JPH06316517A - Sustained-release preparation - Google Patents
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- JPH06316517A JPH06316517A JP4474094A JP4474094A JPH06316517A JP H06316517 A JPH06316517 A JP H06316517A JP 4474094 A JP4474094 A JP 4474094A JP 4474094 A JP4474094 A JP 4474094A JP H06316517 A JPH06316517 A JP H06316517A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は，放出制御製剤，特に経
口投与したときに長時間にわたって薬物の放出をコント
ロ−ル（制御）できる放出制御製剤に関する。さらに詳
しくは，ヒドロキシ低級アルキルセルロ−ス，薬物およ
び製剤素材から成る粒状または錠剤状の徐放部を有する
経口用の放出制御製剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a controlled release preparation, and more particularly to a controlled release preparation capable of controlling the release of a drug over a long period of time when orally administered. More specifically, it relates to an oral controlled-release preparation having a granular or tablet-like sustained-release part composed of hydroxy lower alkyl cellulose, a drug and a preparation material.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来，薬物の放出制御，特に徐放化を目
的とする経口製剤としては，講学的，経験的には拡散型
製剤,溶出型製剤,イオン交換放出型製剤などが知られて
いる。拡散型製剤は，水に不溶性の皮膜（例：エチルセ
ルロ−ス）や水に不溶性の基剤（例：カルボキシメチル
セルロ−ス）のマトリックスによって薬物の放出を制御
する製剤である。溶出型製剤としては，水に可溶性の皮
膜（例：メチルセルロ−ス）または胃腸管液中で徐々に
溶解する可溶性の基剤（例：ポリビニルピロリドン）の
マトリックスを用いて薬物放出を制御する製剤が知られ
ている。ここで，可溶性皮膜による放出制御では，皮膜
の厚さを変えることで溶出を制御する方法と，皮膜のｐ
Ｈ特性によって溶出を制御する方法などがある。イオン
交換放出型製剤は，イオン交換物質に薬物を結合させ，
消化管液中のイオンが薬物イオンと交換することによっ
て放出を制御する製剤である。2. Description of the Related Art Conventionally, diffusion-type preparations, dissolution-type preparations, ion-exchange release-type preparations, etc. are known as oral preparations for the purpose of controlling drug release, especially for sustained release, from the viewpoint of lecture and experience. ing. The diffusion-type preparation is a preparation in which the release of the drug is controlled by a matrix of a water-insoluble film (eg ethyl cellulose) or a water-insoluble base (eg carboxymethyl cellulose). Elutable formulations include those that control drug release using a water-soluble film (eg, methylcellulose) or a matrix of a soluble base (eg, polyvinylpyrrolidone) that gradually dissolves in gastrointestinal fluid. Are known. Here, in the release control by the soluble film, the method of controlling the elution by changing the film thickness, and the p
There is a method of controlling elution by the H characteristic. Ion-exchange release formulations bind the drug to the ion-exchange substance,
It is a formulation that controls the release by exchanging ions in the gastrointestinal fluid with drug ions.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】上記従来の放出制御の
製剤を経口投与する場合の大きな問題点としては，肝の
初回通過効果を受け易い薬物や生体内半減期（滞留時
間）の短い薬物の場合，投与初期の薬物の血中濃度が充
分でなく治療域に達しないことが挙げられる。この問題
を解決するために従来用いられた疎水性マトリックス
（例：ワックスマトリックス，多孔性プラスチックマト
リックス）等の単一マトリックスによる製剤の場合は，
常に「バ−スト現象」の可能性があり，胃の中での急激
な薬物の放出の危険性などの問題点が存在する。さら
に，皮膜を用いる場合は，コ−ティングの工程において
多種類の皮膜剤を用いたり，皮膜の厚さを変えたりする
等煩雑な工程が必要なため実用化上の難点がある。この
他，イオン交換放出型製剤等の場合は，塩基性または酸
性の薬物にしか適用できないという別の実用化上の制限
を受けるのである。A major problem in oral administration of the above-mentioned conventional controlled release preparations is that of drugs that are susceptible to the first-pass effect in the liver and drugs that have a short in vivo half-life (retention time). In this case, the blood concentration of the drug at the initial stage of administration may be insufficient to reach the therapeutic range. In the case of a single matrix formulation such as a hydrophobic matrix (eg, wax matrix, porous plastic matrix) conventionally used to solve this problem,
There is always the possibility of "burst phenomenon", and there are problems such as the risk of rapid drug release in the stomach. Furthermore, when a coating is used, it is difficult to put it into practical use because it requires complicated steps such as using various kinds of coating agents in the coating step and changing the thickness of the coating. In addition, in the case of ion-exchange release preparations and the like, another practical limitation is that they can be applied only to basic or acidic drugs.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは，上記課題
を解決するために，種々の製剤用成分を用いてより実用
的な薬物の放出制御について検討，試験した結果，共に
薬物を含有させた２つの構成部分，すなわちヒドロキシ
低級アルキルセルロ−スを使用した徐放部と他の製剤素
材を使用した速放部とを組み合わせた製剤が，優れた放
出制御効果を示すことを見い出し，本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have studied and tested more practical drug release control using various components for formulation, It was found that a formulation in which the two constituent parts, namely, the sustained-release part using hydroxy lower alkyl cellulose and the immediate-release part using other formulation material, have an excellent controlled release effect, Completed the invention.
【０００５】本発明は，ヒドロキシ低級アルキルセルロ
−ス１−９０部，薬物１−９０部および製剤素材１−９
０部から成る粒状または錠剤状の徐放部と，薬物１−９
０部および製剤素材１−９９部から成る粒状または錠剤
状の速放部とから構成され，該徐放部と該速放部とを一
投与形態中に分離して共存，または互いに密着させて成
る経口用の放出制御製剤に関する。The present invention comprises 1-90 parts of hydroxy lower alkyl cellulose, 1-90 parts of drug and 1-9 of drug substance.
Granular or tablet sustained release part consisting of 0 parts and drug 1-9
0 part and 1-99 parts of the formulation material in the form of a granular or tablet-like immediate-release part, and the sustained-release part and the immediate-release part are separated in one dosage form and coexist or are in close contact with each other. The present invention relates to an oral controlled release preparation.
【０００６】上記徐放部とは，速放部より薬物の放出が
遅い製剤部分であり，上記速放部とは，徐放部より薬物
の放出が速い製剤部分である。例えば，徐放部と速放部
とで薬物の放出速度の差が２倍以上となるのが良い。上
記粒状とは，通常の経口用に採用される粉末状，顆粒
状，小粒状などの投与形態であり，粉末，細粒，顆粒等
の形態が含まれる。上記錠剤状とは，通常の経口用に採
用される投与形態（例：ア−ル型，二重ア−ル型，平
型，その他異形）を有する錠剤の形態である。上記製剤
素材としては，多くは通常の経口剤に使用される製剤用
成分が選択され，賦形剤，滑沢剤，結合剤，崩壊剤，可
溶化剤，界面活性剤，コ−ティング剤等自体公知の製剤
素材が便宜に使用される。The above-mentioned sustained-release part is a preparation part in which the drug is released slower than the immediate-release part, and the above-mentioned immediate-release part is a preparation part in which the drug is released faster than the sustained-release part. For example, it is preferable that the difference in drug release rate between the sustained-release part and the immediate-release part is double or more. The above-mentioned granular form is a dosage form such as powder, granules, and small granules that is usually adopted for oral use, and includes forms such as powder, fine granules, and granules. The above-mentioned tablet form is a tablet form having a usual oral administration form (eg, ale type, double ale type, flat type, and other variants). As the above-mentioned formulation material, most of the formulation components used in ordinary oral preparations are selected, and excipients, lubricants, binders, disintegrants, solubilizers, surfactants, coating agents, etc. Pharmaceutical materials known per se are used for convenience.
