JPH0640945A - Fcフラグメント結合抗腫瘍剤 - Google Patents
Fcフラグメント結合抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Fcフラグメントに抗腫瘍性物質を結合した
化合物を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤。 【効果】 免疫グロブリン由来のFcフラグメントは生
体内で安定なので、抗腫瘍性物質の活性が長期間保持さ
れる。
化合物を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤。 【効果】 免疫グロブリン由来のFcフラグメントは生
体内で安定なので、抗腫瘍性物質の活性が長期間保持さ
れる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫グロブリン由来の
Fcフラグメントに抗腫瘍性物質を結合した化合物を有
効成分とする抗腫瘍剤に関する。
Fcフラグメントに抗腫瘍性物質を結合した化合物を有
効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【0002】
【従来の技術】近年、免疫化学の発展に伴い、多くの腫
瘍関連抗原が発見され、これら抗原に対して選択的に結
合する腫瘍特異抗体が開発されてきた。それらの開発の
中では、ドラッグデリバリーシステムを意識し、前記の
腫瘍特異抗体に抗腫瘍性物質を結合させた抗腫瘍剤が多
く提案されている。一方、ヒト免疫グロブリン(Ig)
又はそのF(ab’)2 フラグメントに抗腫瘍性物質を
結合させた抗腫瘍剤も提案されている(特開昭62−1
16524号公報)。
瘍関連抗原が発見され、これら抗原に対して選択的に結
合する腫瘍特異抗体が開発されてきた。それらの開発の
中では、ドラッグデリバリーシステムを意識し、前記の
腫瘍特異抗体に抗腫瘍性物質を結合させた抗腫瘍剤が多
く提案されている。一方、ヒト免疫グロブリン(Ig)
又はそのF(ab’)2 フラグメントに抗腫瘍性物質を
結合させた抗腫瘍剤も提案されている(特開昭62−1
16524号公報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、免疫グ
ロブリンに抗腫瘍性物質を結合させ、ドラッグデリバリ
ーシステムを利用する抗腫瘍剤はいまだに十分な効果を
あげていない。その理由としては、免疫グロブリンと抗
腫瘍性物質との複合体を合成すると、抗腫瘍性物質の活
性が本来の活性よりも低下する傾向があること、免疫グ
ロブリンの分子サイズが大きいので吸収量が減少するこ
と、更に、免疫グロブリンのフラグメントであるF(a
b’)2 やFabは生体内で十分な安定性を示さないな
どの問題が指摘されていた。従って、更に優れたターゲ
ッティングを目的とした抗腫瘍剤の開発が望まれてい
た。本発明者等は、免疫グロブリンやそのF(ab’)
2 フラグメント及びFabフラグメントについて更に検
討していたところ、意外にも、免疫グロブリンのFcフ
ラグメントが有効であることを見出した。本発明はこう
した知見に基づくものである。
ロブリンに抗腫瘍性物質を結合させ、ドラッグデリバリ
ーシステムを利用する抗腫瘍剤はいまだに十分な効果を
あげていない。その理由としては、免疫グロブリンと抗
腫瘍性物質との複合体を合成すると、抗腫瘍性物質の活
性が本来の活性よりも低下する傾向があること、免疫グ
ロブリンの分子サイズが大きいので吸収量が減少するこ
と、更に、免疫グロブリンのフラグメントであるF(a
b’)2 やFabは生体内で十分な安定性を示さないな
どの問題が指摘されていた。従って、更に優れたターゲ
ッティングを目的とした抗腫瘍剤の開発が望まれてい
た。本発明者等は、免疫グロブリンやそのF(ab’)
2 フラグメント及びFabフラグメントについて更に検
討していたところ、意外にも、免疫グロブリンのFcフ
ラグメントが有効であることを見出した。本発明はこう
した知見に基づくものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、Fcフラグメ
ントに抗腫瘍性物質を結合した化合物(以下、本物質と
称することがある)を有効成分とすることを特徴とする
抗腫瘍剤に関する。
ントに抗腫瘍性物質を結合した化合物(以下、本物質と
称することがある)を有効成分とすることを特徴とする
抗腫瘍剤に関する。
【0005】本発明抗腫瘍剤の有効成分である本物質の
構成成分である抗腫瘍性物質は、アルキル化剤系、抗生
物質系、又は代謝拮抗系の抗腫瘍性物質である。特に抗
生物質系抗腫瘍性物質が好ましい。具体的にはマイトマ
イシンC、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、
ブレオマイシン、アクチノマイシンD、及びネオカルチ
ノスタチン等を挙げることができる。
構成成分である抗腫瘍性物質は、アルキル化剤系、抗生
