JPH06316563A - Amide compound - Google Patents
Amide compoundInfo
- Publication number
- JPH06316563A JPH06316563A JP13144293A JP13144293A JPH06316563A JP H06316563 A JPH06316563 A JP H06316563A JP 13144293 A JP13144293 A JP 13144293A JP 13144293 A JP13144293 A JP 13144293A JP H06316563 A JPH06316563 A JP H06316563A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydroisoquinolin
- carboxamide
- dihydrobenzofuran
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、精神身体疾患および精
神障害を治療するのに有効なアミド化合物、その薬理学
的に許容される塩またはその光学異性体に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof which is effective in treating psychosomatic diseases and disorders.
【0002】[0002]
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】精神***
病治療については、“ドーパミン仮説” [カーラソンお
よびリンドクイスト、アクタ・ファーマアコロジカ・エ
ト・トキシコロジカ(Carlason, A, and Lindquist,
M., Acta Pharmacol. Toxicol.) 第20卷、第140-144
頁、1963年] が提唱されるに伴い、ドーパミン2
(D2 )受容体遮断作用を有する抗精神***病薬(代表
例としてクロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリ
ドなどが挙げられる)が治療の中心的役割を担ってき
た。しかしながら、これらの抗精神病薬は精神***病に
対して疾患特異性のある薬物ではなく、急性期に特徴的
な幻覚・妄想等を中心とした陽性症状に対しては有効性
を示すが、慢性期に特徴的な感情鈍麻、社会的引き籠も
り等の陰性症状にはほとんど効果を示さないことが指摘
されている [ズビン、ステインハウエルムおよびデイ
等、コンプリヘンシブ・サイカイアトリィ(Zubin, J.
H., Steinhauerm S.R., Day, R. et al., Comprehensiv
e Psychiatry) 第26卷、第217-240 頁、1985年] 。ま
た、抗精神病薬による精神***病治療の開始当初及び長
期間の服用時にみられる錐体外路症状(急性ジストニ
ア、アカシジア、パーキンソン様症候群及び遅発性ジス
キネジア等)や内分泌異常(血清プロラクチンレベルの
上昇)は、治療上忌避しがたい副作用として大きな問題
となっている。このような観点から、陽性症状に加えて
陰性症状改善作用が期待され、錐体外路症状の発生頻度
が低く、内分泌系副作用が弱い安全性の高い抗精神病薬
の開発が望まれていた。[Problems to be Solved by Conventional Techniques and Inventions] Regarding the treatment of schizophrenia, the "dopamine hypothesis" [Carlason, A, and Lindquist, Carlason, A, and Lindquist,
M., Acta Pharmacol. Toxicol.) 20th, 140-144
P., 1963] was proposed, and dopamine 2
An anti-schizophrenia drug having a (D 2 ) receptor-blocking action (typical examples include chlorpromazine, haloperidol, sulpiride) has played a central role in therapy. However, these antipsychotics are not drug-specific for schizophrenia, but are effective for positive symptoms such as hallucinations and delusions characteristic of the acute phase, but It has been pointed out that it has little effect on negative symptoms such as apathy and social withdrawal characteristic of puberty [Zubin, Steinhowelm and Day et al., Comprehensive Saikai Atelier (Zubin, J.
H., Steinhauerm SR, Day, R. et al., Comprehensiv
e Psychiatry) 26th volume, pages 217-240, 1985]. In addition, extrapyramidal symptoms (acute dystonia, acacia, Parkinsonian syndrome and tardive dyskinesia, etc.) and endocrine abnormalities (elevated serum prolactin level) that were observed at the beginning of treatment of schizophrenia with antipsychotic drugs and during long-term administration. ) Has become a major problem as a side effect that is unavoidable therapeutically. From this point of view, it has been desired to develop a highly safe antipsychotic drug, which is expected to have an effect of improving negative symptoms in addition to positive symptoms, has a low frequency of extrapyramidal symptoms, and has weak endocrine side effects.
【0003】一方、心身症等の不安症の治療において
は、抗不安薬としてベンゾジアゼピン系薬剤が広く用い
られている。これら薬剤はすぐれた抗不安作用を示す
が、一方では筋弛緩作用、鎮静作用、依存性などの副作
用を併せもつことから、日常活動時において心身症等の
不安症の治療に対する使用には慎重を要するなどの問題
がある。近年、不安に選択的に作用する抗不安薬の開発
を意図し、非ベンゾジアゼピン構造の薬剤の開発が進め
られている。その代表化合物がブスピロンであり、従来
のベンゾジアゼピン系薬剤とは異なり、ベンゾジアゼピ
ン受容体とは結合せず、セロトニン1A( 5−HT1A)
受容体への高い親和性を持ち、5−HT1A受容体を介し
て抗不安作用を発揮することが知られている。これらの
薬剤は安全性が高く、習慣性がなく、また乱用の可能性
がないなどのすぐれた特徴を有し、新しい抗不安薬とし
て期待が持たれている。しかしながら、これら薬剤には
作用発現に時間を要することなどの解決すべき問題が残
されている。On the other hand, in the treatment of anxiety such as psychosomatic disorder, benzodiazepine drugs are widely used as anxiolytic drugs. Although these drugs show excellent anti-anxiety effects, they also have side effects such as muscle relaxant action, sedative action, and addiction. There are problems such as costs. In recent years, with the intention of developing an anxiolytic drug that selectively acts on anxiety, a drug having a non-benzodiazepine structure has been developed. The representative compound is buspirone, which, unlike conventional benzodiazepine drugs, does not bind to the benzodiazepine receptor, and serotonin 1A (5-HT 1A ).
It has a high affinity for the receptor and is known to exert an anxiolytic effect via the 5-HT 1A receptor. These drugs have excellent features such as high safety, no habit, and no possibility of abuse, and are expected as new anxiolytic drugs. However, these drugs still have problems to be solved such as the time required for the onset of action.
【0004】また、グリッツ(Glitz, D.A.) らは、5−
HT1A受容体作働薬のブスピロン等が上記陰性症状の改
善に関連があると考えられる抗うつ作用や抗不安作用を
示すことをドラッグス(Drugs) 、第41巻、第11−1
8頁、1991年に報告している。また、ヒックス(Hic
ks, P.B.) は、ハロペリドールと5−HT1A受容体作働
薬の8−ヒドロキシ−2−(ジ−N−プロピルアミノ)
テトラリン(8−OH−DPAT)、ブスピロンまたは
イプサピロンとを併用すると錐体外路症状の実験モデル
とされているカタレプシーが抑制されることをライフ・
サイエンス(Life Science)、第47巻、第1609−1
615頁、1990年に報告している。同様に、ワーデ
ンバーグ(Wadenberg, M.L.) らは、ラクロプリドのカタ
レプシー惹起作用が8−OH−DPATの併用により抑
制されることをジャーナル・オブ・ニューラル・トラン
スミッション−ジェネラル・セクション(Journal of Ne
ural Transmission-General Section)、第83巻、第4
3−53頁、1991年に報告している。In addition, Glitz, DA et al.
It is shown that HT 1A receptor agonist buspirone and the like exhibit antidepressant action and anxiolytic action that are considered to be related to the improvement of the above-mentioned negative symptoms. Drugs, Volume 41, 11-1
Reported on page 8, 1991. Also, Hicks
ks, PB) is haloperidol and the 5-HT 1A receptor agonist 8-hydroxy-2- (di-N-propylamino).
When tetralin (8-OH-DPAT), buspirone or ipsapirone is used in combination, it is shown that suppression of catalepsy, which is an experimental model of extrapyramidal pathology, is suppressed.
Life Science, Volume 47, 1609-1
P. 615, reported in 1990. Similarly, Wadenberg, ML et al. Reported that the catalepsy-inducing effect of racloprid was suppressed by the combined use of 8-OH-DPAT.
ural Transmission-General Section), Vol. 83, Vol. 4
It is reported on page 3-53, 1991.
【0005】さらに、ベルサーニ(Bersani G.)らは、5
−HT2 受容体遮断薬のリタンセリンを従来の抗精神病
薬療法に併用すると、陰性症状や不安といった感情障害
を改善し、錐体外路症状を減弱させたことをカレント・
セラピューティクス・リサーチ(Curr.Ther.Res.) 第1
0巻、第492〜499頁、1986年に報告してい
る。Further, Bersani G. et al.
When ritanserin of -HT 2 receptor blocker in combination with conventional antipsychotic therapy, current that improved emotional disorders such as negative symptoms and anxiety was attenuated extrapyramidal symptoms
Therapeutic Research (Curr.Ther.Res.) 1st
0, pp. 492-499, 1986.
【0006】そこで、前述した課題を解決するために、
D2 受容体遮断作用のみならず、5−HT1A受容体およ
び(または)5−HT2 受容体にも親和性を有し、精神
***病患者の陽性症状の改善だけでなく、陰性症状の改
善にも極めて有効であり、また、錐体外路症状等の副作
用も極めて弱い抗精神***病治療薬の創製が望まれてい
る。Therefore, in order to solve the above-mentioned problems,
It has an affinity not only for D 2 receptor blockade but also for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor, and not only the improvement of positive symptoms in schizophrenia patients but also the negative symptoms There is a demand for the creation of an anti-schizophrenia therapeutic drug that is extremely effective for improvement and has extremely weak side effects such as extrapyramidal symptoms.
【0007】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために、D2 受容体遮断作用のみならず、5−
HT1A受容体および(または)5−HT2 受容体にも親
和性を有する新規アミド化合物類の探索を行った結果、
下記のアミド化合物に上記作用を有する化合物を見出
し、本発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] In order to achieve the above-mentioned objects, the present inventors not only have a D 2 receptor blocking action but also a 5-
As a result of the search for novel amide compounds having an affinity for the HT 1A receptor and / or the 5-HT 2 receptor,
The present invention was completed by finding a compound having the above-mentioned action in the following amide compounds.
【0008】すなわち、本発明は、(1)一般式(I)That is, the present invention provides (1) general formula (I)
【0009】[0009]
【化2】 [Chemical 2]
【0010】〔式中、R1 、R2 は同一または異なっ
て、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ア
ラルキル、保護基を有していてもよい水酸基、置換基を
有していてもよい低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、
カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ルを;R3 は水素、アルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アラルキル、アミノ保護基を;R4 は水素、低級ア
ルキル、アラルキルを;R5 、R6 は同一または異なっ
て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケ
ニルオキシ、またはR5 とR6 が相互に結合して酸素原
子、硫黄原子およびN−R10(R10は水素、置換基を有
していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
いアラルキルを示す。)から選ばれる複素原子を含んで
いてもよい5〜7員環を形成する基を示し、当該環は低
級アルキル、置換基を有していてもよいフェニルもしく
は置換基を有していてもよいアラルキルにより置換され
ていてもよい;R7 、R8 、R9 は同一または異なっ
て、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基
を有していてもよいアラルキル、保護基を有していても
よい水酸基、置換基を有していてもよい低級アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、
アシル、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、−S(O)l R11
(R11は低級アルキル、置換基を有していてもよいフェ
ニル、置換基を有していてもよいアラルキルを示し、l
は0、1または2である。)により表される基、または
−SO2 NR12R13(R12、R13は同一または異なって
水素、低級アルキルを示す。)により表される基を示
す。〕により表されるアミド化合物、その薬理学的に許
容される塩またはその光学異性体に関する。[Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each have hydrogen, a lower alkyl which may have a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group which may have a protecting group, and a substituent. Optionally lower alkoxy, halogen, nitro,
Amino, lower alkylamino, acylamino, cyano,
Carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 3 represents hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, amino-protecting group; R 4 represents hydrogen, lower alkyl, aralkyl; R 5 , R 6 Are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and R 6 are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom and N—R 10 (R 10 is hydrogen or a substituent). A lower alkyl which may be substituted, or an aralkyl which may have a substituent. , which may be substituted by aralkyl optionally having an optionally substituted phenyl or a substituent; R 7, 8, R 9 are the same or different, a hydrogen, an alkyl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, the substituent Optionally lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino,
Acyl, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, —S (O) 1 R 11
(R 11 represents lower alkyl, phenyl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, and
Is 0, 1 or 2. ) Or a group represented by —SO 2 NR 12 R 13 (R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl). ] The amide compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or its optical isomer.
【0011】本発明で特に好ましい化合物としては ◎ (3S)−5−クロロ−N−((2−エチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メ
チル)−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミド ◎ (3S)−5−メチルチオ−N−((2−プロピル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7-カル
ボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−
メトキシ−5−メチルチオベンズアミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
エチルチオ─2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド ◎ (3S)−5−エチルチオ−N−((2−プロピル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
クロロ−2−メトキシベンズアミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−5−エチル−
2−メトキシベンズアミド ◎ (3S)−5−クロロ−2−メトキシ−N−((2
−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)ベンズアミド ◎ (3S)−5−エチル−2−メトキシ−N−((2
−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)ベンズアミドParticularly preferred compounds in the present invention are: (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide ◎ (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-ethylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3 -Dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Chloro-2-methoxybenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) -5-ethyl-
2-Methoxybenzamide ◎ (3S) -5-chloro-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3S) -5-ethyl-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide
【0012】◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メ
チル)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
7−カルボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
エチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキ
サミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド ◎ N−((2−ブチル−7−クロロ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド⊚ (3S) -N-((2-butyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3 , 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0013】などがあげられ、また、他の特に好ましい
化合物としては ◎ (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−
メトキシ−5−メチルチオベンズアミド ◎ (3R)−2−メトキシ−N−((2−(2−フェ
ニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−3−イル)メチル)−5−スルファモイルベンズ
アミド ◎ (3S)−N−((2−ベンジル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メトキシ−5−メチルチオベンズアミド ◎ (3R)−2−メトキシ−5−メチルチオ−N−
((2−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)ベンズア
ミド ◎ (3R)−5−メチルチオ−N−((2−(2−フ
ェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−7−カルボキサミド ◎ (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−ブチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド などがあげられる。Other particularly preferred compounds include: (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfa Moylbenzamide ◎ (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3R) -5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl)) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,2 3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide and the like.
【0014】すなわち、本発明で好ましい化合物として
は上記2群からなる以下の化合物があげられる。 ◎ (3S)−5−クロロ−N−((2−エチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メ
チル)−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミド ◎ (3S)−5−メチルチオ−N−((2−プロピル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7-カル
ボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−
メトキシ−5−メチルチオベンズアミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
エチルチオ─2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド ◎ (3S)−5−エチルチオ−N−((2−プロピル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
クロロ−2−メトキシベンズアミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−5−エチル−
2−メトキシベンズアミド ◎ (3S)−5−クロロ−2−メトキシ−N−((2
−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)ベンズアミド ◎ (3S)−5−エチル−2−メトキシ−N−((2
−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)ベンズアミドThat is, preferred compounds in the present invention include the following compounds of the above two groups. ◎ (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide ◎ (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-ethylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3 -Dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Chloro-2-methoxybenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) -5-ethyl-
2-Methoxybenzamide ◎ (3S) -5-chloro-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3S) -5-ethyl-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide
【0015】◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メ
チル)−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
7−カルボキサミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−
エチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキ
サミド ◎ (3S)−N−((2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド ◎ N−((2−ブチル−7−クロロ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド ◎ (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−
メトキシ−5−メチルチオベンズアミド ◎ (3R)−2−メトキシ−N−((2−(2−フェ
ニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−3−イル)メチル)−5−スルファモイルベンズ
アミド ◎ (3S)−N−((2−ベンジル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メトキシ−5−メチルチオベンズアミド ◎ (3R)−2−メトキシ−5−メチルチオ−N−
((2−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)ベンズア
ミド ◎ (3R)−5−メチルチオ−N−((2−(2−フ
ェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−7−カルボキサミド ◎ (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−ブチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド⊚ (3S) -N-((2-butyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3 , 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfa Moylbenzamide ◎ (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3R) -5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl)) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,2 3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0016】本発明における上記各記号の定義中、ハロ
ゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アル
キルとは炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルなどを示す。アルキルとは上記低
級アルキルに加えて炭素数7〜15個の直鎖または分枝
鎖状のアルキルであって、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、
ペンタデシルなどを示す。シクロアルキルアルキルとは
シクロアルキル部が炭素数3〜7個のシクロアルキル
(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなど)であり、アルキル
部が炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルキル
(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシルなど)を有するシクロアルキルアルキルであっ
て、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプ
チルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル
などを示す。低級アルコキシとは炭素数1〜6個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、第3級ブトキシ、、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなどを示す。アラルキルとはアルキル部が炭素数
1〜6個のアルキルを有するアラルキルであってベンジ
ル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−
フェニルブチル、5−フェニルペンチル、6−フェニル
ヘキシル、ナフチルメチル、2−ナフチルエチル、3−
ナフチルプロピル、4−ナフチルブチルなどを示す。低
級アルキルアミノとはアルキル部が炭素数1〜6個の直
鎖または分枝鎖状のアルキルを有する低級アルキルアミ
ノであって、モノまたはジ低級アルキルアミノのいずれ
でもよく、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、第3級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペン
チルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノなどを示す。In the definition of each symbol in the present invention, halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The lower alkyl is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and the like. Alkyl is linear or branched alkyl having 7 to 15 carbon atoms in addition to the above lower alkyl, and includes heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl, tetradecyl,
Examples include pentadecyl. The cycloalkyl alkyl is a cycloalkyl having a carbon number of 3 to 7 (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), and the alkyl portion is a straight chain or branched chain having a carbon number of 1 to 6. Chain alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl,
Hexyl and the like), and represents cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl and the like. The lower alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Show. Aralkyl is an aralkyl in which the alkyl part has an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-
Phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl, 3-
Examples thereof include naphthylpropyl and 4-naphthylbutyl. The lower alkylamino is a lower alkylamino having an alkyl portion having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be either mono- or di-lower alkylamino, methylamino, ethylamino, Propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tertiary butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and the like are shown.