【０００７】上記徐放部と速放部とが分離して共存する
状態は，それぞれの粒状または錠剤状のものが一投与形
態中に密着することなく共存している状態を指し，例え
ば，同一カプセル中に封入されている状態を示す。上記
徐放部と速放部とが互いに密着する状態とは，一方を内
層とし，その外側一面に他の一方の一面を外層として２
層に重ねて錠剤化したもの，または一方を内層にして，
その外側の全面を他の一方で包み込んで錠剤化したもの
を示す。換言すれば，一方の一面または全面に他方の一
面が密着している状態である。なお，このように層状に
密着させる場合は，さらに複数の層にしても良く，また
２層の場合は，徐放部と速放部の占める位置について特
に内層もしくは外層の区別をしなくとも良い。The state in which the sustained-release part and the quick-release part are separated and coexist refers to a state in which the respective granular or tablet-like forms coexist without coherence in one dosage form, for example, the same. The state of being enclosed in a capsule is shown. The state where the sustained-release part and the quick-release part are in close contact with each other means that one side is an inner layer and the other one side is an outer layer.
Layered in layers and tableted, or one as the inner layer,
The tablet is obtained by wrapping the entire outer surface on the other side into a tablet. In other words, one surface or the entire surface is in contact with the other surface. When the layers are adhered in this manner, a plurality of layers may be provided. In the case of two layers, it is not necessary to distinguish between the inner layer and the outer layer regarding the positions occupied by the sustained-release part and the quick-release part. .
【０００８】従って，本発明の具体的な態様としては， ○上記徐放部と上記速放部とが，互いに粒状または錠剤
状の形態で一投与形態に分離して共存させて成る放出制
御製剤 ○上記徐放部を内層とし，その外側の一面または全面に
上記速放部を密着させて成る放出制御製剤 ○上記速放部を内層とし，その外側の一面または全面に
上記徐放部を密着させて成る放出制御製剤 ○上記徐放部のみから成る粒状または錠剤状の形態であ
る放出制御製剤 が挙げられる。Therefore, as a specific embodiment of the present invention, the controlled release preparation comprises the above-mentioned sustained-release part and the above-mentioned immediate-release part which are separated from each other in one dosage form in the form of granules or tablets to coexist. ○ Controlled release formulation in which the above-mentioned sustained-release part is the inner layer and the above-mentioned immediate-release part is adhered to one or all of the outside of it Controlled-release preparations obtained by the above-mentioned: Controlled-release preparations in the form of granules or tablets consisting of only the above-mentioned sustained-release part are mentioned.
【０００９】上記ヒドロキシ低級アルキルセルロ−ス
（以下，ＨＡＣと略す）は，メチル基，エチル基，プロ
ピル基などの低級アルキル基で分子の一部が置換された
セルロ−スエ−テルを示し，具体的には，ヒドロキシプ
ロピルセルロ−ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロ−
ス（以下，ＨＰＭＣと略す）およびヒドロキシエチルメ
チルセルロ−スなどであり，本発明においては，これら
の中でＨＰＭＣが好ましい。とりわけ，含まれるメトキ
シル基が１０−４０％およびヒドロキシプロポキシル基
が１−２０％，粘度が１０−１５，０００センチスト−
クス，または（および）重量平均分子量が３０，０００
以上であるＨＰＭＣが好ましいものとして使用される。
本発明においては，この様な特定のＨＰＭＣを使うと好
結果が得られることが多い。The above-mentioned hydroxy lower alkyl cellulose (hereinafter abbreviated as HAC) is a cellulose ether in which a part of the molecule is substituted with a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group and propyl group. Specifically, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose
(Hereinafter, abbreviated as HPMC) and hydroxyethylmethylcellulose, and HPMC is preferable among them in the present invention. In particular, the methoxyl group contained is 10-40%, the hydroxypropoxyl group is 1-20%, and the viscosity is 10-15,000 centist.
And / or a weight average molecular weight of 30,000
The above HPMCs are used as preferred.
In the present invention, good results are often obtained by using such a specific HPMC.
【００１０】このＨＰＭＣについてさらに具体的に述べ
ると，分子中にメトキシル基１９．０−３０．０％およ
びヒドロキシプロポキシル基４．０−１２．０％を含む
ものがより好ましく，なかでもメトキシル基２７．０−
３０．０％およびヒドロキシプロポキシル基４．０−
７．５％を含むものが特に好ましい。また，その粘度に
ついては，１５−１５，０００センチスト−クスのもの
がより好ましく，とりわけ５０−４，０００センチスト
−クスのものが特に好ましい。通常，単一の粘度のＨＰ
ＭＣが使用されるが，個々の製剤について放出制御の目
的に適した粘度になるよう異なる粘度のものを混合して
使用しても良い。また，その重量平均分子量について
は，６５，０００以上のものがより好ましく，なかでも
９０，０００以上のものが特に好ましい。なお，以上の
分子中のアルキル基の割合，粘度，重量平均分子量の測
定においては，自体公知の測定方法が採用される。More specifically, the HPMC is more preferably one containing a methoxyl group of 19.0-30.0% and a hydroxypropoxyl group of 4.0-12.0% in the molecule. 27.0-
30.0% and hydroxypropoxyl groups 4.0-
Those containing 7.5% are particularly preferable. With respect to the viscosity, a viscosity of 15-15,000 centistokes is more preferable, and a viscosity of 50-4,000 centistokes is particularly preferable. Usually a single viscosity HP
Although MC is used, it is also possible to mix and use individual preparations having different viscosities so as to have a viscosity suitable for the purpose of controlled release. The weight average molecular weight thereof is more preferably 65,000 or more, and particularly preferably 90,000 or more. In addition, in measuring the ratio of the alkyl group in the molecule, the viscosity, and the weight average molecular weight, a measurement method known per se is adopted.
【００１１】従って，本発明のより具体的な態様として
は， ○上記ＨＡＣが，ＨＰＭＣである上記放出制御製剤 ○上記ＨＡＣが，メトキシル基１０−４０％およびヒド
ロキシプロポキシル基１−２０％を含むＨＭＰＣである
上記放出制御製剤 ○上記ＨＡＣが，１０−１５，０００センチスト−クス
の粘度を有するＨＰＭＣである上記放出制御製剤 ○上記ＨＡＣが，３０，０００以上の重量平均分子量を
有するＨＰＭＣである上記放出制御製剤が挙げられる。Therefore, as a more specific embodiment of the present invention, the controlled release preparation wherein the HAC is HPMC, the HAC contains 10-40% methoxyl groups and 1-20% hydroxypropoxyl groups. The above-mentioned controlled release preparation which is HMPC. The above-mentioned controlled-release preparation whose HAC is HPMC having a viscosity of 10-15,000 centistokes. The above-mentioned HAC is HPMC which has a weight average molecular weight of 30,000 or more. Controlled release formulations may be mentioned.