物質系、又は代謝拮抗系の抗腫瘍性物質である。特に抗
生物質系抗腫瘍性物質が好ましい。具体的にはマイトマ
イシンC、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、
ブレオマイシン、アクチノマイシンD、及びネオカルチ
ノスタチン等を挙げることができる。
【0006】免疫グロブリン由来のFcフラグメントは
いずれの種の免疫グロブリンからのものでもよい。本発
明で用いるFcフラグメントを誘導する免疫グロブリン
は、腫瘍特異抗体である必要はなく、自然抗体でよい。
また、任意の哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、ウマ又はウシ)の免疫グロブリン、好ましくはヒト
免疫グロブリンを用いることができる。例えば生物学的
製剤基準に収載されているヒト免疫グロブリン、アルキ
ル化ヒト免疫グロブリン、乾燥スルホン化ヒト免疫グロ
ブリン、乾燥プラスミン処理ヒト免疫グロブリン、及び
乾燥ポリエチレングリコール処理ヒト免疫グロブリンな
どから調製することができる。
いずれの種の免疫グロブリンからのものでもよい。本発
明で用いるFcフラグメントを誘導する免疫グロブリン
は、腫瘍特異抗体である必要はなく、自然抗体でよい。
また、任意の哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、ウマ又はウシ)の免疫グロブリン、好ましくはヒト
免疫グロブリンを用いることができる。例えば生物学的
製剤基準に収載されているヒト免疫グロブリン、アルキ
ル化ヒト免疫グロブリン、乾燥スルホン化ヒト免疫グロ
ブリン、乾燥プラスミン処理ヒト免疫グロブリン、及び
乾燥ポリエチレングリコール処理ヒト免疫グロブリンな
どから調製することができる。
【0007】免疫グロブリン由来のFcフラグメントは
例えば次の方法で調製することができる。すなわち、免
疫グロブリンを水溶液(特に緩衝液)中で酵素(例えば
パパイン、ペプシン、プラスミン等)で20〜40℃で
1〜30時間消化する。その後ゲル濾過して、Fabフ
ラグメント画分とFcフラグメント画分とを得る。更
に、CM−セルロースカラム又は免疫吸着体によりFa
bフラグメントを除去する。この除去液からFabフラ
グメントを得る。その後、残余のFcフラグメント画分
を取る。次に硫安沈殿、透析、再結晶化等の処理を行
い、精製Fabフラグメント及びFcフラグメントを得
る。
例えば次の方法で調製することができる。すなわち、免
疫グロブリンを水溶液(特に緩衝液)中で酵素(例えば
パパイン、ペプシン、プラスミン等)で20〜40℃で
1〜30時間消化する。その後ゲル濾過して、Fabフ
ラグメント画分とFcフラグメント画分とを得る。更
に、CM−セルロースカラム又は免疫吸着体によりFa
bフラグメントを除去する。この除去液からFabフラ
グメントを得る。その後、残余のFcフラグメント画分
を取る。次に硫安沈殿、透析、再結晶化等の処理を行
い、精製Fabフラグメント及びFcフラグメントを得
る。
【0008】本物質は次の方法により調製することがで
きる。すなわち、抗腫瘍性物質を水性溶媒に溶解する。
水性溶媒としては、酸性水溶液、アルカリ性水溶液、中
性水溶液、リン酸緩衝液、ホウ酸ナトリウム水溶液等を
用いることができる。この水性液に、結合剤(例えば、
カルボジイミド、デキストラン、ジエチルマロンイミデ
ート、イソシアナート又はポリグルタミン酸)を加え、
更に免疫グロブリン由来のFcフラグメントを加えて反
応させる。反応温度は0℃〜50℃、好ましくは2〜3
0℃である。反応時間は1分〜48時間、好ましくは1
0分〜25時間である。反応生成物を塩析、沈殿、再結
晶、溶出又はカラム分別等により精製し、本物質を得
る。本物質は合成上の点から抗腫瘍性物質を本物質1mg
に対して1〜100μg、好ましくは5〜50μg含有
している。
きる。すなわち、抗腫瘍性物質を水性溶媒に溶解する。
水性溶媒としては、酸性水溶液、アルカリ性水溶液、中
性水溶液、リン酸緩衝液、ホウ酸ナトリウム水溶液等を
用いることができる。この水性液に、結合剤(例えば、
カルボジイミド、デキストラン、ジエチルマロンイミデ
ート、イソシアナート又はポリグルタミン酸)を加え、
更に免疫グロブリン由来のFcフラグメントを加えて反
応させる。反応温度は0℃〜50℃、好ましくは2〜3
0℃である。反応時間は1分〜48時間、好ましくは1
0分〜25時間である。反応生成物を塩析、沈殿、再結
晶、溶出又はカラム分別等により精製し、本物質を得
る。本物質は合成上の点から抗腫瘍性物質を本物質1mg
に対して1〜100μg、好ましくは5〜50μg含有
している。
【0009】本発明の抗腫瘍剤は頻回投与も可能であ
り、各種の人癌に対して有効である。例えば、急性白血
病、悪性リンパ腫、癌腫、肉腫、悪性絨毛上皮腫、急性
骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄癌等に対して
有効である。本発明の抗腫瘍剤の製剤化法及び投与方法