【0017】アシルとはホルミル、低級アルカノイル、
アロイルまたはヘテロアロイルなどを示し、たとえば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどを示
す。アシルアミノとはアシル部がホルミル、低級アルカ
ノイル、アロイルまたはヘテロアロイルなどを意味し、
低級アルカノイルとは炭素数2〜5個のアルカノイルで
あって、さらにフェニルによって置換されていてもよ
く、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピ
バロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミ
ノ、フロイルアミノ、テノイルアミノ、ニコチノイルア
ミノ、イソニコチノイルアミノなどを示し、さらにこれ
らのフェニル、アロイル、ヘテロアロイルの芳香環上に
ハロゲン、低級アルキル(前記と同義)、低級アルコキ
シ(前記と同義)、水酸基、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、アミノおよびアラルキル(前記と同義)か
ら選ばれる置換基を少なくても1個有していてもよい。Acyl is formyl, lower alkanoyl,
Indicates aroyl or heteroaroyl, for example,
Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, benzoyl, naphthoyl, furoyl,
The tenoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like are shown. Acylamino means that the acyl moiety is formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, etc.,
The lower alkanoyl is an alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be further substituted with phenyl. For example, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, pivaloylamino, benzoylamino, naphthoylamino, Furoylamino, thenoylamino, nicotinoylamino, isonicotinoylamino, etc., and halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), hydroxyl group, tri It may have at least one substituent selected from fluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl (as defined above).
【0018】低級アルキルカルバモイルとはアルキル部
が炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを有
する低級アルキルカルバモイルであって、モノまたはジ
低級アルキルアミノのいずれでもよく、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イ
ソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブ
チルカルバモイル、第3級ブチルカルバモイル、ペンチ
ルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル、ジプロピルカルバモイルなどを示す。低級アル
ケニルオキシとはアルケニル部が炭素数2〜6個の直鎖
または分枝鎖状のアルケニルを有するものであって、ビ
ニルオキシ、1−プロペニルオキシ、アリルオキシ、イ
ソプロペニルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテ
ニルオキシ、3−ヘキセニルオキシなどを示す。R5 と
R6 が相互に結合して酸素原子、硫黄原子およびN−R
10を含んでいてもよい5〜7員環を形成する基とはベン
ゼン環と共に2,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−
ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン、2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキサン、2,3−ジヒドロ−4H
−1,4−ベンゾオキサジン、2,3−ジヒドロ−4H
−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン、2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン、
2,3,4,5−テトラヒドロ−4−オキソ−1,5−
ベンゾオキサゼピン、2,3−ジヒドロ−4H−1,4
−ベンゾチアジン、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4
H−1,4−ベンゾチアジン、2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、2,3,4,5−
テトラヒドロ−4−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン
等の縮合環を形成する基が上げられる。また、これらの
5〜7員環を形成する基は、低級アルキル(前記と同
義)、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有
していてもよいアラルキル(前記と同義)により置換さ
れていてもよい。The lower alkylcarbamoyl is a lower alkylcarbamoyl having an alkyl portion having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be either mono- or di-lower alkylamino, methylcarbamoyl, It shows ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl and the like. The lower alkenyloxy has a straight-chain or branched-chain alkenyl having an alkenyl portion of 2 to 6 carbon atoms, and is vinyloxy, 1-propenyloxy, allyloxy, isopropenyloxy, 2-butenyloxy, 2- Pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like are shown. R 5 and R 6 are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom and NR
A group forming a 5- to 7-membered ring which may contain 10 is 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-with a benzene ring.
Dihydro-4H-1-benzopyran, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane, 2,3-dihydro-4H
-1,4-benzoxazine, 2,3-dihydro-4H
-3-oxo-1,4-benzoxazine, 2,3
4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine,
2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-
Benzoxazepine, 2,3-dihydro-4H-1,4
-Benzothiazine, 2,3-dihydro-3-oxo-4
H-1,4-benzothiazine, 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine, 2,3,4,5-
The groups forming a condensed ring such as tetrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazepine are raised. Further, these groups forming a 5- to 7-membered ring may be a lower alkyl (as defined above), a phenyl which may have a substituent, or an aralkyl which may have a substituent (as defined above). It may be substituted.
【0019】また、上記定義中の置換基を有していても
よい低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルまたはア
ラルキルにおける置換基とは、1〜3個のハロゲン、低
級アルキル(前記と同義)、低級アルコキシ(前記と同
義)、アラルキル(前記と同義)、ニトロ、アミノ、ト
リフルオロメチルなどがあげられる。水酸基の保護基と
しては、たとえば、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、エトキシエチル、第3級ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシメチル、ピラニルおよびアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、フェニルアセチルなどの
アシル基などがあげられる。アミノ保護基としては、た
とえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ピバロイル、バレリルなどの炭素数
1〜5個のアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第3級ブトキシカルボニルなどの炭素数2〜5個
のアルコキシカルボニル;シクロプロピルカルボニル、
シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、
シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル
などの炭素数4〜8個のシクロアルキルカルボニル;ベ
ンゾイル、ナフトイルなどのアロイル(ここでアロイル
とはハロゲン、低級アルキル(前記と同義)、低級アル
コキシ(前記と同義)、アラルキル(前記と同義)、ト
リフルオロメチル、ニトロ、アミノなどの置換基を有し
ていてもよいものである);ベンジルオキシカルボニ
ル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキシ
カルボニル、フェニルブトキシカルボニルなどのフェニ
ルアルコキシカルボニル(ここでフェニルアルコキシカ
ルボニルとはフェニル環上にハロゲン、低級アルキル
(前記と同義)、低級アルコキシ(前記と同義)、アラ
ルキル(前記と同義)、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノなどの置換基を有していてもよいものである);
トリフェニルメチル等が例示される。The substituents in the above-defined lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or aralkyl which may have a substituent include 1 to 3 halogen, lower alkyl (as defined above) and lower alkoxy. (As defined above), aralkyl (as defined above), nitro, amino, trifluoromethyl and the like. Examples of the hydroxyl-protecting group include acyl groups such as methoxymethyl, methylthiomethyl, ethoxyethyl, tertiary butoxycarbonyl, benzyloxymethyl, pyranyl and acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and phenylacetyl. Examples of the amino protecting group include alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxy. Carbonyl, an alkoxycarbonyl having a carbon number of 2 to 5, such as tertiary butoxycarbonyl; cyclopropylcarbonyl,
Cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl,
Cycloalkylcarbonyl having 4 to 8 carbon atoms such as cyclohexylcarbonyl and cycloheptylcarbonyl; aroyl such as benzoyl and naphthoyl (where aroyl is halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl) (As defined above), which may have a substituent such as trifluoromethyl, nitro and amino); phenylalkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl and phenylbutoxycarbonyl ( Here, phenylalkoxycarbonyl means halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl (as defined above), trifluoromethyl, nitro on the phenyl ring.
Which may have a substituent such as amino);
Examples include triphenylmethyl and the like.
【0020】一般式(I)の本発明化合物は、一般式
(II)The compound of the present invention of the general formula (I) has the general formula (II)
【0021】[0021]
【化3】 [Chemical 3]
【0022】(式中、各記号は前記と同義である。)に
より表されるカルボン酸(以下、一般式(II) の化合物
という)またはその反応性誘導体と一般式(III)[Wherein each symbol has the same meaning as defined above] (hereinafter referred to as a compound of the general formula (II)) or a reactive derivative thereof and a general formula (III)
【0023】[0023]
【化4】 [Chemical 4]
【0024】(式中、各記号は前記と同義である。)に
より表されるアミン化合物(以下、一般式(III) の化合
物という)とを反応させることにより製造される。本方
法は本質的には、アミド化に属するものであるから、以
下のようなそれ自体公知のアミド化法、ペプチド合成法
等が準用できる。It is produced by reacting with an amine compound represented by the formula (wherein each symbol has the same meaning as defined above) (hereinafter referred to as a compound of the general formula (III)). Since this method essentially belongs to amidation, the following known amidation method, peptide synthesis method and the like can be applied mutatis mutandis.
【0025】(1)一般式(II)の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン(三塩化リン、オ
キシ塩化リン等)、ジエチルクロルホスファイト、o−
フェニレンクロルホスファイト、エチルジクロルホスフ
ァイト等の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室
温下あるいは加温下に行われる。なお、一般式(III) の
化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、一般式(II)の化合物と縮合させることも
できる。例えば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場
合には、一般式(III) の化合物にあらかじめ約1/2モ
ルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在
下に冷却下または室温下で作用させた後、不活性溶媒中
で一般式(II)の化合物と室温下または加温下、好まし
くは加熱還流下に反応させる。 (2)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として、酸
ハライド(酸クロリド、酸ブロミド等)を用いる場合、
反応は不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に
冷却下または室温下で行われるか、または水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に、水中で
冷却下あるいは室温下で行われる。 (3)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として酸ア
ジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリの存在下、水中で冷却下あるいは室
温下で行われる。 (4)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として、エ
ステル(メチルエステル、エチルエステル、p−ニトロ
フェニルエステル、p−クロロフェニルエステル等)を
用いる場合、反応は不活性溶媒(一般式(III) の化合物
を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる。)中、
室温下あるいは加温下、好ましくは加熱還流下に反応さ
せる。 (5)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として対称
型酸無水物または混合酸無水物(アルキル炭酸混合酸無
水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸
混合酸無水物、硫酸混合酸無水物等)を用いる場合、反
応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、
N、N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に、冷
却下、室温下または加温下で行われる。 (6)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として、活
性アミド(酸イミダゾリド、酸ピロリジド、2,4−ジ
メチルピラゾリド等)を用いる場合、反応は不活性溶媒
中で、室温下または加温下で行われる。 前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリック
アミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド
等あるいはこれらの混合溶媒であるが、反応に用いる化
合物の種類により適当に選択される。また、R3 が水素
原子である一般式(I)の化合物は一般式(I)中、R
3 がベンジルオキシカルボニル基、第3級ブトキシカル
ボニル基、トリフェニルメチル基等のアミノ保護基であ
る化合物を常法に従い脱離することにより得ることがで
きる。(1) When the compound of the general formula (II) is a free carboxylic acid, the reaction is dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, etc.), diethyl chlorophosphite, o-
It is carried out in the presence of a condensing agent such as phenylene chlorophosphite or ethyldichlorophosphite in an inert solvent, under cooling, at room temperature or under heating. Alternatively, the compound of the general formula (III) may be reacted with phosphorus halide in advance in an inert solvent and then condensed with the compound of the general formula (II). For example, when the phosphorus halide is phosphorus trichloride, about 1/2 mol of phosphorus trichloride is previously added to the compound of the general formula (III) in an inert solvent, such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline. After reacting in the presence of the organic base under cooling or at room temperature, the compound is reacted with the compound of the general formula (II) in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under heating under reflux. (2) When an acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.) is used as the reactive derivative of the compound of the general formula (II),
The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline under cooling or at room temperature, or in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. In the presence of water in the presence of cooling or at room temperature. (3) When an acid azide is used as the reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water with cooling or at room temperature. (4) When an ester (methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester, etc.) is used as the reactive derivative of the compound of general formula (II), the reaction is carried out in an inert solvent (general formula (III It is also possible to use an excessive amount of the compound of) and also serve as a solvent.)
The reaction is carried out at room temperature or under heating, preferably under heating under reflux. (5) Symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride as a reactive derivative of the compound of the general formula (II) (alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, (Sulfuric acid mixed acid anhydride, etc.), the reaction is carried out in an inert solvent with triethylamine, pyridine,
It is carried out in the presence of an organic base such as N, N-dimethylaniline under cooling, at room temperature or under heating. (6) When an active amide (acid imidazolide, acid pyrrolidide, 2,4-dimethylpyrazolid, etc.) is used as a reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or It is performed under heating. Examples of the inert solvent used in the above condensation reaction include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoric amide, diethylene glycol, Dimethylformamide or the like or a mixed solvent thereof is appropriately selected depending on the kind of the compound used in the reaction. Further, the compound of the general formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom is
3 can be obtained by elimination benzyloxycarbonyl group, tertiary butoxycarbonyl group, a compound is an amino protecting group such as triphenylmethyl group according to a conventional method.
【0026】さらに、R3 が水素原子以外を示す一般式
(I)の化合物は、R3 が水素原子である一般式(I)
の化合物と一般式 R3 ’−X (式中、Xはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシ等の脱離可能な基を示し、R
3 ’はR3 のうち水素原子以外の基を示す。)により表
される化合物とを反応させることにより製造できる。反
応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、
N、N−ジメチルアニリン等の有機塩基、あるいは、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下
に、冷却下、室温下または加温下で行われる。不活性溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒があげられ
る。Further, the compound of the general formula (I) in which R 3 is other than a hydrogen atom is a compound of the general formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom.
And a compound of the general formula R 3 '-X (wherein X is a halogen atom, methanesulfonyloxy,
R represents a group capable of leaving such as toluenesulfonyloxy, R
3 'is a group other than a hydrogen atom in R 3. It can be produced by reacting with a compound represented by The reaction is carried out in an inert solvent with triethylamine, pyridine,
Conducting in the presence of an organic base such as N, N-dimethylaniline or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, under cooling, at room temperature or under heating. Be seen. Examples of the inert solvent include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoric amide, diethylene glycol, dimethylformamide and the like or a mixed solvent thereof. can give.
【0027】本発明化合物の合成原料である一般式(II
I) の化合物は以下の方法により容易に製造できる。す
なわち、ケミッシェ・ベリッヒテ(Chemische Bericht
e) 第44巻、第2034頁、1911年、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)
第35巻、第1345頁、1992年および同第31
卷、第824頁、1988年により得られる一般式(I
V)The compound of the general formula (II
The compound I) can be easily produced by the following method. That is, Chemische Bericht
e) Vol. 44, p. 2034, 1911, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.).
35, 1345, 1992 and 31
General formula (I, page 824, 1988)
V)
【0028】[0028]
【化5】 [Chemical 5]
【0029】(式中、各記号は前記と同義である。)に
より表されるカルボン酸化合物を前述のジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.) 第
31卷、第824頁、1988年に記載のアミド化法に
よってアミド化し、得られた一般式(V)(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the carboxylic acid compound represented by The general formula (V) obtained by amidation by the amidation method described in 1988.
【0030】[0030]
【化6】 [Chemical 6]
【0031】(式中、各記号は前記と同義である。)に
より表される化合物と一般式 R3 ’−X (式中、各記号は前記と同義である。)により表される
化合物とを反応させることにより一般式(VI)(Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a compound represented by the general formula R 3 '-X (wherein each symbol has the same meaning as described above). By reacting with the general formula (VI)
【0032】[0032]
【化7】 [Chemical 7]
【0033】(式中、各記号は前記と同義である。)に
より表される化合物に変換し、さらにこの化合物を、一
般にアミド基の還元に用いる適当な還元剤、例えば水素
化リチウムアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化アル
ミニウム等で還元することにより一般式(III) の化合物
を得ることができる。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), and this compound is converted into a suitable reducing agent generally used for the reduction of an amide group, such as lithium aluminum hydride or hydrogen. A compound of the general formula (III) can be obtained by reduction with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminide, borane, aluminum hydride or the like.
【0034】本発明化合物は、ラセミ体、ジアステレオ
異性体およびそれらに基づく個々の光学異性体が存在す
るが、本発明はそれらを包含する。ラセミ混合物は所望
により、その塩基性を利用して光学活性な酸(例えば、
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、10−カン
ファースルホン酸等)を用いて常法により光学分割する
ことができる。ジアステレオ異性体は、分別結晶などの
常法によりエナンチオマーに分割することができる。ま
た、あらかじめ調製した光学活性な化合物(II)、(III)
あるいは(IV)を原料として用いることにより、所望す
る立体配置を有する目的化合物(I)を立体選択的に合
成することもできる。かくして得られる一般式(I)の
化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩等の薬理学的に許容しうる酸付加塩とすることがで
きる。The compounds of the present invention exist as racemates, diastereomers and individual optical isomers based on them, and the present invention includes them. The racemic mixture optionally utilizes its basicity to provide an optically active acid (eg,
Optical resolution can be performed by a conventional method using tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid and the like. Diastereoisomers can be separated into enantiomers by a conventional method such as fractional crystallization. In addition, the optically active compounds (II) and (III) prepared in advance
Alternatively, the target compound (I) having a desired configuration can be stereoselectively synthesized by using (IV) as a raw material. The compounds of general formula (I) thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulphates,
It may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt such as citrate, lactate, maleate, fumarate, tartrate and the like.
