JPH06316563A - Amide compound - Google Patents

Amide compound

Info

Publication number
JPH06316563A
JPH06316563A JP13144293A JP13144293A JPH06316563A JP H06316563 A JPH06316563 A JP H06316563A JP 13144293 A JP13144293 A JP 13144293A JP 13144293 A JP13144293 A JP 13144293A JP H06316563 A JPH06316563 A JP H06316563A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
tetrahydroisoquinolin
carboxamide
dihydrobenzofuran
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP13144293A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Osamu Murakami
修 村上
Hideo Tomomi
英雄 友實
Keiji Toko
圭史 都甲
Yasuto Morimoto
保人 森本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Welfide Corp filed Critical Welfide Corp
Priority to JP13144293A priority Critical patent/JPH06316563A/en
Publication of JPH06316563A publication Critical patent/JPH06316563A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

PURPOSE:To give an amide compound which is useful as a therapeutic agent for schizophrenia, psychosomatic disease, anxiety or the like because of its dopamine receptor inhibitory action, serotonin 1A receptor and/or serotonin 2 receptor affinity. CONSTITUTION:A compound of formula I (R<1>-R<4> are respectively H, an alkyl; R<5>, R<6> are respectively H, a lower alkyl, lower alkoxy; R<7>-R<9> are respectively H, an alkyl,-S(O)-R<11>; R<11> is a lower alkyl; 1 is 0-2), for example, 3(S)-5-chloro- N-[(2-ethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoin-3-yl)methyl]-2-methoxy-4- methylamnobenzamide. The compound of formula I is obtained by reaction of a carboxylic acid of formula II or its reactive derivative with an amine compound of formula III. The compound of formula I is effective for improvement of positive and negative symptoms of schizophrenia with extremely reduced side-effects such as extrapyramidal symptoms.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、精神身体疾患および精
神障害を治療するのに有効なアミド化合物、その薬理学
的に許容される塩またはその光学異性体に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof which is effective in treating psychosomatic diseases and disorders.

【０００２】[0002]

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】精神***
病治療については、“ドーパミン仮説” [カーラソンお
よびリンドクイスト、アクタ・ファーマアコロジカ・エ
ト・トキシコロジカ（Carlason, A, and Lindquist,
M., Acta Pharmacol. Toxicol.) 第20卷、第140-144
頁、1963年] が提唱されるに伴い、ドーパミン２
（Ｄ2 ）受容体遮断作用を有する抗精神***病薬（代表
例としてクロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリ
ドなどが挙げられる）が治療の中心的役割を担ってき
た。しかしながら、これらの抗精神病薬は精神***病に
対して疾患特異性のある薬物ではなく、急性期に特徴的
な幻覚・妄想等を中心とした陽性症状に対しては有効性
を示すが、慢性期に特徴的な感情鈍麻、社会的引き籠も
り等の陰性症状にはほとんど効果を示さないことが指摘
されている [ズビン、ステインハウエルムおよびデイ
等、コンプリヘンシブ・サイカイアトリィ(Zubin, J.
H., Steinhauerm S.R., Day, R. et al., Comprehensiv
e Psychiatry) 第26卷、第217-240 頁、1985年] 。ま
た、抗精神病薬による精神***病治療の開始当初及び長
期間の服用時にみられる錐体外路症状（急性ジストニ
ア、アカシジア、パーキンソン様症候群及び遅発性ジス
キネジア等）や内分泌異常（血清プロラクチンレベルの
上昇）は、治療上忌避しがたい副作用として大きな問題
となっている。このような観点から、陽性症状に加えて
陰性症状改善作用が期待され、錐体外路症状の発生頻度
が低く、内分泌系副作用が弱い安全性の高い抗精神病薬
の開発が望まれていた。[Problems to be Solved by Conventional Techniques and Inventions] Regarding the treatment of schizophrenia, the "dopamine hypothesis" [Carlason, A, and Lindquist, Carlason, A, and Lindquist,
M., Acta Pharmacol. Toxicol.) 20th, 140-144
P., 1963] was proposed, and dopamine 2
An anti-schizophrenia drug having a (D 2 ) receptor-blocking action (typical examples include chlorpromazine, haloperidol, sulpiride) has played a central role in therapy. However, these antipsychotics are not drug-specific for schizophrenia, but are effective for positive symptoms such as hallucinations and delusions characteristic of the acute phase, but It has been pointed out that it has little effect on negative symptoms such as apathy and social withdrawal characteristic of puberty [Zubin, Steinhowelm and Day et al., Comprehensive Saikai Atelier (Zubin, J.
H., Steinhauerm SR, Day, R. et al., Comprehensiv
e Psychiatry) 26th volume, pages 217-240, 1985]. In addition, extrapyramidal symptoms (acute dystonia, acacia, Parkinsonian syndrome and tardive dyskinesia, etc.) and endocrine abnormalities (elevated serum prolactin level) that were observed at the beginning of treatment of schizophrenia with antipsychotic drugs and during long-term administration. ) Has become a major problem as a side effect that is unavoidable therapeutically. From this point of view, it has been desired to develop a highly safe antipsychotic drug, which is expected to have an effect of improving negative symptoms in addition to positive symptoms, has a low frequency of extrapyramidal symptoms, and has weak endocrine side effects.

【０００３】一方、心身症等の不安症の治療において
は、抗不安薬としてベンゾジアゼピン系薬剤が広く用い
られている。これら薬剤はすぐれた抗不安作用を示す
が、一方では筋弛緩作用、鎮静作用、依存性などの副作
用を併せもつことから、日常活動時において心身症等の
不安症の治療に対する使用には慎重を要するなどの問題
がある。近年、不安に選択的に作用する抗不安薬の開発
を意図し、非ベンゾジアゼピン構造の薬剤の開発が進め
られている。その代表化合物がブスピロンであり、従来
のベンゾジアゼピン系薬剤とは異なり、ベンゾジアゼピ
ン受容体とは結合せず、セロトニン１Ａ( ５−ＨＴ1A)
受容体への高い親和性を持ち、５−ＨＴ1A受容体を介し
て抗不安作用を発揮することが知られている。これらの
薬剤は安全性が高く、習慣性がなく、また乱用の可能性
がないなどのすぐれた特徴を有し、新しい抗不安薬とし
て期待が持たれている。しかしながら、これら薬剤には
作用発現に時間を要することなどの解決すべき問題が残
されている。On the other hand, in the treatment of anxiety such as psychosomatic disorder, benzodiazepine drugs are widely used as anxiolytic drugs. Although these drugs show excellent anti-anxiety effects, they also have side effects such as muscle relaxant action, sedative action, and addiction. There are problems such as costs. In recent years, with the intention of developing an anxiolytic drug that selectively acts on anxiety, a drug having a non-benzodiazepine structure has been developed. The representative compound is buspirone, which, unlike conventional benzodiazepine drugs, does not bind to the benzodiazepine receptor, and serotonin 1A (5-HT 1A ).
It has a high affinity for the receptor and is known to exert an anxiolytic effect via the 5-HT 1A receptor. These drugs have excellent features such as high safety, no habit, and no possibility of abuse, and are expected as new anxiolytic drugs. However, these drugs still have problems to be solved such as the time required for the onset of action.

【０００４】また、グリッツ(Glitz, D.A.) らは、５−
ＨＴ1A受容体作働薬のブスピロン等が上記陰性症状の改
善に関連があると考えられる抗うつ作用や抗不安作用を
示すことをドラッグス(Drugs) 、第４１巻、第１１−１
８頁、１９９１年に報告している。また、ヒックス(Hic
ks, P.B.) は、ハロペリドールと５−ＨＴ1A受容体作働
薬の８−ヒドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）、ブスピロンまたは
イプサピロンとを併用すると錐体外路症状の実験モデル
とされているカタレプシーが抑制されることをライフ・
サイエンス(Life Science)、第４７巻、第１６０９−１
６１５頁、１９９０年に報告している。同様に、ワーデ
ンバーグ(Wadenberg, M.L.) らは、ラクロプリドのカタ
レプシー惹起作用が８−ＯＨ−ＤＰＡＴの併用により抑
制されることをジャーナル・オブ・ニューラル・トラン
スミッション−ジェネラル・セクション(Journal of Ne
ural Transmission-General Section)、第８３巻、第４
３−５３頁、１９９１年に報告している。In addition, Glitz, DA et al.
It is shown that HT 1A receptor agonist buspirone and the like exhibit antidepressant action and anxiolytic action that are considered to be related to the improvement of the above-mentioned negative symptoms. Drugs, Volume 41, 11-1
Reported on page 8, 1991. Also, Hicks
ks, PB) is haloperidol and the 5-HT 1A receptor agonist 8-hydroxy-2- (di-N-propylamino).
When tetralin (8-OH-DPAT), buspirone or ipsapirone is used in combination, it is shown that suppression of catalepsy, which is an experimental model of extrapyramidal pathology, is suppressed.
Life Science, Volume 47, 1609-1
P. 615, reported in 1990. Similarly, Wadenberg, ML et al. Reported that the catalepsy-inducing effect of racloprid was suppressed by the combined use of 8-OH-DPAT.
ural Transmission-General Section), Vol. 83, Vol. 4
It is reported on page 3-53, 1991.

【０００５】さらに、ベルサーニ(Bersani G.)らは、５
−ＨＴ2 受容体遮断薬のリタンセリンを従来の抗精神病
薬療法に併用すると、陰性症状や不安といった感情障害
を改善し、錐体外路症状を減弱させたことをカレント・
セラピューティクス・リサーチ（Curr.Ther.Res.) 第１
０巻、第４９２〜４９９頁、１９８６年に報告してい
る。Further, Bersani G. et al.
When ritanserin of -HT 2 receptor blocker in combination with conventional antipsychotic therapy, current that improved emotional disorders such as negative symptoms and anxiety was attenuated extrapyramidal symptoms
Therapeutic Research (Curr.Ther.Res.) 1st
0, pp. 492-499, 1986.

【０００６】そこで、前述した課題を解決するために、
Ｄ2 受容体遮断作用のみならず、５−ＨＴ1A受容体およ
び（または）５−ＨＴ2 受容体にも親和性を有し、精神
***病患者の陽性症状の改善だけでなく、陰性症状の改
善にも極めて有効であり、また、錐体外路症状等の副作
用も極めて弱い抗精神***病治療薬の創製が望まれてい
る。Therefore, in order to solve the above-mentioned problems,
It has an affinity not only for D 2 receptor blockade but also for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor, and not only the improvement of positive symptoms in schizophrenia patients but also the negative symptoms There is a demand for the creation of an anti-schizophrenia therapeutic drug that is extremely effective for improvement and has extremely weak side effects such as extrapyramidal symptoms.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために、Ｄ2 受容体遮断作用のみならず、５−
ＨＴ1A受容体および（または）５−ＨＴ2 受容体にも親
和性を有する新規アミド化合物類の探索を行った結果、
下記のアミド化合物に上記作用を有する化合物を見出
し、本発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] In order to achieve the above-mentioned objects, the present inventors not only have a D 2 receptor blocking action but also a 5-
As a result of the search for novel amide compounds having an affinity for the HT 1A receptor and / or the 5-HT 2 receptor,
The present invention was completed by finding a compound having the above-mentioned action in the following amide compounds.

【０００８】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）That is, the present invention provides (1) general formula (I)

【０００９】[0009]

【化２】 [Chemical 2]

【００１０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なっ
て、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、ア
ラルキル、保護基を有していてもよい水酸基、置換基を
有していてもよい低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、
カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ルを；Ｒ3 は水素、アルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アラルキル、アミノ保護基を；Ｒ4 は水素、低級ア
ルキル、アラルキルを；Ｒ5 、Ｒ6 は同一または異なっ
て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケ
ニルオキシ、またはＲ5 とＲ6 が相互に結合して酸素原
子、硫黄原子およびＮ−Ｒ10（Ｒ10は水素、置換基を有
していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
いアラルキルを示す。）から選ばれる複素原子を含んで
いてもよい５〜７員環を形成する基を示し、当該環は低
級アルキル、置換基を有していてもよいフェニルもしく
は置換基を有していてもよいアラルキルにより置換され
ていてもよい；Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は同一または異なっ
て、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基
を有していてもよいアラルキル、保護基を有していても
よい水酸基、置換基を有していてもよい低級アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、
アシル、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）l Ｒ11
（Ｒ11は低級アルキル、置換基を有していてもよいフェ
ニル、置換基を有していてもよいアラルキルを示し、ｌ
は０、１または２である。）により表される基、または
−ＳＯ2 ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12、Ｒ13は同一または異なって
水素、低級アルキルを示す。）により表される基を示
す。〕により表されるアミド化合物、その薬理学的に許
容される塩またはその光学異性体に関する。[Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each have hydrogen, a lower alkyl which may have a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group which may have a protecting group, and a substituent. Optionally lower alkoxy, halogen, nitro,
Amino, lower alkylamino, acylamino, cyano,
Carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 3 represents hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, amino-protecting group; R 4 represents hydrogen, lower alkyl, aralkyl; R 5 , R 6 Are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and R 6 are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom and N—R 10 (R 10 is hydrogen or a substituent). A lower alkyl which may be substituted, or an aralkyl which may have a substituent. , which may be substituted by aralkyl optionally having an optionally substituted phenyl or a substituent; R 7, 8, R 9 are the same or different, a hydrogen, an alkyl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, the substituent Optionally lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino,
Acyl, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, —S (O) 1 R 11
(R 11 represents lower alkyl, phenyl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, and
Is 0, 1 or 2. ) Or a group represented by —SO 2 NR 12 R 13 (R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl). ] The amide compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or its optical isomer.

【００１１】本発明で特に好ましい化合物としては ◎ （３Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
チル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド ◎ （３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−7-カル
ボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−
メトキシ−５−メチルチオベンズアミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
エチルチオ─２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド ◎ （３Ｓ）−５−エチルチオ−Ｎ−（（２−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−５−エチル−
２−メトキシベンズアミド ◎ （３Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（（２
−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）ベンズアミド ◎ （３Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（（２
−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）ベンズアミドParticularly preferred compounds in the present invention are: (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide ◎ (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-ethylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3 -Dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Chloro-2-methoxybenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) -5-ethyl-
2-Methoxybenzamide ◎ (3S) -5-chloro-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3S) -5-ethyl-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide

【００１２】◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
チル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド ◎ Ｎ−（（２−ブチル−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド⊚ (3S) -N-((2-butyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3 , 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【００１３】などがあげられ、また、他の特に好ましい
化合物としては ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−
メトキシ−５−メチルチオベンズアミド ◎ （３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２−（２−フェ
ニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−イル）メチル）−５−スルファモイルベンズ
アミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メトキシ−５−メチルチオベンズアミド ◎ （３Ｒ）−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−
（（２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズア
ミド ◎ （３Ｒ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−（２−フ
ェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド ◎ （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−ブチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド などがあげられる。Other particularly preferred compounds include: (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfa Moylbenzamide ◎ (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3R) -5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl)) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,2 3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide and the like.