は、抗腫瘍剤に関する公知の方法を任意に適用すること
ができる。投与方法は経口投与又は非経口投与のいずれ
でもよい。投与形態も、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、
注射剤、又は座薬のいずれでもよい。特に錠剤あるいは
注射剤が好ましい。注射剤では、生理食塩水溶液、滅菌
水、リンゲル液等の水溶性溶剤、非水溶性溶剤、等張化
剤、無痛化剤、安定剤、防腐剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳
化剤等を任意に用いることができる。その一例を示す
と、本物質1gとマンニトール5gとを蒸留水に溶解し
て50mlとする。この溶液を常法で除菌した後、それを
注射用小瓶に分けるか、又は凍結乾燥して保存用注射剤
とする。この保存用注射剤を、使用に際し生理食塩水溶
液で希釈し、注射剤とする。
り、各種の人癌に対して有効である。例えば、急性白血
病、悪性リンパ腫、癌腫、肉腫、悪性絨毛上皮腫、急性
骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄癌等に対して
有効である。本発明の抗腫瘍剤の製剤化法及び投与方法
は、抗腫瘍剤に関する公知の方法を任意に適用すること
ができる。投与方法は経口投与又は非経口投与のいずれ
でもよい。投与形態も、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、
注射剤、又は座薬のいずれでもよい。特に錠剤あるいは
注射剤が好ましい。注射剤では、生理食塩水溶液、滅菌
水、リンゲル液等の水溶性溶剤、非水溶性溶剤、等張化
剤、無痛化剤、安定剤、防腐剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳
化剤等を任意に用いることができる。その一例を示す
と、本物質1gとマンニトール5gとを蒸留水に溶解し
て50mlとする。この溶液を常法で除菌した後、それを
注射用小瓶に分けるか、又は凍結乾燥して保存用注射剤
とする。この保存用注射剤を、使用に際し生理食塩水溶
液で希釈し、注射剤とする。
【0010】本物質を、製剤中に、一般に0.01〜9
0重量%、好ましくは0.1〜60重量%の量で含有さ
せることができる。本物質の投与量は主として症状に左
右される。しかし、成人1人1回当たり10〜30,0
00mg、好ましくは100〜10,000mgである。本
物質は、免疫グロブリン由来のFcフラグメントによる
腫瘍細胞に対するFcレセプターへの結合能を維持する
と共に、抗腫瘍性物質の本来の抗腫瘍活性を失うことな
く保持する。更に、Fcフラグメントは優れた安定性を
有するので、本物質を投与すると、腫瘍部位に効率よく
到達して長期間残留するので、抗腫瘍性を長期間発揮す
ることができる。
0重量%、好ましくは0.1〜60重量%の量で含有さ
せることができる。本物質の投与量は主として症状に左
右される。しかし、成人1人1回当たり10〜30,0
00mg、好ましくは100〜10,000mgである。本
物質は、免疫グロブリン由来のFcフラグメントによる
腫瘍細胞に対するFcレセプターへの結合能を維持する
と共に、抗腫瘍性物質の本来の抗腫瘍活性を失うことな
く保持する。更に、Fcフラグメントは優れた安定性を
有するので、本物質を投与すると、腫瘍部位に効率よく
到達して長期間残留するので、抗腫瘍性を長期間発揮す
ることができる。
【0011】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。参考例 (1)ヒト免疫グロブリンの調製 正常人血清(1000ml)にリン酸緩衝食塩水(0.0
05M−PBS,100ml)を加え、更に飽和硫安水溶
液(2000ml;pH7.2)を攪拌しながら徐々に加え
た。4℃で60分間放置すると塩析物が沈殿した。この
沈殿を8000rpm で30分間遠心分離を行った。得ら
れた沈殿をPBSに溶かして全体を1000mlとした。
この溶液を攪拌しながら、徐々に飽和硫安水溶液(25
0ml)を加えた。溶液が白濁し、沈殿を生ずる場合は遠
心除去を行った。この上清に飽和硫安水溶液(250m
l)を加えて60分間放置した後、8000rpm で30
分間遠心分離を行った。得られた沈殿をPBS(100
0ml)に溶解した後、飽和硫安水溶液(500ml)を加
え、60分間攪拌した。8000rpm で30分間遠心分
離を行い、沈殿を集めた。得られた沈殿をPBS(30
0ml)に溶かして透析を行い、更にDEAE−セルロー
スカラム(直径5cm;高さ50cm)を用いて、0.00
5Mリン酸緩衝液(pH8.0)で素通りするフラクショ
ンを集めた。素通りの画分を蒸留水で透析し、凍結乾燥
してヒト免疫グロブリン(12.5g;IgG)を得
た。
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。参考例 (1)ヒト免疫グロブリンの調製 正常人血清(1000ml)にリン酸緩衝食塩水(0.0