【００１２】上記製剤素材についてより具体的に述べる
と，いずれも経口的に使用できるものが選択されるが，
例えば，賦形剤，滑沢剤，結合剤または崩壊剤として
は，乳糖，白糖，ブドウ糖，還元麦芽糖，粉末還元麦芽
糖水飴，マンニット，ソルビット，トウモロコシデンプ
ン，バレイショデンプン，結晶セルロ−ス，微結晶セル
ロ−ス，低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス，アラ
ビアゴム，デキストリン，プルラン，ポリビニルピロリ
ドン，マクロゴ−ル，カルボキシメチルセルロ−ス，ク
ロスカルメロ−スナトリウムなどが使用され，また，滑
沢剤としてはステアリン酸マグネシウム，ステアリン
酸，タルク，ラウリル硫酸ナトリウム，ラウリル硫酸マ
グネシウムなどが使用され，さらに，可溶化剤，界面活
性剤としては，ショ糖脂肪酸エステル，モノステアリン
酸ポリエチレングリコ−ル，ラウリル硫酸ナトリウム，
ラウリル硫酸マグネシウムなどが使用される。コ−ティ
ング剤としては，ゼラチン，ポリビニルアセタ−ルジエ
チルアミノアセテ−ト，アミノアルキルメタアクリレ−
トコポリマ−Ｅ，アミノアルキルメタアクリレ−トコポ
リマ−ＲＳ，酢酸フタル酸セルロ−ス，メタアクリル酸
コポリマ−Ｌ，メタアクリル酸コポリマ−ＬＤ，メタア
クリル酸コポリマ−Ｓ，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロ−スフタレ−ト，ヒドロキシプロピルメチルセルロ−
スアセテ−トサクシネ−ト，カルボキシメチルエチルセ
ルロ−ス，エチルセルロ−スなどが使用される。本発明
においては，これらの製剤素材のなかから発明の目的に
応じて好適なものが選択される。なお，上記速放部に対
してＨＡＣを製剤素材のひとつとして加えてもかまわな
い。むしろ，この方が好ましいことがあり，この場合使
用されるＨＡＣは徐放部と同様のものであるが，その使
用量は徐放部で使用される量の１／１００−１／５程度
である。More specifically, the above-mentioned formulation materials are selected such that they can be used orally.
For example, as an excipient, a lubricant, a binder or a disintegrant, lactose, sucrose, glucose, reduced maltose, powdered reduced maltose starch syrup, mannitol, sorbit, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, microcrystalline Cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan, polyvinylpyrrolidone, macrogol, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, etc. are used, and as a lubricant, Magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium lauryl sulphate, magnesium lauryl sulphate, etc. are used, and further solubilizers and surfactants include sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol monostearate, sodium lauryl sulphate,
Lauryl magnesium sulfate or the like is used. As the coating agent, gelatin, polyvinyl acetate diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylic acid
Tocopolymer-E, aminoalkyl methacrylic acid tocopolymer-RS, acetic acid phthalate cellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylmethylcellulose phthalate , Hydroxypropyl methylcellulose
Suacetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, ethyl cellulose and the like are used. In the present invention, a suitable material is selected from these pharmaceutical materials according to the purpose of the invention. HAC may be added to the immediate release part as one of the formulation materials. Rather, this may be preferable, and in this case, the HAC used is similar to the sustained release part, but the amount used is about 1 / 100-1 / 5 of the amount used in the sustained release part. .
【００１３】従って，本発明のより具体的な他の態様と
しては，上記製剤素材が，賦形剤，崩壊剤，結合剤，滑
沢剤，可溶化剤，界面活性剤およびコ−ティング剤から
成る群から選択されたものである上記放出制御製剤が挙
げられる。Therefore, in another more specific embodiment of the present invention, the above-mentioned formulation material comprises an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a solubilizer, a surfactant and a coating agent. The controlled release formulation is selected from the group consisting of:
【００１４】本発明の放出制御製剤に使用される薬物
は，一般にその化学構造を問わない。すなわち，薬物の
水に対する溶解性，酸性・塩基性度等にかかわらず，通
常使用されている薬物を配合すれば本発明によって目的
とする放出制御製剤が得られる。本発明に好ましい薬物
としては，中枢神経用剤，末梢神経用剤，循環器官用
剤，呼吸器官用剤，消化器官用剤，ホルモン剤，ビタミ
ン剤，アレルギ−用剤，腫瘍用剤，抗生物質製剤，化学
療法剤などの分野から選択される。The drug used in the controlled release preparation of the present invention is generally of any chemical structure. That is, regardless of the solubility of the drug in water, the acidity / basicity, etc., the target controlled-release preparation can be obtained by incorporating the commonly used drug according to the present invention. Preferred drugs for the present invention include central nervous system agents, peripheral nerve agents, circulatory organ agents, respiratory organ agents, digestive organ agents, hormone agents, vitamin agents, allergic agents, tumor agents, and antibiotics. It is selected from fields such as pharmaceuticals and chemotherapeutic agents.
【００１５】この様な薬物を例示すると以下の通りであ
るが，これらの中で塩基性もしくは酸性の薬物の場合
は，それらの生物学的に許容される塩（例：塩酸，硫酸
などの無機酸の塩，酢酸，酒石酸などの有機酸の塩）も
本発明に含まれる。 ○中枢神経用剤：アモキサピン，デシプラミン，ハロペ
リド−ル，ジアゼパム，ニトラゼパム，フェニトイン，
イデベノン，インデロオキサジン，チアプリド，レボド
パ，ペンタゾシン，モルヒネ，コデイン，アスピリン，
アセトアミノフェン，イブプロフェン，インドプロフェ
ン，インドブフェン，インドメタシン，オキサプロジ
ン，ケトプロフェン，ジクロフェナック，スルピリン，
ナプロキセン，ピロキシカム，フェノプロフェン，プラ
ノプロフェン，フルルビプロフェン，メフェナム酸，ロ
キソプロフェン ○末梢神経用剤：メトカルバモ−ル，トラゾリン，ネオ
スチグミン，エペリゾン，臭化ブトロピウム ○循環器官用剤：アミノフィリン，カフェイン，ドパミ
ン，ドブタミン，アテノロ−ル，カルテオロ−ル，ジソ
ピラミド，メトプロロ−ル，ピンドロ−ル，イソソルビ
ド，トリアムテレン，カルテオロ−ル，クロニジン，ニ
カルジピン，プラゾシン，カプトプリル，ニトログリセ
リン，ジラゼプ，ニフェジピン，クリノフィブラ−ト，
ベザフィブラ−ト，フェノフィブラ−ト，シンバスタチ
ン，プラバスタチン，ビンポセチン，ベンシクラン，ペ
ントキシフィリン ○呼吸器官用剤：エフェドリン，アンブロキソ−ル，プ
ロカテロ−ル，テオフィリン，ドキソフィリン，イソプ
ロテレノ−ル ○消化器官用剤：ロペラミド，アズレン，アルジオキ
サ，オメプラゾ−ル，セトラキサ−ト，ゲファルナ−
ト，スクラルファ−ト，シメチジン，ラニチジン，ファ
モチジン，トリメブチン ○ホルモン剤：オキシトシン，プレドニゾロン，ジノプ
ロスト ○ビタミン剤：アルファカルシド−ル，エトレチナ−
ト，シアノコバラミン，メコバラミン，アスコルビン酸 ○アレルギ−用剤：アンレキサノクス，アゼラスチン，
オザグレル，オキサトミド，テルフェナジン，トラニラ
スト，ケトチフェン ○腫瘍用剤：イソフォスファミド，カルモフ−ル，テガ
フ−ル，フルオロウラシル，メトトレキサ−ト，マイト
マイシンＣ ○抗生物質製剤：セフスロジン，アモキシシリン，セフ
ォチアム，セファレキシン，エリスロマイシン，リファ
ンピシン ○化学療法剤：シプロフロキサシン，オフロキサシン，
ナリジクス酸，アシクロビルExamples of such drugs are as follows. Among these, in the case of basic or acidic drugs, their biologically acceptable salts (eg, inorganic substances such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.). Acid salts, salts of organic acids such as acetic acid and tartaric acid) are also included in the present invention. ○ Central nervous system agents: amoxapine, desipramine, haloperidol, diazepam, nitrazepam, phenytoin,
Idebenone, inderoxazine, tiapride, levodopa, pentazocine, morphine, codeine, aspirin,
Acetaminophen, ibuprofen, indoprofen, indobufen, indomethacin, oxaprozin, ketoprofen, diclofenac, sulpirine,
Naproxen, piroxicam, fenoprofen, pranoprofen, flurbiprofen, mefenamic acid, loxoprofen , Dopamine, dobutamine, atenolol, carteolol, disopyramide, metoprolol, pindolol, isosorbide, triamterene, carteolol, clonidine, nicardipine, prazosin, captopril, nitroglycerin, dilazep, nifedipine, clinofibra,