【００１４】すなわち、本発明で好ましい化合物として
は上記２群からなる以下の化合物があげられる。 ◎ （３Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
チル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド ◎ （３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−7-カル
ボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−
メトキシ−５−メチルチオベンズアミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
エチルチオ─２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド ◎ （３Ｓ）−５−エチルチオ−Ｎ−（（２−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−５−エチル−
２−メトキシベンズアミド ◎ （３Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（（２
−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）ベンズアミド ◎ （３Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（（２
−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）ベンズアミドThat is, preferred compounds in the present invention include the following compounds of the above two groups. ◎ (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide ◎ (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-ethylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3 -Dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Chloro-2-methoxybenzamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) -5-ethyl-
2-Methoxybenzamide ◎ (3S) -5-chloro-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3S) -5-ethyl-2-methoxy-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide

【００１５】◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
チル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−
エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド ◎ Ｎ−（（２−ブチル−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−
メトキシ−５−メチルチオベンズアミド ◎ （３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２−（２−フェ
ニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−イル）メチル）−５−スルファモイルベンズ
アミド ◎ （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メトキシ−５−メチルチオベンズアミド ◎ （３Ｒ）−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−
（（２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズア
ミド ◎ （３Ｒ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−（２−フ
ェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド ◎ （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−ブチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド⊚ (3S) -N-((2-butyl-1,
2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-
Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3 , 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-
Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfa Moylbenzamide ◎ (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide ◎ (3R) -5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl)) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide ◎ (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,2 3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【００１６】本発明における上記各記号の定義中、ハロ
ゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アル
キルとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルなどを示す。アルキルとは上記低
級アルキルに加えて炭素数７〜１５個の直鎖または分枝
鎖状のアルキルであって、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、
ペンタデシルなどを示す。シクロアルキルアルキルとは
シクロアルキル部が炭素数３〜７個のシクロアルキル
（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなど）であり、アルキル
部が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキル
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシルなど）を有するシクロアルキルアルキルであっ
て、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプ
チルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル
などを示す。低級アルコキシとは炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、第３級ブトキシ、、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなどを示す。アラルキルとはアルキル部が炭素数
１〜６個のアルキルを有するアラルキルであってベンジ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニル
ヘキシル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−
ナフチルプロピル、４−ナフチルブチルなどを示す。低
級アルキルアミノとはアルキル部が炭素数１〜６個の直
鎖または分枝鎖状のアルキルを有する低級アルキルアミ
ノであって、モノまたはジ低級アルキルアミノのいずれ
でもよく、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペン
チルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノなどを示す。In the definition of each symbol in the present invention, halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The lower alkyl is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and the like. Alkyl is linear or branched alkyl having 7 to 15 carbon atoms in addition to the above lower alkyl, and includes heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl, tetradecyl,
Examples include pentadecyl. The cycloalkyl alkyl is a cycloalkyl having a carbon number of 3 to 7 (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), and the alkyl portion is a straight chain or branched chain having a carbon number of 1 to 6. Chain alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl,
Hexyl and the like), and represents cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl and the like. The lower alkoxy is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Show. Aralkyl is an aralkyl in which the alkyl part has an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-
Phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl, 3-
Examples thereof include naphthylpropyl and 4-naphthylbutyl. The lower alkylamino is a lower alkylamino having an alkyl portion having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be either mono- or di-lower alkylamino, methylamino, ethylamino, Propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tertiary butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and the like are shown.

【００１７】アシルとはホルミル、低級アルカノイル、
アロイルまたはヘテロアロイルなどを示し、たとえば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどを示
す。アシルアミノとはアシル部がホルミル、低級アルカ
ノイル、アロイルまたはヘテロアロイルなどを意味し、
低級アルカノイルとは炭素数２〜５個のアルカノイルで
あって、さらにフェニルによって置換されていてもよ
く、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピ
バロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミ
ノ、フロイルアミノ、テノイルアミノ、ニコチノイルア
ミノ、イソニコチノイルアミノなどを示し、さらにこれ
らのフェニル、アロイル、ヘテロアロイルの芳香環上に
ハロゲン、低級アルキル（前記と同義）、低級アルコキ
シ（前記と同義）、水酸基、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、アミノおよびアラルキル（前記と同義）か
ら選ばれる置換基を少なくても１個有していてもよい。Acyl is formyl, lower alkanoyl,
Indicates aroyl or heteroaroyl, for example,
Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, benzoyl, naphthoyl, furoyl,
The tenoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like are shown. Acylamino means that the acyl moiety is formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, etc.,
The lower alkanoyl is an alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be further substituted with phenyl. For example, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, pivaloylamino, benzoylamino, naphthoylamino, Furoylamino, thenoylamino, nicotinoylamino, isonicotinoylamino, etc., and halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), hydroxyl group, tri It may have at least one substituent selected from fluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl (as defined above).

【００１８】低級アルキルカルバモイルとはアルキル部
が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを有
する低級アルキルカルバモイルであって、モノまたはジ
低級アルキルアミノのいずれでもよく、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イ
ソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブ
チルカルバモイル、第３級ブチルカルバモイル、ペンチ
ルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル、ジプロピルカルバモイルなどを示す。低級アル
ケニルオキシとはアルケニル部が炭素数２〜６個の直鎖
または分枝鎖状のアルケニルを有するものであって、ビ
ニルオキシ、１−プロペニルオキシ、アリルオキシ、イ
ソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテ
ニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどを示す。Ｒ5 と
Ｒ6 が相互に結合して酸素原子、硫黄原子およびＮ−Ｒ
10を含んでいてもよい５〜７員環を形成する基とはベン
ゼン環と共に２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキサン、２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−１，５−
ベンゾオキサゼピン、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、２，３，４，５−
テトラヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン
等の縮合環を形成する基が上げられる。また、これらの
５〜７員環を形成する基は、低級アルキル（前記と同
義）、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有
していてもよいアラルキル（前記と同義）により置換さ
れていてもよい。The lower alkylcarbamoyl is a lower alkylcarbamoyl having an alkyl portion having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which may be either mono- or di-lower alkylamino, methylcarbamoyl, It shows ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl and the like. The lower alkenyloxy has a straight-chain or branched-chain alkenyl having an alkenyl portion of 2 to 6 carbon atoms, and is vinyloxy, 1-propenyloxy, allyloxy, isopropenyloxy, 2-butenyloxy, 2- Pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like are shown. R 5 and R 6 are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom and NR
A group forming a 5- to 7-membered ring which may contain 10 is 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-with a benzene ring.
Dihydro-4H-1-benzopyran, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane, 2,3-dihydro-4H
-1,4-benzoxazine, 2,3-dihydro-4H
-3-oxo-1,4-benzoxazine, 2,3
4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine,
2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-
Benzoxazepine, 2,3-dihydro-4H-1,4
-Benzothiazine, 2,3-dihydro-3-oxo-4
H-1,4-benzothiazine, 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine, 2,3,4,5-
The groups forming a condensed ring such as tetrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazepine are raised. Further, these groups forming a 5- to 7-membered ring may be a lower alkyl (as defined above), a phenyl which may have a substituent, or an aralkyl which may have a substituent (as defined above). It may be substituted.

【００１９】また、上記定義中の置換基を有していても
よい低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルまたはア
ラルキルにおける置換基とは、１〜３個のハロゲン、低
級アルキル（前記と同義）、低級アルコキシ（前記と同
義）、アラルキル（前記と同義）、ニトロ、アミノ、ト
リフルオロメチルなどがあげられる。水酸基の保護基と
しては、たとえば、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、エトキシエチル、第３級ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシメチル、ピラニルおよびアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、フェニルアセチルなどの
アシル基などがあげられる。アミノ保護基としては、た
とえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ピバロイル、バレリルなどの炭素数
１〜５個のアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニルなどの炭素数２〜５個
のアルコキシカルボニル；シクロプロピルカルボニル、
シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、
シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル
などの炭素数４〜８個のシクロアルキルカルボニル；ベ
ンゾイル、ナフトイルなどのアロイル（ここでアロイル
とはハロゲン、低級アルキル（前記と同義）、低級アル
コキシ（前記と同義）、アラルキル（前記と同義）、ト
リフルオロメチル、ニトロ、アミノなどの置換基を有し
ていてもよいものである）；ベンジルオキシカルボニ
ル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキシ
カルボニル、フェニルブトキシカルボニルなどのフェニ
ルアルコキシカルボニル（ここでフェニルアルコキシカ
ルボニルとはフェニル環上にハロゲン、低級アルキル
（前記と同義）、低級アルコキシ（前記と同義）、アラ
ルキル（前記と同義）、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノなどの置換基を有していてもよいものである）；
トリフェニルメチル等が例示される。The substituents in the above-defined lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or aralkyl which may have a substituent include 1 to 3 halogen, lower alkyl (as defined above) and lower alkoxy. (As defined above), aralkyl (as defined above), nitro, amino, trifluoromethyl and the like. Examples of the hydroxyl-protecting group include acyl groups such as methoxymethyl, methylthiomethyl, ethoxyethyl, tertiary butoxycarbonyl, benzyloxymethyl, pyranyl and acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and phenylacetyl. Examples of the amino protecting group include alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxy. Carbonyl, an alkoxycarbonyl having a carbon number of 2 to 5, such as tertiary butoxycarbonyl; cyclopropylcarbonyl,
Cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl,
Cycloalkylcarbonyl having 4 to 8 carbon atoms such as cyclohexylcarbonyl and cycloheptylcarbonyl; aroyl such as benzoyl and naphthoyl (where aroyl is halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl) (As defined above), which may have a substituent such as trifluoromethyl, nitro and amino); phenylalkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl and phenylbutoxycarbonyl ( Here, phenylalkoxycarbonyl means halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl (as defined above), trifluoromethyl, nitro on the phenyl ring.
Which may have a substituent such as amino);
Examples include triphenylmethyl and the like.

【００２０】一般式（Ｉ）の本発明化合物は、一般式
（II）The compound of the present invention of the general formula (I) has the general formula (II)

【００２１】[0021]

【化３】 [Chemical 3]

【００２２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるカルボン酸（以下、一般式（II) の化合物
という）またはその反応性誘導体と一般式(III)[Wherein each symbol has the same meaning as defined above] (hereinafter referred to as a compound of the general formula (II)) or a reactive derivative thereof and a general formula (III)

【００２３】[0023]

【化４】 [Chemical 4]

【００２４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるアミン化合物（以下、一般式(III) の化合
物という）とを反応させることにより製造される。本方
法は本質的には、アミド化に属するものであるから、以
下のようなそれ自体公知のアミド化法、ペプチド合成法
等が準用できる。It is produced by reacting with an amine compound represented by the formula (wherein each symbol has the same meaning as defined above) (hereinafter referred to as a compound of the general formula (III)). Since this method essentially belongs to amidation, the following known amidation method, peptide synthesis method and the like can be applied mutatis mutandis.

【００２５】（１）一般式（II）の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オ
キシ塩化リン等）、ジエチルクロルホスファイト、ｏ−
フェニレンクロルホスファイト、エチルジクロルホスフ
ァイト等の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室
温下あるいは加温下に行われる。なお、一般式(III) の
化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、一般式（II）の化合物と縮合させることも
できる。例えば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場
合には、一般式(III) の化合物にあらかじめ約１／２モ
ルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在
下に冷却下または室温下で作用させた後、不活性溶媒中
で一般式（II）の化合物と室温下または加温下、好まし
くは加熱還流下に反応させる。 （２）一般式（II）の化合物の反応性誘導体として、酸
ハライド（酸クロリド、酸ブロミド等）を用いる場合、
反応は不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に
冷却下または室温下で行われるか、または水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に、水中で
冷却下あるいは室温下で行われる。 （３）一般式（II）の化合物の反応性誘導体として酸ア
ジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリの存在下、水中で冷却下あるいは室
温下で行われる。 （４）一般式（II）の化合物の反応性誘導体として、エ
ステル（メチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル等）を
用いる場合、反応は不活性溶媒（一般式(III) の化合物
を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる。）中、
室温下あるいは加温下、好ましくは加熱還流下に反応さ
せる。 （５）一般式（II）の化合物の反応性誘導体として対称
型酸無水物または混合酸無水物（アルキル炭酸混合酸無
水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸
混合酸無水物、硫酸混合酸無水物等）を用いる場合、反
応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に、冷
却下、室温下または加温下で行われる。 （６）一般式（II）の化合物の反応性誘導体として、活
性アミド（酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジ
メチルピラゾリド等）を用いる場合、反応は不活性溶媒
中で、室温下または加温下で行われる。 前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリック
アミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド
等あるいはこれらの混合溶媒であるが、反応に用いる化
合物の種類により適当に選択される。また、Ｒ3 が水素
原子である一般式（Ｉ）の化合物は一般式（Ｉ）中、Ｒ
3 がベンジルオキシカルボニル基、第３級ブトキシカル
ボニル基、トリフェニルメチル基等のアミノ保護基であ
る化合物を常法に従い脱離することにより得ることがで
きる。(1) When the compound of the general formula (II) is a free carboxylic acid, the reaction is dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, etc.), diethyl chlorophosphite, o-
It is carried out in the presence of a condensing agent such as phenylene chlorophosphite or ethyldichlorophosphite in an inert solvent, under cooling, at room temperature or under heating. Alternatively, the compound of the general formula (III) may be reacted with phosphorus halide in advance in an inert solvent and then condensed with the compound of the general formula (II). For example, when the phosphorus halide is phosphorus trichloride, about 1/2 mol of phosphorus trichloride is previously added to the compound of the general formula (III) in an inert solvent, such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline. After reacting in the presence of the organic base under cooling or at room temperature, the compound is reacted with the compound of the general formula (II) in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under heating under reflux. (2) When an acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.) is used as the reactive derivative of the compound of the general formula (II),
The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline under cooling or at room temperature, or in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. In the presence of water in the presence of cooling or at room temperature. (3) When an acid azide is used as the reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water with cooling or at room temperature. (4) When an ester (methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester, etc.) is used as the reactive derivative of the compound of general formula (II), the reaction is carried out in an inert solvent (general formula (III It is also possible to use an excessive amount of the compound of) and also serve as a solvent.)
The reaction is carried out at room temperature or under heating, preferably under heating under reflux. (5) Symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride as a reactive derivative of the compound of the general formula (II) (alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, (Sulfuric acid mixed acid anhydride, etc.), the reaction is carried out in an inert solvent with triethylamine, pyridine,
It is carried out in the presence of an organic base such as N, N-dimethylaniline under cooling, at room temperature or under heating. (6) When an active amide (acid imidazolide, acid pyrrolidide, 2,4-dimethylpyrazolid, etc.) is used as a reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or It is performed under heating. Examples of the inert solvent used in the above condensation reaction include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoric amide, diethylene glycol, Dimethylformamide or the like or a mixed solvent thereof is appropriately selected depending on the kind of the compound used in the reaction. Further, the compound of the general formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom is
3 can be obtained by elimination benzyloxycarbonyl group, tertiary butoxycarbonyl group, a compound is an amino protecting group such as triphenylmethyl group according to a conventional method.

【００２６】さらに、Ｒ3 が水素原子以外を示す一般式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ3 が水素原子である一般式（Ｉ）
の化合物と一般式 Ｒ3 ’−Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシ等の脱離可能な基を示し、Ｒ
3 ’はＲ3 のうち水素原子以外の基を示す。）により表
される化合物とを反応させることにより製造できる。反
応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、あるいは、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下
に、冷却下、室温下または加温下で行われる。不活性溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒があげられ
る。Further, the compound of the general formula (I) in which R 3 is other than a hydrogen atom is a compound of the general formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom.
And a compound of the general formula R 3 '-X (wherein X is a halogen atom, methanesulfonyloxy,
R represents a group capable of leaving such as toluenesulfonyloxy, R
3 'is a group other than a hydrogen atom in R 3. It can be produced by reacting with a compound represented by The reaction is carried out in an inert solvent with triethylamine, pyridine,
Conducting in the presence of an organic base such as N, N-dimethylaniline or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, under cooling, at room temperature or under heating. Be seen. Examples of the inert solvent include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoric amide, diethylene glycol, dimethylformamide and the like or a mixed solvent thereof. can give.

【００２７】本発明化合物の合成原料である一般式(II
I) の化合物は以下の方法により容易に製造できる。す
なわち、ケミッシェ・ベリッヒテ（Chemische Bericht
e) 第４４巻、第２０３４頁、１９１１年、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.)
第３５巻、第１３４５頁、１９９２年および同第３１
卷、第８２４頁、１９８８年により得られる一般式（I
V）The compound of the general formula (II
The compound I) can be easily produced by the following method. That is, Chemische Bericht
e) Vol. 44, p. 2034, 1911, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.).
35, 1345, 1992 and 31
General formula (I, page 824, 1988)
V)

【００２８】[0028]

【化５】 [Chemical 5]

【００２９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるカルボン酸化合物を前述のジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.) 第
３１卷、第８２４頁、１９８８年に記載のアミド化法に
よってアミド化し、得られた一般式（Ｖ）(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the carboxylic acid compound represented by The general formula (V) obtained by amidation by the amidation method described in 1988.

