ
ベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (203) ２−（２−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (204) ６−フルオロ−２−（３−（１−（４−フルオロ
ベンジル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (205) ２−（３−（１−（４−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (206) ２−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (207) ２−（３−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (208) ６−フルオロ−２−（２−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンThe compounds obtained by the same reaction procedure are exemplified below. (199) 2- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (200) 6-fluoro-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (201) 6-fluoro-2- (2- (1- (2- ( 4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) ethyl)
-1,2-Benzisoxazol-3 (2H) -one (202) 6-fluoro-2- (2- (1- (4-fluorobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benziso Oxazol-3 (2H) -one (203) 2- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (204) 6-fluoro-2- (3- (1- (4-fluorobenzyl) -4-piperidyl) propyl ) -1,2-Benzisoxazol-3 (2H) -one (205) 2- (3- (1- (4-chlorobenzyl) -4-
Piperidyl) propyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (206) 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1, 2-Benzisoxazol-3 (2H) -one (207) 2- (3- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3 (2H)- One (208) 6-fluoro-2- (2- (1- (2-pyridylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one
【０１９７】(209) ６−フルオロ−２−（２−（１−
（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (210) ６−フルオロ−２−（３−（１−（２−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (211) ６−フルオロ−２−（３−（１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (212) ６−フルオロ−２−（２−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (213) ６−フルオロ−２−（２−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (214) ６−フルオロ−２−（３−（１−（１−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (215) ６−フルオロ−２−（３−（１−（２−ナフチル
メチル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (216) ２−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン (217) ５−クロロ−２−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン (218) ５−クロロ−２−（２−（１−（１−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン(209) 6-Fluoro-2- (2- (1-
(4-Pyridylmethyl) -4-piperidyl) ethyl)-
1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (210) 6-fluoro-2- (3- (1- (2-pyridylmethyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazole -3 (2H) -one (211) 6-fluoro-2- (3- (1- (4-pyridylmethyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (212) 6-Fluoro-2- (2- (1- (1-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (213) 6-fluoro- 2- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (214) 6-fluoro-2- (3- (1 -(1-Naphthylmethyl) -4-piperidyl) propyl -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (215) 6-fluoro-2- (3- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) propyl) -1,2-benziso Oxazol-3 (2H) -one (216) 2- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-chloro-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (217) 5 -Chloro-2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (218) 5-chloro-2- (2- (1- (1-Naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one
【０１９８】(219) ５−クロロ−２−（２−（１−（２
−ナフチルメチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (220) ２−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン (221) ５−メチル−２−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンフマル酸塩、融点１
５３〜１５４℃ (222) ２−（２−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (223) ２−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン (224) ２−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン (225) ６−メチル−２−（３−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (226) ２−（３−（１−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−ピペリジル）プロピル）−６−メチ
ル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オ
ン (227) ２−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オンフマル酸塩、融点１５
９〜１６１℃ (228) ２−（３−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−６−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン(219) 5-chloro-2- (2- (1- (2
-Naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,
2-Benzisoxazol-3 (2H) -one (220) 2- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (221) 5-Methyl-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one fumarate, melting point 1