Bezafibrate, fenofibrate, simvastatin, pravastatin, vinpocetine, bencyclane, pentoxifylline ○ Respiratory agents: ephedrine, ambroxol, procaterol, theophylline, doxophylline, isoproterenol ○ Digestive agents: loperamide , Azulene, aldioxa, omeprazol, cetraxate, gefarna
Toh, sucralfate, cimetidine, ranitidine, famotidine, trimebutine ○ Hormonal agents: oxytocin, prednisolone, dinoprost ○ Vitamin agents: alfacalcidol, etretina
Tox, cyanocobalamin, mecobalamin, ascorbic acid ○ Allergic agents: amlexanox, azelastine,
Ozagrel, oxatomide, terfenadine, tranilast, ketotifen ○ Tumor agents: isofosfamide, carmofur, tegafur, fluorouracil, methotrexate, mitomycin C ○ Antibiotic preparations: cefsulodin, amoxicillin, cefotian, cephalexin, erythromycin, Rifampicin ○ Chemotherapeutic agents: ciprofloxacin, ofloxacin,
Nalidixic acid, acyclovir
【００１６】上記薬物の中で，特に本発明の実施，その
目的達成の上で便宜に使用されるものは，生体内におい
て代謝変換を受け易い薬物であり，換言するならば，消
化液・酵素・肝臓等で変化を受け，活性が低下し易い薬
物である。より具体的には，投与量の約１０％以上が初
回通過効果を受けるものは本発明の実施に便宜に使用さ
れ，そのような薬物をしいて例示するならば，モルフィ
ナン・ベンズアゾシン系鎮痛剤であるペンタゾシン，モ
ルヒネ，コデイン，キサンチン系薬剤のカフェイン，テ
オフィリン，ドキソフィリンおよび非ステロイド性消炎
鎮痛剤であるインドメタシン，イブプロフェン，インド
プロフェン，インドブフェン，ケトプロフェン，フルル
ビプロフェン等である。これらの中で，ペンタゾシンと
その塩，カフェインが特に好ましいものである。従っ
て，本発明のより具体的な他の態様としては，薬物が生
体内において代謝変換を受け易い薬物である上記放出制
御製剤が挙げられる。Among the above-mentioned drugs, those which are conveniently used for carrying out the present invention and achieving the purpose thereof are drugs that are easily subjected to metabolic conversion in the living body, in other words, digestive juices and enzymes.・ A drug that undergoes changes in the liver etc. and its activity tends to decrease. More specifically, about 10% or more of the dose, which has a first-pass effect, is conveniently used in the practice of the present invention, and if such drug is exemplified, it is a morphinan-benzazocine analgesic. Examples include pentazocine, morphine, codeine, xanthine caffeine, theophylline, doxophylline, and nonsteroidal anti-inflammatory analgesics indomethacin, ibuprofen, indoprofen, indobufen, ketoprofen, flurbiprofen. Among these, pentazocine, its salt, and caffeine are particularly preferable. Therefore, another more specific embodiment of the present invention includes the above-mentioned controlled-release preparation, in which the drug is a drug that is likely to undergo metabolic conversion in vivo.
【００１７】本発明における放出制御製剤は，日本薬局
方XII等に記載の通常の製剤技術またはその変法，改良
法を用いて製造されるが，例えば次のようにして製造す
ることができる。すなわち，まず薬物，ＨＡＣおよび賦
形剤，崩壊剤などの製剤素材を混合し，水または結合剤
を含有する水溶液を加えながら造粒する。この造粒工程
において，製剤素材としてワックス成分を加えた場合
は，同成分を溶融させるため加熱しても良い。造粒後，
乾燥および整粒工程を経て，粒状の徐放部が得られる。
前記造粒工程において，乾式造粒を行った場合は，後の
乾燥工程は不要である。The controlled-release preparation of the present invention can be produced by using the usual formulation techniques described in Japanese Pharmacopoeia XII, etc. or its modified and improved methods. For example, it can be produced as follows. That is, first, drug, HAC and excipients, disintegrants and other formulation materials are mixed, and granulated while adding water or an aqueous solution containing a binder. In this granulation process, when a wax component is added as a formulation material, the wax component may be heated to melt it. After granulation,
A granular sustained-release part is obtained through the drying and sizing steps.
When dry granulation is performed in the granulation step, the subsequent drying step is unnecessary.
【００１８】このようにして得られた粒状の徐放部は，
薬物と製剤素材を用いて製造される粒状の速放部と同一
カプセルに封入することにより，本発明の放出制御製剤
のひとつが得られる。これとは別に，前記粒状の徐放部
と速放部に，それぞれ滑沢剤を加えた後，両者別々に打
錠し錠剤としたものを，適当な比率で同一カプセルに封
入することによっても，本発明の放出制御製剤のひとつ
が得られる。The granular sustained-release part thus obtained is
One of the controlled-release preparations of the present invention can be obtained by encapsulating it in the same capsule as a granular immediate-release part produced by using a drug and a formulation material. Separately from this, by adding a lubricant to each of the granular sustained-release part and the quick-release part, and then tableting them separately into tablets, they can be enclosed in the same capsule at an appropriate ratio. , One of the controlled release formulations of the present invention is obtained.
【００１９】また，このようにして得られた粒状の徐放
部と速放部に，それぞれ滑沢剤を加えた後，両者を２層
またはそれ以上の複数層に重ねて打錠することによって
も本発明の放出制御製剤のひとつが得られる。さらに，
前記粒状の徐放部と速放部に，それぞれ滑沢剤を加えた
後，一方を内層にして，その外側の全面を他の一方で包
み込んで打錠することにより，有核錠の形態の本発明の
放出制御製剤が得られる。この場合，いずれの部を内層
とするかによって，放出制御効果は異なるので，放出制
御の目的に応じていずれの部を内層とするか選択され
る。通常，徐放部を内層とした場合は，投与初期でも速
やかな薬物の放出が期待されるので，肝の初回通過効果
を受けや易い薬物の放出制御に適している。一方，速放
部を内層とし全面に徐放部を密着させた場合は，投与後
ある一定時間後での高い薬物放出が期待されるので，下
部消化器官での高い放出が必要な薬物の放出制御に適し
ている。Further, a lubricant is added to each of the granular sustained-release part and quick-release part thus obtained, and then both are laminated in two or more layers to form tablets. Also, one of the controlled release preparations of the present invention can be obtained. further,
After adding a lubricant to each of the granular sustained-release part and quick-release part, one of them is used as an inner layer, and the entire outer surface thereof is wrapped with the other to be tableted, thereby obtaining a dry-coated tablet form. A controlled release formulation of the invention is obtained. In this case, since the release control effect differs depending on which part is the inner layer, which part is the inner layer is selected according to the purpose of release control. Usually, when the sustained-release part is used as the inner layer, rapid drug release is expected even at the beginning of administration, so it is suitable for controlling drug release that is susceptible to the first pass effect of the liver. On the other hand, when the sustained-release part is adhered to the entire surface with the immediate-release part as the inner layer, high drug release is expected after a certain time after administration, so release of the drug that requires high release in the lower digestive organs is expected. Suitable for control.
