JPH0635469B2 - ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法 - Google Patents
ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法Info
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- JPH0635469B2 JPH0635469B2 JP1235799A JP23579989A JPH0635469B2 JP H0635469 B2 JPH0635469 B2 JP H0635469B2 JP 1235799 A JP1235799 A JP 1235799A JP 23579989 A JP23579989 A JP 23579989A JP H0635469 B2 JPH0635469 B2 JP H0635469B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物に関し、
更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデオキシコ
リルジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中
間体並びにそれらの製造法に関する。
更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデオキシコ
リルジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中
間体並びにそれらの製造法に関する。
従来の技術 胆石治療剤として繁用されている薬物としては、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。
更に、特開昭６０−１６１９９６号公報には、ウルソデ
オキシコール酸又はケノデオキシコール酸とアスパラギ
ン酸、グルタミン酸、セリン又はカルボキシメチルグリ
シンとをアミド結合した化合物が、外殻石灰化したコレ
ステロール系胆石を溶解する効果があることが報告され
ている。
オキシコール酸又はケノデオキシコール酸とアスパラギ
ン酸、グルタミン酸、セリン又はカルボキシメチルグリ
シンとをアミド結合した化合物が、外殻石灰化したコレ
ステロール系胆石を溶解する効果があることが報告され
ている。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、ウルソデオキシコール酸及びケノデオキ
シコール酸は、純コレステロール石に対してのみ有効で
あり、他のコレステロール系胆石、例えば、カルシウム
を含有するコレステロール混成石又はコレステロール混
合石、更には、ビリルビンカルシウム石又は炭酸カルシ
ウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視されてい
る。
シコール酸は、純コレステロール石に対してのみ有効で
あり、他のコレステロール系胆石、例えば、カルシウム
を含有するコレステロール混成石又はコレステロール混
合石、更には、ビリルビンカルシウム石又は炭酸カルシ
ウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視されてい
る。
一方、特開昭６０−１６１９９６号公報記載の化合物
は、外殻石灰化したコレステロール系胆石の溶解作用が
最も高いとされているＮ−ウルソデオキシコリル−Ｎ−
カルボキシメチルグリシン（以下「化合物Ａ」と仮称す
る）でも、生体に存在する代表的な化合物であるグリコ
ケノデオキシコール酸に比較して約２〜３倍程度である
に過ぎない。
は、外殻石灰化したコレステロール系胆石の溶解作用が
最も高いとされているＮ−ウルソデオキシコリル−Ｎ−
カルボキシメチルグリシン（以下「化合物Ａ」と仮称す
る）でも、生体に存在する代表的な化合物であるグリコ
ケノデオキシコール酸に比較して約２〜３倍程度である
に過ぎない。
本発明者らは、胆汁酸誘導体を鋭意研究した結果、ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミン三酢酸化合物
が、カルシウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石
を胆汁中で強力に溶解することを知り、本発明に到達し
た。
ソデオキシコリルジエチレントリアミン三酢酸化合物
が、カルシウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石
を胆汁中で強力に溶解することを知り、本発明に到達し
た。
課題を解決するための手段 本発明によれば、下記構造式［Ｉ］ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその
生理学的に許容される塩並びにその製造中間体並びにそ
れらの製造法が提供される。
生理学的に許容される塩並びにその製造中間体並びにそ
れらの製造法が提供される。
本発明において、生理学的に許容される塩とは、モノ、
ジもしくはトリアルカリ塩、モノもしくはジ鉱酸塩又は
トリアンモニウム塩をいう。アルカリ塩としては、例え
ばナトリウム塩又はカリウム塩が、鉱酸塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩又は硝酸塩が夫々挙げられる。
ジもしくはトリアルカリ塩、モノもしくはジ鉱酸塩又は
トリアンモニウム塩をいう。アルカリ塩としては、例え
ばナトリウム塩又はカリウム塩が、鉱酸塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩又は硝酸塩が夫々挙げられる。
上記構造式［Ｉ］のジエチレントリアミン三酢酸化合物
は、下記構造式［II］ で示されるトリアミン化合物と一般式［III］ Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＨ ［III］ （式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）で示
されるハロゲン化酢酸とを、塩基の存在下で反応させて
製造することができる。