05M−PBS,100ml)を加え、更に飽和硫安水溶
液(2000ml;pH7.2)を攪拌しながら徐々に加え
た。4℃で60分間放置すると塩析物が沈殿した。この
沈殿を8000rpm で30分間遠心分離を行った。得ら
れた沈殿をPBSに溶かして全体を1000mlとした。
この溶液を攪拌しながら、徐々に飽和硫安水溶液(25
0ml)を加えた。溶液が白濁し、沈殿を生ずる場合は遠
心除去を行った。この上清に飽和硫安水溶液(250m
l)を加えて60分間放置した後、8000rpm で30
分間遠心分離を行った。得られた沈殿をPBS(100
0ml)に溶解した後、飽和硫安水溶液(500ml)を加
え、60分間攪拌した。8000rpm で30分間遠心分
離を行い、沈殿を集めた。得られた沈殿をPBS(30
0ml)に溶かして透析を行い、更にDEAE−セルロー
スカラム(直径5cm;高さ50cm)を用いて、0.00
5Mリン酸緩衝液(pH8.0)で素通りするフラクショ
ンを集めた。素通りの画分を蒸留水で透析し、凍結乾燥
してヒト免疫グロブリン(12.5g;IgG)を得
た。
【0012】(2)ヒト免疫グロブリンのFab及びF
cフラグメントの調製 前記(1)で得られたヒト免疫グロブリン(IgG)の
3%溶液(60ml)にアジ化ナトリウム(60mg)を加
え、1N−NaOH溶液を用いてpHを7.5に調整し
た。プラスミンを最終濃度4cu/mlになるように添加
し、35℃において約15時間消化処理を行った。処理
後、pHを6.5に修正し、4℃にて1時間静置した
後、遠心分離によって不溶物を除いた。プラスミン消化
液(約60ml)をセファデックス×G−200カラムに
注入し、ゲル濾過処理を行い、未消化グロブリンと消化
産物(Fab及びFc)とに分離した。次いで、この消
化産物をCM−セルロースのカラム(pH7.0)と接触
させ、Fab及びFcフラグメントを吸着させた。カラ
ムを洗浄した後、0.01Mリン酸緩衝液(pH7.0)
に0.3M−NaClを加えた溶媒で展開し、Fab及
びFcフラグメントを別々に回収した。精製してFab
及びFcフラグメントを得た。
cフラグメントの調製 前記(1)で得られたヒト免疫グロブリン(IgG)の
3%溶液(60ml)にアジ化ナトリウム(60mg)を加
え、1N−NaOH溶液を用いてpHを7.5に調整し
た。プラスミンを最終濃度4cu/mlになるように添加
し、35℃において約15時間消化処理を行った。処理
後、pHを6.5に修正し、4℃にて1時間静置した
後、遠心分離によって不溶物を除いた。プラスミン消化
液(約60ml)をセファデックス×G−200カラムに
注入し、ゲル濾過処理を行い、未消化グロブリンと消化
産物(Fab及びFc)とに分離した。次いで、この消
化産物をCM−セルロースのカラム(pH7.0)と接触
させ、Fab及びFcフラグメントを吸着させた。カラ
ムを洗浄した後、0.01Mリン酸緩衝液(pH7.0)
に0.3M−NaClを加えた溶媒で展開し、Fab及
びFcフラグメントを別々に回収した。精製してFab
及びFcフラグメントを得た。
【0013】実施例1 前記参考例で得たヒト免疫グロブリン(IgG)由来の
Fabフラグメント、Fcフラグメント又はIgGと、
マイトマイシンC(MMC)又は塩酸ドキソルビシン
(アドリアマイシン;ADR)の各々とを反応させた。
すなわち、ヒト免疫グロブリン(IgG;1.0g)を
蒸留水(100ml)に溶解し、その溶液に更にマイトマ
イシンC(111.3mg)を溶解した。1.0N塩酸水
溶液でpHを5.5に調整しつつ、4℃で1−エチル−
3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
塩酸塩(262.2mg)を加えて24時間反応させた。
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5;5ml)を添加
して反応を停止させた。次いで、反応液を限外濾過器で
10mlに濃縮した。この濃縮液(10ml)を、セファデ
ックスG−25(ファルマシア・ジャパン社製)を充填
したカラム(直径5cm;高さ90cm)に通して、反応液
中の高分子量物質と低分子量物質とを完全に分離した。
高分子量物質含有溶出液を超遠心分離(40,000g
×60)して得られた上清液を0℃で凍結乾燥して、マ
イトマイシンC/ヒト免疫グロブリン(MMC/Ig
G)複合体を得た。ヒト免疫グロブリン(IgG)に対
するマイトマイシンCの結合量を、360nmの紫外線吸
収を用いて測定した。
Fabフラグメント、Fcフラグメント又はIgGと、
マイトマイシンC(MMC)又は塩酸ドキソルビシン
(アドリアマイシン;ADR)の各々とを反応させた。
すなわち、ヒト免疫グロブリン(IgG;1.0g)を
蒸留水(100ml)に溶解し、その溶液に更にマイトマ
イシンC(111.3mg)を溶解した。1.0N塩酸水
溶液でpHを5.5に調整しつつ、4℃で1−エチル−