【００２０】上記本発明放出制御製剤の製造において，
薬物の水への溶解性が比較的低いか，特に低い場合に
は，薬物原末の粒子径を０.１−２０μｍ程度の微細に
したものを速放部（ないし徐放部）に用いても良い。こ
の他,上記本発明製剤の製造の工程において，粒状また
は錠剤状のものに適宜コ−ティング操作を加えても良
い。In the production of the controlled release preparation of the present invention,
If the solubility of the drug in water is relatively low or particularly low, use a fine particle size of the bulk drug powder of about 0.1-20 μm for the immediate release part (or sustained release part). Is also good. In addition, in the process of producing the preparation of the present invention, a granular or tablet-shaped product may be appropriately coated.
【００２１】[0021]
【実施例】以下，実施例，比較例および試験例によって
本発明をさらに詳しく説明するが，実施例においては，
特に断りのない場合は，ＨＰＭＣとして日本薬局方XII
の「ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス２９０６」
（粘度＝１，５００センチスト−クス）を使用した。な
お，すべての実施例および比較例においては，使用する
薬物および製剤素材の量をその配合比率に従って変更す
ることによりほぼ任意の薬物量を含有する製剤を得るこ
とができる。EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples.
HPMC Japan Pharmacopoeia XII unless otherwise specified
"Hydroxypropyl methylcellulose 2906"
(Viscosity = 1,500 centistokes) was used. In all of the examples and comparative examples, a formulation containing almost any drug amount can be obtained by changing the amounts of the drug and the formulation material used according to the compounding ratio.
【００２２】実施例１ 徐放部を内層とし，その外側全面に速放部を密着させた
錠剤 Example 1 A tablet having a sustained release portion as an inner layer and an immediate release portion adhered to the entire outer surface thereof
【００２３】 [0023]
【００２４】徐放部は，上記カフェイン，ＨＰＭＣ，粉
末還元麦芽糖水飴，結晶セルロ−スをニ−ダ−（攪拌造
粒機）で混合し，予め調製しておいたＨＰＭＣ（０．５
ｍｇ／錠）水溶液を結合剤として造粒した。加温乾燥し
た後，整粒（２５メッシュ）し，ステアリン酸マグネシ
ウムを混合して打錠して平型錠（φ５．５ｍｍ）とし
た。速放部は，上記カフェイン，乳糖，結晶セルロ−
ス，トウモロコシデンプンをニ−ダ−で混合し，予め調
製しておいたヒドロキプロピルセルロ−ス水溶液を結合
剤として造粒した。加温乾燥した後，整粒（２５メッシ
ュ）し，ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠用顆
粒とした。上記速放部の顆粒５０ｍｇを臼に充填し，そ
の中央に徐放部の平型錠を置き，さらに速放部顆粒５０
ｍｇを充填して糖衣ア−ル錠（φ８．０ｍｍ）を得た。In the sustained release part, the above-mentioned caffeine, HPMC, powdered reduced maltose syrup and crystalline cellulose were mixed in a kneader (stirring granulator) to prepare HPMC (0.5
Granulation was carried out using an aqueous solution (mg / tablet) as a binder. After heating and drying, the granules were sized (25 mesh), magnesium stearate was mixed and compressed into flat tablets (φ 5.5 mm). The quick-release part is caffeine, lactose, crystalline cellulose.
And corn starch were mixed in a kneader, and granulated with a previously prepared aqueous solution of hydroxypropyl cellulose as a binder. After heating and drying, the particles were sized (25 mesh) and mixed with magnesium stearate to give granules for tableting. 50 mg of the granules for the quick-release part were filled in a die, and a flat tablet for the sustained-release part was placed in the center of the die.
It was filled with mg to obtain sugar-coated alcohol tablets (φ8.0 mm).
【００２５】実施例２ 速放部を内層とし，その外側全体に徐放部を密着させた
錠剤 Example 2 Tablet in which the immediate release part is the inner layer and the sustained release part is closely adhered to the entire outside
【００２６】 [0026]
【００２７】徐放部は実施例１と同様の操作で，造粒，
乾燥，整粒後，ステアリン酸マグネシウムを混合して打
錠用顆粒とした。速放部は実施例１と同様の操作で，造
粒，乾燥，整粒後，ステアリン酸マグネシウムを混合し
て打錠し，平型錠（φ５．５ｍｍ）とした。上記徐放部
の顆粒５０ｍｇを臼に充填し，その中央に速放部の平型
錠を置き，さらに徐放部顆粒５０ｍｇを充填して糖衣ア
−ル錠（φ８．０ｍｍ）を得た。The sustained release part was granulated by the same operation as in Example 1,
After drying and sizing, magnesium stearate was mixed to give granules for tableting. The quick release part was granulated, dried and sized by the same operations as in Example 1, and then mixed with magnesium stearate and compressed into tablets to give flat tablets (φ 5.5 mm). A mortar was filled with 50 mg of the granules for the sustained-release part, a flat tablet for the immediate-release part was placed in the center thereof, and further 50 mg for the sustained-release part granules were filled to obtain sugar-coated al tablets (φ8.0 mm).
【００２８】実施例３ 錠剤状の徐放部および速放部を共存させたカプセル剤 １カプセル（１６０ｍｇ）中の成分 １）徐放部 塩酸ペンタゾシン ３３．８３ｍｇ 塩酸ナロキソン ０．３３ｍｇ ＨＰＭＣ ２５．５０ｍｇ 粉末還元麦芽糖水飴 ２．５４ｍｇ 結晶セルロ−ス １７．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８０ｍｇ 合 計 ８０．００ｍｇExample 3 Capsule in which tablet-like sustained-release part and rapid-release part coexisted 1 component in 1 capsule (160 mg) 1) sustained-release part pentazocine hydrochloride 33.83 mg naloxone hydrochloride 0.33 mg HPMC 25.50 mg powder Reduced maltose syrup 2.54 mg Crystalline cellulose 17.00 mg Magnesium stearate 0.80 mg Total 80.00 mg
【００２９】 ２）速放部 塩酸ペンタゾシン ２２．５６ｍｇ 塩酸ナロキソン ０．２２ｍｇ 乳糖 １０．００ｍｇ 結晶セルロ−ス ３５．００ｍｇ トウモロコシデンプン １０．６２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス １．２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ｍｇ 合 計 ８０．００ｍｇ2) Quick-release part Pentazocine hydrochloride 22.56 mg Naloxone hydrochloride 0.22 mg Lactose 10.00 mg Crystalline cellulose 35.00 mg Corn starch 10.62 mg Hydroxypropyl cellulose 1.20 mg Magnesium stearate 0.40 mg Combined total 80.00 mg
【００３０】徐放部および速放部は実施例１と同様の操
作で，造粒，乾燥，整粒後，ステアリン酸マグネシウム
を混合して打錠し，それぞれφ５．５ｍｍおよびφ５．
０ｍｍの糖衣ア−ル錠とした。この徐放部と速放部の錠
剤を各々１個づつ同一のハ−ドカプセルに充填し，錠剤
状の徐放部および速放部を共存させたカプセル剤を得
た。The sustained release part and the quick release part were granulated, dried and sized in the same manner as in Example 1 and then mixed with magnesium stearate and compressed into tablets, each having a diameter of φ5.5 mm and a diameter of φ5.