は、下記構造式［II］ で示されるトリアミン化合物と一般式［III］ Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＨ ［III］ （式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）で示
されるハロゲン化酢酸とを、塩基の存在下で反応させて
製造することができる。
反応割合は、トリアミン化合物［II］に対してハロゲン
化酢酸［III］を３〜１０倍モル量とする。反応溶媒
は、水が適当である。ハロゲン化酢酸［III］として
は、クロロ酢酸、ブロモ酢酸又はヨード酢酸が挙げられ
るが、クロロ酢酸又はブロモ酢酸が好ましい。使用する
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又
は水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、３０〜
９５℃、好ましくは４０〜６０℃の範囲内とし、反応時
間は、１〜４８時間、好ましくは５〜２４時間程度とす
る。
化酢酸［III］を３〜１０倍モル量とする。反応溶媒
は、水が適当である。ハロゲン化酢酸［III］として
は、クロロ酢酸、ブロモ酢酸又はヨード酢酸が挙げられ
るが、クロロ酢酸又はブロモ酢酸が好ましい。使用する
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又
は水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、３０〜
９５℃、好ましくは４０〜６０℃の範囲内とし、反応時
間は、１〜４８時間、好ましくは５〜２４時間程度とす
る。
ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］は、反応終了
時の塩基性溶液を、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて
pH約２．５に調節することにより遊離酸の形態で分離す
ることができる。得られた遊離酸は、必要に応じてカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製する。
時の塩基性溶液を、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて
pH約２．５に調節することにより遊離酸の形態で分離す
ることができる。得られた遊離酸は、必要に応じてカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製する。
ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の生理学的に
許容される塩は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］又はそれの水溶液に、過剰量のアンモニア水、
１、２もしくは３倍当量のアルカリ又は１もしくは２倍
当量の鉱酸を加え、ついでこれを減圧乾固することによ
り製造できる。使用するアルカリとしては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムが、鉱酸としては、塩酸、硫酸又は硝酸が夫々
挙げられる。
許容される塩は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］又はそれの水溶液に、過剰量のアンモニア水、
１、２もしくは３倍当量のアルカリ又は１もしくは２倍
当量の鉱酸を加え、ついでこれを減圧乾固することによ
り製造できる。使用するアルカリとしては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムが、鉱酸としては、塩酸、硫酸又は硝酸が夫々
挙げられる。
前記のトリアミン化合物［II］は、下記一般式［IV］ （式中、Ｒ1は、水素原子、ベンジルオキシカルボニル
基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ
2は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物を接触還元又は酸で加水分解して製造（以下
これを「第１法」という）するか、あるいは、下記一般
式［Ｖ］ （式中、Ｒ3は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される混酸無水物と混酸無水物
と１０〜５０倍モル量のジエチレントリアミンとを縮合
させて製造（以下これを「第２法」という）することが
できる。
基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ
2は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物を接触還元又は酸で加水分解して製造（以下
これを「第１法」という）するか、あるいは、下記一般
式［Ｖ］ （式中、Ｒ3は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される混酸無水物と混酸無水物
と１０〜５０倍モル量のジエチレントリアミンとを縮合
させて製造（以下これを「第２法」という）することが
できる。
第１法における接触還元は、通常使用される方法を採用
することができる。また、加水分解で使用する酸として
は、例えば塩酸、酢酸またはこれらの混合液が挙げられ
る。
することができる。また、加水分解で使用する酸として
は、例えば塩酸、酢酸またはこれらの混合液が挙げられ
る。
第２法における反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、クロロホルムもしくは水又はこれ
らの二種以上からなる混合液が適当である。反応温度
は、−３０〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲
内とし、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは１
〜１２時間程度とする。
キサン、メタノール、クロロホルムもしくは水又はこれ
らの二種以上からなる混合液が適当である。反応温度
は、−３０〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲
内とし、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは１
〜１２時間程度とする。
トリアミン化合物［II］は、上述の第１法又は第２法で
製造することができるが、得られるトリアミン化合物
［II］の純度及び次工程での処理を考慮すれば、第１法
を採用するのが望ましい。
製造することができるが、得られるトリアミン化合物
［II］の純度及び次工程での処理を考慮すれば、第１法
を採用するのが望ましい。
第１法での原料となるアミド化合物［IV］は、前記一般
式［Ｖ］で示される混酸無水物と下記一般式［VI］ （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である。）で示され
る化合物とを縮合させて製造することができる。
式［Ｖ］で示される混酸無水物と下記一般式［VI］ （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である。）で示され
る化合物とを縮合させて製造することができる。
反応割合は、混酸無水物［Ｖ］に対して化合物［VI］を
０．５〜２倍モル量とする。反応溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、クロロホルムもしく
は水又はこれらの二種以上からなる混合液が適当であ
る。反応温度は、−３０〜２０℃、好ましくは−１０〜
１０℃の範囲内とし、反応時間は、１０分〜４８時間、
好ましくは１〜１２時間程度とする。
０．５〜２倍モル量とする。反応溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、クロロホルムもしく
は水又はこれらの二種以上からなる混合液が適当であ
る。反応温度は、−３０〜２０℃、好ましくは−１０〜
１０℃の範囲内とし、反応時間は、１０分〜４８時間、
好ましくは１〜１２時間程度とする。
化合物［VI］は、ジエチレントリアミンとベンジルオキ
シカルボニルクロライド、ジ−ｔ−ブチルージシカルボ
ナート又はトリチルクロライドとを用い、一般的なアミ
ノ保護基導入法（ペプチド合成の基礎と実験１７〜３９
頁 昭和６０年１月２０日丸善株式会社発行）に準じて
製造することができる。
シカルボニルクロライド、ジ−ｔ−ブチルージシカルボ
ナート又はトリチルクロライドとを用い、一般的なアミ
ノ保護基導入法（ペプチド合成の基礎と実験１７〜３９
頁 昭和６０年１月２０日丸善株式会社発行）に準じて
製造することができる。
第２法での原料及びアミド化合物［IV］の原料となる混
酸無水物［Ｖ］は、ウルソデオキシコール酸とクロロギ
酸アルキルとを酸受容体の存在下に反応させて製造する
ことができる。
酸無水物［Ｖ］は、ウルソデオキシコール酸とクロロギ
酸アルキルとを酸受容体の存在下に反応させて製造する
ことができる。
反応割合は、ウルソデオキシコール酸に対してクロロギ
酸アルキルをほぼ当モル量とする。使用するクロロギ酸
アルキルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イ
ソブチルが挙げられる。酸受容体としては、トリエチル
アミン、トリブチルアミン又はＮ−メチルモルホリンが
挙げられる。反応溶媒は、ジオキサン又はテトラヒドロ
フランが適当である。反応温度は、−２０〜１０℃と
し、反応時間は、１分〜３時間とする。本反応は、ほぼ
定量的に進行し、かつ得られる混酸無水物［Ｖ］が不安
定であるため、単離することなく反応混合液のまま次工
程に使用する。
酸アルキルをほぼ当モル量とする。使用するクロロギ酸
アルキルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イ
ソブチルが挙げられる。酸受容体としては、トリエチル
アミン、トリブチルアミン又はＮ−メチルモルホリンが
挙げられる。反応溶媒は、ジオキサン又はテトラヒドロ
フランが適当である。反応温度は、−２０〜１０℃と
し、反応時間は、１分〜３時間とする。本反応は、ほぼ
定量的に進行し、かつ得られる混酸無水物［Ｖ］が不安
定であるため、単離することなく反応混合液のまま次工
程に使用する。
作用 ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の炭酸カルシ
ウム含有胆石に対する溶解作用を以下に詳述する。溶解
作用は、胆汁中での炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）溶解
能で評価した。
ウム含有胆石に対する溶解作用を以下に詳述する。溶解
作用は、胆汁中での炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）溶解
能で評価した。
試験は、人工胆汁モデル２ｍに過剰量の炭酸カルシウ
ムを添加し、密栓下３７℃で１８時間インキュベートし
たのち、これを３０００ｒｐｍで遠沈し、得られる上澄
液に溶解した炭酸カルシウム量を原子吸光度計にて測定
することにより行った。人工胆汁モデルは、ジエチレン
トリアミン三酢酸化合物［Ｉ］が１６ｍＭ、レシチンが
８ｍＭ及びコレステロールが４ｍＭとなるように０．０
１Ｍリン酸緩衝液（pH７．４及び８．３）に溶解して調
製した。ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］をグ
リコケノデオキシコール酸又は化合物Ａに変更した以外
は上述と同様に処理し、これら二化合物の炭酸カルシウ
ム溶解能を比較のため試験した。結果を下記表に示す。
なお、同表中、括弧内の数値は、特開昭６０−１６１９
９６号公報に記載されたものであり、参考のため併記し
た。
ムを添加し、密栓下３７℃で１８時間インキュベートし
たのち、これを３０００ｒｐｍで遠沈し、得られる上澄
液に溶解した炭酸カルシウム量を原子吸光度計にて測定
することにより行った。人工胆汁モデルは、ジエチレン
トリアミン三酢酸化合物［Ｉ］が１６ｍＭ、レシチンが
８ｍＭ及びコレステロールが４ｍＭとなるように０．０
１Ｍリン酸緩衝液（pH７．４及び８．３）に溶解して調
製した。ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］をグ
リコケノデオキシコール酸又は化合物Ａに変更した以外
は上述と同様に処理し、これら二化合物の炭酸カルシウ
ム溶解能を比較のため試験した。結果を下記表に示す。
なお、同表中、括弧内の数値は、特開昭６０−１６１９
