JPH06345774A - 反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法 - Google Patents
反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法Info
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Abstract
る。 【構成】 式(II)で表示されるチア(ジア)ゾル酢酸
の反応性チオホスフェート誘導体を溶媒および塩基の存
在下で式(III)で表示される7-ACA誘導体とアシル
化反応させることを特徴とする式(I)で表示されるセ
フェム誘導体の製造方法。 【化1】 【化2】
Description
ファロスポリン化合物の新しい製造方法に関するものに
して、更に具体的には下記一般式(II)で表示されるチア
(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェート(以下、“反
応性有機酸誘導体"という)を7-ACA(7-アミノセフ
ァロスポリン酸)誘導体とアシル化反応させることを特
徴とするセフェム核の7-位置に2-〔アミノチア(ジア)
ゾリル〕-2-メトキシイミノアセトアミドの側枝を有す
る下記一般式(I)で表示されるセフェム誘導体を製造す
る方法に関するものである;
シ基にして、ナトリウム等のアルカリ金属イオン(M+)
によって-COO-M+の塩を形成するか、R2がピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはチアゾリウムのように陽電
荷を含む置換体を有する場合には、-COO-になること
ができ、R2は水素、アシルオキシメチル、複素環メチ
ルまたは複素環チオメチル基を示し、これらは各々適当
な置換基に置換することができ、R3は水素またはアミ
ノ保護基を示し、R4はC1−C4アルキル基またはフェ
ニル基を示すか、それらが結合されていて酸素または燐
原子とともに5または6員複素環式環を形成することが
でき、QはNまたはCHを示す〕。
ることができる方法は従来文献や先行特許に数多く報告
されているが、例えば英国特許第1604971号、ヨ
ーロッパ特許第34760号および米国特許第4390
534号公報に開示されているこれらの従来方法等は、
共通に下記一般式(A)で表示される有機酸を出発物質に
して、これを反応性誘導体に転換させた後、β-ラクタ
ム核のアミノ基とアシル化反応させることによってβ-
ラクタム抗生物質を製造している;
ている上記一般式(A)化合物の反応性誘導体としては、
酸塩化物、反応性エステル、反応性アミドまたは混合酸
無水物等がある。しかし、このような反応性誘導体等が
酸塩化物または混合酸無水物である場合にはややこしい
反応条件下で製造されるだけでなく、生成された反応性
誘導体等が不安定にして通常分離されていないまま、ア
シル化反応に利用されることによって副産物生成の主な
原因になる等の短所がある。なお、上記一般式(A)化合
物の反応性エステルや反応性アミドは製造の際、収率が
低いばかりでなく、これらの反応性誘導体の反応性も甚
だ低いのでアシル化反応時、反応時間が長く、さらに反
応後、生成される1−ヒドロキシベンゾトリアゾルのよ
うなヒドロキシ誘導体や2−マーカプトベンゾチアゾル
のようなチオル誘導体等は容易に除去しにくい問題点が
ある。
述した公知の反応性誘導体等が有する短所等を解決する
ために研究を続けていた中、驚くべし上記一般式(A)の
有機酸とクロロチオホスフェート誘導体から適切な反応
性と安定性とを有する新しい反応性誘導体を非常に便利
な方法によって高収率および高純度で製造するに成功し
(1993年4月10日付出願された(株)ラッキーの大
韓民国特許出願第93−6008号参照)、この反応性
有機酸を出発物質として使用することによって抗生物質
として有用な上記一般式(I)のセフェム誘導体をより経
済的に製造することができることを明らかにし、本発明
を完成するに至った。
般式(I)で表示されるセフェム誘導体を製造する新規な
方法を提供する。本発明の他の目的は、前述した一般式
(II)で表示されるチア(ジア)ゾルアセト酸の反応性チオ
ホスフェート誘導体から前述した一般式(I)のセフェム
誘導体を製造する新規な方法を提供する。即ち、本発明
は下記反応図式によって、下記一般式(II)で表示される
チア(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を
溶媒および塩基の存在下に下記一般式(III)で表示され
る7−ACA誘導体とアシル化反応させることを特徴と
する下記一般式(I)で表示されるセフェム誘導体の製造
方法に関するものである。
ある〕。
ル"の用語で“アシル"の意味はカルバモイル、脂肪族ア
シルグループおよび芳香族や複素環式環を含有するアシ
ルグループ等、β-ラクタム分野で通常的に知られてい
るアシルグループを全て含んでいるが、望ましい例とし
ては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
のようなC1−C4のアルカノイル、特に望ましくはC1
−C4のアルカノイルがある。
ル"の用語で“複素環"の意味は環内部に窒素、酸素およ
び硫黄原子中から選択された少なくとも一つのヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の3〜7員の単一環である
か、これら単一環が2以上融合された多重環であっても
よい。これら単一環の代表的な例としてはピロリジニ
ル、イミダゾリニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モル
ホリニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-
1,2,4-トリアゾリル等)、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサ
ジアゾリル等)、チアゾリル、チアゾリニル、チアジア
ゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル等)、チエ
チル、インドーリル、イソインドーリル、インドーリニ
ル、インドールジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾ
ロピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル等として、これらは更にピリジ
ニウム、ピリミジニウム、チアゾリウム等のようにでき
る場合、環内部に陽電荷を持つこともでき、1〜4個の
適当な置換基に置換することができる。この際の適当な
置換基の望ましい例としては、C1−C4のアルキル(例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−
ブチル等)、C2−C4のアルケニル(例えば、エテニ
ル、1-プロペニル、アリル、1,3-ブタジエニル
等)、C2−C4のアルキニル(例えば、エチニル、1-
または2-プロピニル等)、C3−C6のシクロアルキル
(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル等)、ハロ
ゲン(例えば、塩素、フッ素、ヨード等)、置換または
非置換のアミノ(例えば、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミ
ノ等)、ヒドロキシ置換または非置換のフェニル等であ
る。本発明による方法は反応性有機酸誘導体として適切
な反応性と安定性とを有する上記一般式(II)の化合物を
使用するに最も大きい特徴があるので、セフェム核の7
−位置に2-〔アミノ(チア(ジア)ゾリル〕-2-メトキシ
イミノアセトアミド基を有する現在まで知られているセ
ファロスポリン化合物の合成に広範囲に適用することが
できる。
(II)の反応性有機酸誘導体の使用量は一般式(III)の化
合物に対し、やや過量で使用することが反応の完結のた
めに有利であり、通常的には1.0〜1.5当量程度の範
囲で余裕があるように使用することができるが、望まし
くは1.0〜1.2当量範囲が反応完結に充分な量であ
り、且つ経済的である。
および有機塩基が全て望ましく使用できる。無機塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のようなアルカ
リ金属の炭酸塩や重炭酸塩が使用できる。有機塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、トリ-n-ブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジ
メチルアニリン等の3級アミンが使用できる。このよう
な塩基中でも炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
トリ-n-ブチルアミン等が最も望ましく使用される。塩
基の使用量は置換基R2の種類によって変わるが、一般
式(III)の化合物を基準にして1.5〜3.5当量、望ま
しくは2.0〜3.0当量である。
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、キシレン、アセトニトリル、エチルアセ
テート、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア
ミド、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール等のアルコール、水等の極性または非極
性溶媒を各々使用することができるが、反応性および生
成物分離の最適化のために2つ以上の混合溶媒、例えば
アルコール−水混合溶媒、テトラヒドロフラン−水混合
溶媒、N,N-ジメチルアセトアミド−ジクロロメタン混
合溶媒等を使用することが効果的である。溶媒の使用量
は重要ではないが、普通は出発物質10mmol当り8〜5
0ml、望ましくは10〜30mlである。
与えない限り、特別に制限する必要はないが、大部分の
場合、0〜30℃の範囲の温度、特に20〜25℃の室
温範囲においても2〜6時間内に反応が完結され、目的
化合物を容易に得ることができる。一方、上記反応図式
でR3がアミノ保護基を示す場合には、反応後生成され
たアシル化合物から脱保護反応を経て保護基を除去さ
せ、R3が水素である目的化合物(I)を得る。
般式(II)の反応性有機酸誘導体は前述した大韓民国特許
出願第93−6008号に記載された方法によって容易
に合成することができる。この化合物(II)は物理的、化
学的性質が独特であるので極性または非極性有機溶媒に
対する溶解度が非常によく、このような溶媒に溶解され
た状態で酸性、塩基性または中性の水で水洗しても有機
酸に分解されない優れた安定性を示す一方、β-ラクタ
ム核のアミノ基とアシル化反応では温和な条件下におい
ても反応が容易に進行するばかりでなく、反応後生成さ
れるチオ燐酸誘導体は水層に溶解された状態に残って容
易に除去される。
れば、一般式(II)化合物のR3にアミノ保護基を導入し
た後アシル化反応を進行させることもできるが、保護基
がなくともなんら制約なしにアシル化反応を行うことが
できるので、上記一般式(I)化合物を産業的な規模で生
産するための工程に本発明の方法を適用する場合、高純
度および高収率の最終β-ラクタム抗生物質を容易に合
成することができるという大きい利点を提供する。
る代表的な化合物を列挙すれば、次の通りである。3-
アセトキシメチル-7-〔2-(2-アミノ-4-チアゾリル)
-2-メトキシイミノ〕アセトアミド-3-セフェム-4-カ
ルボキシル酸(セフォタキシム); 7-〔〔2-(2-アミノ
-4-チアゾリル)-2-(Z)-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-3-〔(2,5-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-
5-オキソ-1,2,4-トリアジン-3-イル)チオメチル〕
-3-セフェム-4-カルボキシル酸(セフトリアキソン);
7-〔〔α-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-(Z)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-3-〔(1-メチル-1H-テト
ラゾル-5-イル)チオメチル〕セフェム-4-カルボキシ
ル酸(セフメノキシム); 7-〔2-メトキシイミノ-2-
(2-アミノ-1,3-チアゾル-4-イル)アセトアミド〕-