3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
塩酸塩(262.2mg)を加えて24時間反応させた。
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5;5ml)を添加
して反応を停止させた。次いで、反応液を限外濾過器で
10mlに濃縮した。この濃縮液(10ml)を、セファデ
ックスG−25(ファルマシア・ジャパン社製)を充填
したカラム(直径5cm;高さ90cm)に通して、反応液
中の高分子量物質と低分子量物質とを完全に分離した。
高分子量物質含有溶出液を超遠心分離(40,000g
×60)して得られた上清液を0℃で凍結乾燥して、マ
イトマイシンC/ヒト免疫グロブリン(MMC/Ig
G)複合体を得た。ヒト免疫グロブリン(IgG)に対
するマイトマイシンCの結合量を、360nmの紫外線吸
収を用いて測定した。
【0014】同様の操作により、マイトマイシンC(M
MC)又はアドリアマイシン(ADR)を用い、ヒト免
疫グロブリン(IgG)、Fabフラグメント及びFc
フラグメントについて4℃で24時間同様に反応させ
た。表1に結果を示す。表1〜表3においては、複合体
の構成成分を略号で示し、MMCはマイトマイシンC、
ADRはアドリアマイシン、IgGは正常ヒト免疫グロ
ブリン(IgG)、Fabは前記正常ヒト免疫グロブリ
ン(IgG)のFabフラグメント、そしてFcは前記
正常ヒト免疫グロブリン(IgG)のFcフラグメント
である。また、結合割合は抗腫瘍性物質/免疫成分で示
す。
MC)又はアドリアマイシン(ADR)を用い、ヒト免
疫グロブリン(IgG)、Fabフラグメント及びFc
フラグメントについて4℃で24時間同様に反応させ
た。表1に結果を示す。表1〜表3においては、複合体
の構成成分を略号で示し、MMCはマイトマイシンC、
ADRはアドリアマイシン、IgGは正常ヒト免疫グロ
ブリン(IgG)、Fabは前記正常ヒト免疫グロブリ
ン(IgG)のFabフラグメント、そしてFcは前記
正常ヒト免疫グロブリン(IgG)のFcフラグメント
である。また、結合割合は抗腫瘍性物質/免疫成分で示
す。
【0015】
【表1】
【0016】実施例2 National Cancer Institute
(NCI)の一次スクリーニング法によるin viv
oの試験方法に準じて本物質の有効投与量を決めるた
め、抗腫瘍活性の試験を行った。CDF/Cryマウス
(7.5週齢;雌)の1群6〜10匹に腫瘍(P388
/s)を106 個/0.1ml(生理食塩水溶液)ずつ腹
腔内に移植した。腫瘍を移植してから24時間後及び5
日後に、生理食塩水溶液に本物質を溶解し、マウス体重
10g当たり0.1mlになる液量を腹腔内に投与した。
各試験群のMST(Median Survival
Time)を求めてTとし、コントロール群のMSTを
求めてCとし、これらからT/Cを計算した。結果を表
2に示す。本物質中のアドリアマイシン(ADR)及び
マイトマイシンC(MMC)の用量反応曲線から延命効
果が最大となる投与量を求めた。マウス体重1kg当たり
本物質中のADRが5.0mg、MMCが2.5mgの時に
延命効果が最大となった。
(NCI)の一次スクリーニング法によるin viv
oの試験方法に準じて本物質の有効投与量を決めるた
め、抗腫瘍活性の試験を行った。CDF/Cryマウス
(7.5週齢;雌)の1群6〜10匹に腫瘍(P388
/s)を106 個/0.1ml(生理食塩水溶液)ずつ腹
腔内に移植した。腫瘍を移植してから24時間後及び5
日後に、生理食塩水溶液に本物質を溶解し、マウス体重
10g当たり0.1mlになる液量を腹腔内に投与した。
各試験群のMST(Median Survival
Time)を求めてTとし、コントロール群のMSTを
求めてCとし、これらからT/Cを計算した。結果を表
2に示す。本物質中のアドリアマイシン(ADR)及び
マイトマイシンC(MMC)の用量反応曲線から延命効
果が最大となる投与量を求めた。マウス体重1kg当たり
本物質中のADRが5.0mg、MMCが2.5mgの時に
延命効果が最大となった。
【0017】
【表2】
【0018】実施例3 実施例1で得た各種の試料を用いて、マウス体重1kgに
対して複合体中のADR量が5mg又はMMC量が2.5
mgになるように、結合量から換算した各試料量を、実施
例2と同様に投与して抗腫瘍活性を調べた。結果を表3
に示す。
対して複合体中のADR量が5mg又はMMC量が2.5
mgになるように、結合量から換算した各試料量を、実施
例2と同様に投与して抗腫瘍活性を調べた。結果を表3
に示す。
【0019】
【表3】
【0020】
【発明の効果】本発明抗腫瘍剤で有効成分として用いる
化合物は、生体内で安定なFcフラグメントを含んでい
るので、抗腫瘍性物質の活性が長期間保持される。
化合物は、生体内で安定なFcフラグメントを含んでい
るので、抗腫瘍性物質の活性が長期間保持される。
Claims (4)