It was a 0 mm sugar-coated tablet. The tablets of the sustained-release part and the quick-release part were filled in the same hard capsule one by one to obtain a tablet-like capsule in which the sustained-release part and the quick-release part coexist.
【００３１】実施例４ 速放部を内層とし，その外側全面に徐放部を密着させた
錠剤 １錠（１９０ｍｇ）中の成分 １）徐放部 塩酸ペンタゾシン ３３．８３ｍｇ 塩酸ナロキソン ０．３３ｍｇ ＨＰＭＣ １７．５０ｍｇ ＨＰＭＣ（粘度＝50センチスト-クス） ６３．００ｍｇ 粉末還元麦芽糖水飴 ５．８４ｍｇ 結晶セルロ−ス ２８．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５０ｍｇ 合 計 １５０．００ｍｇExample 4 Ingredients in 1 tablet (190 mg) in which the immediate release part is the inner layer and the sustained release part is adhered to the entire outer surface 1) The sustained release part pentazocine hydrochloride 33.83 mg Naloxone hydrochloride 0.33 mg HPMC 17 .50 mg HPMC (viscosity = 50 centistox) 63.00 mg powder reduced maltose starch syrup 5.84 mg crystalline cellulose 28.00 mg magnesium stearate 1.50 mg total 150.00 mg
【００３２】 ２）速放部 塩酸ペンタゾシン ２２．５６ｍｇ 塩酸ナロキソン ０．２２ｍｇ 乳糖 ４．７２ｍｇ 結晶セルロ−ス １０．００ｍｇ 低置換度ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロ-ス ２．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ｍｇ 合 計 ４０．００ｍｇ2) Rapid release part Pentazocine hydrochloride 22.56 mg Naloxone hydrochloride 0.22 mg Lactose 4.72 mg Crystalline cellulose 10.00 mg Low-substituted human oxypropoxypropyl cellulose 2.00 mg Magnesium stearate 0.50 mg Total 40. 00 mg
【００３３】徐放部は実施例１と同様の操作で，造粒，
乾燥，整粒後，ステアリン酸マグネシウムを混合して打
錠用顆粒とした。速放部は塩酸ペンタゾシン，塩酸ナロ
キソン，乳糖，結晶セルロ−ス，低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロ−ス，ステアリン酸マグネシウムを混合し
て打錠し，平型錠（φ４．０ｍｍ）とした。上記徐放部
の顆粒７５ｍｇを臼に充填し，その中央に速放部の平型
錠を置き，さらに徐放部顆粒７５ｍｇを充填してア−ル
錠（φ７．０ｍｍ）を得た。The sustained release part was granulated by the same operation as in Example 1,
After drying and sizing, magnesium stearate was mixed to give granules for tableting. For the immediate release part, pentazocine hydrochloride, naloxone hydrochloride, lactose, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate were mixed and tableted to give flat tablets (φ 4.0 mm). 75 mg of the granules for the sustained-release part were filled in a die, a flat tablet for the quick-release part was placed in the center, and 75 mg for the sustained-release part granules were further filled to obtain an al tablet (φ7.0 mm).
【００３４】実施例５ １錠（１００ｍｇ）中の成分 塩酸ペンタゾシン ５６．３９ｍｇ 塩酸ナロキソン ０．５６ｍｇ ＨＰＭＣ ２５．６０ｍｇ 粉末還元麦芽糖水飴 ２．４５ｍｇ 結晶セルロ−ス １４．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ 合 計 １００．００ｍｇ 実施例１と同様の操作で，造粒，乾燥，整粒後，ステア
リン酸マグネシウムを混合して打錠し錠剤とした。Example 5 Ingredients in 1 tablet (100 mg) Pentazocine hydrochloride 56.39 mg Naloxone hydrochloride 0.56 mg HPMC 25.60 mg Powdered reduced maltose starch syrup 2.45 mg Crystalline cellulose 14.00 mg Magnesium stearate 1.00 mg Combined total 100.00 mg By the same operation as in Example 1, after granulating, drying and sizing, magnesium stearate was mixed and compressed into tablets.
【００３５】実施例６ １）徐放部 塩酸ペンタゾシン １．１２８部 塩酸ナロキソン ０．１００部 ＨＰＭＣ（粘度＝4,000センチスト-クス） ７．２００部 軽質無水ケイ酸 ０．１００部 ステアリン酸マグネシウム ０．０６１部 合 計 ８．５００部Example 6 1) Sustained release part Pentazocine hydrochloride 1.128 parts Naloxone hydrochloride 0.100 parts HPMC (viscosity = 4,000 centistokes) 7.200 parts Light anhydrous silicic acid 0.100 parts Magnesium stearate 0.061 Total of 8.500
【００３６】 ２）速放部 塩酸ペンタゾシン １．１２８部 塩酸ナロキソン ０．０１１部 α化デンプン １．０００部 結晶セルロ−ス ６．３００部 低置換度ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロ-ス ０．９６７部 ステアリン酸マグネシウム ０．０９０部 食用青色２号アルミニウムレ-キ ０．００４部 合 計 ９．５００部 徐放部および速放部は実施例１と同様の操作で，造粒，
乾燥，整粒後，ステアリン酸マグネシウムを混合して打
錠し，両者を共存させたものを一投与形態とした。な
お，使用量は重量部である（以下同様）。2) Quick-release part Pentazocine hydrochloride 1.128 parts Naloxone hydrochloride 0.011 part Pregelatinized starch 1.000 parts Crystalline cellulose 6.300 parts Low-substituted human dimethyloxypropyl cellulose 0.967 parts Magnesium stearate 0.090 parts Food blue No. 2 aluminum lake 0.004 parts Total 9.500 parts The sustained release part and the immediate release part were granulated by the same operation as in Example 1,
After drying and sizing, magnesium stearate was mixed and compressed into tablets, and both were allowed to coexist as one dosage form. The amount used is parts by weight (the same applies hereinafter).
【００３７】実施例７ 塩酸ペンタゾシン １．１２８部 塩酸ナロキソン ０．１００部 ＨＰＭＣ（粘度＝4,000センチスト-クス） ７．２００部 軽質無水ケイ酸 ０．１００部 ステアリン酸マグネシウム ０．０６１部 合 計 ８．５００部 実施例１と同様の操作で，造粒，乾燥，整粒後，ステア
リン酸マグネシウムを混合して打錠した。Example 7 Pentazocine hydrochloride 1.128 parts Naloxone hydrochloride 0.100 parts HPMC (viscosity = 4,000 centistokes) 7.200 parts Light anhydrous silicic acid 0.100 parts Magnesium stearate 0.061 parts Total 8. 500 parts By the same operation as in Example 1, after granulating, drying and sizing, magnesium stearate was mixed and compressed into tablets.
【００３８】比較例１ 実施例１の速放部と同様の操作で，造粒，乾燥，整粒
後，ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠し，平型
錠（φ５．５ｍｍ）とした。Comparative Example 1 Granulation, drying and sizing were carried out in the same manner as in the quick release part of Example 1, and magnesium stearate was mixed and compressed into tablets to give flat tablets (φ 5.5 mm).