【0035】また、一般式(I)の化合物がカルボキシ
ル基を有する場合にはその塩としてリチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
亜鉛塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルモルホリン、
ピリジンなどの有機塩基との塩、リジン、ヒスチジン、
オルニチン、アルギニンなどのアミノ酸との塩、アンモ
ニウム塩などとすることができる。さらに、エステルと
することができ、そのエステルとしてはアルキルエステ
ル(メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第3級ブ
チルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル、
ドデシルエステル、オクタデシルエステルなど)、アラ
ルキルエステル(ベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、トリフェニルメチルエス
テル、p−ニトロベンジルエステル、p−メチルベンジ
ルエステルなど)または生体内で加水分解されうるエス
テル化合物があげられる。生体内で加水分解されうるエ
ステル化合物を形成するエステル残基とは、生体内で容
易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩としうるも
のであって、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプ
ロピル、ベンジルメチルアミノエチルなどのアミノアル
キルエステル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、1−アセトキシエチル、1−ピバロイルオキシエ
チルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、エト
キシカルボニルオキシメチル、1−エトキシカルボニル
オキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどの
エステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、
N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカル
バモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルエチ
ル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、N,N−ジ
エチルカルバモイルエチルなどのカルバモイルアルキル
エステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアル
コキシアルキルエステルまたは5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルエステルなど
をあげることができる。さらに、上記カルボキシル基を
有する化合物はアミドとすることもでき、そのアミドを
形成する場合のアミド形成残基としてはアミノ、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノ
をあげることができる。When the compound of the general formula (I) has a carboxyl group, its salt is lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt,
Metal salts such as zinc salt and aluminum salt, triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine,
Salts with organic bases such as pyridine, lysine, histidine,
It may be a salt with an amino acid such as ornithine or arginine, or an ammonium salt. Further, it can be an ester, and as the ester, alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, hexyl ester, octyl ester,
Dodecyl ester, octadecyl ester, etc.), aralkyl ester (benzyl ester, phenethyl ester, benzhydryl ester, triphenylmethyl ester, p-nitrobenzyl ester, p-methylbenzyl ester, etc.) or an ester compound which can be hydrolyzed in vivo. can give. The ester residue that forms an ester compound that can be hydrolyzed in vivo is one that can be easily decomposed in vivo to give a free carboxylic acid or a salt thereof, such as dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, and benzylmethyl. Aminoalkyl ester such as aminoethyl, alkanoyloxyalkyl ester such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, alkoxy such as ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, etc. Carbonyloxyalkyl ester, phthalidyl, dimethoxyphthalidyl and other esters, carbamoylmethyl, carbamoylethyl,
Carbamoylalkyl esters such as N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, N, N-diethylcarbamoylethyl, methoxymethyl, methoxyethyl and the like. Examples thereof include alkoxyalkyl ester and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester. Further, the compound having a carboxyl group may be an amide, and examples of the amide-forming residue in the case of forming the amide include amino, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino and dipropyl. Mention may be made of mono- or dialkylamino such as amino and dibutylamino.
【0036】次に本発明化合物の作用・効果を試験例に
より詳細に説明する。Next, the action and effect of the compound of the present invention will be described in detail with reference to test examples.
【0037】試験例1:ドーパミン2受容体への親和性 特異的ドーパミン2(D2)受容体結合試験をヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Ph
armacol.) 、第46卷、第377頁、1977年に記載
の方法に準じて行った。9〜10週令のウイスターラッ
ト線条体よりシナプトソーム画分を分離し、120mM
塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、2mM塩化カル
シウム、1mM塩化マグネシウム、10μMパージリン
(pargyline)および0.1%アスコルビン酸を含む50
mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.1)に懸濁して実験
に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の
試験化合物とトリチウム化したスピペロン(終濃度0.
2nM)を加えて、37℃で20分間反応させた。反応
後、反応液をワットマン(Whatman )GF/Bグラスフ
ィルターで吸引濾過し、50mMトリス−塩酸緩衝液
(pH7.7)でフィルターを洗った後、フィルターに
残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。非特異的結合を10-4M(±)−スルピリド
存在下で決定した。50%抑制濃度(IC50)をグラフ
的に決定し、阻害定数(Ki値)を求めた。結果を表1
に示す。Test Example 1: Affinity to Dopamine 2 Receptor A specific dopamine 2 (D 2 ) receptor binding test was carried out by the European Journal of Pharmacology (Eur. J. Ph.
armacol.), No. 46, 377, 1977. Isolate the synaptosome fraction from the Wistar rat striatum at 9 to 10 weeks and
50 with sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 μM pargyline and 0.1% ascorbic acid
The cells were suspended in mM Tris-hydrochloric acid buffer (pH 7.1) and used in the experiment. Then, the synaptosome suspension was mixed with several concentrations of the test compound and tritiated spiperone (final concentration: 0.
2 nM) was added and reacted at 37 ° C. for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction filtered with a Whatman GF / B glass filter, and the filter was washed with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7), and the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. It was measured. Non-specific binding was determined in the presence of 10 −4 M (±) -sulpiride. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.
Shown in.
【0038】試験例2:セロトニン1A受容体への親和
性 特異的セロトニン1A(5−HT1A)受容体結合試験を
ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J. Neuroch
em.)、第44卷、第1685頁、1985年に記載の方
法に準じて行った。9〜10週令のウイスターラット海
馬より粗シナプトソーム画分を分離し、1mM塩化マン
ガンを含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)
に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に
数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化した8−ヒド
ロキシ−2−ジプロピルアミノテトラリン(8−OH−
DPAT:終濃度0.2nM)を加え、37℃で12分
間反応させた。反応後、反応液をワットマン(Whatman)
GF/Bグラスフィルターで吸引瀘過し、50mMトリ
ス−塩酸緩衝液(pH7.7)でフィルターを洗った
後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。非特異結合を10-5Mセロ
トニン(5−HT)存在下で決定した。50%抑制濃度
(IC50)をグラフ的に決定し、阻害定数(Ki値)を
求めた。結果を表1に示す。Test Example 2: Affinity to Serotonin 1A Receptor A specific serotonin 1A (5-HT 1A ) receptor binding test was conducted using the Journal of Neurochemistry (J. Neuroch).
em.), No. 44, page 1685, 1985. Crude synaptosome fraction was isolated from 9-10 week old Wistar rat hippocampus, and 50 mM Tris-hydrochloric acid buffer solution (pH 7.4) containing 1 mM manganese chloride.
It was suspended in and used for the experiment. Next, the synaptosome suspension was mixed with several concentrations of the test compound and tritiated 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-
(DPAT: final concentration 0.2 nM) was added, and the mixture was reacted at 37 ° C for 12 minutes. After the reaction, the reaction solution was changed to Whatman.
After suction filtration with a GF / B glass filter and washing the filter with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7), the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined in the presence of 10 -5 M serotonin (5-HT). The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.
【0039】試験例3:セロトニン2受容体への親和性 特異的セロトニ2(5−HT2)受容体結合試験をモレキ
ュラー・ファーマコロジー(Mol. Pharmacol.)、第21
卷、第301頁、1981年に記載の方法に準じて行っ
た。9〜10週令のウイスターラット海馬より粗シナプ
トソーム画分を分離し、50mMトリス−塩酸緩衝液
(pH7.7)に懸濁して実験に用いた。次に、シナプ
トソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウ
ム化したケタンセリン(終濃度0.2nM)を加え、3
7℃で20分間反応させた。反応後、反応液をワットマ
ン(Whatman) GF/Bグラスフィルターで吸引瀘過し、
50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.7)でフィルタ
ーで洗った後、フィルターに残った放射能活性を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合を
10-5Mミアンセリン(Mianserin)存在下で決定した。
50%抑制濃度(IC50)をグラフ的に決定し、阻害定
数(Ki値)を求めた。結果を表1に示す。Test Example 3: Affinity to Serotonin 2 Receptor A specific serotoni 2 (5-HT 2 ) receptor binding test was conducted by Molecular Pharmacol., No. 21.
It was carried out according to the method described in page 301, page 301. A crude synaptosome fraction was isolated from 9-10 week old Wistar rat hippocampus, suspended in 50 mM Tris-hydrochloric acid buffer (pH 7.7), and used in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated ketanserin (final concentration 0.2 nM) were added to the synaptosome suspension, and 3
The reaction was carried out at 7 ° C for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction-filtered with Whatman GF / B glass filter,
After washing with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7) with a filter, the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined in the presence of 10 -5 M Mianserin.
The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.
【0040】 表1 ────────────────────────────── 受容体結合力 Ki(nM) 実施例 ─────────────────────── D2 5−HT1A 5−HT2 ────────────────────────────── 3 4.8 1.6 250 6 >1000 >1000 6.2 21 7.1 1.2 140 22 1.7 1.4 99 29 1.6 2.4 NT 30 5.4 5.6 NT 35 31 >1000 2.2 37 2.9 2.1 NT 38 5.9 2.4 NT 63 75 >1000 5.8 93 0.71 4.1 920 148 1.4 20 29 191 71 >1000 2.6 ────────────────────────────── (表中、NTは試験を行っていないことを意味する。)Table 1 ────────────────────────────── Receptor binding force Ki (nM) Example ───── ────────────────── D 2 5-HT 1A 5-HT 2 ────────────────────── ──────── 3 4.8 1.6 1.6 250 6>1000> 1000 6.2 21 7.1 7.1 1.2 140 22 1.7 1.4 99 29 29 1.6 2.4 NT 30 5 .4 5.6 NT 35 31> 1000 2.2 37 37 2.9 2.1 NT 38 5.9 2.4 NT 63 75> 1000 5.8 93 93 0.71 4.1 920 148 1.4 1.4 20 29 191 71> 1000 2.6 ────────────────────────────── (In the table, NT is not tested. Meaning To.)
【0041】試験例4:抗アポモルヒネ作用(マウス) dd系雄性マウスを1群3匹として使用する。試験化合
物を投与して60分後に、塩酸アポモルヒネ0.5mg
/kgを皮下投与し、直後から20分間の運動量をバリ
メックス(米国コロンバス社製)を用いて測定する。各
群3回の繰り返しを行い、対照群の運動量を50%低下
させる用量を、ED50値としてグラフ的に求める。Test Example 4: Anti-apomorphine action (mouse) Male dd strain mice are used in groups of three. 60 minutes after administration of the test compound, 0.5 mg of apomorphine hydrochloride
/ Kg is subcutaneously administered, and the amount of exercise for 20 minutes immediately after that is measured by using Varimex (manufactured by Columbus, USA). Each group is repeated 3 times, and the dose that reduces the motor activity of the control group by 50% is determined graphically as an ED 50 value.
【0042】試験例5:カタレプシー惹起作用 雄性ウイスター系ラットを一群10匹とし、シモン(Si
mon)らの方法〔ジャーナル・オブ・ファマシー・アンド
・ファーマコロジー(Journal of Pharmacy andPharmaco
logy)、第22卷、第546頁、1970年〕を一部改
変してカタレプシーを測定する。高さ7cmの位置に取
りつけた直径4mmの鉄棒の上にラットの前足を静かに
のせ、その状態を30秒以上維持した場合をカタレプシ
ー陽性と判定する。試験化合物を投与後、経時的に9時
間後までカタレプシーを測定する。カタレプシーのピー
ク時間におけるカタレプシー陽性動物数からED50値を
プロビット法により算出する。Test Example 5: Cataleptic Inducing Action A group of 10 male Wistar rats was used, and Simon (Si
mon) et al. [Journal of Pharmacy and Pharmaco
logy), 22nd page, 546 page, 1970] with a partial modification to measure catalepsy. When the rat's front paws are gently placed on an iron rod having a diameter of 4 mm attached at a position of 7 cm in height and the state is maintained for 30 seconds or more, it is determined to be positive for catalepsy. After administration of the test compound, catalepsy is measured over time until 9 hours later. The ED 50 value is calculated by the probit method from the number of catalepsy-positive animals at the peak time of catalepsy.
【0043】試験例6:急性毒性 雄性ddYマウスを一群10匹として用い、実施例22
の化合物300mg/kgを腹空内投与したところ、投
与後5日間まで死亡例は認められなかった。Test Example 6: Acute toxicity Example 22 was carried out using male ddY mice as a group of 10 mice.
When 300 mg / kg of the above compound was intraperitoneally administered, no death was observed until 5 days after the administration.
【0044】本発明の化合物は上記の試験例より明らか
なように、高いD2 受容体に対する親和性のみならず、
5−HT1A受容体および(または)5−HT2 受容体に
対しても高い親和性を有することから、精神***病患者
の陽性症状の改善だけでなく、陰性症状の改善にも極め
て有用である。また、錐体外路系副作用を知る上での指
標となるラットにおけるカタレプシー惹起作用が非常に
弱いことから、錐体外路症状等の副作用も極めて弱い抗
精神病治療薬として有用である。さらに、これらの特性
により、本発明の化合物は、抑鬱症、不安症の治療薬;
あるいはジスキネジア、老齢期ないし脳血管傷害時およ
びアルコール依存症に伴う興奮、攻撃性等の異常行動、
情緒傷害等の治療薬;また、胃、十二指腸潰瘍等の精神
身体疾患、あるいは嘔吐の抑制剤等の医薬;あるいはス
トレスや感情の緊張等に由来する下痢および消化器系不
定愁訴の治療薬として有用である。本発明の化合物を医
薬として用いる場合、通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助
剤などと混合して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤、点滴用剤などの形態で患者に安全に投与されう
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常成人1日当たり0.01〜10mg/kg
である。As is clear from the above test examples, the compounds of the present invention have not only a high affinity for the D 2 receptor,
Since it has a high affinity for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor, it is extremely useful not only for improving positive symptoms but also for improving negative symptoms in schizophrenic patients. is there. Further, the catalepsy-inducing action in rats, which is an index for knowing extrapyramidal side effects, is very weak, and therefore it is useful as an antipsychotic therapeutic drug with extremely weak side effects such as extrapyramidal symptoms. Further, due to these properties, the compound of the present invention is a therapeutic agent for depression and anxiety;
Or abnormal behavior such as dyskinesia, old age or cerebrovascular injury, and excitement or aggression associated with alcohol dependence,
Useful as a remedy for emotional injuries, etc .; a medicine for suppressing physical and mental illnesses such as stomach and duodenal ulcer, etc., or vomiting; Is. When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually mixed with excipients, diluents, solubilizing agents, etc., and is safe for patients in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. Can be administered to. The dose may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc., but is usually 0.01 to 10 mg / kg per day for an adult.
Is.
【0045】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
【0046】参考例1 (3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−カルボン酸アミド40gを500mlのジメチル
ホルムアミドに溶解し、室温で炭酸ジ第3級ブチルをジ
メチルホルムアミド100mlに溶解した混合物を滴下
した。滴下後、さらに2時間攪拌を続けた後、反応溶液
を減圧濃縮した。この残渣に水を加え、200mlの酢
酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水、さ
らに水で2回ずつ洗い、続いて無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥させた後、減圧濃縮して白色結晶62gを得
た。これを酢酸エチルから再結晶して、(3S)−2−
第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−3−カルボン酸アミド56gを得
た。融点140〜142℃ 〔α〕D =−23°(c=1,メタノール)Reference Example 1 40 g of (3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide is dissolved in 500 ml of dimethylformamide, and ditertiary butyl carbonate is dissolved in 100 ml of dimethylformamide at room temperature. The resulting mixture was added dropwise. After the dropwise addition, stirring was continued for 2 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to this residue, and the mixture was extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed twice with brine and then twice with water, and then anhydrous magnesium sulfate was added thereto for drying, followed by concentration under reduced pressure to obtain 62 g of white crystals. This is recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -2-
56 g of tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was obtained. Melting point 140 to 142 ° C. [α] D = −23 ° (c = 1, methanol)
【0047】参考例2 参考例1と同様にして、(3S)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸アミドの代わ
りに、(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−カルボン酸アミド20gを用いると(3
R)−2−第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸アミド2
5gが白色結晶として得られた。融点140〜142℃ 〔α〕D =+23°(c=1,メタノール)Reference Example 2 In the same manner as in Reference Example 1, instead of (3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, (3R) -1,2,3,4- Using 20 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide (3
R) -2-Tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide 2
5 g was obtained as white crystals. Melting point 140-142 ° C. [α] D = + 23 ° (c = 1, methanol)
【0048】参考例3 (3S)−2−第3級ブトキシカルボニル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸ア
ミド51.8gをテトラヒドロフラン250mlに溶解
し、氷冷した1Mボラン−テトラヒドロフランコンプレ
ックス500ml中に滴下した。滴下後、混合溶液を4
時間攪拌還流した。氷冷した後、発熱に注意しながら、
水酸化ナトリウム24gを水300mlとメタノール3
00mlに溶解した溶液を少しずつ加えた。この混合物
を40℃に加熱し、さらに3時間攪拌した。反応溶液を
250ml程度になるまで減圧濃縮した。250mlの
エーテルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥、減圧濃縮して、(3S)−3−アミノメチル−2−
第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン46gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.50(9H,s),
2.4−3.2(6H,m),4.9−4.1(3H,
m),7.10(4H,s)Reference Example 3 (3S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,2
51.8 g of 3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to 500 ml of ice-cooled 1M borane-tetrahydrofuran complex. After dropping, add the mixed solution to 4
The mixture was stirred and refluxed for an hour. After cooling with ice, pay attention to heat generation,
Sodium hydroxide 24g, water 300ml and methanol 3
The solution dissolved in 00 ml was added little by little. The mixture was heated to 40 ° C. and stirred for another 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 250 ml. After extraction with 250 ml of ether, anhydrous sodium sulfate was added, dried and concentrated under reduced pressure to give (3S) -3-aminomethyl-2-.