- 【請求項1】 Fcフラグメントに抗腫瘍性物質を結合
した化合物を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍
剤。 - 【請求項2】 抗腫瘍性物質が抗生物質である請求項1
記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項3】 抗生物質がマイトマイシンC、塩酸ドキ
ソルビシン、塩酸ダウノルビシン、ブレオマイシン、ア
クチノマイシンD及びネオカルチノスタチンから成る群
から選択される請求項2記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項4】 抗生物質がマイトマイシンCである請求
項3記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4216650A JPH0640945A (ja) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | Fcフラグメント結合抗腫瘍剤 |
CA002100818A CA2100818A1 (en) | 1992-07-23 | 1993-07-19 | Pharmaceutical composition |
US08/093,885 US5672688A (en) | 1992-07-23 | 1993-07-20 | Immunoglobulin Fc fragment bound to an alkylating, antibiotic, or antimetabolic antitum or substance |
EP93111839A EP0580171A3 (en) | 1992-07-23 | 1993-07-23 | Pharmaceutical composition containing an anti-tumor substance linked to a support. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4216650A JPH0640945A (ja) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | Fcフラグメント結合抗腫瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0640945A true JPH0640945A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=16691777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4216650A Pending JPH0640945A (ja) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | Fcフラグメント結合抗腫瘍剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5672688A (ja) |
EP (1) | EP0580171A3 (ja) |
JP (1) | JPH0640945A (ja) |
CA (1) | CA2100818A1 (ja) |
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US6030613A (en) * | 1995-01-17 | 2000-02-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US7378386B2 (en) * | 2002-07-15 | 2008-05-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-viral treatment methods using phosphatidylethanolamine-binding peptide derivatives |
AU2004282984B2 (en) * | 2003-11-13 | 2011-07-14 | Hanmi Science Co., Ltd. | Protein complex using immunoglobulin fragment andmethod for the preparation thereof |
US8110665B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-02-07 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin FC region as a carrier |
US20050202075A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Pardridge William M. | Delivery of genes encoding short hairpin RNA using receptor-specific nanocontainers |