【００３９】比較例２ １錠（８０ｍｇ）中の成分 塩酸ペンタゾシン ２２．５６ｍｇ 塩酸ナロキソン ０．２２ｍｇ 乳糖 １０．００ｍｇ 結晶セルロ−ス ３５．００ｍｇ トウモロコシデンプン １０．６２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス １．２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ｍｇ 合 計 ８０．００ｍｇ 実施例３の速放部と同様の操作で，糖衣ア−ル錠（φ
５．０ｍｍ）とした。Comparative Example 2 Ingredients in 1 Tablet (80 mg) Pentazocine Hydrochloride 22.56 mg Naloxone Hydrochloride 0.22 mg Lactose 10.00 mg Crystalline Cellulose 35.00 mg Corn Starch 10.62 mg Hydroxypropyl Cellulose 1.20 mg Stearic Acid Magnesium 0.40 mg Total 80.00 mg By the same operation as in the quick release part of Example 3, sugar-coated al tablets (φ
5.0 mm).
【００４０】比較例３ 比較例２と同様の配合比率で，塩酸ペンタゾシン５６．
３９ｍｇを含有する錠剤とした。Comparative Example 3 With the same compounding ratio as in Comparative Example 2, pentazocine hydrochloride 56.
Tablets containing 39 mg.
【００４１】比較例４ 結晶セルロ−ス １．１３５部 ＨＰＭＣ（粘度＝4,000センチスト-クス） ７．２００部 軽質無水ケイ酸 ０．１００部 ステアリン酸マグネシウム ０．０６１部 食用黄色４号アルミニウムレ-キ ０．００４部 合 計 ８．５００部 実施例１と同様の操作で，造粒，乾燥，整粒後，ステア
リン酸マグネシウムを混合して打錠した。Comparative Example 4 Crystal Cellulose 1.135 parts HPMC (viscosity = 4,000 centistokes) 7.200 parts Light anhydrous silicic acid 0.100 parts Magnesium stearate 0.061 parts Edible Yellow No. 4 aluminum lake 0.004 parts Total 8.500 parts By the same operation as in Example 1, after granulating, drying and sizing, magnesium stearate was mixed and compressed into tablets.
【００４２】試験例１ 溶出試験 実施例１−４および比較例１，２で得られた製剤につい
て，日本薬局方XIIの溶出試験法に従って溶出試験を行
い，その結果を図１および図２に示した。図１および図
２から明かなように，本発明の放出制御製剤は長時間に
わたって薬物の優れた放出制御効果を示した。Test Example 1 Dissolution Test The preparations obtained in Examples 1-4 and Comparative Examples 1 and 2 were subjected to a dissolution test according to the dissolution test method of Japanese Pharmacopoeia XII, and the results are shown in FIGS. 1 and 2. It was As is clear from FIGS. 1 and 2, the controlled release preparation of the present invention showed an excellent controlled release effect of the drug over a long period of time.
【００４３】試験例２ 薬物徐放性・生物学的利用率評
価試験 １６時間絶食させた雄性ビ−グル犬にテトラガストリン
（８μｇ／ｋｇ）を頸背部皮下に投与し，その３０分後
に被験製剤を水３０ｍｌと共に経口投与した。投与後
０．５，１，２，３，４，６，８，１２および２４時間
目に採血し，遠心分離により血漿を得た。血漿中の薬物
濃度の測定はＨＰＬＣ法により行い，表１および図３に
示す結果を得た。この結果から，本発明製剤による薬物
の放出制御，徐放化，生体内滞留の持続性，生物学的利
用率の向上の達成が明らかとなった。Test Example 2 Drug sustained-release / bioavailability evaluation test Tetragastrin (8 μg / kg) was subcutaneously administered to the back of the neck of a male Beagle dog that had been fasted for 16 hours, and 30 minutes after that, a test preparation was prepared. Was orally administered with 30 ml of water. Blood was collected 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 6, 8, 12 and 24 hours after administration, and plasma was obtained by centrifugation. The drug concentration in plasma was measured by the HPLC method, and the results shown in Table 1 and FIG. 3 were obtained. From these results, it has been clarified that the formulation of the present invention achieves controlled drug release, sustained release, sustainability of in vivo retention, and improvement of bioavailability.
【００４４】[0044]
【表１】 [Table 1]
【００４５】試験例３ 薬効持続性評価試験 ラットを用いたRandall-Sellito法によって薬効を検定
した。一夜絶食したラットの両側後肢の足背部にAnalge
sy-meterを用いて圧疼痛を与え，仮性疼痛反応（もが
き，啼鳴）を指標として疼痛閾値が３０〜１４０ｇを示
した動物（１群６匹）を用い，その右後肢足底に１０％
yeast懸濁液０．１ｍｌを皮下投与し，投与２時間後に
被験製剤を経口投与した。疼痛閾値の測定は薬物投与後
３０分毎に４．５時間後まで行った。被験製剤は，直径
２．０ｍｍ，長さ２．０ｍｍの円柱系の錠剤としたもの
（１錠中にペンタゾシンとして１ｍｇ含有）を用いた。
なお，対照群（コントロ−ル）には全く薬物を含まない
製剤を経口投与し，その結果を図４および図５に示し
た。また，非徐放化製剤として薬物を１％アラビアゴム
に懸濁したものを経口投与した場合についても試験を行
った。この結果から，本発明製剤によって薬効の持続化
が達成されることが明らかとなった。すなわち，本発明
製剤では薬物投与後１８０分頃もしくは２４０分頃まで
疼痛閾値の上昇が持続的であった。一方，非徐放化製剤
（ペンタゾシンとして４０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ
／ｋｇ投与）については，すべての場合において，遅く
とも薬物投与６０分後にはコントロ−ルとの有意差が認
められなかった。Test Example 3 Drug efficacy persistence evaluation test Drug efficacy was assayed by the Randall-Sellito method using rats. Analge in the dorsal region of both hind limbs of an overnight fasted rat
Using a sy-meter, pressure pain was given, and an animal (6 animals per group) with a pain threshold of 30-140 g using pseudopain reaction (wrigging, squeaking) as an index was used.
0.1 ml of yeast suspension was subcutaneously administered, and 2 hours after the administration, the test preparation was orally administered. The pain threshold was measured every 30 minutes after drug administration until 4.5 hours later. The test preparation used was a cylindrical tablet having a diameter of 2.0 mm and a length of 2.0 mm (containing 1 mg of pentazocine in one tablet).
The control group (control) was orally administered with a drug-free preparation, and the results are shown in FIGS. 4 and 5. The test was also conducted when a drug prepared by suspending the drug in 1% acacia was orally administered as a non-sustained release preparation. From these results, it became clear that the drug product of the present invention achieves sustained drug efficacy. That is, in the preparation of the present invention, the increase in the pain threshold value was continuous until about 180 minutes or about 240 minutes after the drug administration. On the other hand, non-sustained release preparations (40 mg / kg and 100 mg as pentazocine
(/ Kg administration), in all cases, no significant difference from the control was observed 60 minutes after drug administration.