3-セフェム-4-カルボキシル酸(セフチゾキシム); 7-
〔〔2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-(Z)-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-3-(2,3-ジシクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-3-セフェム-4-カルボキシレー
ト(セフピロム); 7-〔〔2-(2-アミノ-4-チアゾリ
ル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(1-メチ
ルピロリジウムメチル)-3-セフェム-4-カルボキシレ
ート(セフエピム); 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チ
アゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-
(4,6-ジアミノ-1-メチルピリミジニウム-2-イル)チ
オメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-
〔〔(Z)-2-(2-アミノ-1,2,4-チアゾル-3-イル)-
2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(4,6-ジアミ
ノ-1-メチルピリミジニウム-2-イル)チオメチル-3-
セフェム-4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-
アミノ-1,2,4-チアゾル-3-イル)-2-メトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕-3-(4,6-ジアミノ-1-エチルピ
リミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チア
ゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(1,
4,6-トリアミノピリミジニウム-2-イル)チオメチル-
3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-
(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセ
トアミド〕-3-(4,6-ジアミノ-1,5-ジメチルピリミ
ジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カルボ
キシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリ
ル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(2,6-ジ
アミノ-1-メチルピリミジニウム-4-イル)チオメチル-
3-セフェム-4-カルボキシレート;7-〔〔(Z)-2-(2
-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕-3-(2,6-ジアミノ-1-エチルピリミジニウム-
4-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カルボキシレー
ト; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(2,6-ジアミノ-3
-エチルピリミジニウム-4-イル)チオメチル-3-セフェ
ム-4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-
4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
3-(2,6-ジアミノ-3-メチルピリミジニウム-4-イ
ル)チオメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-
〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-3-(4,5,6-トリアミノ-1-
メチルピリミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェ
ム-4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-
4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
3-(4-アミノ-1-メチルピリミジニウム-2-イル)チオ
メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-
〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-3-(4-アミノ-1-メチルピリ
ミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カル
ボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾ
リル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(4-ア
ミノ-1-カルボキシメチルピリミジニウム-2-イル)チ
オメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-
〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-3-(4-アミノ-1-アミノピリ
ミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カル
ボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾ
リル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(1,4,
5-トリアミノピリミジニウム-2-イル)チオメチル-3-
セフェム-4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-
アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕-3-(4-アミノ-1-メチル-6-(N,N-ジメチル)
アミノピリジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-
4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-
チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-
(1,4,5,6-テトラアミノピリミジニウム-2-イル)チ
オメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-
〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-3-(1,4-ジアミノ-5-メチ
ルピリミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-カ
ルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チア
ゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(1,
4-ジアミノ-5-エチルピリミジニウム-2-イル)チオメ
チル-3-セフェム-4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-
2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕-3-(1,4-ジアミノ-6-(N-メチル)アミ
ノピリミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4
-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チ
アゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-
(1,4-ジアミノ-5-メチル-6-(N-メチル)アミノピリ
ミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カル
ボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾ
リル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(3,4-
ジアミノ-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタピリ
ミジニウム-2-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カル
ボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チアゾリ
ル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-(2-アミ
ノ-1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ
ピリミジニウム-4-イル)チオメチル-3-セフェム-4-
カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-チ
アゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-
(1,2-ジアミノ-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペン
タピリミジニウム-4-イル)チオメチル-3-セフェム−
4-カルボキシレート; 7-〔〔(Z)-2-(2-アミノ-4-
チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-
(7-アミノ-1-メチル〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5-
c〕ピリミジニウム-5-イル)チオメチル-3-セフェム-
4-カルボキシレート; または7-〔〔(Z)-2-(2-アミ
ノ-4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-3-(1-メチル〔1,3〕イミダゾ〔1,2-c〕ピ
リミジニウム-5-イル)チオメチル-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート。
より具体的に説明するが、前述した通り、本発明の最も
大きい特徴は目的化合物を製造するに構造式(II)の反応
性有機酸誘導体を使用するものであるので、このような
核心構成が変わらない限り、下記実施例によって本発明
の技術的範囲が制限されるものではない。
-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノアセテートの
合成 (Z)-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノアセ
ト酸(20.1g)、トリ-n-ブチルアミン(24.10g)お
よび1,4-ジアザビサイクロ〔2,2,2〕オクタン(0.
11g)を無水ジクロロメタン(200ml)に懸濁させた
後、窒素雰囲気下で溶液を0℃〜5℃で冷却維持しなが
ら、ジエチルクロロチオホスフェート(24.52g)を2
0分間滴下し、2時間さらに撹拌させる。反応完了後、
反応溶液に蒸留水(300ml)を加えて5分間撹拌させて
有機層を分離した後、5%重炭酸ナトリウム水溶液(3
00ml)および飽和食塩水(300ml)で順に洗浄し、マ
グネシウムスルフェートで乾燥および濾過した後、減圧
下で濃縮させる。濃縮された溶液にn-ヘキサン(400m
l)を加えて固体化させて濾過し、n-ヘキサン(100ml)
で洗浄した後、乾燥させ、淡黄色固体である標題化合物
33.2g(収率94.0%)を得た。 融点: 87〜88℃。 NMR(δCDCl3): 1.38(t,6H)、4.05(s,
3H)、4.31(m,4H)、5.49(bs,2H)、6.8
7(s,1H)。
ル)-2-メトキシイミノ〕-アセトアミド-3-セフェム-