46 g of tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.50 (9H, s),
2.4-3.2 (6H, m), 4.9-4.1 (3H,
m), 7.10 (4H, s)
【0049】参考例4 参考例3と同様にして、(3S)−2−第3級ブトキシ
カルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−カルボン酸アミドの代わりに、(3R)−2−
第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−3−カルボン酸アミド25gを用い
て、(3R)−3−アミノメチル−2−第3級ブトキシ
カルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン19gを得る。Reference Example 4 In the same manner as in Reference Example 3, instead of (3S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, (3R)- 2-
Using 25 g of tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, (3R) -3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,3 19 g of 4-tetrahydroisoquinoline are obtained.
【0050】参考例5 (S)−4−メトキシ−N−メトキシカルボニルフェニ
ルアラニンメチルエステル1gを酢酸4.5ml、硫酸
1.5mlの混合溶液に溶解し、パラホルムアルデヒド
0.12gを加えて一夜攪拌した。反応溶液を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出して抽出液を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮し無定形粉末として
(3S)−7−メトキシ−2−メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カル
ボン酸メチルエステル0.61gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 3.53(3H,s),
3.82(6H,s)Reference Example 5 1 g of (S) -4-methoxy-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester was dissolved in a mixed solution of 4.5 ml of acetic acid and 1.5 ml of sulfuric acid, 0.12 g of paraformaldehyde was added, and the mixture was stirred overnight. . The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and anhydrous magnesium sulfate was added for drying. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to obtain (3S) -7-methoxy-2-methoxycarbonyl-as amorphous powder.
0.61 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.53 (3H, s),
3.82 (6H, s)
【0051】参考例6 (3S)−7−メトキシ−2─メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カル
ボン酸メチルエステル7.6gを臭化水素飽和酢酸溶液
40mlに溶解し、一夜放置した。反応混合物にジイソ
プロピルエーテル80mlを加えて攪拌した。静置後、
上澄みを除き、残渣に5%炭酸カリウム水溶液を加え、
アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。酢酸
エチル溶液を減圧濃縮し、油状物として(3S)−7−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−カルボン酸メチルエステル5.0gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 3.56−4.15(3
H,m),3.72(6H,s)Reference Example 6 (3S) -7-methoxy-2-methoxycarbonyl-
7.6 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was dissolved in 40 ml of a saturated solution of hydrogen bromide in acetic acid and left overnight. 80 ml of diisopropyl ether was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. After standing still,
Remove the supernatant, add 5% aqueous potassium carbonate solution to the residue,
After making it alkaline, it was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and dried. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to give (3S) -7- as an oil.
5.0 g of methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.56-4.15 (3
H, m), 3.72 (6H, s)
【0052】参考例7 (3S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル4.9
gをアンモニア水200mlに加え、一夜攪拌した。反
応溶液にクロロホルムルで抽出する。抽出液を水洗後、
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。クロロホルム
溶液を減圧濃縮し、白色結晶として(3S)−7−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−カルボン酸アミド1.5gを得た。融点160〜16
2℃Reference Example 7 (3S) -7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester 4.9
g was added to 200 ml of ammonia water, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution is extracted with chloroform. After washing the extract with water,
Anhydrous magnesium sulfate was added and dried. The chloroform solution was concentrated under reduced pressure to give (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 as white crystals.
-1.5 g of carboxylic acid amide are obtained. Melting point 160-16
2 ° C
【0053】参考例8 (3S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸アミド1.3gをジメ
チルホルムアミド10ml、トルエン10mlに加え、
炭酸カリウム2.2gを加えた後、n−ブチルブロミド
1.0mlを加えた。反応混合物を50℃に加温しなが
ら24時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
油状物として(3S)−2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カル
ンボン酸アミド1.4gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 0.93(3H,t),
2.53(2H,t),2.95(2H,d),3.4
0(1H,dd),3.80(3H,s)Reference Example 8 (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide (1.3 g) was added to dimethylformamide (10 ml) and toluene (10 ml).
After adding 2.2 g of potassium carbonate, 1.0 ml of n-butyl bromide was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours while warming to 50 ° C. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and dried. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography,
(3S) -2-Butyl-7-methoxy-as an oil
1.4 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carumbonic acid amide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
2.53 (2H, t), 2.95 (2H, d), 3.4
0 (1H, dd), 3.80 (3H, s)
【0054】参考例9 (3S)−2−ブチル−7−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸アミド
1.1gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、水素
化リチウムアルミニウム0.32gを加え、50℃で4
時間攪拌した。反応液に水1ml、テトラヒドロフラン
4mlの混合液を加え、室温で10分間攪拌しさらに、
2規定の水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えた。反応
混合物を静置し上澄みを分取した。残渣をテトラヒドロ
フランで洗浄し、分取した洗浄液を集めて減圧濃縮し
た。濃縮残渣にエーテルを加え、少量の水で洗浄する。
無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、
油状物として(3S)−3−アミノメチル−2−ブチル
−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.98gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 0.93(3H,t),
3.79(3H,s)Reference Example 9 (3S) -2-Butyl-7-methoxy-1,2,3,4
1.1 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 0.32 g of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was mixed at 50 ° C. for 4 hours.
Stir for hours. A mixed solution of 1 ml of water and 4 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added. The reaction mixture was allowed to stand and the supernatant was separated. The residue was washed with tetrahydrofuran, and the separated washing liquids were collected and concentrated under reduced pressure. Ether is added to the concentrated residue and washed with a small amount of water.
After drying over anhydrous potassium carbonate, by concentrating under reduced pressure,
As an oily substance, 0.98 g of (3S) -3-aminomethyl-2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
3.79 (3H, s)
【0055】参考例10 参考例5と同様にして(S)−4−メトキシ−N−メト
キシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルの代わ
りに、4−クロロ−N−メトキシカルボニルフェニルア
ラニンメチルエステル57gを用いて、7−クロロ−2
−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル21gを
油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 3.56(3H,s),
3.71(3H,s)Reference Example 10 In the same manner as in Reference Example 5, 57 g of 4-chloro-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester was used in place of (S) -4-methoxy-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester, and 7- Chloro-2
21 g of -methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was obtained as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.56 (3H, s),
3.71 (3H, s)
【0056】参考例11 7−クロロ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエ
ステル21gを臭化水素飽和酢酸溶液100mlに溶解
し、一夜放置した。反応混合物にジイソプロピルエーテ
ル100mlを加え攪拌した。静置後、上澄を除き残渣
にさらにジイソプロピルエーテル100mlを加え、上
澄を除いた。残渣にさらにジイソプロピルエーテル10
0mlを加え析出した結晶を濾取することにより白色結
晶として7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸
塩14gを得た。融点326℃(分解)Reference Example 11 7-Chloro-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4
21 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester were dissolved in 100 ml of hydrobromide saturated acetic acid solution and left overnight. 100 ml of diisopropyl ether was added to the reaction mixture and stirred. After leaving still, the supernatant was removed, and 100 ml of diisopropyl ether was further added to the residue to remove the supernatant. Diisopropyl ether 10 was added to the residue.
0 ml was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester hydrobromide 14 g as white crystals. Melting point 326 ° C (decomposition)
【0057】参考例12 参考例7と同様にして、(3S)−7−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸メチルエステルの代わりに、7−クロロ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル臭化水素酸塩4gを用いて、7−クロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸アミド2.2gを白色結晶として得た。融点182℃
(酢酸エチルにより再結晶)Reference Example 12 In the same manner as in Reference Example 7, (3S) -7-methoxy-1,
Instead of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-chloro-1,2,2
Using 4-g of 3,4-tetrahydroisoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrobromide, 7-chloro-1,
2.2 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was obtained as white crystals. Melting point 182 ° C
(Recrystallized with ethyl acetate)
【0058】参考例13 参考例8と同様にして、(3S)−7−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸アミドの代わりに、7−クロロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸アミド5.3
gを用いて、2−ブチル−7−クロロ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸アミド
4.0gを白色結晶として得た。融点142〜143℃Reference Example 13 In the same manner as in Reference Example 8, (3S) -7-methoxy-1,
Instead of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide 5.3
2-butyl-7-chloro-1,2,3,4
-4.0 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide were obtained as white crystals. Melting point 142-143 ° C
【0059】参考例14 参考例9と同様にして、(3S)−2−ブチル−7−メ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
3−カルボン酸アミドの代わりに、2−ブチル−7−ク
ロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−カルボン酸アミド4.0gを用いて、3−アミノメチ
ル−2−ブチル−7−クロロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン3.6gを油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
3.64(1H,d),3.84(1H,d)Reference Example 14 In the same manner as in Reference Example 9, (3S) -2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
2-Butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 instead of 3-carboxylic acid amide
Using 4.0 g of the carboxylic acid amide, 3.6 g of 3-aminomethyl-2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
3.64 (1H, d), 3.84 (1H, d)
【0060】実施例1 2−メトキシ−5-メチルチオ安息香酸6.3gをジメチ
ルホルムアミド70ml、トリエチルアミン9.8ml
に溶解し、−20℃冷却した。クロロ炭酸イソブチル
4.33mlを滴下し、0℃まで戻し、再び−20℃に
冷却した。さらに、(3S)−3−アミノメチル−2−
第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン10gをテトラヒドロフラン80ml
に溶解した溶液を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、生
じた沈澱を濾過して除いた。濾液を減圧濃縮した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロ
ホルム)により油状物の(3S)−N−((2−第3級
ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−5−
メチルチオベンズアミド7.6gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.37(9H,s),
2.41(3H,s),3.60−5.00(7H,
m),3.87(3H,s),6.70−8.20(8
H,m)Example 1 6.3 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid was added to 70 ml of dimethylformamide and 9.8 ml of triethylamine.
And was cooled to -20 ° C. 4.33 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise, the temperature was returned to 0 ° C, and the mixture was cooled to -20 ° C again. Furthermore, (3S) -3-aminomethyl-2-
Tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 10 g tetrahydrofuran 80 ml
The solution dissolved in was added dropwise. The temperature was slowly returned to room temperature, and the formed precipitate was filtered off. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, an oily substance (3S) -N-((2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-) was obtained by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform). Yl) methyl) -2-methoxy-5-
7.6 g of methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.37 (9H, s),
2.41 (3H, s), 3.60-5.00 (7H,
m), 3.87 (3H, s), 6.70-8.20 (8
H, m)
【0061】この油状物をジオキサンに溶解し、塩酸−
ジオキサン溶液で処理することにより生じた白色結晶を
濾取して、(3S)−N−((1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メトキ
シ−5−メチルチオベンズアミド塩酸塩5.8gを白色
結晶として得た。融点256〜258℃This oily substance was dissolved in dioxane, and hydrochloric acid-
White crystals formed by treatment with dioxane solution were collected by filtration to give (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthio. 5.8 g of benzamide hydrochloride were obtained as white crystals. Melting point 256-258 ° C
【0062】実施例2 実施例1と同様にして、(3S)−3−アミノメチル−
2−第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンの代わりに(3R)−3−アミノ
メチル−2−第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン15.8gを用い、油状
物の(3R)−N−((2−第3級ブトキシカルボニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズア
ミド21gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.37(9H,s),
2.41(3H,s),2.60−5.00(7H,
m),3.87(3H,s),6.70−8.20(8
H,m)Example 2 In the same manner as in Example 1, (3S) -3-aminomethyl-
2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline instead of (3R) -3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,3
Using 15.8 g of 4-tetrahydroisoquinoline, an oily product of (3R) -N-((2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy 21 g of -5-methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.37 (9H, s),
2.41 (3H, s), 2.60-5.00 (7H,
m), 3.87 (3H, s), 6.70-8.20 (8
H, m)
【0063】この油状物をジオキサンに溶解し、塩酸−
ジオキサン溶液で処理することにより生じた白色結晶を
濾取して、(3R)−N−((1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メトキ
シ−5−メチルチオベンズアミド塩酸塩12gを白色結
晶として得た。融点256〜258℃This oily substance was dissolved in dioxane, and hydrochloric acid-
White crystals formed by treatment with dioxane solution were collected by filtration to give (3R) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthio. 12 g of benzamide hydrochloride was obtained as white crystals. Melting point 256-258 ° C
【0064】実施例3 (3S)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−5−メ
チルチオベンズアミド塩酸塩1.14g、炭酸水素ナト
リウム0.75g、ジメチルホルムアミド15mlの混
合物を、60℃で加熱攪拌した。これにn−ブチルブロ
ミド0.34mlを加え12時間加熱攪拌を続けた。室
温に戻し、20mlの水を加え、酢酸エチル50mlで
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:クロロホルム)により、(3S)−N−((2−ブ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−イル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベン
ズアミド0.4gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 0.70−1.60(7
H,m),2.44(3H,s),2.60−3.80
(9H,m),3.86(3H,s),7.00−7.
20(5H,m),7.38(1H,dd),7.62
(1H,d),8.28(1H,br) 対応するフマル酸塩、融点99〜102℃Example 3 (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide hydrochloride 1.14 g, sodium hydrogen carbonate 0 A mixture of 0.75 g and dimethylformamide 15 ml was heated with stirring at 60 ° C. 0.34 ml of n-butyl bromide was added thereto, and heating and stirring were continued for 12 hours. After returning to room temperature, 20 ml of water was added and the mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure and silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform) gave (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3.
0.4 g of -yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.70 to 1.60 (7
H, m), 2.44 (3H, s), 2.60-3.80.
(9H, m), 3.86 (3H, s), 7.00-7.
20 (5H, m), 7.38 (1H, dd), 7.62
(1H, d), 8.28 (1H, br) Corresponding fumarate, melting point 99-102 ° C.
【0065】実施例4 実施例3において、n−ブチルブロミドの代わりにn−
ヘキシルブロミド0.45mlを用いて、(3S)−N
−((2−ヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−5−
メチルチオベンズアミド0.4gを得た。1 H−NMR(DMSO−d6 ) 0.60−1.60
(11H,m),2.45(3H,s),2.60−
3.80(9H,m),3.85(3H,s),7.0
0−7.20(5H,m),7.38(1H,dd),
7.83(1H,d),8.28(1H,br)Example 4 In Example 3, n-butyl bromide was replaced by n-
Using 0.45 ml of hexyl bromide, (3S) -N
-((2-Hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5
0.4 g of methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.60 to 1.60
(11H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-
3.80 (9H, m), 3.85 (3H, s), 7.0
0-7.20 (5H, m), 7.38 (1H, dd),
7.83 (1H, d), 8.28 (1H, br)
【0066】実施例5 実施例3において、n−ブチルブロミドの代わりにn−
ノニルブロミド0.60mlを用いて、(3S)−2−
メトキシ−5−メチルチオ−N−((2−ノニル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メ
チル)ベンズアミド0.4gを得た。1 H−NMR(DMSO−d6 ) 0.80−1.30
(17H,m),2.45(3H,s),3.83(3
H,s),7.00−7.20(5H,m),7.41
(1H,dd),7.67(1H,d),8.33(1
H,br)Example 5 In Example 3, n-butyl bromide was replaced by n-
Using 0.60 ml of nonyl bromide, (3S) -2-
Methoxy-5-methylthio-N-((2-nonyl-1,
0.4 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.80 to 1.30.
(17H, m), 2.45 (3H, s), 3.83 (3
H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.41.
(1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.33 (1
H, br)
【0067】実施例6 実施例3において、n−ブチルブロミドの代わりにベン
ジルブロミド0.37mlを用いて、(3S)−N−
((2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−5−メ
チルチオベンズアミド0.6gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 2.45(3H,s),
3.20−3.80(9H,m),3.83(3H,
s),6.80−7.40(11H,m),8.10
(1H,d),8.40(1H,br)Example 6 In Example 3, 0.37 ml of benzyl bromide was used instead of n-butyl bromide, and (3S) -N-
0.6 g of ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 2.45 (3H, s),
3.20-3.80 (9H, m), 3.83 (3H,
s), 6.80-7.40 (11H, m), 8.10
(1H, d), 8.40 (1H, br)
【0068】実施例7 実施例3において、n−ブチルブロミドの代わりに2−
フェニルエチルブロミド0.43mlを用いて、(3
S)−2−メトキシ−5−メチルチオ−N−((2−
(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド0.
4gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 2.44(3H,s),
2.60−3.80(11H,m),3.82(3H,
s),7.00−7.20(10H,m),7.30
(1H,dd),7.60(1H,d),8.28(1
H,br)Example 7 In Example 3, the n-butyl bromide was replaced by 2-
Using 0.43 ml of phenylethyl bromide, (3
S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2-
(2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 0.
4 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 2.44 (3H, s),
2.60-3.80 (11H, m), 3.82 (3H,
s), 7.00-7.20 (10H, m), 7.30.
(1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.28 (1
H, br)
【0069】実施例8 2−メトキシ−5−メチルチオ安息香酸0.52gとト
リエチルアミン0.73mlをジメチルホルムアミド7
mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15
℃に冷却しクロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下し
た。同温にて20分間撹拌後、(3S)−3−アミノメ
チル−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml
溶液を同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに
2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、(3S)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズア
ミド1.0gが得られた。これを酢酸エチル中で塩酸塩
とし、無定型結晶として、(3S)−N−((2−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズ
アミド塩酸塩0.2gが得られた。1 H−NMR(D2 O) 1.43(3H,t,J=8
Hz),2.46(3H,s),3.03−3.60
(4H,m),3.67−4.18(3H,m),3.
91(3H,s),4.26−4.59(2H,m),
6.96−7.63(7H,m)Example 8 0.52 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to dimethylformamide 7
ml to 7 ml of tetrahydrofuran and add -15
After cooling to 0 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, 4 ml of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
The solution was added dropwise at the same temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3S) -N-((2-ethyl-
1.0 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. This was made into a hydrochloride salt in ethyl acetate to give amorphous crystals of (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
0.2 g of yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide hydrochloride was obtained. 1 H-NMR (D 2 O) 1.43 (3 H, t, J = 8
Hz), 2.46 (3H, s), 3.03-3.60
(4H, m), 3.67-4.18 (3H, m), 3.
91 (3H, s), 4.26-4.59 (2H, m),
6.96-7.63 (7H, m)
【0070】実施例9 2−メトキシ−5−メチルチオ安息香酸0.52gとト
リエチルアミン0.73mlをジメチルホルムアミド7
mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15
℃に冷却しクロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下し
た。同温にて20分間撹拌後、(3R)−3−アミノメ
チル−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml
溶液を同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに
2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、(3R)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズア
ミド0.8gが得られた。これを酢酸エチル中で塩酸塩
とし無定型結晶として、(3R)−N−((2−エチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズア
ミド塩酸塩0.2gが得られた。1 H−NMR(D2 O) 1.43(3H,t,J=8
Hz),2.46(3H,s),3.03−3.60
(4H,m),3.67−4.18(3H,m),3.
91(3H,s),4.26−4.59(2H,m),
6.96−7.63(7H,m)Example 9 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid (0.52 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to dimethylformamide 7
ml to 7 ml of tetrahydrofuran and add -15
After cooling to 0 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, 4 ml of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
The solution was added dropwise at the same temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3R) -N-((2-ethyl-
0.8 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. This was converted to a hydrochloride salt in ethyl acetate to give an amorphous crystal, (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5- 0.2 g of methylthiobenzamide hydrochloride was obtained. 1 H-NMR (D 2 O) 1.43 (3 H, t, J = 8
Hz), 2.46 (3H, s), 3.03-3.60
(4H, m), 3.67-4.18 (3H, m), 3.
91 (3H, s), 4.26-4.59 (2H, m),
6.96-7.63 (7H, m)
【0071】実施例10 2,5−ジメトキシ安息香酸0.72gとトリエチルア
ミン0.73mlをジメチルホルムアミド7mlとテト
ラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷却
し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下した。同
温にて20分間撹拌後、(3S)−3−アミノメチル−
2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml溶液を
同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに2時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製し、エーテルより再結晶して(3S)−N−
((2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−2,5−ジメトキシベン
ズアミド0.25gが得られた。融点85〜86℃、
〔α〕D =−12°(c=1、ジメチルホルムアミ
ド)。Example 10 0.72 g of 2,5-dimethoxybenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, cooled to -15 ° C, and 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, (3S) -3-aminomethyl-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ether to give (3S) -N-
0.25 g of ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,5-dimethoxybenzamide was obtained. Melting point 85-86 ° C,
[Α] D = -12 ° (c = 1, dimethylformamide).
【0072】実施例11 5−メチルスルホニル−2−メトキシ安息香酸0.91
gとトリエチルアミン0.73mlをジメチルホルムア
ミド7mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、
−15℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル0.34ml
を滴下した。同温にて20分間撹拌後、(3S)−3−
アミノメチル−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン0.50gを含んだテトラヒドロフラ
ン4ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間撹拌し
た。さらに2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で
洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルにより再結
晶して(3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メタンスルホニル−2−メトキシベンズアミド0.5
gが得られた。融点126〜127℃、〔α〕D =−9
°(c=1、ジメチルホルムアミド)Example 11 5-Methylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid 0.91
g and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran,
Cooled to -15 ° C, 0.34 ml isobutyl chlorocarbonate
Was dripped. After stirring for 20 minutes at the same temperature, (3S) -3-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4).
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonyl-2-methoxybenzamide 0.5
g was obtained. Melting point 126-127 ° C, [α] D = -9
° (c = 1, dimethylformamide)
【0073】実施例12 2,2−ジメチル−5−スルファモイル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸0.7gとトリエチ
ルアミン0.73mlをジメチルホルムアミド7mlと
テトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下した。
同温にて20分間撹拌後、(3S)−3−アミノメチル
−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml溶液
を同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに2時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エ
チルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶
し、無定型結晶として、(3S)−N−((2−エチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,2−ジメチル−5−スルファモイル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド
1.1gが得られた。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.22(3H,t,J
=7Hz),1.58(3H,s),1.60(3H,
s),2.57−2.98(3H,m),3.12(2
H,s),3.22−3.49(1H,s),3.54
−3.79(3H,m),3.80−4.20(2H,
m),4.95−5.37(2H,br),6.98−
7.28(4H,m),7.81(1H,d,J=
2),8.12−8.33(1H,m),8.54(1
H,d,J=2)Example 12 2,2-Dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid (0.7 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to a mixed solution of dimethylformamide (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml) at -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise.
After stirring for 20 minutes at the same temperature, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from diisopropyl ether to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) as amorphous crystals. ) Methyl) -2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1.1 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H,
s), 2.57-2.98 (3H, m), 3.12 (2)
H, s), 3.22-3.49 (1H, s), 3.54.
-3.99 (3H, m), 3.80-4.20 (2H,
m), 4.95-5.37 (2H, br), 6.98-
7.28 (4H, m), 7.81 (1H, d, J =
2), 8.12-8.33 (1H, m), 8.54 (1
H, d, J = 2)
【0074】実施例13 2,2−ジメチル−5−スルファモイル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸0.7gとトリエチ
ルアミン0.73mlをジメチルホルムアミド7mlと
テトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下した。
同温にて20分間撹拌後、(3R)−3−アミノメチル
−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml溶液
を同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに2時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エ
チルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶
し、無定型結晶として、(3R)−N−((2−エチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,2−ジメチル−5−スルファモイル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド
0.9gが得られた。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.22(3H,t,J
=7Hz),1.58(3H,s),1.60(3H,
s),2.57−2.98(3H,m),3.12(2
H,s),3.22−3.49(1H,s),3.54
−3.79(3H,m),3.80−4.20(2H,
m),4.95−5.37(2H,br),6.98−
7.28(4H,m),7.81(1H,d,J=
2),8.12−8.33(1H,m),8.54(1
H,d,J=2)Example 13 2,2-Dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid (0.7 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to a mixture of dimethylformamide (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml) at -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise.
After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.53 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from diisopropyl ether to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) as amorphous crystals. ) Methyl) -2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (0.9 g) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H,
s), 2.57-2.98 (3H, m), 3.12 (2)
H, s), 3.22-3.49 (1H, s), 3.54.
-3.99 (3H, m), 3.80-4.20 (2H,
m), 4.95-5.37 (2H, br), 6.98-
7.28 (4H, m), 7.81 (1H, d, J =
2), 8.12-8.33 (1H, m), 8.54 (1
H, d, J = 2)
【0075】実施例14 2−メトキシ−5−スルファモイル安息香酸0.61g
とトリエチルアミン0.73mlをジメチルホルムアミ
ド7mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−
15℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを
滴下した。同温にて20分間撹拌後、(3S)−3−ア
ミノメチル−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン0.50gを含んだテトラヒドロフラン
4ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。
さらに2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗
浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチルより再結晶し
て(3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メ
トキシ−5−スルファモイルベンズアミドが0.8gが
得られた。融点167〜168℃(分解)、〔α〕D =
−10°(c=1、ジメチルホルムアミド)Example 14 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
And 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran,
After cooling to 15 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes.
After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2. 0.8 g of -methoxy-5-sulfamoylbenzamide was obtained. Melting point 167 to 168 ° C. (decomposition), [α] D =
-10 ° (c = 1, dimethylformamide)
【0076】実施例15 2−メトキシ−5−スルファモイル安息香酸0.61g
とトリエチルアミン0.73mlをジメチルホルムアミ
ド7mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−
15℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを
滴下した。同温にて20分間撹拌後、(3R)−3−ア
ミノメチル−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン0.50gを含んだテトラヒドロフラン
4ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。
さらに2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗
浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチルより再結晶し
て(3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メ
トキシ−5−スルファモイルベンズアミドが0.8gが
得られた。融点167〜168℃(分解)、〔α〕D =
+9°(c=1、ジメチルホルムアミド)Example 15 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
And 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran,
After cooling to 15 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.53 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes.
After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2. 0.8 g of -methoxy-5-sulfamoylbenzamide was obtained. Melting point 167 to 168 ° C. (decomposition), [α] D =
+ 9 ° (c = 1, dimethylformamide)
【0077】実施例16 2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.7gとトリエチルア
ミン0.73mlをジメチルホルムアミド7mlとテト
ラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷却
し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下した。同
温にて20分間撹拌後、(3S)−3−アミノメチル−
2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml溶液を
同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに2時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、油状物として(3S)−N−((2−
エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
3−イル)メチル)−2,2−ジメチル−5−メチルチ
オ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミ
ド0.6gが得られた。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.20(3H,t,J
=7Hz),1.54(6H,s),2.48(3H,
s),2.56−2.92(3H,m),3.02(2
H,s),3.07−3.40(1H,m),3.43
−3.72(3H,m),3.75−4.12(2H,
m),6.91−7.33(5H,m),7.85(1
H,d,J=2Hz),7.92−8.24(1H,
m)Example 16 0.7 g of 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, (3S) -3-aminomethyl-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for additional 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. After washing with sodium hydrogen carbonate water and drying,
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography to give (3S) -N-((2-
Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
0.6 g of 3-yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.54 (6 H, s), 2.48 (3 H,
s), 2.56-2.92 (3H, m), 3.02 (2
H, s), 3.07-3.40 (1H, m), 3.43.
-3.72 (3H, m), 3.75-4.12 (2H,
m), 6.91-7.33 (5H, m), 7.85 (1
H, d, J = 2 Hz), 7.92-8.24 (1H,
m)
【0078】実施例17 2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.7gとトリエチルア
ミン0.73mlをジメチルホルムアミド7mlとテト
ラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷却
し、クロロ炭酸イソブチル0.34mlを滴下した。同
温にて20分間撹拌後、(3R)−3−アミノメチル−
2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン0.50gを含んだテトラヒドロフラン4ml溶液を
同温で滴下し、同温で30分間撹拌した。さらに2時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製し、油状物として(3R)−N−((2−エ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−イル)メチル)−2,2−ジメチル−5−メチルチオ
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド
0.5gが得られた。1 H−NMR(CDCl3 ) 1.20(3H,t,J
=7Hz),1.54(6H,s),2.48(3H,
s),2.56−2.92(3H,m),3.02(2
H,s),3.07−3.40(1H,m),3.43
−3.72(3H,m),3.75−4.12(2H,
m),6.91−7.33(5H,m),7.85(1
H,d,J=2),7.92−8.24(1H,m)Example 17 0.7 g of 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3R) -3-aminomethyl-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 as an oil.
0.5 g of -yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.54 (6 H, s), 2.48 (3 H,
s), 2.56-2.92 (3H, m), 3.02 (2
H, s), 3.07-3.40 (1H, m), 3.43.
-3.72 (3H, m), 3.75-4.12 (2H,
m), 6.91-7.33 (5H, m), 7.85 (1
H, d, J = 2), 7.92-8.24 (1H, m)
【0079】実施例18 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノ安息香酸
0.57gとトリエチルアミン0.73mlをジメチル
ホルムアミド7mlとテトラヒドロフラン7mlの混液
に加え、−15℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル0.
34mlを滴下した。同温にて20分間撹拌後、(3
S)−3−アミノメチル−2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン0.50gを含んだテトラ
ヒドロフラン4ml溶液を同温で滴下し、同温で30分
間撹拌した。さらに2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナト
リウム水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3S)−
5−クロロ−N−((2−エチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メ
トキシ−4−メチルアミノベンズアミドが得られた。こ
れを塩酸塩とし、酢酸エチルより結晶化して(3S)−
5−クロロ−N−((2−エチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メ
トキシ−4−メチルアミノベンズアミド塩酸塩0.2g
が得られた。融点177〜182℃Example 18 0.57 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to -15 ° C and isobutyl chlorocarbonate was added. 0.
34 ml was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3
S) -3-Aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4
A solution of tetrahydroisoquinoline (0.50 g) in tetrahydrofuran (4 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography to obtain (3S)-
5-Chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide was obtained. This was converted to hydrochloride and crystallized from ethyl acetate to give (3S)-
0.2 g of 5-chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride
was gotten. Melting point 177-182 ° C
【0080】実施例19 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノ安息香酸
0.57gとトリエチルアミン0.73mlをジメチル
ホルムアミド7mlとテトラヒドロフラン7mlの混液
に加え、−15℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル0.
34mlを滴下した。同温にて20分間撹拌後、(3
R)−3−アミノメチル−2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン0.50gを含んだテトラ
ヒドロフラン4ml溶液を同温で滴下し、同温で30分
間撹拌した。さらに2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナト
リウム水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3R)−
5−クロロ−N−((2−エチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メ
トキシ−4−メチルアミノベンズアミドが得られた。こ
れを塩酸塩とし、酢酸エチルより結晶化して(3R)−
5−クロロ−N−((2−エチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メ
トキシ−4−メチルアミノベンズアミド塩酸塩0.14
gが得られた。融点177〜182℃Example 19 5-Chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid (0.57 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to a mixture of dimethylformamide (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml), and the mixture was cooled to -15 ° C and isobutyl chlorocarbonate was added. 0.
34 ml was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3
R) -3-Aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4
A solution of tetrahydroisoquinoline (0.50 g) in tetrahydrofuran (4 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography to give (3R)-
5-Chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide was obtained. This was converted to hydrochloride and crystallized from ethyl acetate to give (3R)-
5-chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride 0.14
g was obtained. Melting point 177-182 ° C
【0081】実施例20 5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボン酸6.3gをジメチルホルムアミド63ml、
トリエチルアミン8.8mlに溶解し、−20℃に冷却
した。クロロ炭酸イソブチル4.1mlを滴下し、一旦
0℃まで戻し、再び−20℃に冷却した。さらに、(3
S)−3−アミノメチル−2−第3級ブトキシカルボニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン9.4
gをテトラヒドロフラン94mlに溶解したものを滴下
した。ゆっくりと室温に戻し、生じた沈澱を濾去した。
濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で2回洗った。硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去して、14.8gの油状物を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチ
レン:メタノール=20:1)により精製し、13.3
gの油状物を得た。この油状物をジオキサンに溶解し、
塩酸で処理した後、エタノールから結晶化して、(3
S)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−3−イル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−
ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド塩酸塩4.
8gを白色結晶として得た。融点237〜240℃Example 20 5-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
6.3 g of carboxylic acid 63 ml of dimethylformamide,
It was dissolved in 8.8 ml of triethylamine and cooled to -20 ° C. 4.1 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise, the temperature was once returned to 0 ° C, and the temperature was cooled to -20 ° C again. In addition, (3
S) -3-Aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 9.4
What melt | dissolved g in 94 ml of tetrahydrofuran was dripped. The temperature was slowly returned to room temperature, and the formed precipitate was filtered off.
The filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, and washed twice with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 14.8 g of an oily substance. Purification by silica gel column chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol = 20: 1), 13.3
g oil was obtained. This oil was dissolved in dioxane,
After treatment with hydrochloric acid, crystallize from ethanol and
S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-
3. Dihydrobenzofuran-7-carboxamide hydrochloride 4.
8 g was obtained as white crystals. Melting point 237-240 ° C
【0082】実施例21 (3S)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−5−メチルチオ−2,
3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド塩酸塩
0.5g、炭酸カリウム0.5g、ジメチルホルムアミ
ド10mlの混合物を、60℃に加熱攪拌する。これに
n−ブチルブロミド0.15mlを加え、12時間加熱
攪拌を続ける。室温に戻し、20mlの水を加え、酢酸
エチル50mlで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:クロロホルホム)により、(3S)
−N−((2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−イル)メチル)−5−メチルチオ−
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド
0.15gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
7(1H,d),7.27(1H,d),7.15−
7.0(5H,m),4.69(2H,t),4.0−
2.5(11H,m),2.47(3H,s),1.6
−1.3(4H,m),0.92(3H,t)Example 21 (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,
A mixture of 0.5 g of 3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide hydrochloride, 0.5 g of potassium carbonate and 10 ml of dimethylformamide is heated and stirred at 60 ° C. To this, 0.15 ml of n-butyl bromide is added, and heating and stirring are continued for 12 hours. After returning to room temperature, 20 ml of water is added and the mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure and silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform) (3S).
-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-
0.15 g of 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
7 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.15-
7.0 (5H, m), 4.69 (2H, t), 4.0-
2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6
-1.3 (4H, m), 0.92 (3H, t)
【0083】実施例22 実施例21において、n−ブチルブロミドに代えてn−
プロピルブロミド0.13mlを用いることにより、
(3S)−5−メチルチオ−N−((2−プロピル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキリン−3−イル)
メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボ
キサミド0.16gを得た。融点88〜89℃Example 22 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.13 ml of propyl bromide,
(3S) -5-methylthio-N-((2-propyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochirin-3-yl)
0.16 g of methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. Melting point 88-89 ° C
【0084】実施例23 実施例21において、n−ブチルブロミドに代えてn−
ペンチルブロミド0.17mlを用いることにより、
(3S)−5−メチルチオ−N−((2−ペンチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド0.10gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
6(1H,d),7.28(1H,d),7.1(5
H,m),4.68(2H,t),4.0−2.5(1
1H,m),2.46(3H,s),1.6−0.8
(9H ,m)Example 23 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.17 ml of pentyl bromide,
(3S) -5-methylthio-N-((2-pentyl-
There was obtained 0.10 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
6 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.1 (5
H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (1
1H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8
(9H, m)
【0085】実施例24 実施例21において、n−ブチルブロミドに代えてn−
ヘキシルブロミド0.27mlを用いることにより、
(3S)−N−((2−ヘキシル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−メ
チルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボ
キサミド0.12gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
6(1H,d),7.27(1H,d),7.15−
7.0(4H,m),4.70(2H,t),4.0−
2.5(11H,m),2.47(3H,s),1.6
−1.5(2H,m),1.4−1.2(6H,m),
0.86(3H,t)Example 24 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.27 ml of hexyl bromide,
0.12 g of (3S) -N-((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. . 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
6 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.15-
7.0 (4H, m), 4.70 (2H, t), 4.0-
2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6
-1.5 (2H, m), 1.4-1.2 (6H, m),
0.86 (3H, t)
【0086】実施例25 実施例21において、n−ブチルブロミドに代えてn−
ノニルブロミド0.27mlを用いることにより、(3
S)−5−メチルチオ−N−((2−ノニル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチ
ル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサ
ミド0.42gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
7(1H,d),7.22(1H,d),7.08(5
H,m),4.68(2H,t),4.0−2.5(1
1H,m),2.46(3H,s),1.6−0.8
(17H,m)Example 25 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.27 ml of nonyl bromide, (3
S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,2
0.42 g of 3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
7 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.08 (5
H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (1
1H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8
(17H, m)
【0087】実施例26 実施例21において、n−ブチルブロミドに代えてベン
ジルブロミド0.17mlを用いることにより、(3
S)−N−((2−ベンジル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−メチル
チオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサ
ミド0.3gを得た。融点142〜143℃Example 26 In Example 21, by substituting 0.17 ml of benzyl bromide for n-butyl bromide, (3
S) -N-((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 0.3 g was obtained. Melting point 142-143 ° C
【0088】実施例27 実施例21において、n−ブチルブロミドに代えて2−
フェニルエチルブロミド0.19mlを用いることによ
り、(3S)−5−メチルチオ−N−((2−(2−フ
ェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−7−カルボキサミド0.15gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
4(1H,d),7.3−7.0(10H,m),4.
64(2H,t),4.0−2.8(11H,m),
2.46(3H,s)Example 27 In Example 21, instead of n-butyl bromide, 2-
By using 0.19 ml of phenylethyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)- 0.15 g of 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
4 (1H, d), 7.3-7.0 (10H, m), 4.
64 (2H, t), 4.0-2.8 (11H, m),
2.46 (3H, s)
【0089】実施例28 実施例20において、(3S)−3−アミノメチル−2
−第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンに代えて、(3R)−3−アミノメ
チル−2−第3級ブトキシカルボニル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリンを用いることにより、同様
にして(3R)−N−((1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−メチルチオ
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド
塩酸塩4.0gを得た。融点236〜239℃Example 28 In Example 20, (3S) -3-aminomethyl-2
-In place of the tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (3R) -3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4
-(3R) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-in the same manner by using tetrahydroisoquinoline. 4.0 g of carboxamide hydrochloride was obtained. Melting point 236-239 ° C
【0090】実施例29 実施例16において、2,2−ジメチル−5−メチルチ
オ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸と
(3S)−3−アミノメチル−2−エチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンを反応させる代わり
に5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボン酸0.5gと(3S)−3−アミノメチル−
2−ブチル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン0.6gを反応させることにより、油
状物として(3S)−N−((2−ブチル−7−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロキシイソキノリン−
3−イル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−7−カルボキサミド0.2gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 0.93(3H,t),
2.48(3H,s),2.60(2H,t),3.7
8(3H,s),4.69(2H,t),6.57(1
H,d),6.68(1H,dd),6.99(1H,
d),7.25(1H,d),7.85(1H,d),
7.98(1H,br.s)Example 29 In Example 16, 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,2,2
Instead of reacting with 3,4-tetrahydroisoquinoline, 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7
-0.5 g of carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-
By reacting 0.6 g of 2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-1,2,2 as an oily substance. 3,4-tetrahydroxyisoquinoline-
0.2 g of 3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
2.48 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.7
8 (3H, s), 4.69 (2H, t), 6.57 (1
H, d), 6.68 (1H, dd), 6.99 (1H,
d), 7.25 (1H, d), 7.85 (1H, d),
7.98 (1H, br.s)
【0091】実施例30 実施例16において、2,2−ジメチル−5−メチルチ
オ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸と
(3S)−3−アミノメチル−2−エチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンを反応させる代わり
に、5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
7−カルボン酸0.5gを3−アミノメチル−2−ブチ
ル−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン0.6gを反応させることにより、油状物として
N−((2−ブチル−7−クロロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5−メ
チルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボ
キサミド0.2gを得た。1 H−NMR(CDCl3 ) 0.93(3H,t),
2.47(3H,s),2.60(2H,t),3.7
0(1H,d),3.94(1H,d),4.69(2
H,t),6.90−7.18(3H,m),7.25
(1H,d),7.83(1H,d),7.96(1
H,br.s)Example 30 In Example 16, 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,2,2
Instead of reacting with 3,4-tetrahydroisoquinoline, 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-
By reacting 0.5 g of 7-carboxylic acid with 0.6 g of 3-aminomethyl-2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, N-((2-butyl 0.2 g of -7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
2.47 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.7
0 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.69 (2
H, t), 6.90-7.18 (3H, m), 7.25.
(1H, d), 7.83 (1H, d), 7.96 (1
H, br. s)
【0092】以下、同様にして次の化合物が合成され
る。 (31) (3R)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
7(1H,d),7..27(1H,d),7.15−
7.0(5H,m),4.69(2H,t),4.0−
2.5(11H,m),2.47(3H,s),1.6
−1.3(4H,m),0.92(3H,t) (32) (3R)−N−((2−ヘキシル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.2
7(1H,d),7.15−7.0(4H,m),4.
70(2H,t),4.0−2.5(11H,m),
2.47(3H,s),1.6−1.5(2H,m),
1.4−1.2(6H,m),0.86(3H,t) (33) (3R)−5−メチルチオ−N−((2−ノニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
6(1H,d),7.22(1H,d),7.08(5
H,m),4.68(2H,t),4.0−2.5(1
1H,m),2.46(3H,s),1.6−0.8
(17H,m) (34) (3R)−N−((2−ベンジル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド、融点143〜144℃ (35) (3R)−5−メチルチオ−N−((2−フェニ
ルエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 8.0(1H),7.8
4(1H,d),7.3−7.0(10H,m),4.
64(2H,t),4.0−2.8(11H,m),
2.46(3H,s)Thereafter, the following compounds are similarly synthesized. (31) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
7 (1H, d), 7. . 27 (1H, d), 7.15-
7.0 (5H, m), 4.69 (2H, t), 4.0-
2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6
-1.3 (4H, m), 0.92 (3H, t) (32) (3R) -N- ((2-hexyl-1, 2, 3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.2
7 (1H, d), 7.15-7.0 (4H, m), 4.
70 (2H, t), 4.0-2.5 (11H, m),
2.47 (3H, s), 1.6-1.5 (2H, m),
1.4-1.2 (6H, m), 0.86 (3H, t) (33) (3R) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
6 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.08 (5
H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (1
1H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8
(17H, m) (34) (3R) -N-((2-benzyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide, melting point 143-144 ° C (35) (3R) -5-methylthio-N-((2-phenylethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydro Benzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
4 (1H, d), 7.3-7.0 (10H, m), 4.
64 (2H, t), 4.0-2.8 (11H, m),
2.46 (3H, s)
【0093】(36) (3S)−5−アセチル−N−
((2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシベンズアミ
ド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.5−3.0(4H,
m),2.62(3H,s),3.24(1H,m),
3.4−3.7(2H,m),3.88(2H,d
d),4.00(3H,s),6.8−7.3(5H,
m),8.10(1H,dd),8.28(1H,b
r.s),8.75(1H,d) (37) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチル−2−メトキシベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.24(3H,t),1.2−1.7(4H,m),
2.4−3.1(4H,m),3.20(1H,m),
3.4−3.7(2H,m),3.88(2H,d
d),3.92(3H,s),6.86(1H,d),
6.9−7.3(5H,m),8.00(1H,d),
8.34(1H,br.s) (38) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−クロロ−2−メトキシベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.4−3.1(4H,
m),3.20(1H,m),3.4−3.7(2H,
m),3.88(2H,dd),3.94(3H,
s),6.88(1H,d),6.9−7.3(4H,
m),7.36(1H,dd),8.14(1H,
d),8.30(1H,br.s) (39) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メトキシ−5−ニトロベンズアミド、融点117〜1
18℃ (40) (3S)−5−アミノ−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.4−3.1(4H,
m),3.16(1H,m),3.4−3.7(4H,
m),3.80(3H,s),3.84(2H,d
d),6.72(2H,s),6.8−7.2(4H,
m),7.52(1H,d),8.44(1H,br.
s)(36) (3S) -5-acetyl-N-
((2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.5-3.0 (4H,
m), 2.62 (3H, s), 3.24 (1H, m),
3.4-3.7 (2H, m), 3.88 (2H, d
d), 4.00 (3H, s), 6.8-7.3 (5H,
m), 8.10 (1H, dd), 8.28 (1H, b
r. s), 8.75 (1H, d) (37) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.24 (3H, t), 1.2-1.7 (4H, m),
2.4-3.1 (4H, m), 3.20 (1H, m),
3.4-3.7 (2H, m), 3.88 (2H, d
d), 3.92 (3H, s), 6.86 (1H, d),
6.9-7.3 (5H, m), 8.00 (1H, d),
8.34 (1H, br.s) (38) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.1 (4H,
m), 3.20 (1H, m), 3.4-3.7 (2H,
m), 3.88 (2H, dd), 3.94 (3H,
s), 6.88 (1H, d), 6.9-7.3 (4H,
m), 7.36 (1H, dd), 8.14 (1H,
d), 8.30 (1H, br.s) (39) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-nitrobenzamide, melting point 117-1
18 ° C (40) (3S) -5-amino-N-((2-butyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.1 (4H,
m), 3.16 (1H, m), 3.4-3.7 (4H,
m), 3.80 (3H, s), 3.84 (2H, d
d), 6.72 (2H, s), 6.8-7.2 (4H,
m), 7.52 (1H, d), 8.44 (1H, br.
s)
【0094】(41) (3S)−5−アセチルアミノ−N
−((2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシベンズア
ミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.98(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.14(3H,s),
3.92(3H,s),6.91(1H,d),6.9
−7.2(4H,m),7.91(1H,d),8.1
7(1H,dd),8.24(1H,br.s),8.
46(1H,br.s) (42) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−ジメチルアミノ−2−メトキシベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.86(3H,t),
1.1−1.8(4H,m),2.4−3.1(4H,
m),2.92(6H,s),3.2−3.6(1H,
m),3.6−4.2(4H,m),3.96(3H,
s),6.88(2H,s),6.9−7.3(4H,
m),7.58(1H,d),8.72(1H,br.
s) (43) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−イソプロピルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
1.24(6H,d),1.3−1.8(4H,m),
2.5−2.9(4H,m),2.9−3.2(4H,
m),3.3−4.2(4H,m),4.68(2H,
t),6.9−7.2(4H,m),7.32(1H,
br.s),7.8−8.1(2H,m) (44) (3S,2S)−N−((2−ブチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチ
ル)−2−メチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.2−1.8(4H,m),1.52(3H,d),
2.47(3H,s),2.4−2.9(11H,
m),5.03(1H,m),6.9−7.2(4H,
m),7.21(1H,d),7.84(1H,d),
8.00(1H,br.s) (45) (3S,2R)−N−((2−ブチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチ
ル)−2−メチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.2−1.8(4H,m),1.52(3H,d),
2.47(3H,s),2.4−2.9(11H,
m),5.03(1H,m),6.9−7.2(4H,
m),7.21(1H,d),7.84(1H,d),
8.00(1H,br.s)(41) (3S) -5-acetylamino-N
-((2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.98 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.14 (3H, s),
3.92 (3H, s), 6.91 (1H, d), 6.9
-7.2 (4H, m), 7.91 (1H, d), 8.1
7 (1H, dd), 8.24 (1H, br.s), 8.
46 (1H, br.s) (42) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Dimethylamino-2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.86 (3H, t),
1.1-1.8 (4H, m), 2.4-3.1 (4H,
m), 2.92 (6H, s), 3.2-3.6 (1H,
m), 3.6-4.2 (4H, m), 3.96 (3H,
s), 6.88 (2H, s), 6.9-7.3 (4H,
m), 7.58 (1H, d), 8.72 (1H, br.
s) (43) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Isopropylthio-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.24 (6H, d), 1.3-1.8 (4H, m),
2.5-2.9 (4H, m), 2.9-3.2 (4H,
m), 3.3-4.2 (4H, m), 4.68 (2H,
t), 6.9-7.2 (4H, m), 7.32 (1H,
br. s), 7.8-8.1 (2H, m) (44) (3S, 2S) -N-((2-butyl-1, 2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.2-1.8 (4H, m), 1.52 (3H, d),
2.47 (3H, s), 2.4-2.9 (11H,
m), 5.03 (1H, m), 6.9-7.2 (4H,
m), 7.21 (1H, d), 7.84 (1H, d),
8.00 (1H, br.s) (45) (3S, 2R) -N-((2-butyl-1, 2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.2-1.8 (4H, m), 1.52 (3H, d),
2.47 (3H, s), 2.4-2.9 (11H,
m), 5.03 (1H, m), 6.9-7.2 (4H,
m), 7.21 (1H, d), 7.84 (1H, d),
8.00 (1H, br.s)
【0095】(46) (3S)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−4−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキ
サミド、融点133〜135℃ (47) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,
4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.91(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.4−4.1(11
H,m),2.91(3H,s),4.34(2H),
6.65(1H,d),6.9−7.2(4H,m),
7.43(1H,d),8.10(1H,br.s) (48) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−8−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.91(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.4−4.4(14
H,m),6.60(1H,d),6.9−7.2(4
H,m),7.42(1H,d),8.16(1H,b
r.s) (49) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−4
−メチル−6−メチルチオ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.48(3H,s),
2.4−4.1(11H,m),2.90(3H,
m),4.34(2H),6.67(1H,d),6.
9−7.2(4H,m),7.41(1H,d),8.