53-154 ° C (222) 2- (2- (1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazole-3 (2H) -One (223) 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (224) 2- (2- ( 1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (225) 6-methyl-2- (3- (1- (2-phenylethyl)) -4-Piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (226) 2- (3- (1- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidyl) propyl ) -6-Methyl-1,2-benzisoxazo Ru-3 (2H) -one (227) 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one fumarate, Melting point 15
9-161 ° C (228) 2- (3- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) propyl) -6-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one
【０１９９】(229) ６−メチル−２−（２−（１−（１
−ナフチルメチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (230) ６−メチル−２−（２−（１−（２−ナフチルメ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (231) ２−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オンフマル酸塩、融点１５
８〜１５９℃ (232) ６−メチル−２−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンフマル酸塩、融点１
５２〜１５３℃ (233) ６−クロロ−２−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン３／２フマル酸塩、
融点１３６〜１３８℃ (234) ６−クロロ−２−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）メチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンフマル酸塩、融点２
２３℃（分解） (235) ６−クロロ−２−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン (236) ６−クロロ−２−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）メチル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン (237) ５−クロロ−２−（２−（１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (238) ２−（２−（１−アリル−４−ピペリジル）エチ
ル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩１水和物、融点１５４〜
１５６℃(229) 6-methyl-2- (2- (1- (1
-Naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,
2-Benzisoxazol-3 (2H) -one (230) 6-methyl-2- (2- (1- (2-naphthylmethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2H) -one (231) 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one fumarate, melting point 15
8-159 ° C (232) 6-methyl-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2H) -one fumarate, Melting point 1
52-153 ° C (233) 6-chloro-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one 3/2 Fumarate,
Melting point 136-138 ° C. (234) 6-chloro-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) methyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2H) -one fumarate , Melting point 2
23 ° C. (decomposition) (235) 6-chloro-2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (236) 6-chloro -2- (2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) methyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (237) 5-chloro-2- (2- (1- (2 -Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (238) 2- (2- (1-allyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl- 1,2-benzisoxazole-
3 (2H) -one L-tartrate monohydrate, melting point 154-
156 ° C
【０２００】(239) ２−（２−（１−（３−メチル−２
−ブテニル）−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (240) ６−ベンゾイルアミノ−２−（３−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−３（２Ｈ）−オン(239) 2- (2- (1- (3-methyl-2
-Butenyl) -4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (240) 6-benzoylamino-2- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) ) Ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one
【０２０１】さらに、上記実施例のいずれかの方法によ
り得られる化合物を例示する。Further, the compounds obtained by the method of any of the above Examples are exemplified.
【０２０２】(241) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩１／２水和物、融
点１５４〜１５７℃ (242) ６−アミノ−５−クロロ−３−（２−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチル）−１，
２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１９５〜
１９７℃ (243) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩1 H-NMR(CD3 OD) δ:2.27(s,3H), 4.26(s,2H), 6.70(s,2
H), 7.49(s,5H), 7.93(s,1H), 8.23(s,1H) (244) ６−アセチルアミノ−５−クロロ−３−（２−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチ
ル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩 1 H-NMR(CD3 OD) δ:2.25(s,3H), 3.44-3.70(m,2H), 6.6
8(s,2H), 7.27(s,5H),7.92(s,1H), 8.21(s,1H) (245）６−アセトキシ−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピぺリジル）エチル）１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル、融点９３〜９５℃ (246) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−プロピオニルオキシ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾールフマル酸塩、融点１２３〜１２１℃ (247) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール、融点１８９〜１９
１℃ (248) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール(241) 6-amino-5-chloro-3- (2
-(1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2
-Benzisoxazole fumarate hemihydrate, melt
154-157 ° C. (242) 6-amino-5-chloro-3- (2- (1- (2
-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,
2-Benzisoxazole fumarate, melting point 195-
197 ° C (243) 6-acetylamino-5-chloro-3- (2-
(1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-