９６号公報に記載されたものであり、参考のため併記し
た。
上記表から明らかなように、本発明のジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］は、グリコケノデオキシコール
酸及び化合物Ａに比べ、はるかに優れた炭酸カルシウム
溶解能を具備していることが認められる。
ミン三酢酸化合物［Ｉ］は、グリコケノデオキシコール
酸及び化合物Ａに比べ、はるかに優れた炭酸カルシウム
溶解能を具備していることが認められる。
本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。
参考例１（化合物［VI］） ジエチレントリアミン２１５ｍ（１．９９モル）をク
ロロホルム２００ｍに溶解し、これにトリチルクロラ
イド１１１．７ｇ（０．４０１モル）をクロロホルム８
６０ｍに溶解した溶液を氷冷下に滴下し、一夜室温で
攪拌した。この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残留物をク
ロロホルム−メタノール混合液（容量比５：１）を展開
液とするアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、油
状のＮ−トリチルジエチレントリアミン１２４．２ｇを
得た。トリチルクロライドをベースとする収率は８９．
７％であった。
ロロホルム２００ｍに溶解し、これにトリチルクロラ
イド１１１．７ｇ（０．４０１モル）をクロロホルム８
６０ｍに溶解した溶液を氷冷下に滴下し、一夜室温で
攪拌した。この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残留物をク
ロロホルム−メタノール混合液（容量比５：１）を展開
液とするアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、油
状のＮ−トリチルジエチレントリアミン１２４．２ｇを
得た。トリチルクロライドをベースとする収率は８９．
７％であった。
参考例２（化合物［VI］） ジエチレントリアミン２１．５ｍ（１９９．０ミリモ
ル）をクロロホルム４０ｍに溶解し、これに３５％ベ
ンジルオキシカルボニルクロライドトルエン溶液４．８
５ｍ（１０．０ミリモル）をクロロホルム５０ｍに
溶解した溶液を氷冷下に滴下し、一夜室温で攪拌した。
この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム−メ
タノール混合液（容量比２０：１）を展開液とするアル
ミナカラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ，Ｎ′
−ジベンジルオキシカルボニルジエチレントリアミン
０．５６ｇを得た。ベンジルオキシカルボニルクロライ
ドをベースとする収率は３０．３％であった。次に、展
開液をクロロホルム−メタノール混合液（容量比５：
１）に変更してアルミナカラム層を溶出し、油状のＮ−
ベンジルオキシカルボニルジエチレントリアミン０．２
７ｇも得た。ベンジルオキシカルボニルクロライドをベ
ースとする収率は１１．４％であった。
ル）をクロロホルム４０ｍに溶解し、これに３５％ベ
ンジルオキシカルボニルクロライドトルエン溶液４．８
５ｍ（１０．０ミリモル）をクロロホルム５０ｍに
溶解した溶液を氷冷下に滴下し、一夜室温で攪拌した。
この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム−メ
タノール混合液（容量比２０：１）を展開液とするアル
ミナカラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ，Ｎ′
−ジベンジルオキシカルボニルジエチレントリアミン
０．５６ｇを得た。ベンジルオキシカルボニルクロライ
ドをベースとする収率は３０．３％であった。次に、展
開液をクロロホルム−メタノール混合液（容量比５：
１）に変更してアルミナカラム層を溶出し、油状のＮ−
ベンジルオキシカルボニルジエチレントリアミン０．２
７ｇも得た。ベンジルオキシカルボニルクロライドをベ
ースとする収率は１１．４％であった。
参考例３（化合物［VI］） ジエチレントリアミン２１．５ｍ（１９９．０ミリモ
ル）をジオキサン−水混合液（容量比２：１）４０ｍ
に溶解した溶液に、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｍとジ−ｔ−ブチル−ジカルボナール
２．４ｇ（１１．０ミリモル）とを加え、ついで室温で
３０分間攪拌した。この反応液をクロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を水洗乾燥したのち溶媒を減圧留去
した。得られた残留物をクロロホルム−メタノール混合
液（容量比２０：１）を展開液とするアルミナカラムク
ロマトグラフィーに付し、油状のＮ，Ｎ′−ジ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルジエチレントリアミン０．４６ｇ
を得た。ジ−ｔ−ブチル−ジシカルボナートをベースと
する収率は２７．６％であった。
ル）をジオキサン−水混合液（容量比２：１）４０ｍ
に溶解した溶液に、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｍとジ−ｔ−ブチル−ジカルボナール
２．４ｇ（１１．０ミリモル）とを加え、ついで室温で
３０分間攪拌した。この反応液をクロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を水洗乾燥したのち溶媒を減圧留去
した。得られた残留物をクロロホルム−メタノール混合
液（容量比２０：１）を展開液とするアルミナカラムク
ロマトグラフィーに付し、油状のＮ，Ｎ′−ジ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルジエチレントリアミン０．４６ｇ
を得た。ジ−ｔ−ブチル−ジシカルボナートをベースと
する収率は２７．６％であった。
参考例４（混酸無水物［Ｖ］） ウルソデオキシコール酸１１．８ｇ（３０．１ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン５０ｍ及びトリエチルアミ
ン４．３０ｍ（３０．８ミリモル）の混合液に、−４