【００３０】[0030]

【化６】 [Chemical 6]

【００３１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｒ3 ’−Ｘ （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させることにより一般式（VI)(Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a compound represented by the general formula R 3 '-X (wherein each symbol has the same meaning as described above). By reacting with the general formula (VI)

【００３２】[0032]

【化７】 [Chemical 7]

【００３３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物に変換し、さらにこの化合物を、一
般にアミド基の還元に用いる適当な還元剤、例えば水素
化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化アル
ミニウム等で還元することにより一般式(III) の化合物
を得ることができる。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), and this compound is converted into a suitable reducing agent generally used for the reduction of an amide group, such as lithium aluminum hydride or hydrogen. A compound of the general formula (III) can be obtained by reduction with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminide, borane, aluminum hydride or the like.

【００３４】本発明化合物は、ラセミ体、ジアステレオ
異性体およびそれらに基づく個々の光学異性体が存在す
るが、本発明はそれらを包含する。ラセミ混合物は所望
により、その塩基性を利用して光学活性な酸（例えば、
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カン
ファースルホン酸等）を用いて常法により光学分割する
ことができる。ジアステレオ異性体は、分別結晶などの
常法によりエナンチオマーに分割することができる。ま
た、あらかじめ調製した光学活性な化合物(II)、(III)
あるいは（IV）を原料として用いることにより、所望す
る立体配置を有する目的化合物（Ｉ）を立体選択的に合
成することもできる。かくして得られる一般式（Ｉ）の
化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩等の薬理学的に許容しうる酸付加塩とすることがで
きる。The compounds of the present invention exist as racemates, diastereomers and individual optical isomers based on them, and the present invention includes them. The racemic mixture optionally utilizes its basicity to provide an optically active acid (eg,
Optical resolution can be performed by a conventional method using tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid and the like. Diastereoisomers can be separated into enantiomers by a conventional method such as fractional crystallization. In addition, the optically active compounds (II) and (III) prepared in advance
Alternatively, the target compound (I) having a desired configuration can be stereoselectively synthesized by using (IV) as a raw material. The compounds of general formula (I) thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulphates,
It may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt such as citrate, lactate, maleate, fumarate, tartrate and the like.

【００３５】また、一般式（Ｉ）の化合物がカルボキシ
ル基を有する場合にはその塩としてリチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
亜鉛塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジンなどの有機塩基との塩、リジン、ヒスチジン、
オルニチン、アルギニンなどのアミノ酸との塩、アンモ
ニウム塩などとすることができる。さらに、エステルと
することができ、そのエステルとしてはアルキルエステ
ル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル、
ドデシルエステル、オクタデシルエステルなど）、アラ
ルキルエステル（ベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、トリフェニルメチルエス
テル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メチルベンジ
ルエステルなど）または生体内で加水分解されうるエス
テル化合物があげられる。生体内で加水分解されうるエ
ステル化合物を形成するエステル残基とは、生体内で容
易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩としうるも
のであって、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプ
ロピル、ベンジルメチルアミノエチルなどのアミノアル
キルエステル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエ
チルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、エト
キシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどの
エステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、
Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイルエチルなどのカルバモイルアルキル
エステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアル
コキシアルキルエステルまたは５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなど
をあげることができる。さらに、上記カルボキシル基を
有する化合物はアミドとすることもでき、そのアミドを
形成する場合のアミド形成残基としてはアミノ、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノ
をあげることができる。When the compound of the general formula (I) has a carboxyl group, its salt is lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt,
Metal salts such as zinc salt and aluminum salt, triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine,
Salts with organic bases such as pyridine, lysine, histidine,
It may be a salt with an amino acid such as ornithine or arginine, or an ammonium salt. Further, it can be an ester, and as the ester, alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, hexyl ester, octyl ester,
Dodecyl ester, octadecyl ester, etc.), aralkyl ester (benzyl ester, phenethyl ester, benzhydryl ester, triphenylmethyl ester, p-nitrobenzyl ester, p-methylbenzyl ester, etc.) or an ester compound which can be hydrolyzed in vivo. can give. The ester residue that forms an ester compound that can be hydrolyzed in vivo is one that can be easily decomposed in vivo to give a free carboxylic acid or a salt thereof, such as dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, and benzylmethyl. Aminoalkyl ester such as aminoethyl, alkanoyloxyalkyl ester such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, alkoxy such as ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, etc. Carbonyloxyalkyl ester, phthalidyl, dimethoxyphthalidyl and other esters, carbamoylmethyl, carbamoylethyl,
Carbamoylalkyl esters such as N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, N, N-diethylcarbamoylethyl, methoxymethyl, methoxyethyl and the like. Examples thereof include alkoxyalkyl ester and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester. Further, the compound having a carboxyl group may be an amide, and examples of the amide-forming residue in the case of forming the amide include amino, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino and dipropyl. Mention may be made of mono- or dialkylamino such as amino and dibutylamino.

【００３６】次に本発明化合物の作用・効果を試験例に
より詳細に説明する。Next, the action and effect of the compound of the present invention will be described in detail with reference to test examples.

【００３７】試験例１：ドーパミン２受容体への親和性 特異的ドーパミン２（Ｄ2)受容体結合試験をヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Ph
armacol.) 、第４６卷、第３７７頁、１９７７年に記載
の方法に準じて行った。９〜１０週令のウイスターラッ
ト線条体よりシナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ
塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カル
シウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０μＭパージリン
（pargyline)および０．１％アスコルビン酸を含む５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸濁して実験
に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の
試験化合物とトリチウム化したスピペロン（終濃度０．
２ｎＭ）を加えて、３７℃で２０分間反応させた。反応
後、反応液をワットマン（Whatman ）ＧＦ／Ｂグラスフ
ィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った後、フィルターに
残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。非特異的結合を１０-4Ｍ（±）−スルピリド
存在下で決定した。５０％抑制濃度（ＩＣ50）をグラフ
的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。結果を表１
に示す。Test Example 1: Affinity to Dopamine 2 Receptor A specific dopamine 2 (D 2 ) receptor binding test was carried out by the European Journal of Pharmacology (Eur. J. Ph.
armacol.), No. 46, 377, 1977. Isolate the synaptosome fraction from the Wistar rat striatum at 9 to 10 weeks and
50 with sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 μM pargyline and 0.1% ascorbic acid
The cells were suspended in mM Tris-hydrochloric acid buffer (pH 7.1) and used in the experiment. Then, the synaptosome suspension was mixed with several concentrations of the test compound and tritiated spiperone (final concentration: 0.
2 nM) was added and reacted at 37 ° C. for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction filtered with a Whatman GF / B glass filter, and the filter was washed with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7), and the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. It was measured. Non-specific binding was determined in the presence of 10 −4 M (±) -sulpiride. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.
Shown in.

【００３８】試験例２：セロトニン１Ａ受容体への親和
性 特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ1A）受容体結合試験を
ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neuroch
em.)、第４４卷、第１６８５頁、１９８５年に記載の方
法に準じて行った。９〜１０週令のウイスターラット海
馬より粗シナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マン
ガンを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）
に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に
数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化した８−ヒド
ロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ：終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で１２分
間反応させた。反応後、反応液をワットマン（Whatman)
ＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引瀘過し、５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った
後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。非特異結合を１０-5Ｍセロ
トニン（５−ＨＴ）存在下で決定した。５０％抑制濃度
（ＩＣ50）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を
求めた。結果を表１に示す。Test Example 2: Affinity to Serotonin 1A Receptor A specific serotonin 1A (5-HT 1A ) receptor binding test was conducted using the Journal of Neurochemistry (J. Neuroch).
em.), No. 44, page 1685, 1985. Crude synaptosome fraction was isolated from 9-10 week old Wistar rat hippocampus, and 50 mM Tris-hydrochloric acid buffer solution (pH 7.4) containing 1 mM manganese chloride.
It was suspended in and used for the experiment. Next, the synaptosome suspension was mixed with several concentrations of the test compound and tritiated 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-
(DPAT: final concentration 0.2 nM) was added, and the mixture was reacted at 37 ° C for 12 minutes. After the reaction, the reaction solution was changed to Whatman.
After suction filtration with a GF / B glass filter and washing the filter with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7), the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined in the presence of 10 -5 M serotonin (5-HT). The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.

【００３９】試験例３：セロトニン２受容体への親和性 特異的セロトニ２（５−ＨＴ2)受容体結合試験をモレキ
ュラー・ファーマコロジー（Mol. Pharmacol.)、第２１
卷、第３０１頁、１９８１年に記載の方法に準じて行っ
た。９〜１０週令のウイスターラット海馬より粗シナプ
トソーム画分を分離し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．７）に懸濁して実験に用いた。次に、シナプ
トソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウ
ム化したケタンセリン（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３
７℃で２０分間反応させた。反応後、反応液をワットマ
ン(Whatman) ＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引瀘過し、
５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルタ
ーで洗った後、フィルターに残った放射能活性を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合を
１０-5Ｍミアンセリン（Mianserin)存在下で決定した。
５０％抑制濃度（ＩＣ50）をグラフ的に決定し、阻害定
数（Ｋｉ値）を求めた。結果を表１に示す。Test Example 3: Affinity to Serotonin 2 Receptor A specific serotoni 2 (5-HT 2 ) receptor binding test was conducted by Molecular Pharmacol., No. 21.
It was carried out according to the method described in page 301, page 301. A crude synaptosome fraction was isolated from 9-10 week old Wistar rat hippocampus, suspended in 50 mM Tris-hydrochloric acid buffer (pH 7.7), and used in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated ketanserin (final concentration 0.2 nM) were added to the synaptosome suspension, and 3
The reaction was carried out at 7 ° C for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction-filtered with Whatman GF / B glass filter,
After washing with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7) with a filter, the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined in the presence of 10 -5 M Mianserin.
The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.

【００４０】 表１ ────────────────────────────── 受容体結合力 Ｋｉ（ｎＭ） 実施例 ─────────────────────── Ｄ2 ５−ＨＴ1A ５−ＨＴ2 ────────────────────────────── ３ ４．８ １．６ ２５０ ６ ＞１０００ ＞１０００ ６．２ ２１ ７．１ １．２ １４０ ２２ １．７ １．４ ９９ ２９ １．６ ２．４ ＮＴ ３０ ５．４ ５．６ ＮＴ ３５ ３１ ＞１０００ ２．２ ３７ ２．９ ２．１ ＮＴ ３８ ５．９ ２．４ ＮＴ ６３ ７５ ＞１０００ ５．８ ９３ ０．７１ ４．１ ９２０ １４８ １．４ ２０ ２９ １９１ ７１ ＞１０００ ２．６ ────────────────────────────── （表中、ＮＴは試験を行っていないことを意味する。）Table 1 ────────────────────────────── Receptor binding force Ki (nM) Example ───── ────────────────── D 2 5-HT 1A 5-HT 2 ────────────────────── ──────── 3 4.8 1.6 1.6 250 6>1000> 1000 6.2 21 7.1 7.1 1.2 140 22 1.7 1.4 99 29 29 1.6 2.4 NT 30 5 .4 5.6 NT 35 31> 1000 2.2 37 37 2.9 2.1 NT 38 5.9 2.4 NT 63 75> 1000 5.8 93 93 0.71 4.1 920 148 1.4 1.4 20 29 191 71> 1000 2.6 ────────────────────────────── (In the table, NT is not tested. Meaning To.)

【００４１】試験例４：抗アポモルヒネ作用（マウス） ｄｄ系雄性マウスを１群３匹として使用する。試験化合
物を投与して６０分後に、塩酸アポモルヒネ０．５ｍｇ
／ｋｇを皮下投与し、直後から２０分間の運動量をバリ
メックス（米国コロンバス社製）を用いて測定する。各
群３回の繰り返しを行い、対照群の運動量を５０％低下
させる用量を、ＥＤ50値としてグラフ的に求める。Test Example 4: Anti-apomorphine action (mouse) Male dd strain mice are used in groups of three. 60 minutes after administration of the test compound, 0.5 mg of apomorphine hydrochloride
/ Kg is subcutaneously administered, and the amount of exercise for 20 minutes immediately after that is measured by using Varimex (manufactured by Columbus, USA). Each group is repeated 3 times, and the dose that reduces the motor activity of the control group by 50% is determined graphically as an ED 50 value.

【００４２】試験例５：カタレプシー惹起作用 雄性ウイスター系ラットを一群１０匹とし、シモン（Si
mon)らの方法〔ジャーナル・オブ・ファマシー・アンド
・ファーマコロジー(Journal of Pharmacy andPharmaco
logy)、第２２卷、第５４６頁、１９７０年〕を一部改
変してカタレプシーを測定する。高さ７ｃｍの位置に取
りつけた直径４ｍｍの鉄棒の上にラットの前足を静かに
のせ、その状態を３０秒以上維持した場合をカタレプシ
ー陽性と判定する。試験化合物を投与後、経時的に９時
間後までカタレプシーを測定する。カタレプシーのピー
ク時間におけるカタレプシー陽性動物数からＥＤ50値を
プロビット法により算出する。Test Example 5: Cataleptic Inducing Action A group of 10 male Wistar rats was used, and Simon (Si
mon) et al. [Journal of Pharmacy and Pharmaco
logy), 22nd page, 546 page, 1970] with a partial modification to measure catalepsy. When the rat's front paws are gently placed on an iron rod having a diameter of 4 mm attached at a position of 7 cm in height and the state is maintained for 30 seconds or more, it is determined to be positive for catalepsy. After administration of the test compound, catalepsy is measured over time until 9 hours later. The ED 50 value is calculated by the probit method from the number of catalepsy-positive animals at the peak time of catalepsy.

【００４３】試験例６：急性毒性 雄性ｄｄＹマウスを一群１０匹として用い、実施例２２
の化合物３００ｍｇ／ｋｇを腹空内投与したところ、投
与後５日間まで死亡例は認められなかった。Test Example 6: Acute toxicity Example 22 was carried out using male ddY mice as a group of 10 mice.
When 300 mg / kg of the above compound was intraperitoneally administered, no death was observed until 5 days after the administration.

【００４４】本発明の化合物は上記の試験例より明らか
なように、高いＤ2 受容体に対する親和性のみならず、
５−ＨＴ1A受容体および（または）５−ＨＴ2 受容体に
対しても高い親和性を有することから、精神***病患者
の陽性症状の改善だけでなく、陰性症状の改善にも極め
て有用である。また、錐体外路系副作用を知る上での指
標となるラットにおけるカタレプシー惹起作用が非常に
弱いことから、錐体外路症状等の副作用も極めて弱い抗
精神病治療薬として有用である。さらに、これらの特性
により、本発明の化合物は、抑鬱症、不安症の治療薬；
あるいはジスキネジア、老齢期ないし脳血管傷害時およ
びアルコール依存症に伴う興奮、攻撃性等の異常行動、
情緒傷害等の治療薬；また、胃、十二指腸潰瘍等の精神
身体疾患、あるいは嘔吐の抑制剤等の医薬；あるいはス
トレスや感情の緊張等に由来する下痢および消化器系不
定愁訴の治療薬として有用である。本発明の化合物を医
薬として用いる場合、通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助
剤などと混合して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤、点滴用剤などの形態で患者に安全に投与されう
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常成人１日当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ
である。As is clear from the above test examples, the compounds of the present invention have not only a high affinity for the D 2 receptor,
Since it has a high affinity for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor, it is extremely useful not only for improving positive symptoms but also for improving negative symptoms in schizophrenic patients. is there. Further, the catalepsy-inducing action in rats, which is an index for knowing extrapyramidal side effects, is very weak, and therefore it is useful as an antipsychotic therapeutic drug with extremely weak side effects such as extrapyramidal symptoms. Further, due to these properties, the compound of the present invention is a therapeutic agent for depression and anxiety;
Or abnormal behavior such as dyskinesia, old age or cerebrovascular injury, and excitement or aggression associated with alcohol dependence,
Useful as a remedy for emotional injuries, etc .; a medicine for suppressing physical and mental illnesses such as stomach and duodenal ulcer, etc., or vomiting; Is. When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually mixed with excipients, diluents, solubilizing agents, etc., and is safe for patients in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. Can be administered to. The dose may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc., but is usually 0.01 to 10 mg / kg per day for an adult.
Is.