Benzisoxazole fumarate1 H-NMR (CD3OD) δ: 2.27 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.70 (s, 2
H), 7.49 (s, 5H), 7.93 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) (244) 6-acetylamino-5-chloro-3- (2-
(1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) eth
) -1,2-Benzisoxazole fumarate 1 H-NMR (CD3OD) δ: 2.25 (s, 3H), 3.44-3.70 (m, 2H), 6.6
8 (s, 2H), 7.27 (s, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) (245) 6-acetoxy-3- (2- (1-benzyl-4)
-Piperidyl) ethyl) 1,2-benzisoxazo
Melting point 93-95 ° C. (246) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) e
Tyl) -6-propionyloxy-1,2-benziso
Oxazole fumarate, melting point 123-121 ° C. (247) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) e
Cyl) -6- (N, N-dimethylcarbamoyloxy)
-1,2-benzisoxazole, melting point 189-19
1 ° C (248) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) eth)
Tyl) -6- (N-methylcarbamoyloxy) -1,
2-benzisoxazole
【０２０３】(249) ３−（２−（１−シクロヘキシルメ
チル−４−ピペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾールフマル酸塩、融点１６８〜１６９℃ (250) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チルチオ）−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール1 H-NMR(CDCl3 ) δ:1.06-2.10(m,9H), 2.46(s,3H), 2.6
2-2.99(m,2H), 3.30(t,2H), 3.50(s,2H), 7.12-7.51(m,
8H) (251) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
トキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (252) ６−ベンゾイルアミノ−２−（２−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−３（２Ｈ）−オン、融点１７２〜１７４℃ (253) ３−（２−（１−（２−シクロヘキシルエテニ
ル）−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (254）５−メチル−３−（２−（１−スチリル−４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール (255) ５−メチル−３−（２−（１−（２−（２−ナフ
チル）エテニル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール (256) ３−（２−（１−（２−シクロヘキシルエテニ
ル）−４−ピペリジル）エトキシ）−５−メチル−１，
２−ベンゾイソオキサゾール (257) ５−メチル−３−（２−（１−スチリル−４−ピ
ペリジル）エトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル (258) ５−メチル−３−（２−（１−（２−（２−ナフ
チル）エテニル）−４−ピペリジル）エトキシ）−１，
２−ベンゾイソオキサゾール(249) 3- (2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole fumarate, mp 168-169 ° C (250) 3- (2- (1 -Benzyl-4-piperidyl) ethylthio) -5-methyl-1,2-benzisoxazole 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.06-2.10 (m, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.6
2-2.99 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.12-7.51 (m,
8H) (251) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (252) 6-benzoylamino-2- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ) Ethyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one, melting point 172-174 ° C (253) 3- (2- (1- (2-cyclohexylethenyl) -4-piperidyl) ethyl) -5 -Methyl-1,2
-Benzisoxazole (254) 5-methyl-3- (2- (1-styryl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole (255) 5-methyl-3- (2- (1- (2- (2-naphthyl) ethenyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2
-Benzisoxazole (256) 3- (2- (1- (2-cyclohexylethenyl) -4-piperidyl) ethoxy) -5-methyl-1,
2-Benzisoxazole (257) 5-methyl-3- (2- (1-styryl-4-piperidyl) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (258) 5-methyl-3- (2- (1 -(2- (2-naphthyl) ethenyl) -4-piperidyl) ethoxy) -1,
2-benzisoxazole
【０２０４】(259) ２−（２−（１−（２−シクロヘキ
シルエテニル）−４−ピペリジル）エチル）−５−メチ
ル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オ
ン (260) ５−メチル−２−（２−（１−スチリル−４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン (261) ５−メチル−２−（２−（１−（２−（２−ナフ
チル）エテニル）−４−ピペリジル）エチル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (262) ３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、融点１７４〜１７５℃ (263) ３−（２−（１−シクロプロピルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾールフマル酸塩、融点１３５〜１３７
℃ (264) ３−（４−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）ブチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール (265) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチルヘキサヒ
ドロアゼピン−４−イル）エチル）−６，７−ジメトキ
シ−１，２−ベンゾイソオキサゾール (266) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピ
ロリジニル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール (267) ３−（２−（１−シクロプロピルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール(259) 2- (2- (1- (2-cyclohexylethenyl) -4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (260) 5-Methyl-2- (2- (1-styryl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (261) 5-methyl-2- (2- (1- (2- (2-naphthyl) ethenyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2
-Benzisoxazol-3 (2H) -one (262) 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-hydroxy-1,2-benzisoxazole, melting point 174-175 ° C (263 ) 3- (2- (1-Cyclopropylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole fumarate, mp 135-137.