〜−１℃でクロロギ酸イソブチル４．００ｍ（３０．
８ミリモル）を滴下し、−２〜１℃で２時間攪拌し、イ
ソブチル ウルソデオキシコリルカルボナート１４．８
ｇ（収率は定量的）を含む反応混合液を得た。
ル）、テトラヒドロフラン５０ｍ及びトリエチルアミ
ン４．３０ｍ（３０．８ミリモル）の混合液に、−４
〜−１℃でクロロギ酸イソブチル４．００ｍ（３０．
８ミリモル）を滴下し、−２〜１℃で２時間攪拌し、イ
ソブチル ウルソデオキシコリルカルボナート１４．８
ｇ（収率は定量的）を含む反応混合液を得た。
参考例５（混酸無水物［Ｖ］） ウルソデオキシコール酸５．０ｇ（１２．７ミリモ
ル）、ジオキサン２０ｍ及びトリブチルアミン３．６
ｍ（１５．１ミリモル）の混合液に、５〜１０℃でク
ロロギ酸エチル１．４ｍ（１４．７ミリモル）を滴下
し、同温度で１５分間攪拌しエチル ウルソデオキシコ
リルカルボナート５．９ｇ（収率は定量的）を含む反応
混合液を得た。
ル）、ジオキサン２０ｍ及びトリブチルアミン３．６
ｍ（１５．１ミリモル）の混合液に、５〜１０℃でク
ロロギ酸エチル１．４ｍ（１４．７ミリモル）を滴下
し、同温度で１５分間攪拌しエチル ウルソデオキシコ
リルカルボナート５．９ｇ（収率は定量的）を含む反応
混合液を得た。
実施例１（アミド化合物［IV］） テトラヒドロフラン４０ｍにＮ−トリチルジエチレン
トリアミン１１．５ｇ（３３．３ミリモル）を溶解した
溶液に、イソブチル ウルソデオキシコリルカルボナー
ト１４．８ｇ（３０．１ミリモル）を−６〜０℃で添加
し、更に−８〜−３℃で１時間攪拌した。得られた反応
液の溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム−メタノ
ール混合液（容量比５０：１）を展開液とするアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−トリチル−Ｎ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミンの白色結
晶１５．１ｇ（収率６９．８％）を得た。
トリアミン１１．５ｇ（３３．３ミリモル）を溶解した
溶液に、イソブチル ウルソデオキシコリルカルボナー
ト１４．８ｇ（３０．１ミリモル）を−６〜０℃で添加
し、更に−８〜−３℃で１時間攪拌した。得られた反応
液の溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム−メタノ
ール混合液（容量比５０：１）を展開液とするアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−トリチル−Ｎ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミンの白色結
晶１５．１ｇ（収率６９．８％）を得た。
融点；113〜117℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １６４５，１５５０ 実施例２（アミド化合物［IV］） Ｎ−トリチルジエチレントリアミン１１．５ｇの代わり
にＮ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニルジエチレント
リアミン１２．４ｇ（３３．３ミリモル）を用いた以外
は、実施例１とほぼ同様に処理し、Ｎ，Ｎ′−ジベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエ
チレントリアミンのガラス状物質１１．１ｇ（収率４
９．５％）を得た。
にＮ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニルジエチレント
リアミン１２．４ｇ（３３．３ミリモル）を用いた以外
は、実施例１とほぼ同様に処理し、Ｎ，Ｎ′−ジベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエ
チレントリアミンのガラス状物質１１．１ｇ（収率４
９．５％）を得た。
実施例３（アミド化合物［IV］） Ｎ−トリチルジエチレントリアミン１１．５ｇをＮ，
Ｎ′−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルジエチレントリ
アミン１０．１ｇ（３３．３ミリモル）に変更した以外
は、実施例１とほぼ同様に処理し、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ″−ウルソデオキシコリル
ジエチレントリアミンのガラス状物質６．３ｇ（収率３
０．９％）を得た。
Ｎ′−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルジエチレントリ
アミン１０．１ｇ（３３．３ミリモル）に変更した以外
は、実施例１とほぼ同様に処理し、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ″−ウルソデオキシコリル
ジエチレントリアミンのガラス状物質６．３ｇ（収率３
０．９％）を得た。
実施例４（トリアミン化合物［II］） Ｎ−トリチル−Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレン
トリアミン３．０８ｇ（４．２８ミリモル）を酢酸１５
ｍに溶解し、これに水５ｍを加え３６〜４０℃で
１．２時間攪拌した。冷後、析出物を濾別し、濾液に水
１４０ｍを加え、１７％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム
水溶液にてpH１１とし、ついでにこれをｎ−ブタノール
で抽出した。ｎ−ブタノール層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち減圧乾固し、Ｎ″−ウルソデオキ
シコリルジエチレントリアミンの無色ガラス状物質２．
０４ｇ（収率は定量的）を得た。
トリアミン３．０８ｇ（４．２８ミリモル）を酢酸１５
ｍに溶解し、これに水５ｍを加え３６〜４０℃で
１．２時間攪拌した。冷後、析出物を濾別し、濾液に水
１４０ｍを加え、１７％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム
水溶液にてpH１１とし、ついでにこれをｎ−ブタノール