【００４５】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

【００４６】参考例１ （３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸アミド４０ｇを５００ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解し、室温で炭酸ジ第３級ブチルをジ
メチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した混合物を滴下
した。滴下後、さらに２時間攪拌を続けた後、反応溶液
を減圧濃縮した。この残渣に水を加え、２００ｍｌの酢
酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水、さ
らに水で２回ずつ洗い、続いて無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥させた後、減圧濃縮して白色結晶６２ｇを得
た。これを酢酸エチルから再結晶して、（３Ｓ）−２−
第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド５６ｇを得
た。融点１４０〜１４２℃ 〔α〕D ＝−２３°（ｃ＝１，メタノール）Reference Example 1 40 g of (3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide is dissolved in 500 ml of dimethylformamide, and ditertiary butyl carbonate is dissolved in 100 ml of dimethylformamide at room temperature. The resulting mixture was added dropwise. After the dropwise addition, stirring was continued for 2 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to this residue, and the mixture was extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed twice with brine and then twice with water, and then anhydrous magnesium sulfate was added thereto for drying, followed by concentration under reduced pressure to obtain 62 g of white crystals. This is recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -2-
56 g of tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was obtained. Melting point 140 to 142 ° C. [α] D = −23 ° (c = 1, methanol)

【００４７】参考例２ 参考例１と同様にして、（３Ｓ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミドの代わ
りに、（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸アミド２０ｇを用いると（３
Ｒ）−２−第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド２
５ｇが白色結晶として得られた。融点１４０〜１４２℃ 〔α〕D ＝＋２３°（ｃ＝１，メタノール）Reference Example 2 In the same manner as in Reference Example 1, instead of (3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, (3R) -1,2,3,4- Using 20 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide (3
R) -2-Tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide 2
5 g was obtained as white crystals. Melting point 140-142 ° C. [α] D = + 23 ° (c = 1, methanol)

【００４８】参考例３ （３Ｓ）−２−第３級ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ア
ミド５１．８ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解
し、氷冷した１Ｍボラン−テトラヒドロフランコンプレ
ックス５００ｍｌ中に滴下した。滴下後、混合溶液を４
時間攪拌還流した。氷冷した後、発熱に注意しながら、
水酸化ナトリウム２４ｇを水３００ｍｌとメタノール３
００ｍｌに溶解した溶液を少しずつ加えた。この混合物
を４０℃に加熱し、さらに３時間攪拌した。反応溶液を
２５０ｍｌ程度になるまで減圧濃縮した。２５０ｍｌの
エーテルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥、減圧濃縮して、（３Ｓ）−３−アミノメチル−２−
第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン４６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．５０（９Ｈ，ｓ），
２．４−３．２（６Ｈ，ｍ），４．９−４．１（３Ｈ，
ｍ），７．１０（４Ｈ，ｓ）Reference Example 3 (3S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,2
51.8 g of 3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to 500 ml of ice-cooled 1M borane-tetrahydrofuran complex. After dropping, add the mixed solution to 4
The mixture was stirred and refluxed for an hour. After cooling with ice, pay attention to heat generation,
Sodium hydroxide 24g, water 300ml and methanol 3
The solution dissolved in 00 ml was added little by little. The mixture was heated to 40 ° C. and stirred for another 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 250 ml. After extraction with 250 ml of ether, anhydrous sodium sulfate was added, dried and concentrated under reduced pressure to give (3S) -3-aminomethyl-2-.
46 g of tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.50 (9H, s),
2.4-3.2 (6H, m), 4.9-4.1 (3H,
m), 7.10 (4H, s)

【００４９】参考例４ 参考例３と同様にして、（３Ｓ）−２−第３級ブトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸アミドの代わりに、（３Ｒ）−２−
第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド２５ｇを用い
て、（３Ｒ）−３−アミノメチル−２−第３級ブトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン１９ｇを得る。Reference Example 4 In the same manner as in Reference Example 3, instead of (3S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, (3R)- 2-
Using 25 g of tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, (3R) -3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,3 19 g of 4-tetrahydroisoquinoline are obtained.

【００５０】参考例５ （Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−メトキシカルボニルフェニ
ルアラニンメチルエステル１ｇを酢酸４．５ｍｌ、硫酸
１．５ｍｌの混合溶液に溶解し、パラホルムアルデヒド
０．１２ｇを加えて一夜攪拌した。反応溶液を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出して抽出液を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃縮し無定形粉末として
（３Ｓ）−７−メトキシ−２−メトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸メチルエステル０．６１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．５３（３Ｈ，ｓ），
３．８２（６Ｈ，ｓ）Reference Example 5 1 g of (S) -4-methoxy-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester was dissolved in a mixed solution of 4.5 ml of acetic acid and 1.5 ml of sulfuric acid, 0.12 g of paraformaldehyde was added, and the mixture was stirred overnight. . The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and anhydrous magnesium sulfate was added for drying. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to obtain (3S) -7-methoxy-2-methoxycarbonyl-as amorphous powder.
0.61 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.53 (3H, s),
3.82 (6H, s)

【００５１】参考例６ （３Ｓ）−７−メトキシ−２─メトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸メチルエステル７．６ｇを臭化水素飽和酢酸溶液
４０ｍｌに溶解し、一夜放置した。反応混合物にジイソ
プロピルエーテル８０ｍｌを加えて攪拌した。静置後、
上澄みを除き、残渣に５％炭酸カリウム水溶液を加え、
アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。酢酸
エチル溶液を減圧濃縮し、油状物として（３Ｓ）−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸メチルエステル５．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．５６−４．１５（３
Ｈ，ｍ），３．７２（６Ｈ，ｓ）Reference Example 6 (3S) -7-methoxy-2-methoxycarbonyl-
7.6 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was dissolved in 40 ml of a saturated solution of hydrogen bromide in acetic acid and left overnight. 80 ml of diisopropyl ether was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. After standing still,
Remove the supernatant, add 5% aqueous potassium carbonate solution to the residue,
After making it alkaline, it was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and dried. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to give (3S) -7- as an oil.
5.0 g of methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.56-4.15 (3
H, m), 3.72 (6H, s)

【００５２】参考例７ （３Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル４．９
ｇをアンモニア水２００ｍｌに加え、一夜攪拌した。反
応溶液にクロロホルムルで抽出する。抽出液を水洗後、
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。クロロホルム
溶液を減圧濃縮し、白色結晶として（３Ｓ）−７−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸アミド１．５ｇを得た。融点１６０〜１６
２℃Reference Example 7 (3S) -7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester 4.9
g was added to 200 ml of ammonia water, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution is extracted with chloroform. After washing the extract with water,
Anhydrous magnesium sulfate was added and dried. The chloroform solution was concentrated under reduced pressure to give (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 as white crystals.
-1.5 g of carboxylic acid amide are obtained. Melting point 160-16
2 ° C

【００５３】参考例８ （３Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸アミド１．３ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌに加え、
炭酸カリウム２．２ｇを加えた後、ｎ−ブチルブロミド
１．０ｍｌを加えた。反応混合物を５０℃に加温しなが
ら２４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
油状物として（３Ｓ）−２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ンボン酸アミド１．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９３（３Ｈ，ｔ），
２．５３（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｄ），３．４
０（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ）Reference Example 8 (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide (1.3 g) was added to dimethylformamide (10 ml) and toluene (10 ml).
After adding 2.2 g of potassium carbonate, 1.0 ml of n-butyl bromide was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours while warming to 50 ° C. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and dried. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography,
(3S) -2-Butyl-7-methoxy-as an oil
1.4 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carumbonic acid amide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
2.53 (2H, t), 2.95 (2H, d), 3.4
0 (1H, dd), 3.80 (3H, s)

【００５４】参考例９ （３Ｓ）−２−ブチル−７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド
１．１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、水素
化リチウムアルミニウム０．３２ｇを加え、５０℃で４
時間攪拌した。反応液に水１ｍｌ、テトラヒドロフラン
４ｍｌの混合液を加え、室温で１０分間攪拌しさらに、
２規定の水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。反応
混合物を静置し上澄みを分取した。残渣をテトラヒドロ
フランで洗浄し、分取した洗浄液を集めて減圧濃縮し
た。濃縮残渣にエーテルを加え、少量の水で洗浄する。
無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、
油状物として（３Ｓ）−３−アミノメチル−２−ブチル
−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン０．９８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９３（３Ｈ，ｔ），
３．７９（３Ｈ，ｓ）Reference Example 9 (3S) -2-Butyl-7-methoxy-1,2,3,4
1.1 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 0.32 g of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was mixed at 50 ° C. for 4 hours.
Stir for hours. A mixed solution of 1 ml of water and 4 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added. The reaction mixture was allowed to stand and the supernatant was separated. The residue was washed with tetrahydrofuran, and the separated washing liquids were collected and concentrated under reduced pressure. Ether is added to the concentrated residue and washed with a small amount of water.
After drying over anhydrous potassium carbonate, by concentrating under reduced pressure,
As an oily substance, 0.98 g of (3S) -3-aminomethyl-2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
3.79 (3H, s)

【００５５】参考例１０ 参考例５と同様にして（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−メト
キシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルの代わ
りに、４−クロロ−Ｎ−メトキシカルボニルフェニルア
ラニンメチルエステル５７ｇを用いて、７−クロロ−２
−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル２１ｇを
油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．５６（３Ｈ，ｓ），
３．７１（３Ｈ，ｓ）Reference Example 10 In the same manner as in Reference Example 5, 57 g of 4-chloro-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester was used in place of (S) -4-methoxy-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester, and 7- Chloro-2
21 g of -methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was obtained as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 3.56 (3H, s),
3.71 (3H, s)

【００５６】参考例１１ ７−クロロ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル２１ｇを臭化水素飽和酢酸溶液１００ｍｌに溶解
し、一夜放置した。反応混合物にジイソプロピルエーテ
ル１００ｍｌを加え攪拌した。静置後、上澄を除き残渣
にさらにジイソプロピルエーテル１００ｍｌを加え、上
澄を除いた。残渣にさらにジイソプロピルエーテル１０
０ｍｌを加え析出した結晶を濾取することにより白色結
晶として７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸
塩１４ｇを得た。融点３２６℃（分解）Reference Example 11 7-Chloro-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4
21 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester were dissolved in 100 ml of hydrobromide saturated acetic acid solution and left overnight. 100 ml of diisopropyl ether was added to the reaction mixture and stirred. After leaving still, the supernatant was removed, and 100 ml of diisopropyl ether was further added to the residue to remove the supernatant. Diisopropyl ether 10 was added to the residue.
0 ml was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester hydrobromide 14 g as white crystals. Melting point 326 ° C (decomposition)

【００５７】参考例１２ 参考例７と同様にして、（３Ｓ）−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸メチルエステルの代わりに、７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル臭化水素酸塩４ｇを用いて、７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸アミド２．２ｇを白色結晶として得た。融点１８２℃
（酢酸エチルにより再結晶）Reference Example 12 In the same manner as in Reference Example 7, (3S) -7-methoxy-1,
Instead of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 7-chloro-1,2,2
Using 4-g of 3,4-tetrahydroisoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrobromide, 7-chloro-1,
2.2 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide was obtained as white crystals. Melting point 182 ° C
(Recrystallized with ethyl acetate)

【００５８】参考例１３ 参考例８と同様にして、（３Ｓ）−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸アミドの代わりに、７−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド５．３
ｇを用いて、２−ブチル−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸アミド
４．０ｇを白色結晶として得た。融点１４２〜１４３℃Reference Example 13 In the same manner as in Reference Example 8, (3S) -7-methoxy-1,
Instead of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide, 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide 5.3
2-butyl-7-chloro-1,2,3,4
-4.0 g of tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide were obtained as white crystals. Melting point 142-143 ° C

【００５９】参考例１４ 参考例９と同様にして、（３Ｓ）−２−ブチル−７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸アミドの代わりに、２−ブチル−７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸アミド４．０ｇを用いて、３−アミノメチ
ル−２−ブチル−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン３．６ｇを油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
３．６４（１Ｈ，ｄ），３．８４（１Ｈ，ｄ）Reference Example 14 In the same manner as in Reference Example 9, (3S) -2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
2-Butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 instead of 3-carboxylic acid amide
Using 4.0 g of the carboxylic acid amide, 3.6 g of 3-aminomethyl-2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
3.64 (1H, d), 3.84 (1H, d)

【００６０】実施例１ ２−メトキシ−5-メチルチオ安息香酸６．３ｇをジメチ
ルホルムアミド７０ｍｌ、トリエチルアミン９．８ｍｌ
に溶解し、−２０℃冷却した。クロロ炭酸イソブチル
４．３３ｍｌを滴下し、０℃まで戻し、再び−２０℃に
冷却した。さらに、（３Ｓ）−３−アミノメチル−２−
第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン１０ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌ
に溶解した溶液を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、生
じた沈澱を濾過して除いた。濾液を減圧濃縮した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム）により油状物の（３Ｓ）−Ｎ−（（２−第３級
ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−５−
メチルチオベンズアミド７．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．３７（９Ｈ，ｓ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），３．６０−５．００（７Ｈ，
ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７０−８．２０（８
Ｈ，ｍ）Example 1 6.3 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid was added to 70 ml of dimethylformamide and 9.8 ml of triethylamine.
And was cooled to -20 ° C. 4.33 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise, the temperature was returned to 0 ° C, and the mixture was cooled to -20 ° C again. Furthermore, (3S) -3-aminomethyl-2-
Tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 10 g tetrahydrofuran 80 ml
The solution dissolved in was added dropwise. The temperature was slowly returned to room temperature, and the formed precipitate was filtered off. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, an oily substance (3S) -N-((2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-) was obtained by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform). Yl) methyl) -2-methoxy-5-
7.6 g of methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.37 (9H, s),
2.41 (3H, s), 3.60-5.00 (7H,
m), 3.87 (3H, s), 6.70-8.20 (8
H, m)

【００６１】この油状物をジオキサンに溶解し、塩酸−
ジオキサン溶液で処理することにより生じた白色結晶を
濾取して、（３Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メトキ
シ−５−メチルチオベンズアミド塩酸塩５．８ｇを白色
結晶として得た。融点２５６〜２５８℃This oily substance was dissolved in dioxane, and hydrochloric acid-
White crystals formed by treatment with dioxane solution were collected by filtration to give (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthio. 5.8 g of benzamide hydrochloride were obtained as white crystals. Melting point 256-258 ° C

【００６２】実施例２ 実施例１と同様にして、（３Ｓ）−３−アミノメチル−
２−第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノ
メチル−２−第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン１５．８ｇを用い、油状
物の（３Ｒ）−Ｎ−（（２−第３級ブトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズア
ミド２１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．３７（９Ｈ，ｓ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６０−５．００（７Ｈ，
ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７０−８．２０（８
Ｈ，ｍ）Example 2 In the same manner as in Example 1, (3S) -3-aminomethyl-
2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline instead of (3R) -3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,3
Using 15.8 g of 4-tetrahydroisoquinoline, an oily product of (3R) -N-((2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy 21 g of -5-methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.37 (9H, s),
2.41 (3H, s), 2.60-5.00 (7H,
m), 3.87 (3H, s), 6.70-8.20 (8
H, m)

【００６３】この油状物をジオキサンに溶解し、塩酸−
ジオキサン溶液で処理することにより生じた白色結晶を
濾取して、（３Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メトキ
シ−５−メチルチオベンズアミド塩酸塩１２ｇを白色結
晶として得た。融点２５６〜２５８℃This oily substance was dissolved in dioxane, and hydrochloric acid-
White crystals formed by treatment with dioxane solution were collected by filtration to give (3R) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthio. 12 g of benzamide hydrochloride was obtained as white crystals. Melting point 256-258 ° C

【００６４】実施例３ （３Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−５−メ
チルチオベンズアミド塩酸塩１．１４ｇ、炭酸水素ナト
リウム０．７５ｇ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混
合物を、６０℃で加熱攪拌した。これにｎ−ブチルブロ
ミド０．３４ｍｌを加え１２時間加熱攪拌を続けた。室
温に戻し、２０ｍｌの水を加え、酢酸エチル５０ｍｌで
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム）により、（３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベン
ズアミド０．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．７０−１．６０（７
Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．８０
（９Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．００−７．
２０（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．６２
（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ） 対応するフマル酸塩、融点９９〜１０２℃Example 3 (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide hydrochloride 1.14 g, sodium hydrogen carbonate 0 A mixture of 0.75 g and dimethylformamide 15 ml was heated with stirring at 60 ° C. 0.34 ml of n-butyl bromide was added thereto, and heating and stirring were continued for 12 hours. After returning to room temperature, 20 ml of water was added and the mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure and silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform) gave (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3.
0.4 g of -yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.70 to 1.60 (7
H, m), 2.44 (3H, s), 2.60-3.80.
(9H, m), 3.86 (3H, s), 7.00-7.
20 (5H, m), 7.38 (1H, dd), 7.62
(1H, d), 8.28 (1H, br) Corresponding fumarate, melting point 99-102 ° C.