C. (264) 3- (4- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) butyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (265) 3- (2- (1-cyclohexylmethylhexahydro) Azepin-4-yl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole (266) 3- (2- (1-cyclohexylmethyl-3-pyrrolidinyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1 , 2-
Benzisoxazole (267) 3- (2- (1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-benzyloxy-1,2-benzisoxazole
【０２０５】(268) ３−（２−（１−シクロプロピルメ
チル−４−ピぺリジル）エトキシ）−５−メチル−１，
２−ベンゾイソオキサゾールフマル酸塩１／２水和物、
融点１１２〜１１３℃ (269) ３−（２−（１−シクロペンチルメチル−４−ピ
ぺリジル）エトキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾ−ルマレイン酸塩、融点１３８〜１３９℃ (270) ３−（４−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ぺリジル）ブトキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (271) ３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピぺリジル）エトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール、融点１７１〜１７３℃ (272) ３−（２−（１−シクロプロピルメチル−４−ピ
ぺリジル）エトキシ）−６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール (273) ３−（４−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ぺリジル）ブトキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール (274) ３−（２−（１−シクロヘキシルメチルヘキサヒ
ドロアゼピン−４−イル）エトキシ）−５−メチル−
１，２−ベンゾイソオキサゾール(268) 3- (2- (1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -5-methyl-1,
2-benzisoxazole fumarate hemihydrate,
Melting point 112-113 ° C (269) 3- (2- (1-Cyclopentylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-maleate, melting point 138-139 ° C. (270) 3- (4- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) butoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (271) 3- (2- (1- (2-phenylethyl) ) -4-
Piperidyl) ethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole, melting point 171-173 ° C (272) 3- (2- (1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl) ethoxy) -6- Fluoro-1,2-benzisoxazole (273) 3- (4- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) butoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (274) 3- (2 -(1-Cyclohexylmethylhexahydroazepin-4-yl) ethoxy) -5-methyl-
1,2-benzisoxazole
【０２０６】(275) ２−（２−（１−シクロプロピルメ
チル−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石
酸塩、融点１４６〜１４８℃ (276) ２−（２−（１−シクロペンチルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オンＬ−酒石酸塩、融点１
６６〜１６８℃ (277) ２−（４−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）ブチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３（２Ｈ）−オン (278) ２−（２−（１−シクロプロピルメチル−４−ピ
ぺリジル）エチル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (279) ２−（２−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピ
ロリジニル）エチル）−５−メチル−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン (280) ２−（２−（１−シクロヘキシルメチルヘキサヒ
ドロアゼピン−４−イル）エチル）−５−メチル−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン(275) 2- (2- (1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2
-Benzisoxazol-3 (2H) -one L-tartrate, mp 146-148 ° C (276) 2- (2- (1-cyclopentylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1, 2-Benzisoxazol-3 (2H) -one L-tartrate salt, melting point 1
66-168 ° C (277) 2- (4- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) butyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (278) 2- (2 -(1-Cyclopropylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (279) 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-3) -Pyrrolidinyl) ethyl) -5-methyl-1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one (280) 2- (2- (1-cyclohexylmethylhexahydroazepin-4-yl) ethyl) -5 Methyl-1,
2-Benzisoxazol-3 (2H) -one
【０２０７】製剤処方例 化合物（Ｉ）１０．０ｍｇを含有する錠剤は次の処方に
より調製することができる。 化合物（Ｉ） １０．０ｍｇ 乳糖 ３０．０ｍｇ トウモロコシデンプン １８．８ｍｇ 結晶セルロース ２８．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ タルク ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ ９０．０ｍｇ 化合物（Ｉ）をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径１
０μ以下の微粉とする。化合物（Ｉ）、乳糖、トウモロ
コシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合し
た後、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて、２０分
間練合する。練合物を２００メッシュの篩を通して造粒
し、５０℃の熱風乾燥機中で、水分３〜４％となるまで
乾燥する。２４メッシュの篩を通した後、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠
機により直径６ｍｍの平面杵を用いて打錠することによ
って錠剤が得られる。Pharmaceutical Formulation Example A tablet containing 10.0 mg of compound (I) can be prepared by the following formulation. Compound (I) 10.0 mg Lactose 30.0 mg Corn starch 18.8 mg Crystalline cellulose 28.0 mg Hydroxypropyl cellulose 1.0 mg Talc 2.0 mg Magnesium stearate 0.2 mg 90.0 mg Compound (I) was pulverized with an atomizer, Average particle size 1