4-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(200ml)、テトラヒドロフ
ラン(200ml)を入れて撹拌させて7-アミノセファロ
スポリン酸(54.46g)、ジエチルチオホスホリル-
(Z)-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノアセ
テート(77.74g)を順次に加える。この反応物にトリ
-n-ブチルアミン(74.15g)を加えて20〜25℃を
維持しながら3時間撹拌させた後、12%炭酸ナトリウ
ム水溶液(453g)とエチルアセテート(100ml)とを
加えて有機層を抽出する。分離された水溶層にエチルア
セテート(100ml)を加えて有機層を再度抽出した後、
20%硫酸水溶液を加えてpH=6まで中和させる。中
和された水溶液に活性炭(10g)を加えて30分間撹拌
し、濾過した後、その濾液に塩化ナトリウムを加えて溶
液を飽和させる。この飽和水溶液に20%硫酸水溶液を
加えてpH=4まで調節した後、少量の標題化合物を加
えてpH=2.5まで20%硫酸水溶液を追加する。結晶
が充分に析出された後、濾過、水洗、乾燥工程を経て淡
黄色固体である標題化合物83.8g(収率:92%)を得
た。 HPLC 純度: 98.5%。
ル)-2-メトキシイミノ〕-アセトアミド-3-セフェム-
4-カルボキシル酸の(セフォタキシム)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(200ml)、7-アミノセファ
ロスポリン酸(54.46g)、炭酸水素ナトリウム(3
3.6g)を入れて、室温で撹拌し、完全に溶解させた
後、テトラヒドロフラン(200ml)、ジエチルチオホス
ホリル-(Z)-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイ
ミノアセテート(77.74g)を加えて20〜25℃温度
で5時間撹拌させる。この反応液にエチルアセテート
(100ml)を加えて有機層を抽出し、分離させた水溶層
をエチルアセテート(100ml)でもう一度抽出した後、
20%硫酸水溶液を加えてpH=6まで中和させる。中
和された水溶液に活性炭(10g)を加えて30分間撹拌
し、濾過した後、その濾液に塩化ナトリウムを加えて溶
液を飽和させる。この飽和水溶液に20%硫酸水溶液を
加えてpH=4まで調節した後、少量の標題化合物を加
えてpH=2.5まで20%硫酸水溶液を追加する。結晶
が充分に析出された後、濾過、水洗、乾燥工程を経て淡
黄色固体である標題化合物81.07g(収率:89%)を
得た。 HPLC 純度: 98.6%。
ル)-2-メトキシイミノ〕-アセトアミド-3-セフェム-
4-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例2で炭酸水素ナトリウムの代わりにトリエチルア
ミン(40.48g)を使用し、類似の方法によって工程を
進めて標記化合物77.43g(収率:85%)を得た。 HPLC 純度:98.4%
ル)-2-メトキシイミノ〕-アセトアミド-3-セフェム-
4-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例1で蒸留水およびテトラヒドロフランの代わりに
N,N-ジメチルアセトアミド(100ml)およびジクロロ
メタン(400ml)を使用し反応させ、抽出溶媒でエチル
アセテートの代わりにジクロロメタン(100ml)を使用
し、類似の方法で工程を進めて標記化合物82.0g(収
率:90%)を得た。 HPLC 純度:98.6%
ル)-2-メトキシイミノ〕-アセトアミド-3-セフェム-
4-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 1L-丸フラスコに95%エチルアルコール(400ml)
を入れて撹拌し、7-アミノセファロスポリン酸(54.
46g)、ジエチルチオホスホリル-(Z)-(2-アミノチア
ゾル-4-イル)メトキシイミノアセテート(77.74g)
を順次に加える。この反応物にトリエチルアミン(40.
48g)を加えて20〜25℃を維持しながら3時間撹拌
させた後、濃塩酸(31.25g)を95%エチルアルコー
ル(200ml)に希釈させて加える。約1時間強く撹拌さ
せて結晶を充分に析出させた後、濾過、水洗、乾燥工程
を経て白色固体の標記化合物83.8g(収率:92%)を
得た。 HPLC 純度:98.6%
ル)-2-メトキシイミノ〕-アセトアミド-3-セフェム-
4-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例5でエチルアルコールの代わりに蒸留水(100m
l)とイソプロピルアルコール(400ml)を使用し、類似
の方法で工程を進行して標記化合物82.0g(収率:90
%)を得た。 HPLC 純度:98.4%
シイミノ〕アセトアミド〕-3-〔1,2,5-ジヒドロ-6
-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-1,2,4-トリアジ
ン−3−イル)チオメチル〕−3−セフェム−4−カル
ボキシル酸(セフトリアキソン)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(200ml)、テトラヒドロフ
ラン(200ml)を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-
〔(2,5-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキ
ソ-1,2,4-トリアジン-3-イル)チオメチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシル酸(37.1g)、ジエチルチオホ
スホリル-(Z)-(2-アミノチアゾリル-4-イル)メトキシ
イミノアセテート(38.8g)およびトリ-n-ブチルアミ
ン(55.7g)を順次に加える。この反応溶液を20〜2
5℃で維持させながら3時間撹拌させた後、トルエン
(200ml)を加えて有機層を分離した水層を20%硫酸
水溶液でpH=3まで調節させる。沈澱物が生成された
溶液を氷冷水で1時間充分に撹拌させた後、濾過、水洗
および乾燥工程を経て標記化合物50.7g(収率:91.