【００６５】実施例４ 実施例３において、ｎ−ブチルブロミドの代わりにｎ−
ヘキシルブロミド０．４５ｍｌを用いて、（３Ｓ）−Ｎ
−（（２−ヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−５−
メチルチオベンズアミド０．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．６０−１．６０
（１１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６０−
３．８０（９Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．０
０−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），
７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ）Example 4 In Example 3, n-butyl bromide was replaced by n-
Using 0.45 ml of hexyl bromide, (3S) -N
-((2-Hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5
0.4 g of methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.60 to 1.60
(11H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-
3.80 (9H, m), 3.85 (3H, s), 7.0
0-7.20 (5H, m), 7.38 (1H, dd),
7.83 (1H, d), 8.28 (1H, br)

【００６６】実施例５ 実施例３において、ｎ−ブチルブロミドの代わりにｎ−
ノニルブロミド０．６０ｍｌを用いて、（３Ｓ）−２−
メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ノニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
チル）ベンズアミド０．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．８０−１．３０
（１７Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．８３（３
Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４１
（１Ｈ，ｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．３３（１
Ｈ，ｂｒ）Example 5 In Example 3, n-butyl bromide was replaced by n-
Using 0.60 ml of nonyl bromide, (3S) -2-
Methoxy-5-methylthio-N-((2-nonyl-1,
0.4 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.80 to 1.30.
(17H, m), 2.45 (3H, s), 3.83 (3
H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.41.
(1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.33 (1
H, br)

【００６７】実施例６ 実施例３において、ｎ−ブチルブロミドの代わりにベン
ジルブロミド０．３７ｍｌを用いて、（３Ｓ）−Ｎ−
（（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−５−メ
チルチオベンズアミド０．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ２．４５（３Ｈ，ｓ），
３．２０−３．８０（９Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，
ｓ），６．８０−７．４０（１１Ｈ，ｍ），８．１０
（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ）Example 6 In Example 3, 0.37 ml of benzyl bromide was used instead of n-butyl bromide, and (3S) -N-
0.6 g of ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 2.45 (3H, s),
3.20-3.80 (9H, m), 3.83 (3H,
s), 6.80-7.40 (11H, m), 8.10
(1H, d), 8.40 (1H, br)

【００６８】実施例７ 実施例３において、ｎ−ブチルブロミドの代わりに２−
フェニルエチルブロミド０．４３ｍｌを用いて、（３
Ｓ）−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−
（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド０．
４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．６０−３．８０（１１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，
ｓ），７．００−７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１
Ｈ，ｂｒ）Example 7 In Example 3, the n-butyl bromide was replaced by 2-
Using 0.43 ml of phenylethyl bromide, (3
S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2-
(2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 0.
4 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 2.44 (3H, s),
2.60-3.80 (11H, m), 3.82 (3H,
s), 7.00-7.20 (10H, m), 7.30.
(1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.28 (1
H, br)

【００６９】実施例８ ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸０．５２ｇとト
リエチルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しクロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下し
た。同温にて２０分間撹拌後、（３Ｓ）−３−アミノメ
チル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ
溶液を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに
２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、（３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズア
ミド１．０ｇが得られた。これを酢酸エチル中で塩酸塩
とし、無定型結晶として、（３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズ
アミド塩酸塩０．２ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．６７−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．
９１（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．５９（２Ｈ，ｍ），
６．９６−７．６３（７Ｈ，ｍ）Example 8 0.52 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to dimethylformamide 7
ml to 7 ml of tetrahydrofuran and add -15
After cooling to 0 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, 4 ml of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
The solution was added dropwise at the same temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3S) -N-((2-ethyl-
1.0 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. This was made into a hydrochloride salt in ethyl acetate to give amorphous crystals of (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
0.2 g of yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide hydrochloride was obtained. 1 H-NMR (D 2 O) 1.43 (3 H, t, J = 8
Hz), 2.46 (3H, s), 3.03-3.60
(4H, m), 3.67-4.18 (3H, m), 3.
91 (3H, s), 4.26-4.59 (2H, m),
6.96-7.63 (7H, m)

【００７０】実施例９ ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸０．５２ｇとト
リエチルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しクロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下し
た。同温にて２０分間撹拌後、（３Ｒ）−３−アミノメ
チル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ
溶液を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに
２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、（３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズア
ミド０．８ｇが得られた。これを酢酸エチル中で塩酸塩
とし無定型結晶として、（３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズア
ミド塩酸塩０．２ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．６７−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．
９１（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．５９（２Ｈ，ｍ），
６．９６−７．６３（７Ｈ，ｍ）Example 9 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid (0.52 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to dimethylformamide 7
ml to 7 ml of tetrahydrofuran and add -15
After cooling to 0 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, 4 ml of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
The solution was added dropwise at the same temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3R) -N-((2-ethyl-
0.8 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained. This was converted to a hydrochloride salt in ethyl acetate to give an amorphous crystal, (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5- 0.2 g of methylthiobenzamide hydrochloride was obtained. 1 H-NMR (D 2 O) 1.43 (3 H, t, J = 8
Hz), 2.46 (3H, s), 3.03-3.60
(4H, m), 3.67-4.18 (3H, m), 3.
91 (3H, s), 4.26-4.59 (2H, m),
6.96-7.63 (7H, m)

【００７１】実施例１０ ２，５−ジメトキシ安息香酸０．７２ｇとトリエチルア
ミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌとテト
ラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下した。同
温にて２０分間撹拌後、（３Ｓ）−３−アミノメチル−
２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を
同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに２時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製し、エーテルより再結晶して（３Ｓ）−Ｎ−
（（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−２，５−ジメトキシベン
ズアミド０．２５ｇが得られた。融点８５〜８６℃、
〔α〕D ＝−１２°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。Example 10 0.72 g of 2,5-dimethoxybenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, cooled to -15 ° C, and 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, (3S) -3-aminomethyl-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ether to give (3S) -N-
0.25 g of ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,5-dimethoxybenzamide was obtained. Melting point 85-86 ° C,
[Α] D = -12 ° (c = 1, dimethylformamide).

【００７２】実施例１１ ５−メチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸０．９１
ｇとトリエチルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムア
ミド７ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、
−１５℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌ
を滴下した。同温にて２０分間撹拌後、（３Ｓ）−３−
アミノメチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラ
ン４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌し
た。さらに２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で
洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルにより再結
晶して（３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メタンスルホニル−２−メトキシベンズアミド０．５
ｇが得られた。融点１２６〜１２７℃、〔α〕D ＝−９
°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）Example 11 5-Methylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid 0.91
g and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran,
Cooled to -15 ° C, 0.34 ml isobutyl chlorocarbonate
Was dripped. After stirring for 20 minutes at the same temperature, (3S) -3-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4).
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonyl-2-methoxybenzamide 0.5
g was obtained. Melting point 126-127 ° C, [α] D = -9
° (c = 1, dimethylformamide)

【００７３】実施例１２ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．７ｇとトリエチ
ルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌと
テトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下した。
同温にて２０分間撹拌後、（３Ｓ）−３−アミノメチル
−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液
を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに２時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エ
チルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶
し、無定型結晶として、（３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，２−ジメチル−５−スルファモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
１．１ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，
ｓ），２．５７−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｓ），３．２２−３．４９（１Ｈ，ｓ），３．５４
−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．８０−４．２０（２Ｈ，
ｍ），４．９５−５．３７（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−
７．２８（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２），８．１２−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）Example 12 2,2-Dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid (0.7 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to a mixed solution of dimethylformamide (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml) at -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise.
After stirring for 20 minutes at the same temperature, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from diisopropyl ether to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) as amorphous crystals. ) Methyl) -2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1.1 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H,
s), 2.57-2.98 (3H, m), 3.12 (2)
H, s), 3.22-3.49 (1H, s), 3.54.
-3.99 (3H, m), 3.80-4.20 (2H,
m), 4.95-5.37 (2H, br), 6.98-
7.28 (4H, m), 7.81 (1H, d, J =
2), 8.12-8.33 (1H, m), 8.54 (1
H, d, J = 2)

【００７４】実施例１３ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．７ｇとトリエチ
ルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌと
テトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下した。
同温にて２０分間撹拌後、（３Ｒ）−３−アミノメチル
−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液
を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに２時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エ
チルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶
し、無定型結晶として、（３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，２−ジメチル−５−スルファモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
０．９ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，
ｓ），２．５７−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｓ），３．２２−３．４９（１Ｈ，ｓ），３．５４
−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．８０−４．２０（２Ｈ，
ｍ），４．９５−５．３７（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−
７．２８（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２），８．１２−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）Example 13 2,2-Dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid (0.7 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to a mixture of dimethylformamide (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml) at -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise.
After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.53 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from diisopropyl ether to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) as amorphous crystals. ) Methyl) -2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (0.9 g) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H,
s), 2.57-2.98 (3H, m), 3.12 (2)
H, s), 3.22-3.49 (1H, s), 3.54.
-3.99 (3H, m), 3.80-4.20 (2H,
m), 4.95-5.37 (2H, br), 6.98-
7.28 (4H, m), 7.81 (1H, d, J =
2), 8.12-8.33 (1H, m), 8.54 (1
H, d, J = 2)

【００７５】実施例１４ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸０．６１ｇ
とトリエチルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミ
ド７ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−
１５℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを
滴下した。同温にて２０分間撹拌後、（３Ｓ）−３−ア
ミノメチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン
４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。
さらに２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗
浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチルより再結晶し
て（３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メ
トキシ−５−スルファモイルベンズアミドが０．８ｇが
得られた。融点１６７〜１６８℃（分解）、〔α〕D ＝
−１０°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）Example 14 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
And 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran,
After cooling to 15 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes.
After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2. 0.8 g of -methoxy-5-sulfamoylbenzamide was obtained. Melting point 167 to 168 ° C. (decomposition), [α] D =
-10 ° (c = 1, dimethylformamide)

【００７６】実施例１５ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸０．６１ｇ
とトリエチルアミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミ
ド７ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−
１５℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを
滴下した。同温にて２０分間撹拌後、（３Ｒ）−３−ア
ミノメチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン
４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。
さらに２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗
浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチルより再結晶し
て（３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メ
トキシ−５−スルファモイルベンズアミドが０．８ｇが
得られた。融点１６７〜１６８℃（分解）、〔α〕D ＝
＋９°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）Example 15 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
And 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran,
After cooling to 15 ° C, 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.53 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, Stirred for 30 minutes.
After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2. 0.8 g of -methoxy-5-sulfamoylbenzamide was obtained. Melting point 167 to 168 ° C. (decomposition), [α] D =
+ 9 ° (c = 1, dimethylformamide)

【００７７】実施例１６ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．７ｇとトリエチルア
ミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌとテト
ラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下した。同
温にて２０分間撹拌後、（３Ｓ）−３−アミノメチル−
２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を
同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに２時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、油状物として（３Ｓ）−Ｎ−（（２−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−５−メチルチ
オ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド０．６ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５４（６Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，
ｓ），２．５６−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０２（２
Ｈ，ｓ），３．０７−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４３
−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．７５−４．１２（２Ｈ，
ｍ），６．９１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９２−８．２４（１Ｈ，
ｍ）Example 16 0.7 g of 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring for 20 minutes at the same temperature, (3S) -3-aminomethyl-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for additional 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. After washing with sodium hydrogen carbonate water and drying,
It was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography to give (3S) -N-((2-
Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
0.6 g of 3-yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.54 (6 H, s), 2.48 (3 H,
s), 2.56-2.92 (3H, m), 3.02 (2
H, s), 3.07-3.40 (1H, m), 3.43.
-3.72 (3H, m), 3.75-4.12 (2H,
m), 6.91-7.33 (5H, m), 7.85 (1
H, d, J = 2 Hz), 7.92-8.24 (1H,
m)

【００７８】実施例１７ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．７ｇとトリエチルア
ミン０．７３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌとテト
ラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
し、クロロ炭酸イソブチル０．３４ｍｌを滴下した。同
温にて２０分間撹拌後、（３Ｒ）−３−アミノメチル−
２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン０．５０ｇを含んだテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を
同温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。さらに２時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製し、油状物として（３Ｒ）−Ｎ−（（２−エ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）メチル）−２，２−ジメチル−５−メチルチオ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
０．５ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５４（６Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，
ｓ），２．５６−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０２（２
Ｈ，ｓ），３．０７−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４３
−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．７５−４．１２（２Ｈ，
ｍ），６．９１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），７．９２−８．２４（１Ｈ，ｍ）Example 17 0.7 g of 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to -15 ° C. After cooling to 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3R) -3-aminomethyl-
A tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 as an oil.
0.5 g of -yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.54 (6 H, s), 2.48 (3 H,
s), 2.56-2.92 (3H, m), 3.02 (2
H, s), 3.07-3.40 (1H, m), 3.43.
-3.72 (3H, m), 3.75-4.12 (2H,
m), 6.91-7.33 (5H, m), 7.85 (1
H, d, J = 2), 7.92-8.24 (1H, m)

【００７９】実施例１８ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸
０．５７ｇとトリエチルアミン０．７３ｍｌをジメチル
ホルムアミド７ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液
に加え、−１５℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル０．
３４ｍｌを滴下した。同温にて２０分間撹拌後、（３
Ｓ）−３−アミノメチル−２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン０．５０ｇを含んだテトラ
ヒドロフラン４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分
間撹拌した。さらに２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナト
リウム水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ）−
５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メ
トキシ−４−メチルアミノベンズアミドが得られた。こ
れを塩酸塩とし、酢酸エチルより結晶化して（３Ｓ）−
５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メ
トキシ−４−メチルアミノベンズアミド塩酸塩０．２ｇ
が得られた。融点１７７〜１８２℃Example 18 0.57 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled to -15 ° C and isobutyl chlorocarbonate was added. 0.
34 ml was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3
S) -3-Aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4
A solution of tetrahydroisoquinoline (0.50 g) in tetrahydrofuran (4 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography to obtain (3S)-
5-Chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide was obtained. This was converted to hydrochloride and crystallized from ethyl acetate to give (3S)-
0.2 g of 5-chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride
was gotten. Melting point 177-182 ° C