Fine powder of 0 μ or less. After compound (I), lactose, corn starch and crystalline cellulose are mixed in a kneader, hydroxypropyl cellulose is added and kneaded for 20 minutes. The kneaded product is granulated through a 200-mesh screen and dried in a hot air dryer at 50 ° C. until the water content becomes 3 to 4%. After passing through a 24-mesh screen, talc and magnesium stearate are mixed and tableted with a rotary tableting machine using a flat punch with a diameter of 6 mm to give tablets.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＥ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/06 8829−4Ｃ 413/14 ２１１ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 413/14 211:00 213:00 261:00） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/55 AAE 9360-4C C07D 413/06 8829-4C 413/14 211 8829-4C // ( C07D 413/14 211: 00 213: 00 261: 00)
Claims (27)
a は式 【化２】 （ここで、式中Ｒは水素、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェ
ニルアルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキル
またはナフチルアルケニルを示し、Ａは直鎖または分枝
鎖状のアルキレンを示す。ｎは１，２または３を示
す。）により表される基を示し、Ｒb は酸素を示す。２
位と３位の間の結合が二重結合を示すとき、Ｒa は存在
せず、Ｒb は式 【化３】 （ここで、式中各記号は前記と同義である。）により表
される基または式 【化４】 （ここで、式中Ｅは酸素、硫黄を示し、他の記号は前記
と同義である。）により表される基を示す。Ｒ1,Ｒ2,Ｒ
3 およびＲ4 は同一または異なって、それぞれ水素、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコ
キシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、
水酸基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)m
Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6
Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7 、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 を示す。ここで、Ｒ
5 はアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ
6 およびＲ7 は同一または異なって、それぞれ水素、ア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを示すか、隣
接する窒素原子と結合して複素環を形成する基を、Ｒ8
は水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル
を、ｍは０、１または２を示す。上記定義中、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアル
キル、フェニルアルケニル、フェニルアルコキシ、フェ
ノキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアル
ケニル、ナフチルアルキル、ナフチルアルケニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
アルコキシ、ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニ
トロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−Ｎ
ＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−Ｏ
ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7、−ＳＯ2 ＮＲ6
Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 （ここで、Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8 お
よびｍは前記と同義である。）から選ばれる１〜３個の
置換基により置換されていてもよい。〕により表される
ベンゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。1. A general formula: [In the formula, when the bond between the 2-position and the 3-position represents a single bond, R
a is the formula (Wherein R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl, and A represents linear or branched alkylene. n represents 1, 2, or 3), and R b represents oxygen. Two
When the bond between positions 3 and 4 represents a double bond, R a is absent and R b is of the formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above) or a group represented by the formula: (Wherein E represents oxygen and sulfur, and other symbols have the same meanings as described above). R 1 , R 2 , R
3 and R 4 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy, acyl, acyloxy,
Hydroxyl, nitro, cyano, -NHCOR 5, -S (O) m
R 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6
R 7, -OCONR 6 R 7, -OCSNR 6 R 7, -S
Shows the O 2 NR 6 R 7 or -COOR 8. Where R
5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, R
6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or a group which forms a heterocycle by combining with an adjacent nitrogen atom, R 8
Represents hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, and m represents 0, 1 or 2. In the above definition, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryl oxy, halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl, nitro, cyano, -NHCOR 5, -S (O) mR 5, -N
HSO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6 R 7, -O
CONR 6 R 7, -OCSNR 6 R 7, -SO 2 NR 6
It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from R 7 or —COOR 8 (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m are as defined above). ] The benzisoxazole compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt.
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまたは
ナフチルアルケニルである請求項１記載のベンゾイソオ
キサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。2. A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl.
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。3. A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R is hydrogen.