12(1H,br.s) (50) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.4−4.1(11
H,m),2.90(3H,s),3.80(3H,
s),4.32(2H),6.33(1H,d),6.
9−7.2(5H,m),8.23(1H,br.s)(46) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -4-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide, melting point 133-135 ° C. (47) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Chloro-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,
4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.91 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.1 (11
H, m), 2.91 (3H, s), 4.34 (2H),
6.65 (1H, d), 6.9-7.2 (4H, m),
7.43 (1H, d), 8.10 (1H, br.s) (48) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.91 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.4 (14
H, m), 6.60 (1H, d), 6.9-7.2 (4
H, m), 7.42 (1H, d), 8.16 (1H, b
r. s) (49) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -4
-Methyl-6-methylthio-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.48 (3H, s),
2.4-4.1 (11H, m), 2.90 (3H,
m), 4.34 (2H), 6.67 (1H, d), 6.
9-7.2 (4H, m), 7.41 (1H, d), 8.
12 (1H, br.s) (50) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.1 (11
H, m), 2.90 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.32 (2H), 6.33 (1H, d), 6.
9-7.2 (5H, m), 8.23 (1H, br.s)
【0096】(51) (3R)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズア
ミド1 H−NMR(DMSO−d6 ) 0.86(3H,
t),1.38(4H,m),2.44(3H,s),
2.60−3.80(9H,m),3.86(3H,
s),7.00−7.20(5H,m),7.38(1
H,dd),7.62(1H,d),8.28(1H,
br.s) (52) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド (53) (3R)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド (54) (3R)−N−((2−ヘキシル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2−メトキシ−5−メチルチオベンズアミド1 H−NMR(DMSO−d6 ) 0.82(3H,
t),1.00−1.60(8H,m),2.45(3
H,s),2.60−3.80(9H,m),3.85
(3H,s),7.00−7.20(5H,m),7.
38(1H,dd),7.64(1H,d),8.28
(1H,br.s) (55) (3S)−N−((2−ヘキシル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド(51) (3R) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.86 (3H,
t), 1.38 (4H, m), 2.44 (3H, s),
2.60-3.80 (9H, m), 3.86 (3H,
s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.38 (1
H, dd), 7.62 (1H, d), 8.28 (1H,
br. s) (52) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (53) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (54) (3R) -N-((2-hexyl-1,2,3,3
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-methylthiobenzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.82 (3H,
t), 1.00-1.60 (8H, m), 2.45 (3
H, s), 2.60-3.80 (9H, m), 3.85.
(3H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.
38 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 8.28
(1H, br.s) (55) (3S) -N-((2-hexyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide
【0097】(56) (3R)−N−((2−ヘキシル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (57) (3R)−2−メトキシ−5−メチルチオ−N−
((2−ノニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド1 H−NMR(DMSO−d6 ) 0.82(3H,
t),1.00−1.60(14H,m),2.45
(3H,s),2.60−3.80(9H,m),3.
83(3H,s),7.00−7.20(5H,m),
7.41(1H,dd),7.67(1H,d),8.
33(1H,br.s) (58) (3S)−5−メチルチオ−N−((2−ノニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド (59) (3R)−5−メチルチオ−N−((2−ノニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド (60) (3R)−N−((2−ベンジル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2−メトキシ−5−メチルチオベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 2.44(3H,s),
2.60−3.80(11H,m),3.82(3H,
s),7.00−7.20(10H,s),7.33
(1H,dd),7.60(1H,d),8.28(1
H,br.s)(56) (3R) -N-((2-hexyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (57) (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.82 (3H,
t), 1.00-1.60 (14H, m), 2.45
(3H, s), 2.60-3.80 (9H, m), 3.
83 (3H, s), 7.00-7.20 (5H, m),
7.41 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.
33 (1H, br.s) (58) (3S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydro Benzofuran-7-carboxamide (59) (3R) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7 -Carboxamide (60) (3R) -N-((2-benzyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-methoxy-5-methylthiobenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 2.44 (3H, s),
2.60-3.80 (11H, m), 3.82 (3H,
s), 7.00-7.20 (10H, s), 7.33.
(1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.28 (1
H, br. s)
【0098】(61) (3S)−N−((2−ベンジル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (62) (3R)−N−((2−ベンジル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド (63) (3R)−2−メトキシ−5−メチルチオ−N−
((2−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)ベンズア
ミド1 H−NMR(DMSO−d6 ) 2.45(3H,
s),2.60−3.80(9H,m),3.83(3
H,s),6.80−7.40(11H,m),8.1
0(1H,d),8.40(1H,br.s) (64) (3S)−5−メチルチオ−N−((2−(2−
フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (65) (3R)−5−メチルチオ−N−((2−(2−
フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド(61) (3S) -N-((2-benzyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (62) (3R) -N-((2-benzyl-1,2 , 3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide (63) (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 2.45 (3H,
s), 2.60-3.80 (9H, m), 3.83 (3
H, s), 6.80-7.40 (11H, m), 8.1
0 (1H, d), 8.40 (1H, br.s) (64) (3S) -5-methylthio-N-((2- (2-
Phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (65) (3R) -5-methylthio-N-((2- ( 2-
Phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0099】(66) (3S)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 1.18(3H,t),
2.45(3H,s),2.66(2H,q),4.6
8(2H,t),7.84(1H,d),7.97(1
H,br.s) (67) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 1.18(3H,t),
2.45(3H,s),2.66(2H,q),4.6
8(2H,t),7.84(1H,d),7.97(1
H,br.s) (68) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2,5−ジメトキシベンズアミド (69) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2,5−ジメトキシベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.1−1.7(4H,m),2.4−3.7(8H,
m),3.82(3H,s),3.89(4H,s)
6.8−7.2(6H,m),7.75(1H,d),
8.4(1H,br.s) (70) (3R)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2,5−ジメトキシベンズアミド(66) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.18 (3H, t),
2.45 (3H, s), 2.66 (2H, q), 4.6
8 (2H, t), 7.84 (1H, d), 7.97 (1
H, br. s) (67) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.18 (3H, t),
2.45 (3H, s), 2.66 (2H, q), 4.6
8 (2H, t), 7.84 (1H, d), 7.97 (1
H, br. s) (68) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,5-dimethoxybenzamide (69) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,5-dimethoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.7 (8H,
m), 3.82 (3H, s), 3.89 (4H, s)
6.8-7.2 (6H, m), 7.75 (1H, d),
8.4 (1H, br.s) (70) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,5-dimethoxybenzamide
【0100】(71) (3S)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メタンスルホニルベ
ンズアミド (72) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
7−カルボキサミド (73) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
7−カルボキサミド、融点105〜107℃ (74) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド (75) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド(71) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methanesulfonylbenzamide (72) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide (73) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide, melting point 105-107 ° C. (74) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide (75) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide
【0101】(76) (3S)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,2−ジメチル−5−スルファモイル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド (77) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.2−1.7(4H,m),1.52(6H,s),
2.46(3H,s),2.4−2.9(4H,m),
3.02(2H,s),3.20(1H,m),3.5
5(2H,t),3.86(2H,dd),6.9−
7.2(4H,m),7.20(1H,d),7.86
(1H,d),8.04(1H,br.s) (78) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミ
ド (79) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオベンズアミド (80) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メチルチオベンズアミド(76) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (77) (3S) -N-((2 -Butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.2-1.7 (4H, m), 1.52 (6H, s),
2.46 (3H, s), 2.4-2.9 (4H, m),
3.02 (2H, s), 3.20 (1H, m), 3.5
5 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 6.9-
7.2 (4H, m), 7.20 (1H, d), 7.86
(1H, d), 8.04 (1H, br.s) (78) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide (79) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthiobenzamide (80) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthiobenzamide
【0102】(81) (3S)−N−((2−ヘキシル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メチルチオベンズアミド (82) (3S)−5−メチルチオ−N−((2−ノニル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)ベンズアミド (83) (3S)−N−((2−ベンジル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
5−メチルチオベンズアミド (84) (3S)−5−メチルチオ−N−((2−(2−
フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド (85) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオベンズアミド(81) (3S) -N-((2-hexyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthiobenzamide (82) (3S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (83) (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,3
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-Methylthiobenzamide (84) (3S) -5-methylthio-N-((2- (2-
Phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (85) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthiobenzamide
【0103】(86) (3S)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチルチオベンズアミド (87) (3R)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオベンズアミド (88) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオベンズアミド (89) (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−ブチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)ベンズアミド (90) (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)ベンズアミド(86) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthiobenzamide (87) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthiobenzamide (88) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthiobenzamide (89) (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
(Il) methyl) benzamide (90) (3S) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Ile) methyl) benzamide
【0104】(91) (3R)−5−ベンジルチオ−N−
((2−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド (92) (3R)−5−ベンジルチオ−N−((2−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)ベンズアミド (93) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.90(3H,t),
1.22(3H,t),1.3−1.8(4H,m),
2.60(2H,t),2.86(2H,q),3.0
−3.4(3H,m),3.4−3.7(2H,m),
3.83(2H,dd),4.69(2H,t),6.
9−7.3(5H,m),7.7−8.1(2H,m) (94) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド (95) (3R)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド(91) (3R) -5-benzylthio-N-
((2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (92) (3R) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4 -Tetrahydroisoquinoline-3-
(Il) methyl) benzamide (93) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.22 (3H, t), 1.3-1.8 (4H, m),
2.60 (2H, t), 2.86 (2H, q), 3.0
-3.4 (3H, m), 3.4-3.7 (2H, m),
3.83 (2H, dd), 4.69 (2H, t), 6.
9-7.3 (5H, m), 7.7-8.1 (2H, m) (94) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (95) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0105】(96) (3R)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (97) (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−ブチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
1.1−1.9(4H,m),2.5−2.9(4H,
m),3.0−3.4(3H,m),3.4−3.6
(2H,m),3.82(2H,d),4.04(2
H,s),4.64(2H,t),6.9−7.3(5
H,m),7.24(5H,s),7.9(1H,b
r.s),8.00(1H,d) (98) (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド (99) (3R)−5−ベンジルチオ−N−((2−ブチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド (100) (3R)−5−ベンジルチオ−N−((2−エチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド(96) (3R) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (97) (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.1-1.9 (4H, m), 2.5-2.9 (4H,
m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.4-3.6.
(2H, m), 3.82 (2H, d), 4.04 (2
H, s), 4.64 (2H, t), 6.9-7.3 (5
H, m), 7.24 (5H, s), 7.9 (1H, b
r. s), 8.00 (1H, d) (98) (3S) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide (99) (3R) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide (100) (3R) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide
【0106】(101) (3R)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−6−メチルチオ−2,3,4−トリヒド
ロベンゾピラン−8−カルボキサミド (102) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3,4−トリヒドロベンゾピラン−
8−カルボキサミド (103) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キサン−8−カルボキサミド (104) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオ
キサン−8−カルボキサミド (105) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ゾオキサジン−8−カルボキサミド(101) (3R) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6-methylthio-2,3,4-trihydrobenzopyran-8-carboxamide (102) (3S) -N-((2-ethyl -1, 2, 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3,4-trihydrobenzopyran-
8-carboxamide (103) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-8-carboxamide (104) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-8-carboxamide (105) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide
【0107】(106) (3S)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−6−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−4
H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド (107) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−4H−3−オキソ−
1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド (108) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−4H−3−オキソ−
1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド (109) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾオキサゼピン−9−カルボキサミド (110) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾオキサゼピン−9−カルボキサミド(106) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6-methylthio-2,3-dihydro-4
H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide (107) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-3-oxo-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide (108) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-3-oxo-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide (109) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzoxazepine-9-carboxamide (110) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzoxazepine-9-carboxamide
【0108】(111) (3R)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−7−メチルチオ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−4−オキソ−1,5−ベンゾオキサゼピン−
9−カルボキサミド (112) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−オ
キソ−1,5−ベンゾオキサゼピン−9−カルボキサミ
ド (113) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ゾチアジン−8−カルボキサミド (114) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ゾチアジン−8−カルボキサミド (115) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−6
−メチルチオ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−
1,4−ベンゾチアジン−8−カルボキサミド(111) (3R) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7-methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoxazepine-
9-carboxamide (112) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoxazepine-9-carboxamide (113) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,3 Four
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazine-8-carboxamide (114) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazine-8-carboxamide (115) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-3-oxo-2,3-dihydro-4H-
1,4-benzothiazine-8-carboxamide
【0109】(116) (3S)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−6−メチルチオ−3−オキソ−2,3−
ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾチアジン−8−カルボ
キサミド (117) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−9−カルボキサミド (118) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−9−カルボキサミド (119) (3R)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−9−カルボキサミド (120) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−7
−メチルチオ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−9−カルボキサミド(116) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6-methylthio-3-oxo-2,3-
Dihydro-4H-1,4-benzothiazine-8-carboxamide (117) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-9-carboxamide (118) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-9-carboxamide (119) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-9-carboxamide (120) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-9-carboxamide
【0110】(121) (3S)−N−((2−ブチル−7
−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)−5−エチルチオ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド (122) (3S)−N−((2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−7−カルボキサミド (123) (3S)−N−((2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−メチルチオベンズア
ミド (124) (3S)−N−((2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチルチオ−2−メトキシベンズア
ミド (125) (3S)−N−((2−ブチル−7−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチル−2−メトキシベンズアミド(121) (3S) -N-((2-butyl-7
-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (122) (3S) -N-((2-butyl- 7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (123) (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy −
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide (124) (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2-methoxybenzamide (125) (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethyl-2-methoxybenzamide
【0111】(126) (3S)−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (127) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボ
キサミド (128) (3S)−5−クロロ−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド (129) (3S)−5−エチルチオ−N−((2−プロピ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
2.60(2H,t),2.86(2H,q),3.8
3(2H,dd),4.69(2H,t),6.90−
7.30(5H,m),7.70−8.10(2H,
m) (130) (3S)−5−エチル−N−((2−プロピル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カ
ルボキサミド(126) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (127) (3S) -N-((2-ethyl-1,2 , 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (128) (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (129) (3S) -5-ethylthio-N-((2-propyl-1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
2.60 (2H, t), 2.86 (2H, q), 3.8
3 (2H, dd), 4.69 (2H, t), 6.90-
7.30 (5H, m), 7.70-8.10 (2H,
m) (130) (3S) -5-ethyl-N-((2-propyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0112】(131) (3S)−5−クロロ−N−((2
−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−7−カルボキサミド (132) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボ
キサミド (133) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボ
キサミド (134) (3S)−5−カルバモイル−N−((2−プロ
ピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド (135) (3S)−5−メタンスルホンアミド−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド(131) (3S) -5-chloro-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (132) (3S) -N-((2-butyl-1,2,2 3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (133) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (134) (3S) -5-carbamoyl-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3
-Yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide (135) (3S) -5-methanesulfonamide-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0113】(136) (3S)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−カルバモイル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−7−カルボキサミド (137) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メタンスルホンアミド−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−7−カルボキサミド (138) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−7−カルボキサミド (139) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−7−カルボキサミド (140) (3S)−5−クロロ−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−7−カルボキサミド(136) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-carbamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (137) (3S) -N-((2-butyl-1,2 , 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonamide-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (138) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (139) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (140) (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0114】(141) (3S)−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−N−((2−プロピル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2,
3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
1.52(6H,s),3.02(2H,s),3.8
6(2H,dd),6.90−7.30(5H,m),
7.86(1H,m),8.04(1H,br.s) (142) (3S)−5−エチルチオ−2,2−ジメチル−
N−((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボキサミド (143) (3S)−5−エチル−2,2−ジメチル−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (144) (3S)−5−クロロ−2,2−ジメチル−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド (145) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−7−カルボキサミド(141) (3S) -2,2-dimethyl-5-
Methylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,
3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.52 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.8
6 (2H, dd), 6.90-7.30 (5H, m),
7.86 (1H, m), 8.04 (1H, br.s) (142) (3S) -5-ethylthio-2,2-dimethyl-
N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (143) (3S) -5-ethyl-2,2 -Dimethyl-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (144) (3S) -5-chloro-2,2-dimethyl -N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (145) (3S) -N-((2-butyl-1 , 2, 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0115】(146) (3S)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−エチル−2,2−ジメチル−2,3
−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド (147) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−7−カルボキサミド (148) (3S)−5−カルバモイル−2,2−ジメチル
−N−((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−7−カルボキサミド (149) (3S)−5−メタンスルホンアミド−2,2−
ジメチル−N−((2−プロピル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−−2,
3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド (150) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−カルバモイル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボキサミド(146) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethyl-2,2-dimethyl-2,3
-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide (147) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (148) (3S) -5-carbamoyl-2,2-dimethyl-N-((2-propyl-1,2,3,3) 4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (149) (3S) -5-methanesulfonamide-2,2-
Dimethyl-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,
3-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide (150) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Carbamoyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0116】(151) (3S)−N−((2−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−メタンスルホンアミド−2,2−ジ
メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキ
サミド (152) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2−メトキシベンズアミド (153) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチル−2−メトキシベンズアミド (154) (3S)−5−クロロ−N−((2−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシベンズアミド (155) (3S)−2−メトキシ−5−メチルチオ−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド(151) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methanesulfonamide-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (152) (3S) -N- ( (2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2-methoxybenzamide (153) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2-methoxybenzamide (154) (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide (155) (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide
【0117】(156) (3S)−5−エチルチオ−2−メ
トキシ−N−((2−プロピル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)ベンズアミ
ド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
1.26(3H,t),1.58(2H,m),2.4
0−2.90(4H,m),2.88(2H,q),
3.20(1H,m),3.40−3.60(2H,
m),3.72(1H,d),3.92(3H,s),
3.98(1H,d),6.88(1H,d),6.9
0−7.20(4H.m),7.40(1H,dd),
8.20(1H,d),8.32(1H,br.s) (157) (3S)−5−エチル−2−メトキシ−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド (158) (3S)−5−クロロ−2−メトキシ−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド (159) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−エチルチオ−2−メトキシベンズアミド (160) (3S)−5−カルバモイル−2−メトキシ−N
−((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド(156) (3S) -5-Ethylthio-2-methoxy-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.26 (3H, t), 1.58 (2H, m), 2.4
0-2.90 (4H, m), 2.88 (2H, q),
3.20 (1H, m), 3.40-3.60 (2H,
m), 3.72 (1H, d), 3.92 (3H, s),
3.98 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.9
0-7.20 (4H.m), 7.40 (1H, dd),
8.20 (1H, d), 8.32 (1H, br.s) (157) (3S) -5-ethyl-2-methoxy-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (158) (3S) -5-chloro-2-methoxy-N-
((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (159) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2-methoxybenzamide (160) (3S) -5-carbamoyl-2-methoxy-N
-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide
【0118】(161) (3S)−5−メタンスルホンアミ
ド−2−メトキシ−N−((2−プロピル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチ
ル)ベンズアミド (162) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−カルバモイル−2−メトキシベンズアミド (163) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−5
−メタンスルホンアミド−2−メトキシベンズアミド (164) (3S)−N−((2−ベンジル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド、融点
185〜188℃ (165) (3R)−N−((2−ベンジル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド、融点
189〜191℃(161) (3S) -5-methanesulfonamide-2-methoxy-N-((2-propyl-1,2,2
3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (162) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Carbamoyl-2-methoxybenzamide (163) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonamide-2-methoxybenzamide (164) (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 185-188 [deg.] C. (165) (3R) -N-((2-benzyl-1,2,3,3.