【００８０】実施例１９ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸
０．５７ｇとトリエチルアミン０．７３ｍｌをジメチル
ホルムアミド７ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液
に加え、−１５℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル０．
３４ｍｌを滴下した。同温にて２０分間撹拌後、（３
Ｒ）−３−アミノメチル−２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン０．５０ｇを含んだテトラ
ヒドロフラン４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分
間撹拌した。さらに２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナト
リウム水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）−
５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メ
トキシ−４−メチルアミノベンズアミドが得られた。こ
れを塩酸塩とし、酢酸エチルより結晶化して（３Ｒ）−
５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メ
トキシ−４−メチルアミノベンズアミド塩酸塩０．１４
ｇが得られた。融点１７７〜１８２℃Example 19 5-Chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid (0.57 g) and triethylamine (0.73 ml) were added to a mixture of dimethylformamide (7 ml) and tetrahydrofuran (7 ml), and the mixture was cooled to -15 ° C and isobutyl chlorocarbonate was added. 0.
34 ml was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3
R) -3-Aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4
A solution of tetrahydroisoquinoline (0.50 g) in tetrahydrofuran (4 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography to give (3R)-
5-Chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide was obtained. This was converted to hydrochloride and crystallized from ethyl acetate to give (3R)-
5-chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride 0.14
g was obtained. Melting point 177-182 ° C

【００８１】実施例２０ ５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸６．３ｇをジメチルホルムアミド６３ｍｌ、
トリエチルアミン８．８ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却
した。クロロ炭酸イソブチル４．１ｍｌを滴下し、一旦
０℃まで戻し、再び−２０℃に冷却した。さらに、（３
Ｓ）−３−アミノメチル−２−第３級ブトキシカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン９．４
ｇをテトラヒドロフラン９４ｍｌに溶解したものを滴下
した。ゆっくりと室温に戻し、生じた沈澱を濾去した。
濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で２回洗った。硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去して、１４．８ｇの油状物を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチ
レン：メタノール＝２０：１）により精製し、１３．３
ｇの油状物を得た。この油状物をジオキサンに溶解し、
塩酸で処理した後、エタノールから結晶化して、（３
Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−イル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド塩酸塩４．
８ｇを白色結晶として得た。融点２３７〜２４０℃Example 20 5-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
6.3 g of carboxylic acid 63 ml of dimethylformamide,
It was dissolved in 8.8 ml of triethylamine and cooled to -20 ° C. 4.1 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise, the temperature was once returned to 0 ° C, and the temperature was cooled to -20 ° C again. In addition, (3
S) -3-Aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 9.4
What melt | dissolved g in 94 ml of tetrahydrofuran was dripped. The temperature was slowly returned to room temperature, and the formed precipitate was filtered off.
The filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, and washed twice with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 14.8 g of an oily substance. Purification by silica gel column chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol = 20: 1), 13.3
g oil was obtained. This oil was dissolved in dioxane,
After treatment with hydrochloric acid, crystallize from ethanol and
S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-
3. Dihydrobenzofuran-7-carboxamide hydrochloride 4.
8 g was obtained as white crystals. Melting point 237-240 ° C

【００８２】実施例２１ （３Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−５−メチルチオ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド塩酸塩
０．５ｇ、炭酸カリウム０．５ｇ、ジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌの混合物を、６０℃に加熱攪拌する。これに
ｎ−ブチルブロミド０．１５ｍｌを加え、１２時間加熱
攪拌を続ける。室温に戻し、２０ｍｌの水を加え、酢酸
エチル５０ｍｌで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルホム）により、（３Ｓ）
−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イル）メチル）−５−メチルチオ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
０．１５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
７（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．１５−
７．０（５Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｔ），４．０−
２．５（１１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．６
−１．３（４Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ）Example 21 (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,
A mixture of 0.5 g of 3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide hydrochloride, 0.5 g of potassium carbonate and 10 ml of dimethylformamide is heated and stirred at 60 ° C. To this, 0.15 ml of n-butyl bromide is added, and heating and stirring are continued for 12 hours. After returning to room temperature, 20 ml of water is added and the mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure and silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform) (3S).
-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-
0.15 g of 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
7 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.15-
7.0 (5H, m), 4.69 (2H, t), 4.0-
2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6
-1.3 (4H, m), 0.92 (3H, t)

【００８３】実施例２２ 実施例２１において、ｎ−ブチルブロミドに代えてｎ−
プロピルブロミド０．１３ｍｌを用いることにより、
（３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキリン−３−イル）
メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド０．１６ｇを得た。融点８８〜８９℃Example 22 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.13 ml of propyl bromide,
(3S) -5-methylthio-N-((2-propyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochirin-3-yl)
0.16 g of methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. Melting point 88-89 ° C

【００８４】実施例２３ 実施例２１において、ｎ−ブチルブロミドに代えてｎ−
ペンチルブロミド０．１７ｍｌを用いることにより、
（３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ペンチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド０．１０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
６（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．１（５
Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｔ），４．０−２．５（１
１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．６−０．８
（９Ｈ ，ｍ）Example 23 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.17 ml of pentyl bromide,
(3S) -5-methylthio-N-((2-pentyl-
There was obtained 0.10 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
6 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.1 (5
H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (1
1H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8
(9H, m)

【００８５】実施例２４ 実施例２１において、ｎ−ブチルブロミドに代えてｎ−
ヘキシルブロミド０．２７ｍｌを用いることにより、
（３Ｓ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−メ
チルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド０．１２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
６（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．１５−
７．０（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｔ），４．０−
２．５（１１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．６
−１．５（２Ｈ，ｍ），１．４−１．２（６Ｈ，ｍ），
０．８６（３Ｈ，ｔ）Example 24 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.27 ml of hexyl bromide,
0.12 g of (3S) -N-((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. . 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
6 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.15-
7.0 (4H, m), 4.70 (2H, t), 4.0-
2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6
-1.5 (2H, m), 1.4-1.2 (6H, m),
0.86 (3H, t)

【００８６】実施例２５ 実施例２１において、ｎ−ブチルブロミドに代えてｎ−
ノニルブロミド０．２７ｍｌを用いることにより、（３
Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ノニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド０．４２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０８（５
Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｔ），４．０−２．５（１
１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．６−０．８
（１７Ｈ，ｍ）Example 25 In Example 21, n-butyl bromide was replaced by n-
By using 0.27 ml of nonyl bromide, (3
S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,2
0.42 g of 3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
7 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.08 (5
H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (1
1H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8
(17H, m)

【００８７】実施例２６ 実施例２１において、ｎ−ブチルブロミドに代えてベン
ジルブロミド０．１７ｍｌを用いることにより、（３
Ｓ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−メチル
チオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド０．３ｇを得た。融点１４２〜１４３℃Example 26 In Example 21, by substituting 0.17 ml of benzyl bromide for n-butyl bromide, (3
S) -N-((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 0.3 g was obtained. Melting point 142-143 ° C

【００８８】実施例２７ 実施例２１において、ｎ−ブチルブロミドに代えて２−
フェニルエチルブロミド０．１９ｍｌを用いることによ
り、（３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−（２−フ
ェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド０．１５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
４（１Ｈ，ｄ），７．３−７．０（１０Ｈ，ｍ），４．
６４（２Ｈ，ｔ），４．０−２．８（１１Ｈ，ｍ），
２．４６（３Ｈ，ｓ）Example 27 In Example 21, instead of n-butyl bromide, 2-
By using 0.19 ml of phenylethyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)- 0.15 g of 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
4 (1H, d), 7.3-7.0 (10H, m), 4.
64 (2H, t), 4.0-2.8 (11H, m),
2.46 (3H, s)

【００８９】実施例２８ 実施例２０において、（３Ｓ）−３−アミノメチル−２
−第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンに代えて、（３Ｒ）−３−アミノメ
チル−２−第３級ブトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンを用いることにより、同様
にして（３Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−メチルチオ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
塩酸塩４．０ｇを得た。融点２３６〜２３９℃Example 28 In Example 20, (3S) -3-aminomethyl-2
-In place of the tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (3R) -3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl-1,2,3,4
-(3R) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-in the same manner by using tetrahydroisoquinoline. 4.0 g of carboxamide hydrochloride was obtained. Melting point 236-239 ° C

【００９０】実施例２９ 実施例１６において、２，２−ジメチル−５−メチルチ
オ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸と
（３Ｓ）−３−アミノメチル−２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンを反応させる代わり
に５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボン酸０．５ｇと（３Ｓ）−３−アミノメチル−
２−ブチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン０．６ｇを反応させることにより、油
状物として（３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノリン−
３−イル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド０．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９３（３Ｈ，ｔ），
２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．７
８（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｔ），６．５７（１
Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，
ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），
７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）Example 29 In Example 16, 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,2,2
Instead of reacting with 3,4-tetrahydroisoquinoline, 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7
-0.5 g of carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-
By reacting 0.6 g of 2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-1,2,2 as an oily substance. 3,4-tetrahydroxyisoquinoline-
0.2 g of 3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
2.48 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.7
8 (3H, s), 4.69 (2H, t), 6.57 (1
H, d), 6.68 (1H, dd), 6.99 (1H,
d), 7.25 (1H, d), 7.85 (1H, d),
7.98 (1H, br.s)

【００９１】実施例３０ 実施例１６において、２，２−ジメチル−５−メチルチ
オ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸と
（３Ｓ）−３−アミノメチル−２−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンを反応させる代わり
に、５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸０．５ｇを３−アミノメチル−２−ブチ
ル−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン０．６ｇを反応させることにより、油状物として
Ｎ−（（２−ブチル−７−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５−メ
チルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド０．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９３（３Ｈ，ｔ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．７
０（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．６９（２
Ｈ，ｔ），６．９０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５
（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９６（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）Example 30 In Example 16, 2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,2,2
Instead of reacting with 3,4-tetrahydroisoquinoline, 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-
By reacting 0.5 g of 7-carboxylic acid with 0.6 g of 3-aminomethyl-2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, N-((2-butyl 0.2 g of -7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.93 (3H, t),
2.47 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.7
0 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.69 (2
H, t), 6.90-7.18 (3H, m), 7.25.
(1H, d), 7.83 (1H, d), 7.96 (1
H, br. s)

【００９２】以下、同様にして次の化合物が合成され
る。 (31) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
７（１Ｈ，ｄ），７．．２７（１Ｈ，ｄ），７．１５−
７．０（５Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｔ），４．０−
２．５（１１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．６
−１．３（４Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ） (32) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．２
７（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．０（４Ｈ，ｍ），４．
７０（２Ｈ，ｔ），４．０−２．５（１１Ｈ，ｍ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），１．６−１．５（２Ｈ，ｍ），
１．４−１．２（６Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ） (33) （３Ｒ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ノニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０８（５
Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｔ），４．０−２．５（１
１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．６−０．８
（１７Ｈ，ｍ） (34) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド、融点１４３〜１４４℃ (35) （３Ｒ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−フェニ
ルエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ８．０（１Ｈ），７．８
４（１Ｈ，ｄ），７．３−７．０（１０Ｈ，ｍ），４．
６４（２Ｈ，ｔ），４．０−２．８（１１Ｈ，ｍ），
２．４６（３Ｈ，ｓ）Thereafter, the following compounds are similarly synthesized. (31) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
7 (1H, d), 7. ． 27 (1H, d), 7.15-
7.0 (5H, m), 4.69 (2H, t), 4.0-
2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6
-1.3 (4H, m), 0.92 (3H, t) (32) (3R) -N- ((2-hexyl-1, 2, 3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.2
7 (1H, d), 7.15-7.0 (4H, m), 4.
70 (2H, t), 4.0-2.5 (11H, m),
2.47 (3H, s), 1.6-1.5 (2H, m),
1.4-1.2 (6H, m), 0.86 (3H, t) (33) (3R) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
6 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.08 (5
H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (1
1H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8
(17H, m) (34) (3R) -N-((2-benzyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide, melting point 143-144 ° C (35) (3R) -5-methylthio-N-((2-phenylethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydro Benzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 8.0 (1H), 7.8
4 (1H, d), 7.3-7.0 (10H, m), 4.
64 (2H, t), 4.0-2.8 (11H, m),
2.46 (3H, s)

【００９３】(36) （３Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−
（（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミ
ド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，
ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８−７．３（５Ｈ，
ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ） (37) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチル−２−メトキシベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．２４（３Ｈ，ｔ），１．２−１．７（４Ｈ，ｍ），
２．４−３．１（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ
ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ），
６．９−７．３（５Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ），
８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (38) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４−３．１（４Ｈ，
ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，
ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄｄ），３．９４（３Ｈ，
ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９−７．３（４Ｈ，
ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，
ｄ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (39) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メトキシ−５−ニトロベンズアミド、融点１１７〜１
１８℃ (40) （３Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４−３．１（４Ｈ，
ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（４Ｈ，
ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ
ｄ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８−７．２（４Ｈ，
ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）(36) (3S) -5-acetyl-N-
((2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.5-3.0 (4H,
m), 2.62 (3H, s), 3.24 (1H, m),
3.4-3.7 (2H, m), 3.88 (2H, d
d), 4.00 (3H, s), 6.8-7.3 (5H,
m), 8.10 (1H, dd), 8.28 (1H, b
r. s), 8.75 (1H, d) (37) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.24 (3H, t), 1.2-1.7 (4H, m),
2.4-3.1 (4H, m), 3.20 (1H, m),
3.4-3.7 (2H, m), 3.88 (2H, d
d), 3.92 (3H, s), 6.86 (1H, d),
6.9-7.3 (5H, m), 8.00 (1H, d),
8.34 (1H, br.s) (38) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.1 (4H,
m), 3.20 (1H, m), 3.4-3.7 (2H,
m), 3.88 (2H, dd), 3.94 (3H,
s), 6.88 (1H, d), 6.9-7.3 (4H,
m), 7.36 (1H, dd), 8.14 (1H,
d), 8.30 (1H, br.s) (39) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-nitrobenzamide, melting point 117-1
18 ° C (40) (3S) -5-amino-N-((2-butyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.1 (4H,
m), 3.16 (1H, m), 3.4-3.7 (4H,
m), 3.80 (3H, s), 3.84 (2H, d
d), 6.72 (2H, s), 6.8-7.2 (4H,
m), 7.52 (1H, d), 8.44 (1H, br.
s)

【００９４】(41) （３Ｓ）−５−アセチルアミノ−Ｎ
−（（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシベンズア
ミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９８（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），
３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ），６．９
−７．２（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．１
７（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．
４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (42) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−ジメチルアミノ−２−メトキシベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．８６（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．８（４Ｈ，ｍ），２．４−３．１（４Ｈ，
ｍ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．２−３．６（１Ｈ，
ｍ），３．６−４．２（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，
ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．３（４Ｈ，
ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） (43) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−イソプロピルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
１．２４（６Ｈ，ｄ），１．３−１．８（４Ｈ，ｍ），
２．５−２．９（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（４Ｈ，
ｍ），３．３−４．２（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，
ｔ），６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），７．８−８．１（２Ｈ，ｍ） (44) （３Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチ
ル）−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．２−１．８（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４−２．９（１１Ｈ，
ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．９−７．２（４Ｈ，
ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），
８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (45) （３Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチ
ル）−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．２−１．８（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４−２．９（１１Ｈ，
ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．９−７．２（４Ｈ，
ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），
８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）(41) (3S) -5-acetylamino-N
-((2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.98 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.14 (3H, s),
3.92 (3H, s), 6.91 (1H, d), 6.9
-7.2 (4H, m), 7.91 (1H, d), 8.1
7 (1H, dd), 8.24 (1H, br.s), 8.
46 (1H, br.s) (42) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Dimethylamino-2-methoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.86 (3H, t),
1.1-1.8 (4H, m), 2.4-3.1 (4H,
m), 2.92 (6H, s), 3.2-3.6 (1H,
m), 3.6-4.2 (4H, m), 3.96 (3H,
s), 6.88 (2H, s), 6.9-7.3 (4H,
m), 7.58 (1H, d), 8.72 (1H, br.
s) (43) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Isopropylthio-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.24 (6H, d), 1.3-1.8 (4H, m),
2.5-2.9 (4H, m), 2.9-3.2 (4H,
m), 3.3-4.2 (4H, m), 4.68 (2H,
t), 6.9-7.2 (4H, m), 7.32 (1H,
br. s), 7.8-8.1 (2H, m) (44) (3S, 2S) -N-((2-butyl-1, 2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.2-1.8 (4H, m), 1.52 (3H, d),
2.47 (3H, s), 2.4-2.9 (11H,
m), 5.03 (1H, m), 6.9-7.2 (4H,
m), 7.21 (1H, d), 7.84 (1H, d),
8.00 (1H, br.s) (45) (3S, 2R) -N-((2-butyl-1, 2,
3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.2-1.8 (4H, m), 1.52 (3H, d),
2.47 (3H, s), 2.4-2.9 (11H,
m), 5.03 (1H, m), 6.9-7.2 (4H,
m), 7.21 (1H, d), 7.84 (1H, d),
8.00 (1H, br.s)