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまたは
ナフチルアルケニルを示す。Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 およびＲ4 は
同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニ
ルアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニト
ロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨ
ＳＯ2Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣ
ＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ
7 または−ＣＯＯＲ8 を示す。ここで、Ｒ5 はアルキ
ル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ
7 は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを示すか、隣接する窒素
原子と結合して複素環を形成する基を、Ｒ8 は水素、ア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを、ｍは０、
１または２を示す。Ａは直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ンを示す。ｎは１、２または３を示す。上記定義中、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニル
アルキル、フェニルアルケニル、フェニルアルコキシ、
フェノキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル
アルケニル、ナフチルアルキル、ナフチルアルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルコキシ、ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、水酸
基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)m
Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6
Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 （ここで、Ｒ5,Ｒ6,
Ｒ7,Ｒ8 およびｍは前記と同義である。）から選ばれる
１〜３個の置換基により置換されていてもよい。〕によ
り表される請求項１記載のベンゾイソオキサゾール化合
物またはその医薬上許容される塩。4. A general formula: [In the formula, R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy. , Acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHCOR 5 , -S (O) mR 5 , -NH
SO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OC
ONR 6 R 7 , -OCSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R
7 or -COOR 8 is shown. Wherein R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, R 6 and R
7 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or a group which forms a heterocycle by bonding with an adjacent nitrogen atom, and R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, m Is 0,
Indicates 1 or 2. A represents a linear or branched alkylene. n represents 1, 2 or 3. In the above definition, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy,
Phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl,
Heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy is halogen,
Alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl, nitro, cyano, -NHCOR 5, -S (O) m
R 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6
R 7, -OCONR 6 R 7, -OCSNR 6 R 7, -S
O 2 NR 6 R 7 or —COOR 8 (wherein R 5 , R 6 ,
R 7 , R 8 and m are as defined above. May be substituted with 1 to 3 substituents selected from ] The benzisoxazole compound or its pharmaceutically acceptable salt of Claim 1 represented by these.
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまたは
ナフチルアルケニルである請求項４記載のベンゾイソオ
キサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。5. The benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl.
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。6. A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein R is hydrogen.
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまたは
ナフチルアルケニルを示す。Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 およびＲ4 は
同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニ
ルアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニト
ロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨ
ＳＯ2Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣ
ＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ
7 または−ＣＯＯＲ8 を示す。ここで、Ｒ5 はアルキ
ル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ
7 は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを示すか、隣接する窒素
原子と結合して複素環を形成する基を、Ｒ8 は水素、ア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを、ｍは０、
１または２を示す。Ａは直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ンを示す。ｎは１、２または３を示す。上記定義中、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニル
アルキル、フェニルアルケニル、フェニルアルコキシ、
フェノキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル
アルケニル、ナフチルアルキル、ナフチルアルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルコキシ、ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、水酸
基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)m
Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6
Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 （ここで、Ｒ5,Ｒ6,
Ｒ7,Ｒ8 およびｍは前記と同義である。）から選ばれる
１〜３個の置換基により置換されていてもよい。〕によ
り表される請求項１記載のベンゾイソオキサゾール化合
物またはその医薬上許容される塩。7. A general formula: [In the formula, R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy. , Acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHCOR 5 , -S (O) mR 5 , -NH
SO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OC
ONR 6 R 7 , -OCSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R
7 or -COOR 8 is shown. Wherein R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, R 6 and R
7 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or a group which forms a heterocycle by bonding with an adjacent nitrogen atom, and R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, m Is 0,
Indicates 1 or 2. A represents a linear or branched alkylene. n represents 1, 2 or 3. In the above definition, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy,
Phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl,
Heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy is halogen,
Alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl, nitro, cyano, -NHCOR 5, -S (O) m
R 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6
R 7, -OCONR 6 R 7, -OCSNR 6 R 7, -S
O 2 NR 6 R 7 or —COOR 8 (wherein R 5 , R 6 ,
R 7 , R 8 and m are as defined above. May be substituted with 1 to 3 substituents selected from ] The benzisoxazole compound or its pharmaceutically acceptable salt of Claim 1 represented by these.
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまたは
ナフチルアルケニルである請求項７記載のベンゾイソオ
キサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。8. The benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl.
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。9. A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein R is hydrogen.