で抽出した。ｎ−ブタノール層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち減圧乾固し、Ｎ″−ウルソデオキ
シコリルジエチレントリアミンの無色ガラス状物質２．
０４ｇ（収率は定量的）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １６４０，１５５０ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6)δ； ０．６１（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｓ），０．８
８（３Ｈ，ｄ），０．９０〜２．２０（２６Ｈ，ｍ），
２．４２〜２．６０（６Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Hz），３．１０〜３．５６（５Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ），
７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz） 実施例５（トリアミン化合物［II］） Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ″−ウルソ
デオキシコリルジエチレントリアミン３．２ｇ（４．２
８ミリモル）をメタノール５ｍ、酢酸２ｍ及び水３
ｍの混合液に溶解した。この溶解パラジウム黒３０mg
を添加し、常温、常圧にて５時間接触還元した。ついで
触媒を濾別し、濾液に水１４０ｍを加え、以下実施例
４とほぼ同様に処理し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジ
エチレントリアミンの無色ガラス状物質１．９２ｇ（収
率９４．２％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例４に記載したもの
と一致した。
８（３Ｈ，ｄ），０．９０〜２．２０（２６Ｈ，ｍ），
２．４２〜２．６０（６Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Hz），３．１０〜３．５６（５Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ），
７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz） 実施例５（トリアミン化合物［II］） Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ″−ウルソ
デオキシコリルジエチレントリアミン３．２ｇ（４．２
８ミリモル）をメタノール５ｍ、酢酸２ｍ及び水３
ｍの混合液に溶解した。この溶解パラジウム黒３０mg
を添加し、常温、常圧にて５時間接触還元した。ついで
触媒を濾別し、濾液に水１４０ｍを加え、以下実施例
４とほぼ同様に処理し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジ
エチレントリアミンの無色ガラス状物質１．９２ｇ（収
率９４．２％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例４に記載したもの
と一致した。
実施例６（トリアミン化合物［II］） Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−ブチルオキシカル−Ｎ″−ウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン２．９ｇ（４．２８
ミリモル）を４規定塩酸−ジオキサン混合液（容量比
１：１）２０ｍに溶解し、室温で一夜攪拌した。この
反応液に水１４０ｍを加え、以下実施例４とほぼ同様
に処理し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミンの無色ガラス状物質１．８８ｇ（収率９２．０
％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気
共鳴スペクトルは、実施例４に記載したものと一致し
た。
オキシコリルジエチレントリアミン２．９ｇ（４．２８
ミリモル）を４規定塩酸−ジオキサン混合液（容量比
１：１）２０ｍに溶解し、室温で一夜攪拌した。この
反応液に水１４０ｍを加え、以下実施例４とほぼ同様
に処理し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミンの無色ガラス状物質１．８８ｇ（収率９２．０
％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気
共鳴スペクトルは、実施例４に記載したものと一致し
た。
実施例７（トリアミン化合物［II］） ジオキサン２０ｍ及びエチル ウルソデオキシコリル
カルボナート５．９ｇ（１２．７ミリモル）の混合液
を、ジエチレントリアミン２５．２ｍ（２３３．３ミ
リモル）に５〜１０℃で少量ずつ滴下し、同温度で３時
間攪拌した。この反応液を水中に注入し、酢酸エチルで
抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶媒を留去し、Ｎ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミンの粘稠性
物質３．６ｇを得た。この物質の純度は、６８％であっ
た。
カルボナート５．９ｇ（１２．７ミリモル）の混合液
を、ジエチレントリアミン２５．２ｍ（２３３．３ミ
リモル）に５〜１０℃で少量ずつ滴下し、同温度で３時
間攪拌した。この反応液を水中に注入し、酢酸エチルで
抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶媒を留去し、Ｎ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミンの粘稠性
物質３．６ｇを得た。この物質の純度は、６８％であっ
た。
実施例８（ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］） ブチル酢酸２．４３ｇ（１７．５ミリモル）を水１５ｍ
に溶解し、この溶液を８％炭酸ナトリウム水溶液を用