【００９５】(46) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキ
サミド、融点１３３〜１３５℃ (47) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９１（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４−４．１（１１
Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ），
６．６５（１Ｈ，ｄ），６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），
７．４３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (48) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−８−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９１（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４−４．４（１４
Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．９−７．２（４
Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ） (49) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−４
−メチル−６−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），
２．４−４．１（１１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，
ｍ），４．３４（２Ｈ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．
９−７．２（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），８．
１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (50) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４−４．１（１１
Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，
ｓ），４．３２（２Ｈ），６．３３（１Ｈ，ｄ），６．
９−７．２（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）(46) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -4-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide, melting point 133-135 ° C. (47) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Chloro-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,
4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.91 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.1 (11
H, m), 2.91 (3H, s), 4.34 (2H),
6.65 (1H, d), 6.9-7.2 (4H, m),
7.43 (1H, d), 8.10 (1H, br.s) (48) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.91 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.4 (14
H, m), 6.60 (1H, d), 6.9-7.2 (4
H, m), 7.42 (1H, d), 8.16 (1H, b
r. s) (49) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -4
-Methyl-6-methylthio-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.48 (3H, s),
2.4-4.1 (11H, m), 2.90 (3H,
m), 4.34 (2H), 6.67 (1H, d), 6.
9-7.2 (4H, m), 7.41 (1H, d), 8.
12 (1H, br.s) (50) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.1 (11
H, m), 2.90 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.32 (2H), 6.33 (1H, d), 6.
9-7.2 (5H, m), 8.23 (1H, br.s)

【００９６】(51) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズア
ミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．８６（３Ｈ，
ｔ），１．３８（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．６０−３．８０（９Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３８（１
Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ） (52) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド (53) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド (54) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２−メトキシ−５−メチルチオベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．８２（３Ｈ，
ｔ），１．００−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．４５（３
Ｈ，ｓ），２．６０−３．８０（９Ｈ，ｍ），３．８５
（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．
３８（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２８
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (55) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド(51) (3R) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.86 (3H,
t), 1.38 (4H, m), 2.44 (3H, s),
2.60-3.80 (9H, m), 3.86 (3H,
s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.38 (1
H, dd), 7.62 (1H, d), 8.28 (1H,
br. s) (52) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (53) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (54) (3R) -N-((2-hexyl-1,2,3,3
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-methylthiobenzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.82 (3H,
t), 1.00-1.60 (8H, m), 2.45 (3
H, s), 2.60-3.80 (9H, m), 3.85.
(3H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.
38 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 8.28
(1H, br.s) (55) (3S) -N-((2-hexyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide

【００９７】(56) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (57) （３Ｒ）−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−
（（２−ノニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．８２（３Ｈ，
ｔ），１．００−１．６０（１４Ｈ，ｍ），２．４５
（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．８０（９Ｈ，ｍ），３．
８３（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ），
７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．
３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (58) （３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ノニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド (59) （３Ｒ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ノニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド (60) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２−メトキシ−５−メチルチオベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．６０−３．８０（１１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，
ｓ），７．００−７．２０（１０Ｈ，ｓ），７．３３
（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）(56) (3R) -N-((2-hexyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (57) (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.82 (3H,
t), 1.00-1.60 (14H, m), 2.45
(3H, s), 2.60-3.80 (9H, m), 3.
83 (3H, s), 7.00-7.20 (5H, m),
7.41 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.
33 (1H, br.s) (58) (3S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydro Benzofuran-7-carboxamide (59) (3R) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7 -Carboxamide (60) (3R) -N-((2-benzyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-methoxy-5-methylthiobenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 2.44 (3H, s),
2.60-3.80 (11H, m), 3.82 (3H,
s), 7.00-7.20 (10H, s), 7.33.
(1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.28 (1
H, br. s)

【００９８】(61) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ベンジル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (62) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド (63) （３Ｒ）−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−
（（２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズア
ミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ２．４５（３Ｈ，
ｓ），２．６０−３．８０（９Ｈ，ｍ），３．８３（３
Ｈ，ｓ），６．８０−７．４０（１１Ｈ，ｍ），８．１
０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (64) （３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−（２−
フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (65) （３Ｒ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−（２−
フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド(61) (3S) -N-((2-benzyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (62) (3R) -N-((2-benzyl-1,2 , 3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide (63) (3R) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 2.45 (3H,
s), 2.60-3.80 (9H, m), 3.83 (3
H, s), 6.80-7.40 (11H, m), 8.1
0 (1H, d), 8.40 (1H, br.s) (64) (3S) -5-methylthio-N-((2- (2-
Phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (65) (3R) -5-methylthio-N-((2- ( 2-
Phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【００９９】(66) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．１８（３Ｈ，ｔ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｑ），４．６
８（２Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９７（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ） (67) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．１８（３Ｈ，ｔ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｑ），４．６
８（２Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９７（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ） (68) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２，５−ジメトキシベンズアミド (69) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２，５−ジメトキシベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．７（４Ｈ，ｍ），２．４−３．７（８Ｈ，
ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（４Ｈ，ｓ）
６．８−７．２（６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），
８．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (70) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２，５−ジメトキシベンズアミド(66) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.18 (3H, t),
2.45 (3H, s), 2.66 (2H, q), 4.6
8 (2H, t), 7.84 (1H, d), 7.97 (1
H, br. s) (67) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1.18 (3H, t),
2.45 (3H, s), 2.66 (2H, q), 4.6
8 (2H, t), 7.84 (1H, d), 7.97 (1
H, br. s) (68) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,5-dimethoxybenzamide (69) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,5-dimethoxybenzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.7 (8H,
m), 3.82 (3H, s), 3.89 (4H, s)
6.8-7.2 (6H, m), 7.75 (1H, d),
8.4 (1H, br.s) (70) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,5-dimethoxybenzamide

【０１００】(71) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メタンスルホニルベ
ンズアミド (72) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド (73) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド、融点１０５〜１０７℃ (74) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド (75) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド(71) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methanesulfonylbenzamide (72) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide (73) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamide, melting point 105-107 ° C. (74) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide (75) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide

【０１０１】(76) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，２−ジメチル−５−スルファモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド (77) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．２−１．７（４Ｈ，ｍ），１．５２（６Ｈ，ｓ），
２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４−２．９（４Ｈ，ｍ），
３．０２（２Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５
５（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ），６．９−
７．２（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．８６
（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (78) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ド (79) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオベンズアミド (80) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メチルチオベンズアミド(76) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (77) (3S) -N-((2 -Butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2,2-dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.2-1.7 (4H, m), 1.52 (6H, s),
2.46 (3H, s), 2.4-2.9 (4H, m),
3.02 (2H, s), 3.20 (1H, m), 3.5
5 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 6.9-
7.2 (4H, m), 7.20 (1H, d), 7.86
(1H, d), 8.04 (1H, br.s) (78) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide (79) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthiobenzamide (80) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methylthiobenzamide

【０１０２】(81) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メチルチオベンズアミド (82) （３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−ノニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）ベンズアミド (83) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
５−メチルチオベンズアミド (84) （３Ｓ）−５−メチルチオ−Ｎ−（（２−（２−
フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド (85) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオベンズアミド(81) (3S) -N-((2-hexyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methylthiobenzamide (82) (3S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (83) (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,3
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
5-Methylthiobenzamide (84) (3S) -5-methylthio-N-((2- (2-
Phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (85) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthiobenzamide

【０１０３】(86) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチルチオベンズアミド (87) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオベンズアミド (88) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオベンズアミド (89) （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−ブチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）ベンズアミド (90) （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）ベンズアミド(86) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthiobenzamide (87) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthiobenzamide (88) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthiobenzamide (89) (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
(Il) methyl) benzamide (90) (3S) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Ile) methyl) benzamide

【０１０４】(91) （３Ｒ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−
（（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド (92) （３Ｒ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）ベンズアミド (93) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９０（３Ｈ，ｔ），
１．２２（３Ｈ，ｔ），１．３−１．８（４Ｈ，ｍ），
２．６０（２Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．０
−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），
３．８３（２Ｈ，ｄｄ），４．６９（２Ｈ，ｔ），６．
９−７．３（５Ｈ，ｍ），７．７−８．１（２Ｈ，ｍ） (94) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド (95) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド(91) (3R) -5-benzylthio-N-
((2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (92) (3R) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4 -Tetrahydroisoquinoline-3-
(Il) methyl) benzamide (93) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.90 (3H, t),
1.22 (3H, t), 1.3-1.8 (4H, m),
2.60 (2H, t), 2.86 (2H, q), 3.0
-3.4 (3H, m), 3.4-3.7 (2H, m),
3.83 (2H, dd), 4.69 (2H, t), 6.
9-7.3 (5H, m), 7.7-8.1 (2H, m) (94) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (95) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１０５】(96) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (97) （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−ブチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
１．１−１．９（４Ｈ，ｍ），２．５−２．９（４Ｈ，
ｍ），３．０−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６
（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ），４．０４（２
Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｔ），６．９−７．３（５
Ｈ，ｍ），７．２４（５Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ） (98) （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド (99) （３Ｒ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−ブチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド (100) （３Ｒ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−エチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド(96) (3R) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (97) (3S) -5-benzylthio-N-((2-butyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.1-1.9 (4H, m), 2.5-2.9 (4H,
m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.4-3.6.
(2H, m), 3.82 (2H, d), 4.04 (2
H, s), 4.64 (2H, t), 6.9-7.3 (5
H, m), 7.24 (5H, s), 7.9 (1H, b
r. s), 8.00 (1H, d) (98) (3S) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide (99) (3R) -5-benzylthio-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide (100) (3R) -5-benzylthio-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide

【０１０６】(101) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−６−メチルチオ−２，３，４−トリヒド
ロベンゾピラン−８−カルボキサミド (102) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３，４−トリヒドロベンゾピラン−
８−カルボキサミド (103) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キサン−８−カルボキサミド (104) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キサン−８−カルボキサミド (105) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−８−カルボキサミド(101) (3R) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6-methylthio-2,3,4-trihydrobenzopyran-8-carboxamide (102) (3S) -N-((2-ethyl -1, 2, 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3,4-trihydrobenzopyran-
8-carboxamide (103) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-8-carboxamide (104) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-8-carboxamide (105) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide

【０１０７】(106) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−６−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド (107) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−３−オキソ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド (108) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−３−オキソ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド (109) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−９−カルボキサミド (110) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−９−カルボキサミド(106) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6-methylthio-2,3-dihydro-4
H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide (107) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-3-oxo-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide (108) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-3-oxo-
1,4-benzoxazine-8-carboxamide (109) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzoxazepine-9-carboxamide (110) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzoxazepine-9-carboxamide

【０１０８】(111) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−７−メチルチオ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
９−カルボキサミド (112) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ
キソ−１，５−ベンゾオキサゼピン−９−カルボキサミ
ド (113) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−８−カルボキサミド (114) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−８−カルボキサミド (115) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−６
−メチルチオ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−８−カルボキサミド(111) (3R) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7-methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoxazepine-
9-carboxamide (112) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoxazepine-9-carboxamide (113) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,3 Four
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazine-8-carboxamide (114) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazine-8-carboxamide (115) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6
-Methylthio-3-oxo-2,3-dihydro-4H-
1,4-benzothiazine-8-carboxamide

【０１０９】(116) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−６−メチルチオ−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−８−カルボ
キサミド (117) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−９−カルボキサミド (118) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−９−カルボキサミド (119) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−９−カルボキサミド (120) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−７
−メチルチオ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−９−カルボキサミド(116) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -6-methylthio-3-oxo-2,3-
Dihydro-4H-1,4-benzothiazine-8-carboxamide (117) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-9-carboxamide (118) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-9-carboxamide (119) (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-9-carboxamide (120) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -7
-Methylthio-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-9-carboxamide

【０１１０】(121) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）−５−エチルチオ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド (122) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド (123) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−メチルチオベンズア
ミド (124) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチルチオ−２−メトキシベンズア
ミド (125) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチル−２−メトキシベンズアミド(121) (3S) -N-((2-butyl-7
-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (122) (3S) -N-((2-butyl- 7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (123) (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy −
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide (124) (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2-methoxybenzamide (125) (3S) -N-((2-butyl-7-methoxy-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethyl-2-methoxybenzamide

【０１１１】(126) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチルチオ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (127) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド (128) （３Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド (129) （３Ｓ）−５−エチルチオ−Ｎ−（（２−プロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
２．６０（２Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．８
３（２Ｈ，ｄｄ），４．６９（２Ｈ，ｔ），６．９０−
７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７０−８．１０（２Ｈ，
ｍ） (130) （３Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（（２−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド(126) (3S) -N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (127) (3S) -N-((2-ethyl-1,2 , 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (128) (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (129) (3S) -5-ethylthio-N-((2-propyl-1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-
Iyl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-
Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
2.60 (2H, t), 2.86 (2H, q), 3.8
3 (2H, dd), 4.69 (2H, t), 6.90-
7.30 (5H, m), 7.70-8.10 (2H,
m) (130) (3S) -5-ethyl-N-((2-propyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１１２】(131) （３Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２
−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド (132) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド (133) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド (134) （３Ｓ）−５−カルバモイル−Ｎ−（（２−プロ
ピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド (135) （３Ｓ）−５−メタンスルホンアミド−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド(131) (3S) -5-chloro-N-((2
-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (132) (3S) -N-((2-butyl-1,2,2 3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (133) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (134) (3S) -5-carbamoyl-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3
-Yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide (135) (3S) -5-methanesulfonamide-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１１３】(136) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−カルバモイル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド (137) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メタンスルホンアミド−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド (138) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド (139) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド (140) （３Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド(136) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-carbamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (137) (3S) -N-((2-butyl-1,2 , 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonamide-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (138) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (139) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (140) (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１１４】(141) （３Ｓ）−２，２−ジメチル−５−
メチルチオ−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
１．５２（６Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｓ），３．８
６（２Ｈ，ｄｄ），６．９０−７．３０（５Ｈ，ｍ），
７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (142) （３Ｓ）−５−エチルチオ−２，２−ジメチル−
Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド (143) （３Ｓ）−５−エチル−２，２−ジメチル−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (144) （３Ｓ）−５−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド (145) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド(141) (3S) -2,2-dimethyl-5-
Methylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,
3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.52 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.8
6 (2H, dd), 6.90-7.30 (5H, m),
7.86 (1H, m), 8.04 (1H, br.s) (142) (3S) -5-ethylthio-2,2-dimethyl-
N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (143) (3S) -5-ethyl-2,2 -Dimethyl-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (144) (3S) -5-chloro-2,2-dimethyl -N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (145) (3S) -N-((2-butyl-1 , 2, 3, 4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１１５】(146) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−エチル−２，２−ジメチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド (147) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド (148) （３Ｓ）−５−カルバモイル−２，２−ジメチル
−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド (149) （３Ｓ）−５−メタンスルホンアミド−２，２−
ジメチル−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド (150) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−カルバモイル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド(146) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethyl-2,2-dimethyl-2,3
-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide (147) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (148) (3S) -5-carbamoyl-2,2-dimethyl-N-((2-propyl-1,2,3,3) 4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (149) (3S) -5-methanesulfonamide-2,2-
Dimethyl-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,
3-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide (150) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Carbamoyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１１６】(151) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−メタンスルホンアミド−２，２−ジ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド (152) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２−メトキシベンズアミド (153) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチル−２−メトキシベンズアミド (154) （３Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシベンズアミド (155) （３Ｓ）−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド(151) (3S) -N-((2-butyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-methanesulfonamide-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (152) (3S) -N- ( (2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2-methoxybenzamide (153) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethyl-2-methoxybenzamide (154) (3S) -5-chloro-N-((2-ethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxybenzamide (155) (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide

【０１１７】(156) （３Ｓ）−５−エチルチオ−２−メ
トキシ−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミ
ド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
１．２６（３Ｈ，ｔ），１．５８（２Ｈ，ｍ），２．４
０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｑ），
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，
ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），
３．９８（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９
０−７．２０（４Ｈ．ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），
８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (157) （３Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド (158) （３Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド (159) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−エチルチオ−２−メトキシベンズアミド (160) （３Ｓ）−５−カルバモイル−２−メトキシ−Ｎ
−（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド(156) (3S) -5-Ethylthio-2-methoxy-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.26 (3H, t), 1.58 (2H, m), 2.4
0-2.90 (4H, m), 2.88 (2H, q),
3.20 (1H, m), 3.40-3.60 (2H,
m), 3.72 (1H, d), 3.92 (3H, s),
3.98 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.9
0-7.20 (4H.m), 7.40 (1H, dd),
8.20 (1H, d), 8.32 (1H, br.s) (157) (3S) -5-ethyl-2-methoxy-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (158) (3S) -5-chloro-2-methoxy-N-
((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (159) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Ethylthio-2-methoxybenzamide (160) (3S) -5-carbamoyl-2-methoxy-N
-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide

【０１１８】(161) （３Ｓ）−５−メタンスルホンアミ
ド−２−メトキシ−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチ
ル）ベンズアミド (162) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−カルバモイル−２−メトキシベンズアミド (163) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−５
−メタンスルホンアミド−２−メトキシベンズアミド (164) (３Ｓ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、融点
１８５〜１８８℃ (165) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、融点
１８９〜１９１℃(161) (3S) -5-methanesulfonamide-2-methoxy-N-((2-propyl-1,2,2
3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide (162) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Carbamoyl-2-methoxybenzamide (163) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5
-Methanesulfonamide-2-methoxybenzamide (164) (3S) -N-((2-benzyl-1,2,3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 185-188 [deg.] C. (165) (3R) -N-((2-benzyl-1,2,3,3.
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 189-191 ° C

【０１１９】(166) (３Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−
（（２−ノニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−５−スルファモイルベン
ズアミド、融点１５９〜１６１℃ (167) (３Ｓ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、融点
１７２〜１７３℃ (168) （３Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２−（２−フ
ェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−５−スルファモイルベン
ズアミド、融点１５０〜１５１℃ (169) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、融点１
７１〜１７３℃ (170) （３Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−
５−スルファモイルベンズアミド塩酸塩、融点２１９〜
２２０℃(166) (3S) -2-Methoxy-N-
((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfamoylbenzamide, mp 159-161 ° C (167) (3S) -N-((2-hexyl -1, 2, 3,
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 172-173 ° C. (168) (3S) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -3-yl) methyl) -5-sulfamoylbenzamide, melting point 150-151 ° C (169) (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 1
71-173 ° C (170) (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-
5-sulfamoylbenzamide hydrochloride, melting point 219-
220 ° C

【０１２０】(171) （３Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド塩酸塩、
融点２１９〜２２０℃ (172）（３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２−（２−フ
ェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メチル）−５−スルファモイルベン
ズアミド、融点１５０〜１５２℃ (173) （３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（２−ノニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−５−スルファモイルベンズアミド、融点
１５９〜１６０℃ (174) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−
２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、融点
１７０〜１７２℃ (175) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−ブチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、融点１
７２〜１７３℃(171) (3R) -N-((1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide hydrochloride,
Mp 219-220 ° C (172) (3R) -2-methoxy-N-((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sul Famoylbenzamide, melting point 150-152 ° C (173) (3R) -2-methoxy-N-((2-nonyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-sulfamoylbenzamide, melting point 159-160 ° C (174) (3R) -N-((2-hexyl-1,2,3 ，
4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl)-
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 170-172 ° C (175) (3R) -N-((2-butyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 1
72-173 ° C

【０１２１】(176) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−シクロヘキ
シルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−５−スルファ
モイルベンズアミド、融点１８５〜１８８℃ (177) （３Ｒ）−Ｎ−（（２−シクロヘキシルメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メチル）−２−メトキシ−５−スルファモイルベン
ズアミド、融点１８７〜１８９℃ (178) （３Ｓ）−５−イソプロピルチオ−Ｎ−（（２−
プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
１．０６（６Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｑ），４．６
７（２Ｈ，ｔ），６．９０−７．３０（５Ｈ，ｍ），
７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ） (179) （３Ｓ）−５−ベンジルチオ−Ｎ−（（２−プロ
ピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
４．００（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｔ），６．９
０−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．７０−８．１０（２
Ｈ，ｍ） (180) （３Ｓ）−２−メトキシ−５−ニトロ−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド、融点１０
７〜１０９℃(176) (3S) -N-((2-Cyclohexylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 185 ~ 188 ° C (177) (3R) -N-((2-cyclohexylmethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 187-189 ° C (178) (3S) -5-isopropylthio-N-(( 2-
Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.06 (6H, d), 2.63 (2H, q), 4.6
7 (2H, t), 6.90-7.30 (5H, m),
7.70-7.90 (2H, m) (179) (3S) -5-benzylthio-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3
-Yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7
-Carboxamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
4.00 (2H, s), 4.62 (2H, t), 6.9
0-7.30 (10H, m), 7.70-8.10 (2
H, m) (180) (3S) -2-methoxy-5-nitro-N-
((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide, melting point 10
7-109 ° C

【０１２２】(181) （３Ｓ）−２−メトキシ−５−メチ
ル−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベンゾアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９４（３Ｈ，ｔ），
１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５
８（２Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２２（１
Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，
ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ），
６．９０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，
ｄ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） (182) （３Ｓ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．９２（３Ｈ，ｔ），
１．５８（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．７
０（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５２（２
Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，
ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），
６．９０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） (183) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−プロピル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ベ
ンズアミド、融点７４〜７６℃ (184) （３Ｓ）−Ｎ−（（２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２
−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド (185) （３Ｓ）−２−メチル−５−メチルチオ−Ｎ−
（（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド(181) (3S) -2-Methoxy-5-methyl-N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.94 (3H, t),
1.60 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.5
8 (2H, s), 2.74 (2H, m), 3.22 (1
H, m), 3.52 (2H, m), 3.74 (1H,
d), 3.90 (3H, s), 3.98 (1H, d),
6.90-7.30 (5H, m), 7.98 (1H,
d), 8.36 (1H, br.s) (182) (3S) -5-bromo-2-methoxy-N-.
((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.92 (3H, t),
1.58 (2H, m), 2.56 (2H, t), 2.7
0 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.52 (2
H, m), 3.74 (1H, d), 3.90 (3H,
s), 3.98 (1H, d), 6.82 (1H, d),
6.90-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d
d), 8.28 (1H, d), 8.30 (1H, br.
s) (183) (3S) -N-((2-propyl-1,2,3,
4-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide, mp 74-76 ° C (184) (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4)
-Tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2
-Methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide (185) (3S) -2-methyl-5-methylthio-N-
((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１２３】(186) （３Ｓ）−２−メチル−５−メチル
チオ−Ｎ−（（２−ペンチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド (187) （３Ｓ）−２，２−ジメチル−５−メチルチオ−
Ｎ−（（２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド(186) (3S) -2-Methyl-5-methylthio-N-((2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran -7-carboxamide (187) (3S) -2,2-dimethyl-5-methylthio-
N-((2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide

【０１２４】上記に従って次の表に示す化合物を合成す
ることができる。表中、下記の記号はそれぞれの意味を
表す。 Me : メチル Et : エチル Pr : プロピル iPr : イソプロピル Bu : ブチル Pentyl: ペンチル Hexyl : ヘキシル Bn : ベンジル Ac : アセチルThe compounds shown in the following table can be synthesized according to the above. In the table, the following symbols represent the respective meanings. Me: Methyl Et: Ethyl Pr: Propyl iPr: Isopropyl Bu: Butyl Pentyl: Pentyl Hexyl: Hexyl Bn: Benzyl Ac: Acetyl

【０１２５】[0125]

【表１】 [Table 1]

【０１２６】[0126]

【表２】 [Table 2]

【０１２７】[0127]

【表３】 [Table 3]

【０１２８】[0128]

【表４】 [Table 4]

【０１２９】[0129]

【表５】 [Table 5]

【０１３０】[0130]

【表６】 [Table 6]

【０１３１】[0131]

【表７】 [Table 7]

【０１３２】[0132]

【表８】 [Table 8]

【０１３３】[0133]

【表９】 [Table 9]

【０１３４】製剤処方例 本発明の化合物１０．０ｍｇを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。 本発明化合物 １０．０ｍｇ 乳糖 ３０．０ｍｇ トウモロコシデンプン １８．８ｍｇ 結晶セルロース ２８．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ タルク ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ ──────────────────────────────────── ９０．０ｍｇ 有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径
１０μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した
後、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて２０分間練
合する。練合物を２００メッシュの篩を通して造粒し、
５０℃の熱風乾燥機中で、水分３〜４％となるまで乾燥
し、２４メッシュの篩を通した後、タルクおよびステア
リン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機によ
り直径６ｍｍの平面杵を用いて打錠する。Pharmaceutical Formulation Example A tablet containing 10.0 mg of the compound of the present invention can be prepared by the following formulation. The compound of the present invention 10.0 mg Lactose 30.0 mg Corn starch 18.8 mg Crystalline cellulose 28.0 mg Hydroxypropyl cellulose 1.0 mg Talc 2.0 mg Magnesium stearate 0.2 mg ─────────────── ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————--—------------ </-> _ _ _ _ _ _ _ _. After mixing the compound, lactose, corn starch and crystalline cellulose in a kneader, hydroxypropyl cellulose is added and kneaded for 20 minutes. Granulate the mixture through a 200 mesh screen,
Dry in a hot air dryer at 50 ° C until the water content becomes 3 to 4%, pass through a 24 mesh sieve, mix talc and magnesium stearate, and use a rotary tableting machine to form a flat punch having a diameter of 6 mm. Use to tablet.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＬ 9454−4Ｃ 31/54 ＡＣＰ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＣＪ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１７ 7602−4Ｃ 413/12 ２１７ 7602−4Ｃ 417/12 ２１７ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 217:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 217:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 217:00 319:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 217:00 265:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 217:00 267:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 217:00 279:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 217:00 281:00） (72)発明者 森本 保人 大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号 吉富製薬株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/535 ACL 9454-4C 31/54 ACP 9454-4C 31/55 ACJ 9454-4C C07D 405 / 12 217 7602-4C 413/12 217 7602-4C 417/12 217 9051-4C // (C07D 405/12 217: 00 307: 00) (C07D 405/12 217: 00 311: 00) (C07D 405/12 217: 00 319: 00) (C07D 413/12 217: 00 265: 00) (C07D 413/12 217: 00 267: 00) (C07D 417/12 217: 00 279: 00) (C07D 417/12 217: 00 281: 00) (72) Inventor Yasuto Morimoto 2-6-9 Hirano-cho, Chuo-ku, Osaka City, Osaka Prefecture Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって、水素、置換
基を有していてもよい低級アルキル、アラルキル、保護
基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、
低級アルキルカルバモイル、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルを；Ｒ3 は水
素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、
アミノ保護基を；Ｒ4 は水素、低級アルキル、アラルキ
ルを；Ｒ5 、Ｒ6 は同一または異なって、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、また
はＲ5 とＲ6 が相互に結合して酸素原子、硫黄原子およ
びＮ−Ｒ10（Ｒ10は水素、置換基を有していてもよい低
級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキルを示
す。）から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５〜７
員環を形成する基を示し、当該環は低級アルキル、置換
基を有していてもよいフェニルもしくは置換基を有して
いてもよいアラルキルにより置換されていてもよい；Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 は同一または異なって、水素、置換基を
有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい
アラルキル、保護基を有していてもよい水酸基、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルキル
オキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）l Ｒ11（Ｒ11は低級アル
キル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有
していてもよいアラルキルを示し、ｌは０、１または２
である。）により表される基、または−ＳＯ2 ＮＲ12Ｒ
13（Ｒ12、Ｒ13は同一または異なって水素、低級アルキ
ルを示す。）により表される基を示す。〕により表され
るアミド化合物、その薬理学的に許容される塩またはそ
の光学異性体。1. A compound represented by the general formula (I): [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, a lower alkyl which may have a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group which may have a protecting group, or a substituent which may have a substituent. Good lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, carbamoyl,
Lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl,
R 4 is hydrogen, lower alkyl, aralkyl; R 5 and R 6 are the same or different, and hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and R 6 are bonded to each other. And a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and N—R 10 (R 10 represents hydrogen, lower alkyl which may have a substituent, or aralkyl which may have a substituent). May be 5-7
Represents a group forming a member ring, which ring may be substituted by lower alkyl, phenyl which may have a substituent or aralkyl which may have a substituent; R
7 , R 8 and R 9 are the same or different and each is hydrogen, an alkyl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a protecting group, a substituent Optionally substituted lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acyl, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, —S (O) 1 R 11 ( R 11 represents lower alkyl, phenyl which may have a substituent, or aralkyl which may have a substituent, and l represents 0, 1 or 2
Is. ) Or a group represented by —SO 2 NR 12 R
13 (R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl). ] The amide compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or its optical isomer.
JP13144293A 1993-05-06 1993-05-06 Amide compound Pending JPH06316563A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13144293A JPH06316563A (en) 1993-05-06 1993-05-06 Amide compound

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13144293A JPH06316563A (en) 1993-05-06 1993-05-06 Amide compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06316563A true JPH06316563A (en) 1994-11-15

Family

ID=15058060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13144293A Pending JPH06316563A (en) 1993-05-06 1993-05-06 Amide compound

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH06316563A (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6815548B2 (en) 1996-06-13 2004-11-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing a piperidine derivative
US7396857B2 (en) 2005-04-22 2008-07-08 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of depression
US7728155B2 (en) 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6815548B2 (en) 1996-06-13 2004-11-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing a piperidine derivative
US7728155B2 (en) 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US7396857B2 (en) 2005-04-22 2008-07-08 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of depression

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2553020B2 (en) Quinuclidine compound and its pharmaceutical use
RU2167152C2 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and method of inhibition of neurogenic inflammation
JP5608088B2 (en) Aryl substituted bridged or condensed diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
JP4616971B2 (en) 1-azabicycloalkane compounds and pharmaceutical uses thereof
JPH06507625A (en) Substituted pyrimidinones with acid functionality as angiotensin II antagonists
JPWO2009022731A1 (en) P2X4 receptor antagonist
AU2015282450B2 (en) Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
KR101132208B1 (en) Tricyclic ?-opioid modulators
EA018620B1 (en) THIENOTRIAZOLODIAZEPINE DERIVATIVES ACTIVE ON Apo A1
JPS59186969A (en) Benzofurancarboxamide and benzopyranecarboxamide derivative
WO2008091021A1 (en) Heterocyclidene-n-(aryl)acetamide derivative
TW200846345A (en) Process for the synthesis of derivatives of 3-amino-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and use thereof as medicaments
JPH0568474B2 (en)
JP6353899B2 (en) Inhibitors of leukotriene production
JPH06345744A (en) New benzoxazole derivative
KR950010073B1 (en) Substituted pyrido(2,3-b)(1,4)benzod iazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds
JP2959598B2 (en) Optically active thienotriazolodiazepine compounds
JPH05194406A (en) New amide compound
JPH06316563A (en) Amide compound
JPH08511514A (en) Heterocyclic derivative having immunomodulatory action
JPH09509957A (en) Quinoline derivatives as immunomodulators
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
KR101082227B1 (en) Methanesulfonic acid salt of pyrazolopyrimidine compound crystal thereof and process for producing the same
JPH03223290A (en) Thienodiazepine compound
US5376748A (en) Nitroquinolone derivatives