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニルア
ルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまたは
ナフチルアルケニルを示す。Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 およびＲ4 は
同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルキル、フェニ
ルアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロア
リールオキシ、アシル、アシルオキシ、水酸基、ニト
ロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)mＲ5 、−ＮＨ
ＳＯ2Ｒ5 、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣ
ＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6Ｒ7 、−ＳＯ2 ＮＲ6 Ｒ
7 または−ＣＯＯＲ8 を示す。ここで、Ｒ5 はアルキ
ル、フェニルまたはフェニルアルキルを、Ｒ6 およびＲ
7 は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを示すか、隣接する窒素
原子と結合して複素環を形成する基を、Ｒ8 は水素、ア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを、ｍは０、
１または２を示す。Ａは直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ンを示す。ｎは１、２または３を示す。上記定義中、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニル
アルキル、フェニルアルケニル、フェニルアルコキシ、
フェノキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル
アルケニル、ナフチルアルキル、ナフチルアルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルコキシ、ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、水酸
基、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣＯＲ5 、−Ｓ（Ｏ)m
Ｒ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ5、−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＮＲ6
Ｒ7 、−ＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−ＯＣＳＮＲ6 Ｒ7、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲ6 Ｒ7 または−ＣＯＯＲ8 （ここで、Ｒ5,Ｒ6,
Ｒ7,Ｒ8 およびｍは前記と同義である。）から選ばれる
１〜３個の置換基により置換されていてもよい。〕によ
り表される請求項１記載のベンゾイソオキサゾール化合
物またはその医薬上許容される塩。10. A general formula: [In the formula, R represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy. , Acyl, acyloxy, hydroxyl group, nitro, cyano, -NHCOR 5 , -S (O) mR 5 , -NH
SO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6 R 7, -OC
ONR 6 R 7 , -OCSNR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R
7 or -COOR 8 is shown. Wherein R 5 is alkyl, phenyl or phenylalkyl, R 6 and R
7 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or a group which forms a heterocycle by bonding with an adjacent nitrogen atom, and R 8 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, m Is 0,
Indicates 1 or 2. A represents a linear or branched alkylene. n represents 1, 2 or 3. In the above definition, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkoxy,
Phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl,
Heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy is halogen,
Alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl, nitro, cyano, -NHCOR 5, -S (O) m
R 5, -NHSO 2 R 5, -CONR 6 R 7, -NR 6
R 7, -OCONR 6 R 7, -OCSNR 6 R 7, -S
O 2 NR 6 R 7 or —COOR 8 (wherein R 5 , R 6 ,
R 7 , R 8 and m are as defined above. May be substituted with 1 to 3 substituents selected from ] The benzisoxazole compound or its pharmaceutically acceptable salt of Claim 1 represented by these.
ルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル
アルキル、フェニルアルケニル、ナフチルアルキルまた
はナフチルアルケニルである請求項１０記載のベンゾイ
ソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。11. A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 10, wherein R is alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl.
ゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上許容される
塩。12. A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 10, wherein R is hydrogen.
リジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）ベンジル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、６−アセチルアミノ−３−（２−（１
−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−６−メトキシ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバ
モイルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３
−（２−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−プロピオニルアミノ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルアセトア
ミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エ
チル）−６−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール、３−（２−（１−（２−クロロベンジル）−４
−ピペリジル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−（４−ク
ロロベンジル）−４−ピペリジル）エチル）−６，７−
ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−６
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、６−アセトキシ−３−（２−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−１，２−
ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）−６−（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−
（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール、３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニ
ルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾールおよび６
−ベンゾイルアミノ−３−（２−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ルまたはその医薬上許容される塩から選ばれる請求項５
記載のベンゾイソオキサゾール化合物またはその医薬上
許容される塩。13. 3- (2- (1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1- (3- (N- Methylcarbamoyloxy) benzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 6-acetylamino-3- (2- (1
-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-)
Piperidyl) ethyl) -6-methoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2 -(1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N, N-dimethylthiocarbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole, 3
-(2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- Propionylamino-1,2-
Benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-
4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methylacetamino) -1,2-benzisoxazole, 6- (N,
N-dimethylamino) -3- (2- (1-benzyl-4)
-Piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methylamino-1,2-benzisoxazole, 3- (2- ( 1- (2-chlorobenzyl) -4
-Piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2
-Benzisoxazole, 3- (2- (1- (4-chlorobenzyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-
Dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3-
(2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6
-(N, N-dimethylcarbamoyloxy) -1,2-
Benzisoxazole, 6-acetoxy-3- (2-
(1-Benzyl-4-piperidyl) ethyl) -1,2-
Benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-
4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methylcarbamoyloxy) -1,2-benzisoxazole, 3-
(2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl) -6- (N-methyl-N-propionylamino) -1,2-benzisoxazole and 6
-Benzoylamino-3- (2- (1-benzyl-4-
6. Piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The benzisoxazole compound described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ル−４−ピペリジル）エチルオキシ）−５−メチル−
１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−（１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチルオキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（２−
（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）エチル
オキシ）−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル、５−メチル−３−（２−（１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジル）エチルオキシ）−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール、６−クロロ−３−（２−（１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）エチルオキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、６−メチル−
３−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジル）エチルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル、５−メチル−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）エチルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、３−（３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピルオキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３
−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチルオキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾールおよび、３−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチルオキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾールまたはその医薬
上許容される塩から選ばれる請求項８記載のベンゾイソ
オキサゾール化合物またはその医薬上許容される塩。14. 3- (2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyloxy) -5-methyl-
1,2-benzisoxazole, 3- (2- (1-
(2-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 3- (2-
(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyloxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole, 5-methyl-3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 6-chloro-3- (2- (1-
(2-Phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 6-methyl-
3- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 5-methyl-3- (2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole, 3- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyloxy) -1,2-benzisoxazole, 3
-(2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole and 3-
(2- (1-Benzyl-4-piperidyl) ethyloxy) -1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, which is selected from pharmaceutically acceptable salts thereof. .