いてpH７．２に調整した。この調整液を５０℃で、Ｎ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン１．６０
ｇ（３．３５ミリモル）を含有する水１５ｍに添加し
た。ついで攪拌下５０℃で、この混合液に８％炭酸ナト
リウム水溶液を滴下しながら、まず１．５時間かけてpH
を７．５〜８．５に調整し、更に１２時間かけて最終pH
を８．０〜８．５に調整した。この反応液を冷却し、１
規定塩酸でpH２．５とし、ｎ−ブタノールを用いて抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち、溶媒を留去した。残留物をエタノー
ル−２８％アンモニア水混合液（容量比９：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
溶出液を減圧乾固した。得られた残渣に水２０ｍを加
え、１規定塩酸でpH２．５とした。得られる析出物を濾
取し、減圧乾燥し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチ
レントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸の無色粉末１．
０５ｇ（収率４８．１％）を得た。
に溶解し、この溶液を８％炭酸ナトリウム水溶液を用
いてpH７．２に調整した。この調整液を５０℃で、Ｎ″
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン１．６０
ｇ（３．３５ミリモル）を含有する水１５ｍに添加し
た。ついで攪拌下５０℃で、この混合液に８％炭酸ナト
リウム水溶液を滴下しながら、まず１．５時間かけてpH
を７．５〜８．５に調整し、更に１２時間かけて最終pH
を８．０〜８．５に調整した。この反応液を冷却し、１
規定塩酸でpH２．５とし、ｎ−ブタノールを用いて抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち、溶媒を留去した。残留物をエタノー
ル−２８％アンモニア水混合液（容量比９：１）を展開
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
溶出液を減圧乾固した。得られた残渣に水２０ｍを加
え、１規定塩酸でpH２．５とした。得られる析出物を濾
取し、減圧乾燥し、Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチ
レントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸の無色粉末１．
０５ｇ（収率４８．１％）を得た。
融点；137〜140℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； ２７００〜２３００，１７３０，１６４０，１５４５ 元素分析値（C34H57Ｎ3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，62.65Ｈ，8.81Ｎ，6.45 実測値(%) 62.59 8.78 6.40 実施例９（ジエチレントリアミントリアミン三酢酸化合
物［Ｉ］） 実施例７で得られＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミンの粘稠性物質３．６ｇを用い、条件を若干
変更した以外は、実施例８とほぼ同様に処理し、Ｎ″−
ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′−三酢酸の無色粉末０．８６ｇ（収率１７．５％）
を得た。この粉末の融点及び赤外吸収スペクトルは、実
施例８に記載したものと一致した。
物［Ｉ］） 実施例７で得られＮ″−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミンの粘稠性物質３．６ｇを用い、条件を若干
変更した以外は、実施例８とほぼ同様に処理し、Ｎ″−
ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′−三酢酸の無色粉末０．８６ｇ（収率１７．５％）
を得た。この粉末の融点及び赤外吸収スペクトルは、実
施例８に記載したものと一致した。
元素分析値（C34H57Ｎ3Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，62.65Ｈ，8.81Ｎ，6.45 実測値(%) 62.55 8.84 6.40 実施例１０（ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
の生理学的に許容される塩） 実施例８のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで得ら
れる溶出液を濃縮し、これに適当量のトルエンを加え、
濃縮液中の水の共沸除去したのち乾固した。ついで残留
物を少量のメタノールに溶かし、これに適当量の酢酸エ
チルを加えて結晶化させ、Ｎ″−ウルソデオキシコリル
ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸 三アン
モニウム塩１．３０ｇ（収率５５．３％）を得た。
の生理学的に許容される塩） 実施例８のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで得ら
れる溶出液を濃縮し、これに適当量のトルエンを加え、
濃縮液中の水の共沸除去したのち乾固した。ついで残留
物を少量のメタノールに溶かし、これに適当量の酢酸エ
チルを加えて結晶化させ、Ｎ″−ウルソデオキシコリル
ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三酢酸 三アン
モニウム塩１．３０ｇ（収率５５．３％）を得た。
融点；213〜223℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）； １５９５，１４００ 元素分析値（C34H66Ｎ6Ｏ9として）； 理論値(%)Ｃ，58.10Ｈ，9.46Ｎ，11.96 実測値(%) 58.38 9.47 11.89 発明の効果 本発明のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］及び
その生理学的に許容される塩は、カルシウムを含有する
種々の胆石の溶解剤として利用できる。