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 189-191 ° C
【0119】(166) (3S)−2−メトキシ−N−
((2−ノニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−5−スルファモイルベン
ズアミド、融点159〜161℃ (167) (3S)−N−((2−ヘキシル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド、融点
172〜173℃ (168) (3S)−2−メトキシ−N−((2−(2−フ
ェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−5−スルファモイルベン
ズアミド、融点150〜151℃ (169) (3S)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド、融点1
71〜173℃ (170) (3S)−N−((1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−
5−スルファモイルベンズアミド塩酸塩、融点219〜
220℃(166) (3S) -2-Methoxy-N-
((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfamoylbenzamide, mp 159-161 ° C (167) (3S) -N-((2-hexyl -1, 2, 3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 172-173 ° C. (168) (3S) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -3-yl) methyl) -5-sulfamoylbenzamide, melting point 150-151 ° C (169) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 1
71-173 ° C (170) (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-
5-sulfamoylbenzamide hydrochloride, melting point 219-
220 ° C
【0120】(171) (3R)−N−((1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド塩酸塩、
融点219〜220℃ (172)(3R)−2−メトキシ−N−((2−(2−フ
ェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−3−イル)メチル)−5−スルファモイルベン
ズアミド、融点150〜152℃ (173) (3R)−2−メトキシ−N−((2−ノニル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−5−スルファモイルベンズアミド、融点
159〜160℃ (174) (3R)−N−((2−ヘキシル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−
2−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド、融点
170〜172℃ (175) (3R)−N−((2−ブチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メトキシ−5−スルファモイルベンズアミド、融点1
72〜173℃(171) (3R) -N-((1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide hydrochloride,
Mp 219-220 ° C (172) (3R) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sul Famoylbenzamide, melting point 150-152 ° C (173) (3R) -2-methoxy-N-((2-nonyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfamoylbenzamide, melting point 159-160 ° C (174) (3R) -N-((2-hexyl-1,2,3 ,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 170-172 ° C (175) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 1
72-173 ° C
【0121】(176) (3S)−N−((2−シクロヘキ
シルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−5−スルファ
モイルベンズアミド、融点185〜188℃ (177) (3R)−N−((2−シクロヘキシルメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イ
ル)メチル)−2−メトキシ−5−スルファモイルベン
ズアミド、融点187〜189℃ (178) (3S)−5−イソプロピルチオ−N−((2−
プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−7−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
1.06(6H,d),2.63(2H,q),4.6
7(2H,t),6.90−7.30(5H,m),
7.70−7.90(2H,m) (179) (3S)−5−ベンジルチオ−N−((2−プロ
ピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
4.00(2H,s),4.62(2H,t),6.9
0−7.30(10H,m),7.70−8.10(2
H,m) (180) (3S)−2−メトキシ−5−ニトロ−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド、融点10
7〜109℃(176) (3S) -N-((2-Cyclohexylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 185 ~ 188 ° C (177) (3R) -N-((2-cyclohexylmethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 187-189 ° C (178) (3S) -5-isopropylthio-N-(( 2-
Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.06 (6H, d), 2.63 (2H, q), 4.6
7 (2H, t), 6.90-7.30 (5H, m),
7.70-7.90 (2H, m) (179) (3S) -5-benzylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3
-Yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
4.00 (2H, s), 4.62 (2H, t), 6.9
0-7.30 (10H, m), 7.70-8.10 (2
H, m) (180) (3S) -2-methoxy-5-nitro-N-
((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide, melting point 10
7-109 ° C
【0122】(181) (3S)−2−メトキシ−5−メチ
ル−N−((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−3−イル)メチル)ベンゾアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.94(3H,t),
1.60(2H,m),2.34(3H,s),2.5
8(2H,s),2.74(2H,m),3.22(1
H,m),3.52(2H,m),3.74(1H,
d),3.90(3H,s),3.98(1H,d),
6.90−7.30(5H,m),7.98(1H,
d),8.36(1H,br.s) (182) (3S)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)ベンズアミド1 H−NMR(CDCl3 ) 0.92(3H,t),
1.58(2H,m),2.56(2H,t),2.7
0(2H,m),3.20(1H,m),3.52(2
H,m),3.74(1H,d),3.90(3H,
s),3.98(1H,d),6.82(1H,d),
6.90−7.30(4H,m),7.48(1H,d
d),8.28(1H,d),8.30(1H,br.
s) (183) (3S)−N−((2−プロピル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)ベ
ンズアミド、融点74〜76℃ (184) (3S)−N−((2−エチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2
−メチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−7−カルボキサミド (185) (3S)−2−メチル−5−メチルチオ−N−
((2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−7−カルボキサミド(181) (3S) -2-Methoxy-5-methyl-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.94 (3H, t),
1.60 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.5
8 (2H, s), 2.74 (2H, m), 3.22 (1
H, m), 3.52 (2H, m), 3.74 (1H,
d), 3.90 (3H, s), 3.98 (1H, d),
6.90-7.30 (5H, m), 7.98 (1H,
d), 8.36 (1H, br.s) (182) (3S) -5-bromo-2-methoxy-N-.
((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.58 (2H, m), 2.56 (2H, t), 2.7
0 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.52 (2
H, m), 3.74 (1H, d), 3.90 (3H,
s), 3.98 (1H, d), 6.82 (1H, d),
6.90-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d
d), 8.28 (1H, d), 8.30 (1H, br.
s) (183) (3S) -N-((2-propyl-1,2,3,
4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide, mp 74-76 ° C (184) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (185) (3S) -2-methyl-5-methylthio-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0123】(186) (3S)−2−メチル−5−メチル
チオ−N−((2−ペンチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−7−カルボキサミド (187) (3S)−2,2−ジメチル−5−メチルチオ−
N−((2−ペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボキサミド(186) (3S) -2-Methyl-5-methylthio-N-((2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran -7-carboxamide (187) (3S) -2,2-dimethyl-5-methylthio-
N-((2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
【0124】上記に従って次の表に示す化合物を合成す
ることができる。表中、下記の記号はそれぞれの意味を
表す。 Me : メチル Et : エチル Pr : プロピル iPr : イソプロピル Bu : ブチル Pentyl: ペンチル Hexyl : ヘキシル Bn : ベンジル Ac : アセチルThe compounds shown in the following table can be synthesized according to the above. In the table, the following symbols represent the respective meanings. Me: Methyl Et: Ethyl Pr: Propyl iPr: Isopropyl Bu: Butyl Pentyl: Pentyl Hexyl: Hexyl Bn: Benzyl Ac: Acetyl
【0125】[0125]
【表1】 [Table 1]
【0126】[0126]
【表2】 [Table 2]
【0127】[0127]
【表3】 [Table 3]
【0128】[0128]
【表4】 [Table 4]
【0129】[0129]
【表5】 [Table 5]
【0130】[0130]
【表6】 [Table 6]
【0131】[0131]
【表7】 [Table 7]
【0132】[0132]
【表8】 [Table 8]
【0133】[0133]
【表9】 [Table 9]
【0134】製剤処方例 本発明の化合物10.0mgを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。 本発明化合物 10.0mg 乳糖 30.0mg トウモロコシデンプン 18.8mg 結晶セルロース 28.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 1.0mg タルク 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.2mg ──────────────────────────────────── 90.0mg 有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径
10μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した
後、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて20分間練
合する。練合物を200メッシュの篩を通して造粒し、
50℃の熱風乾燥機中で、水分3〜4%となるまで乾燥
し、24メッシュの篩を通した後、タルクおよびステア
リン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機によ
り直径6mmの平面杵を用いて打錠する。Pharmaceutical Formulation Example A tablet containing 10.0 mg of the compound of the present invention can be prepared by the following formulation. The compound of the present invention 10.0 mg Lactose 30.0 mg Corn starch 18.8 mg Crystalline cellulose 28.0 mg Hydroxypropyl cellulose 1.0 mg Talc 2.0 mg Magnesium stearate 0.2 mg ─────────────── ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————--—------------ </-> _ _ _ _ _ _ _ _. After mixing the compound, lactose, corn starch and crystalline cellulose in a kneader, hydroxypropyl cellulose is added and kneaded for 20 minutes. Granulate the mixture through a 200 mesh screen,
Dry in a hot air dryer at 50 ° C until the water content becomes 3 to 4%, pass through a 24 mesh sieve, mix talc and magnesium stearate, and use a rotary tableting machine to form a flat punch having a diameter of 6 mm. Use to tablet.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/535 ACL 9454−4C 31/54 ACP 9454−4C 31/55 ACJ 9454−4C C07D 405/12 217 7602−4C 413/12 217 7602−4C 417/12 217 9051−4C //(C07D 405/12 217:00 307:00) (C07D 405/12 217:00 311:00) (C07D 405/12 217:00 319:00) (C07D 413/12 217:00 265:00) (C07D 413/12 217:00 267:00) (C07D 417/12 217:00 279:00) (C07D 417/12 217:00 281:00) (72)発明者 森本 保人 大阪府大阪市中央区平野町二丁目6番9号 吉富製薬株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/535 ACL 9454-4C 31/54 ACP 9454-4C 31/55 ACJ 9454-4C C07D 405 / 12 217 7602-4C 413/12 217 7602-4C 417/12 217 9051-4C // (C07D 405/12 217: 00 307: 00) (C07D 405/12 217: 00 311: 00) (C07D 405/12 217: 00 319: 00) (C07D 413/12 217: 00 265: 00) (C07D 413/12 217: 00 267: 00) (C07D 417/12 217: 00 279: 00) (C07D 417/12 217: 00 281: 00) (72) Inventor Yasuto Morimoto 2-6-9 Hirano-cho, Chuo-ku, Osaka City, Osaka Prefecture Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (1)
基を有していてもよい低級アルキル、アラルキル、保護
基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、
低級アルキルカルバモイル、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルを;R3 は水
素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、
アミノ保護基を;R4 は水素、低級アルキル、アラルキ
ルを;R5 、R6 は同一または異なって、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、また
はR5 とR6 が相互に結合して酸素原子、硫黄原子およ
びN−R10(R10は水素、置換基を有していてもよい低
級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルを示
す。)から選ばれる複素原子を含んでいてもよい5〜7
員環を形成する基を示し、当該環は低級アルキル、置換
基を有していてもよいフェニルもしくは置換基を有して
いてもよいアラルキルにより置換されていてもよい;R
7 、R8 、R9 は同一または異なって、水素、置換基を
有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい
アラルキル、保護基を有していてもよい水酸基、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルキル
オキシカルボニル、−S(O)l R11(R11は低級アル
キル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有
していてもよいアラルキルを示し、lは0、1または2
である。)により表される基、または−SO2 NR12R
13(R12、R13は同一または異なって水素、低級アルキ
ルを示す。)により表される基を示す。〕により表され
るアミド化合物、その薬理学的に許容される塩またはそ
の光学異性体。1. A compound represented by the general formula (I): [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, a lower alkyl which may have a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group which may have a protecting group, or a substituent which may have a substituent. Good lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, carbamoyl,
Lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl,
R 4 is hydrogen, lower alkyl, aralkyl; R 5 and R 6 are the same or different, and hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and R 6 are bonded to each other. And a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and N—R 10 (R 10 represents hydrogen, lower alkyl which may have a substituent, or aralkyl which may have a substituent). May be 5-7
Represents a group forming a member ring, which ring may be substituted by lower alkyl, phenyl which may have a substituent or aralkyl which may have a substituent; R
7 , R 8 and R 9 are the same or different and each is hydrogen, an alkyl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, a substituent Optionally substituted lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acyl, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, —S (O) 1 R 11 ( R 11 represents lower alkyl, phenyl which may have a substituent, or aralkyl which may have a substituent, and l represents 0, 1 or 2
Is. ) Or a group represented by —SO 2 NR 12 R
13 (R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl). ] The amide compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or its optical isomer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13144293A JPH06316563A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Amide compound |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13144293A JPH06316563A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Amide compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06316563A true JPH06316563A (en) | 1994-11-15 |
Family
ID=15058060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13144293A Pending JPH06316563A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Amide compound |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06316563A (en) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6815548B2 (en) | 1996-06-13 | 2004-11-09 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing a piperidine derivative |
US7396857B2 (en) | 2005-04-22 | 2008-07-08 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of depression |
US7728155B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-06-01 | Wyeth Llc | Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents |
-
1993
- 1993-05-06 JP JP13144293A patent/JPH06316563A/en active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6815548B2 (en) | 1996-06-13 | 2004-11-09 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing a piperidine derivative |
US7728155B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-06-01 | Wyeth Llc | Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents |
US7396857B2 (en) | 2005-04-22 | 2008-07-08 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of depression |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2553020B2 (en) | Quinuclidine compound and its pharmaceutical use | |
RU2167152C2 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and method of inhibition of neurogenic inflammation | |
JP5608088B2 (en) | Aryl substituted bridged or condensed diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase | |
JP4616971B2 (en) | 1-azabicycloalkane compounds and pharmaceutical uses thereof | |
JPH06507625A (en) | Substituted pyrimidinones with acid functionality as angiotensin II antagonists | |
JPWO2009022731A1 (en) | P2X4 receptor antagonist | |
AU2015282450B2 (en) | Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators | |
KR101132208B1 (en) | Tricyclic ?-opioid modulators | |
EA018620B1 (en) | THIENOTRIAZOLODIAZEPINE DERIVATIVES ACTIVE ON Apo A1 | |
JPS59186969A (en) | Benzofurancarboxamide and benzopyranecarboxamide derivative | |
WO2008091021A1 (en) | Heterocyclidene-n-(aryl)acetamide derivative | |
TW200846345A (en) | Process for the synthesis of derivatives of 3-amino-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and use thereof as medicaments | |
JPH0568474B2 (en) | ||
JP6353899B2 (en) | Inhibitors of leukotriene production | |
JPH06345744A (en) | New benzoxazole derivative | |
KR950010073B1 (en) | Substituted pyrido(2,3-b)(1,4)benzod iazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
JP2959598B2 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
JPH05194406A (en) | New amide compound | |
JPH06316563A (en) | Amide compound | |
JPH08511514A (en) | Heterocyclic derivative having immunomodulatory action | |
JPH09509957A (en) | Quinoline derivatives as immunomodulators | |
CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
KR101082227B1 (en) | Methanesulfonic acid salt of pyrazolopyrimidine compound crystal thereof and process for producing the same | |
JPH03223290A (en) | Thienodiazepine compound | |
US5376748A (en) | Nitroquinolone derivatives |