ル−４−ピペリジル）エチル）−５−メチル−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、５−メチ
ル−２−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン、２−（２−（１−シクロヘキシル
メチル−４−ピペリジル）エチル）−６−メチル−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、６−
メチル−２−（２−（１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジル）エチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール−３（２Ｈ）−オン、６−ベンゾイルアミノ−２−
（２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンお
よび６−ベンゾイルアミノ−２−（３−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）プロピル）−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−３（２Ｈ）−オンまたはその医薬上許容さ
れる塩から選ばれる請求項１１記載のベンゾイソオキサ
ゾール化合物またはその医薬上許容される塩。15. 2- (2- (1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -5-methyl-1,2-
Benzisoxazol-3 (2H) -one, 5-methyl-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2H)- On, 2- (2- (1-cyclohexylmethyl-4-piperidyl) ethyl) -6-methyl-1,
2-Benzisoxazol-3 (2H) -one, 6-
Methyl-2- (2- (1- (2-phenylethyl) -4
-Piperidyl) ethyl) -1,2-benzisoxazol-3 (2H) -one, 6-benzoylamino-2-
(2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl)-
1,2-Benzisoxazol-3 (2H) -one and 6-benzoylamino-2- (3- (1-benzyl-4-piperidyl) propyl) -1,2-benzisoxazole-3 (2H)- A benzisoxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, which is selected from one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物。16. A pharmaceutical composition comprising the benzisoxazole compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物。17. A pharmaceutical composition comprising the benzisoxazole compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物。18. A pharmaceutical composition comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8 as an active ingredient.
ール化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分と
して含有することを特徴とする医薬組成物。19. A pharmaceutical composition comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11 as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とするアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤。20. An acetylcholinesterase inhibitor comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とするアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤。21. An acetylcholinesterase inhibitor, which comprises the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5 as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とするアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤。22. An acetylcholinesterase inhibitor, which comprises the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8 as an active ingredient.
ール化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分と
して含有することを特徴とするアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤。23. An acetylcholinesterase inhibitor, which comprises the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11 as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする中枢用剤。24. A central agent comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする中枢用剤。25. A central agent comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5 as an active ingredient.
ル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする中枢用剤。26. A central agent comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8 as an active ingredient.
ール化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分と
して含有することを特徴とする中枢用剤。27. A central agent comprising the benzisoxazole compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11 as an active ingredient.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002502842A (en) * | 1998-02-09 | 2002-01-29 | デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ | D4-Benzisoxazole derivatives having antagonist activity |
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2008531539A (en) * | 2005-02-25 | 2008-08-14 | ファイザー株式会社 | Benzisoxazole derivatives |
-
1993
- 1993-02-19 JP JP5496193A patent/JPH0641125A/en active Pending
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| JP2008531539A (en) * | 2005-02-25 | 2008-08-14 | ファイザー株式会社 | Benzisoxazole derivatives |
| JP2012144547A (en) * | 2005-02-25 | 2012-08-02 | Pfizer Japan Inc | Benzisoxazole derivative |
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