US7833979B2 (en) * | 2005-04-22 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Toxin peptide therapeutic agents |
US7825093B2 (en) * | 2006-10-25 | 2010-11-02 | Amgen Inc. | Methods of using OSK1 peptide analogs |
JP2014509859A (ja) | 2011-03-16 | 2014-04-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | 17nav1.3およびnav1.7の強力かつ選択的阻害剤 |
US10344060B2 (en) | 2013-03-12 | 2019-07-09 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of Nav1.7 |
US9636418B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-05-02 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of NAV1.7 |
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---|---|---|---|---|
US3966898A (en) * | 1973-06-28 | 1976-06-29 | Pharmacia Diagnostics Ab | Method and reagent for determining immunologic materials |
US4867973A (en) * | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
CA1260828A (en) * | 1983-07-04 | 1989-09-26 | Masakazu Iwai | Therapeutic and prophylactic agent for gastrointestinal ulcers |
EP0170697B1 (en) * | 1984-02-08 | 1991-10-23 | Cetus Oncology Corporation | Toxin conjugates |
NZ226414A (en) * | 1987-10-02 | 1992-07-28 | Genentech Inc | Cd4 peptide adhesion variants and their preparation and use |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5200178A (en) * | 1988-02-26 | 1993-04-06 | The General Hospital Corporation | Method for tumor detection |
US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
DE602006001574D1 (de) * | 2006-03-29 | 2008-08-07 | Grisogono S A De | Uhrmodul, das ein verstellbares drehbares Zifferblatt auf einem Uhrwerk umfasst |
-
1992
- 1992-07-23 JP JP4216650A patent/JPH0640945A/ja active Pending
-
1993
- 1993-07-19 CA CA002100818A patent/CA2100818A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-20 US US08/093,885 patent/US5672688A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-23 EP EP93111839A patent/EP0580171A3/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0580171A3 (en) | 1995-04-05 |
US5672688A (en) | 1997-09-30 |
CA2100818A1 (en) | 1994-01-24 |
EP0580171A2 (en) | 1994-01-26 |
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