【００４６】[0046]
【発明の効果】以上の実施例，試験例等の事実で示され
たように，通常の製剤と比較して，本発明製剤によって
薬物の放出制御，徐放化が達成され，薬物の体内滞
留を長時間にわたって維持することによる薬効の持続化
が図られることが明らかとなった。すなわち，本発明製
剤は，臨床の現場においては，体内薬物濃度の過度ない
し急激な上昇を抑えることによる有害な副作用の低減と
共に薬物投与回数の減少による患者のコンプライアンス
の向上をもたらすものである。さらに，本発明のペンタ
ゾシン製剤の場合は，持続性の疼痛症状を長時間にわた
って軽減し，慢性疾患における患者のＱＯＬの改善，在
宅治療の実現，服薬性の向上に寄与するものである。EFFECTS OF THE INVENTION As shown by the facts of the above Examples and Test Examples, the formulation of the present invention achieves controlled release and sustained release of the drug, and retention of the drug in the body, as compared with the conventional formulation. It was clarified that the drug effect can be sustained by maintaining the drug for a long time. That is, in the clinical setting, the preparation of the present invention reduces harmful side effects by suppressing excessive or abrupt increase of drug concentration in the body, and also improves patient compliance by reducing the number of drug administrations. Furthermore, the pentazocine preparation of the present invention alleviates persistent pain symptoms over a long period of time, and contributes to improvement of QOL of patients with chronic diseases, realization of home treatment, and improvement of drug taking.
【００４７】[0047]
図１は，実施例１，２および比較例１の製剤についての
溶出試験成績である。FIG. 1 shows the dissolution test results for the preparations of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.
【図１】図２は，実施例３，４および比較例２の製剤に
ついての溶出試験成績である。FIG. 1 shows the dissolution test results for the formulations of Examples 3 and 4 and Comparative Example 2.
【図２】FIG. 2
【００４８】図３は，実施例３，４，５および比較例３
の製剤についての薬物徐放性・生物学的利用率評価試験
成績である。FIG. 3 shows Examples 3, 4, 5 and Comparative Example 3.
The results of the drug sustained release / bioavailability evaluation test of the drug product.
【図３】図４および図５は，実施例６，実施例７および
比較例４の製剤についての薬効持続性評価試験成績であ
る。FIG. 4 and FIG. 5 are the drug efficacy persistence evaluation test results for the formulations of Example 6, Example 7 and Comparative Example 4.
【図４】FIG. 4
【図５】[Figure 5]
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【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成６年５月３１日[Submission date] May 31, 1994
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】図面の簡単な説明[Name of item to be corrected] Brief description of the drawing
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction contents]
【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]
【図１】 実施例１，２および比較例１の製剤について
の溶出試験成績である。FIG. 1 shows the results of dissolution test for the preparations of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.
【図２】 実施例３，４および比較例２の製剤について
の溶出試験成績である。FIG. 2 shows the dissolution test results for the formulations of Examples 3 and 4 and Comparative Example 2.
【図３】 実施例３，４，５および比較例３の製剤につ
いての薬物徐放性・生物学的利用率評価試験成績であ
る。FIG. 3 shows the results of a drug sustained release / bioavailability evaluation test for the preparations of Examples 3, 4, 5 and Comparative Example 3.
【図４】 実施例６，７および比較例４の製剤について
の薬効持続性評価試験成績である。FIG. 4 shows the drug efficacy persistence evaluation test results for the formulations of Examples 6 and 7 and Comparative Example 4.
【図５】 実施例６，７および比較例４の製剤について
の薬効持続性評価試験成績である。FIG. 5 shows the drug efficacy persistence evaluation test results for the formulations of Examples 6 and 7 and Comparative Example 4.
Claims (12)
９０部，薬物１−９０部および製剤素材１−９０部から
成る粒状または錠剤状の徐放部と，薬物１−９０部およ
び製剤素材１−９９部から成る粒状または錠剤状の速放
部とから構成され，該徐放部と該速放部とを一投与形態
中に分離して共存，または互いに密着させて成る経口用
の放出制御製剤。1. A hydroxy lower alkyl cellulose 1-
Granular or tablet-like sustained release part consisting of 90 parts, drug 1-90 parts and formulation material 1-90 parts, and granular or tablet-like immediate release part consisting of drug 1-90 parts and formulation material 1-99 parts An oral controlled release preparation comprising the sustained release part and the immediate release part which are separated in a single dosage form and coexist with each other or adhere to each other.
錠剤状の形態で一投与形態中に分離して共存させて成る
請求項１に記載の放出制御製剤。2. The controlled-release preparation according to claim 1, wherein the sustained-release part and the immediate-release part are separated from each other and coexist in one dosage form in the form of granules or tablets.
は全面に速放部を密着させて成る請求項１に記載の放出
制御製剤。3. The controlled-release preparation according to claim 1, wherein the sustained-release part is an inner layer, and the immediate-release part is in close contact with one or all of the outer surfaces thereof.
は全面に徐放部を密着させて成る請求項１に記載の放出
制御製剤。4. The controlled release preparation according to claim 1, wherein the immediate release part is an inner layer, and the sustained release part is closely adhered to one or all of the outer surfaces thereof.
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スである請求項１，
２，３または４に記載の放出制御製剤。5. A hydroxy lower alkyl cellulose is
Hydroxypropylmethyl cellulose, 1.
The controlled release preparation according to 2, 3 or 4.
メトキシル基１０−４０％およびヒドロキシプロポキシ
ル基１−２０％を含むヒドロキシプロピルメチルセルロ
−スである請求項１，２，３または４に記載の放出制御
製剤。6. A hydroxy lower alkyl cellulose is
The controlled-release preparation according to claim 1, 2, 3 or 4, which is hydroxypropylmethylcellulose containing 10-40% methoxyl group and 1-20% hydroxypropoxyl group.
１０−１５，０００センチスト−クスの粘度を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロ−スである請求項１，
２，３または４に記載の放出制御製剤。7. A hydroxy lower alkyl cellulose is
A hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 10-15,000 centistokes.
The controlled release preparation according to 2, 3 or 4.
３０，０００以上の重量平均分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロ−スである請求項１，２，３また
は４に記載の放出制御製剤。8. A hydroxy lower alkyl cellulose is
The controlled-release preparation according to claim 1, 2, 3 or 4, which is hydroxypropylmethylcellulose having a weight average molecular weight of 30,000 or more.
滑沢剤，可溶化剤，界面活性剤およびコ−ティング剤か
ら成る群から選択されたものである請求項１に記載の放
出制御製剤。9. The formulation material comprises an excipient, a disintegrant, a binder,
The controlled release formulation according to claim 1, which is selected from the group consisting of a lubricant, a solubilizer, a surfactant and a coating agent.
け易い薬物である請求項１に記載の放出制御製剤。10. The controlled release preparation according to claim 1, wherein the drug is a drug that is susceptible to metabolic conversion in vivo.
る請求項１に記載の放出制御製剤。11. The controlled release preparation according to claim 1, wherein the drug is pentazocine or a salt thereof.
−９０部，薬物としてペンタゾシンまたはその塩１−９
０部および製剤素材１−９０部から成る粒状または錠剤
状の徐放部から成る経口用の放出制御製剤。12. A hydroxy lower alkyl cellulose 1
-90 parts, pentazocine or a salt thereof as a drug 1-9
An oral controlled release preparation comprising a granular or tablet-like sustained release part consisting of 0 part and 1-90 parts of the formulation material.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4474094A JPH06316517A (en) | 1993-02-22 | 1994-02-21 | Sustained-release preparation |
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|---|---|---|---|
| JP5-54676 | 1993-02-22 | ||
| JP5467693 | 1993-02-22 | ||
| JP4474094A JPH06316517A (en) | 1993-02-22 | 1994-02-21 | Sustained-release preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06316517A true JPH06316517A (en) | 1994-11-15 |
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ID=26384704
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| JP4474094A Pending JPH06316517A (en) | 1993-02-22 | 1994-02-21 | Sustained-release preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06316517A (en) |
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