5%)を得た。 HPLC 純度:99.3%
シイミノ〕アセトアミド〕-3-〔2,5-ジヒドロ-6-ヒ
ドロキシ-2-メチル-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-
3-イル)チオメチル〕-3-セフェム-4-カルボキシル酸
(セフトリアキソン)の合成 1L-丸フラスコに95%エチルアルコール(400ml)
を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-〔(2,5-ジヒド
ロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-1,2,4-トリ
アジン-3-イル)チオメチル〕-3-セフェム-4-カルボ
キシル酸(37.1g)、ジエチルチオホスホリル-(Z)-
(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノアセテー
ト(38.8g)およびトリエチルアミン(30.36g)を順
次に加える。この反応溶液を20〜25℃で維持しなが
ら3時間撹拌させた後、濃塩酸(26.04g)を95%エ
チルアルコール(200ml)に希釈させて加える。沈澱物
が生成された溶液を氷冷水で1時間充分に撹拌させた
後、濾過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物50.
7g(収率:91.5%)を得た。 HPLC 純度:99.3%
シイミノ〕アセトアミド〕-3-〔(1-メチル-1H-テト
ラゾル-5-イル)チオメチル〕-3-セフェム-4-カルボ
キシル酸(セフメノキシム)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(100ml)、7-アミノ-3-
〔(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)チオメチル〕-
3-セフェム-4-カルボキシル酸(32.8g)および炭酸
水素ナトリウム(16.8g)を加えて室温で撹拌させて完
全に溶解させた後、テトラヒドロフラン(100ml)に溶
かしてジエチルチオホスホリル-(Z)-(2-アミノチアゾ
ル-4-イル)メトキシイミノアセテート(38.8g)を加
えて20〜25℃で5時間撹拌させた。この反応溶液に
エチルアセテート(2×100ml)を加えて有機層を分離
した水層を2N-塩酸水溶液でpH=3.1で調節した
後、氷冷水中で1時間撹拌させ生成された沈澱物を濾
過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物46.3g(収
率:90.6%)を得た。 HPLC 純度:99.4%
シイミノ〕アセトアミド〕-3-〔(1-メチル-1H-テト
ラゾル-5-イル)チオメチル〕-3-セフェム-4−カルボ
キシル酸(セフメノキシム)の合成 1L-丸フラスコに95%エチルアルコール(400ml)
を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-〔(1-メチル-1
H-テトラゾル-5-イル)チオメチル〕-3-セフェム-4-
カルボキシル酸(32.8g)、ジエチルチオホスホリル-
(Z)-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノアセ
テート(38.8g)およびトリエチルアミン(20.24g)
を順次に加えて20〜25℃で5時間撹拌させた。この
反応溶液に濃い塩酸(15.63g)を95%エチルアルコ
ール(200ml)に希釈させて加え、氷冷水中で1時間撹
拌させ生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を
経て標記化合物46.3g(収率:90.6%)を得た。 HPLC 純度:99.4%
ゾル-4-イル)〕アセトアミド〕-3-セフェム-4-カル
ボキシ酸(セフチゾキシム)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(100ml)、7-アミノ-3-セ
フェム-4-カルボキシル酸(20g)および炭酸水素ナト
リウム(16.8g)を加えて室温で撹拌させ完全に溶解さ
せた後、テトラヒドロフラン(100ml)に溶かしたジエ
チルチオホスホリル-(Z)-2-(2-アミノチアゾル-4-
イル)メトキシイミノアセテート(38.8g)を加えて2
0〜25℃で5時間撹拌させた。この反応溶液にエチル
アセテート(2×100ml)を加えて有機層を分離した水
層を2N-塩酸水溶液でpH=3で調節した後、氷冷水中
で1時間撹拌させ生成された沈澱物を濾過、水洗および
乾燥工程を経て標記化合物35.8g(収率:93.4%)を
得た。 HPLC 純度:98.4%
ゾル-4-イル)〕アセトアミド〕-3-セフェム-4-カル
ボキシ酸(セフチゾキシム)の合成 1L-丸フラスコに95%エチルアルコール(400ml)
を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-セフェム-4-カ
ルボキシル酸(20g)、ジエチルチオホスホリル-(Z)-
2-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノアセテ
ート(38.8g)およびトリエチルアミン(20.24g)を