その生理学的に許容される塩は、カルシウムを含有する
種々の胆石の溶解剤として利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−161996（ＪＰ，Ａ) 薬学研究 Ｖｏｌ．38 Ｎｏ．12 Ｐ. 409〜421（1967)
Claims (7)
- 【請求項１】式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその
生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】式 で示されるトリアミン化合物と一般式 Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＨ （式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）で示
されるハロゲン化酢酸とを、塩基の存在下で反応させる
ことを特徴とする式 で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその
生理学的に許容される塩の製造法。 - 【請求項３】式 で示されるトリアミン化合物。
- 【請求項４】一般式 （式中、Ｒ1は、水素原子、ベンジルオキシカルボニル
基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ
2は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物を接触還元又は酸で加水分解することを特徴
とする式 で示されるトリアミン化合物の製造法。 - 【請求項５】一般式 （式中、Ｒ3は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される混酸無水物と１０〜５０
倍モル量のジエチレントリアミンと縮合させることを特
徴とする式 で示されるトリアミン化合物の製造法。 - 【請求項６】一般式 （式中、Ｒ1は、水素原子、ベンジルオキシカルボニル
基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ
2は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物。 - 【請求項７】一般式 （式中、Ｒ3は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のアル
キル基を表わす。）で示される混酸無水物と一般式 （式中、Ｒ1は、水素原子、ベンジルオキシカルボニル
基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ
2は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示される化
合物と縮合させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である。）で示され
るアミド化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1235799A JPH0635469B2 (ja) | 1989-09-13 | 1989-09-13 | ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1235799A JPH0635469B2 (ja) | 1989-09-13 | 1989-09-13 | ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0399095A JPH0399095A (ja) | 1991-04-24 |
| JPH0635469B2 true JPH0635469B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=16991429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1235799A Expired - Lifetime JPH0635469B2 (ja) | 1989-09-13 | 1989-09-13 | ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0635469B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK51092D0 (da) * | 1991-05-24 | 1992-04-15 | Ole Buchardt | Oligonucleotid-analoge betegnet pna, monomere synthoner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelser deraf |
| US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
| US5583239A (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Lehigh University | Antimicrobial sterol conjugates |
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1235799A patent/JPH0635469B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 薬学研究Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１２Ｐ．４０９〜４２１（１９６７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0399095A (ja) | 1991-04-24 |
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|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090130 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090310 |