順次に加えて20〜25℃で5時間撹拌させた。この反
応溶液に濃塩酸(15.63g)を95%エチルアルコール
(200ml)に希釈させて加え、氷冷水中で1時間撹拌さ
せ生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経て
標記化合物35.8g(収率:93.4%)を得た。 HPLC 純度98.4%
シイミノ〕アセトアミド〕-3-(2,3-シクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-3-セフェム-4-カルボキシレー
ト硫酸塩(セフピロム)の合成 1L-丸フラスコに95%エチルアルコール(400ml)
を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-(2,3-シクロペ
ンテノピリジニウムメチル)-3-セフェム-4-カルボキ
シレートヒドロヨード塩(45.9g)、ジエチルチオホス
ホリル-(Z)-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイ
ミノアセテート(38.8g)およびトリエチルアミン(2
0.2g)を順次に加える。この反応溶液を20〜25℃
で維持させながら3時間撹拌させた後、濃硫酸(12.2
5g)を95%エチルアルコール(300ml)に希釈させ加
えて0〜5℃で冷却維持させながら1時間撹拌させた。
生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経て標
記化合物47.1g(収率:76.9%)を得た。 HPLC 純度:98.1%
シイミノ〕アセトアミド〕-3-〔2,3-シクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-3-セフェム-4-カルボキシレー
ト硫酸塩(セフピロム)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(100ml)、テトラヒドロフ
ラン(100ml)を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-
(2,3-シクロペンテノピリジニウムメチル)-3-セフェ
ム-4-カルボキシレートヒドロヨード塩(45.9g)、ジ
エチルチオホスホリル-(Z)-(2-アミノチアゾル-4-イ
ル)メトキシイミノアセテート(38.8g)およびトリ-n
-ブチルアミン(37.2g)を順次に加える。この反応溶
液を20〜25℃で維持させながら3時間撹拌させた
後、エチルアセテート(2×100ml)を加えて有機層を
分離した水層を20%硫酸水溶液でpH=1.2まで調節
させた。この溶液を0〜5℃で冷却維持させながらエチ
ルアルコール(300ml)を緩やかに加えた後、1時間撹
拌させた。生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工
程を経て標記化合物47.1g(収率:76.9%)を得た。 HPLC 純度:98.1%
ミノ〕アセトアミド 〕-3-(1-メチルピロリジウムメチ
ル)-3-セフェム-カルボキシレート(セフェピム)の合成 1L-丸フラスコに蒸留水(100ml)およびテトラヒド
ロフラン(100ml)を入れて撹拌させながら7-アミノ-
3-(メチルピロリジウムメチル)-3-セフェム-4-カル
ボキシレートヒドロヨード塩(43.4g)、ジエチルチオ
ホスホリル-(Z)-2-(2-アミノチアゾル-4-イル)メト
キシイミノアセテート(38.8g)およびトリエチルアミ
ン(20.2g)を順次に加える。この反応溶液を20〜2
5℃で維持させながら4時間撹拌させた後、エチルアセ
テート(2×100ml)を加えて有機層を分離した水層に
活性炭(5g)を加えて30分撹拌させて濾過する。この
濾液を20%硫酸水溶液でpH=1.2まで調節させた
後、0〜5℃で冷却維持させながらアセトン(400ml)
を緩やかに加えて1時間撹拌させる。生成された沈澱物
を濾過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物45.1g
(収率:78%)得た。 HPLC 純度:97.1%
ミノ〕アセトアミド〕-3-(1-メチルピロリジウムメチ
ル)-3-セフェム-カルボキシレート(セフェピム)の合成 1L-丸フラスコに95%エチルアルコール(400ml)
を入れて撹拌させながら7-アミノ-3-(1-メチルピロ
リジウムメチル)-3-セフェム-4-カルボキシレートヒ
ドロヨード塩(43.4g)、ジエチルチオホスホリル-
(Z)-2-(2-アミノチアゾル-4-イル)メトキシイミノ
アセテート(38.8g)およびトリエチルアミン(20.2
g)を順次に加える。この反応溶液を20〜25℃で維持
させながら4時間撹拌させた後、活性炭(5g)を加えて
30分撹拌させて濾過する。この濾液を濃硫酸(12.2
5g)を95%エチルアルコール(400ml)に希釈させて
加え、0〜5℃で冷却維持させながら1時間撹拌させ
る。生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経
て標記化合物45.1g(収率:78%)を得た。 HPLC 純度:97.1%
Claims (12)
- 【請求項1】 下記一般式(II)で表示されるチア(ジア)
ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を溶媒および
塩基の存在下で下記一般式(III)で表示される7−AC
A誘導体とアシル化反応させることを特徴とする下記一
般式(I)で表示されるセフェム誘導体の製造方法; 【化1】 【化2】 【化3】 式中、 R1はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基にし
て、ナトリウム等のアルカリ金属イオン(M+)によって-
COO-M+の塩を形成するか、R2がピリジニウム、ピ
リミジニウムまたはチアゾリウムのように陽電荷を含む
置換体を有する場合には、-COO-になることができ、 R2は水素、アシルオキシメチル、複素環メチルまたは
複素環チオメチル基を示し、これらは各々適当な置換基
に置換することができ、 R3は水素またはアミノ保護基を示し、 R4はC1−C4アルキル基またはフェニル基を示すか、
それらが結合されていて酸素または燐原子とともに5ま
たは6員複素環式環を形成することができ、 QはNまたはCHを示す。 - 【請求項2】 一般式(I)のセフェム誘導体が3-アセ
トキシメチル-7-〔2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-
メトキシイミノ〕アセトアミド-3-セフェム-4-カルボ
キシル酸; 7-〔〔2-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-
(Z)-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-〔(2,5-ジ
ヒドロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキソ-1,2,4-
トリアジン-3-イル)チオメチル〕-3-セフェム-4-カ
ルボキシル酸; 7-〔〔α-(2-アミノ-4-チアゾリル)-
2-(Z)-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-3-〔(1-メ
チル-1H-テトラゾル-5-イル)チオメチル〕セフェム-
4-カルボキシル酸;7-〔2-メトキシイミノ-2-(2-ア
ミノ-1,3-チアゾル-4-イル)アセトアミド〕-3-セフ
ェム-4-カルボキシル酸; 7-〔〔2-(2-アミノ-4-チ
アゾリル)-2-(Z)-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
3-(2,3-ジシクロペンテノピリジニウムメチル)-3-
セフェム-4-カルボキシレートまたは7-〔〔2-(2-ア
ミノ-4-チアゾリル)-2-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-3-(1-メチルピロリジウムメチル)-3-セフェム-
4-カルボキシレートであることを特徴とする請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】 溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、
アセトニトリル、エチルアセテート、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミドアルコールおよび水を
単独または2以上を混合して使用することを特徴とする
請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 溶媒がアルコール溶媒またはアルコール
−水混合溶媒であることを特徴とする請求項3記載の方
法。 - 【請求項5】 アルコールがメチルアルコール、エチル
アルコールまたはイソプロピルアルコールであることを
特徴とする請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 塩基がアルカリ土類金属の炭酸塩や重炭
酸塩および3級アミン類中から選択されたことを特徴と
する請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 塩基が炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミンまたはトリ−n−ブチルアミンであることを特徴
とする請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 塩基の使用量が一般式(III)の化合物を
基準にして1.5〜3.5当量であることを特徴とする請
求項6記載の方法。 - 【請求項9】 塩基の使用量が一般式(III)の化合物を
基準にして2.0〜3.0当量であることを特徴とする請
求項8記載の方法。 - 【請求項10】 反応温度が0〜30℃であることを特
徴とする請求項1〜7項中いずれかに記載の方法。 - 【請求項11】 反応温度が20〜25℃であることを
特徴とする請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 一般式(II)の反応性誘導体の使用量が
一般式(III)の化合物を基準にして、1.0〜1.2当量
であることを特徴とする請求項1〜9項中いずれかに記
載の方法。
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