JPH06309385A - Constructing method for molecular structure for ligand having bioactivity - Google Patents

Constructing method for molecular structure for ligand having bioactivity

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JPH06309385A
JPH06309385A JP5001153A JP115393A JPH06309385A JP H06309385 A JPH06309385 A JP H06309385A JP 5001153 A JP5001153 A JP 5001153A JP 115393 A JP115393 A JP 115393A JP H06309385 A JPH06309385 A JP H06309385A
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孝記 金沢
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Abstract

PURPOSE:To obtain a method by which the molecular structure of a new ligand can be automatically constructed by holding the position and direction of a specific functional group existing in a ligand molecule, appropriately arranging an atom in a permitted space, and comprehensively retrieving a connecting path. CONSTITUTION:At first, receptor mapping is operated based on the molecular structure of the known ligand by, for example, the method of a RECEPS, three-dimensional lattice point information is obtained, and the inside hole model of a receptor is constructed. Next, the functional group of the known ligand molecule which is important to an interaction with the receptor is extracted by, for example, the method of a LINKOR, the position and direction of the functional group are designated, and the molecular structure of the new ligand can be constructed while the position and direction of the functional group are held. Also, O-H, N-H, and benzen ring are the function group extracted from the molecular structure of the known ligand which is important to the interaction with the receptor, and (a) indicates the inside hole model of the constructed receptor by the receptor mapping operated based on the molecular structure of the known ligand by using the RECEPS.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、生理活性を有する化合
物の分子構造を構築する方法に関し、さらに詳細には、
医薬、農薬その他の生理活性を有する化合物の分子構造
設計に利用できる、新規化合物の分子構造を自動生成さ
せる方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for constructing a molecular structure of a compound having physiological activity, and more specifically,
The present invention relates to a method for automatically generating a molecular structure of a novel compound, which can be used for designing a molecular structure of a drug, a pesticide or other compound having a physiological activity.

【０００２】[0002]

【従来の技術】薬物の設計には、概念的に２つのステッ
プがある。以後の薬物開発の出発点となる化合物（リー
ドと呼ぶ）を見いだすリード創製の過程と、そのリード
から出発してより活性が優れ毒性や副作用の少ない化合
物を見いだすリード最適化の過程である。リードとはあ
る目的とする生理活性をもつことのわかっている化合物
で、先導化合物ともいう。一般に行なわれている薬物設
計の殆どはこの第２の過程であり、既知の活性化合物か
ら一連の置換基誘導体を合成してその活性を比較するこ
とにより行われることが多い。第１の過程を人為的に行
うのは極めて難しく、天然物質からの発見や、既知の薬
物の副活性からの発見、生体内活性物質（神経伝達物
質、ホルモン、ビタミンその他）からの構造修正、ある
いは入手し得る化合物を手当り次第、用意した評価シス
テムにかけるランダムスクリーニングによる発見など、
偶然や幸運、試行錯誤に頼るところが大きい。適切なリ
ードからスタートすることが以後の薬物開発の成否を左
右し、適当なリードがないために良い薬のできない疾病
も多いことから、活性の高いリードを高い的中率で得る
方法の開発が広く望まれているところである。ある化合
物がどういう薬理活性を示すかは、どの受容体（生体高
分子）に結合するかで決まるが、１つの化合物が１つの
受容体だけに結合するとは限らない。それ故、わずかな
構造の違いで、主活性と副活性（副作用）の強さが逆転
したり、活性が消滅したりすることもありうる。また、
主活性は変わらなくても、代謝のされ易さ、膜との相互
作用など体内での挙動が大きく変化し、薬としての性質
に影響を与えることも多い。まして分子骨格の違う新し
いリードからの薬物は主活性は同じでも、全く異なる挙
動を示すことが予想される。There are two conceptual steps in drug design. It is the process of lead creation that finds the compound (called lead) that will be the starting point for subsequent drug development, and the process of lead optimization that finds compounds that are more active and have less toxicity and side effects starting from that lead. A lead is a compound known to have a certain physiological activity of interest, and is also called a lead compound. Most of the commonly used drug design is this second step, often by synthesizing a series of substituent derivatives from known active compounds and comparing their activities. It is extremely difficult to artificially perform the first step, and it is discovered from natural substances, from the side-effects of known drugs, structural modifications from bioactive substances (neurotransmitters, hormones, vitamins, etc.), Or, as soon as possible, the available compounds will be discovered by random screening using a prepared evaluation system.
Much depends on chance, good luck, and trial and error. Starting with an appropriate lead influences the success or failure of drug development thereafter, and since there are many diseases where good drugs cannot be obtained because there is no appropriate lead, it is necessary to develop a method for obtaining highly active leads with a high hit rate. This is widely desired. What pharmacological activity a compound exhibits depends on which receptor (biopolymer) it binds to, but one compound does not always bind to only one receptor. Therefore, the strength of the main activity and the side activity (side effect) may be reversed or the activity may disappear due to a slight difference in structure. Also,
Even if the main activity does not change, the behavior in the body, such as the ease of metabolism and the interaction with the membrane, greatly changes, often affecting the properties as a drug. Furthermore, it is expected that drugs from new leads with different molecular skeletons will show completely different behaviors even if they have the same main activity.

【０００３】薬物が生理活性を発現するには、体内の受
容体のある部位に到達して、受容体と特異的に相互作用
（ふつうは非共有結合的な強い会合）する必要がある。
近年、受容体の単離精製の技術が進み、Ｘ線結晶解析に
よって、酵素や核酸については立体構造（構成原子の三
次元座標）が解明されるものが増してきた。とくに、リ
ガンドとの複合体（酵素の場合なら阻害剤）の解析か
ら、強い結合を示すリガンド分子と受容体の間には、分
子表面の形状がよくフィットすることによって強いファ
ンデルワールス相互作用が働き、さらに水素結合、静電
相互作用などの親水的相互作用が複合体の安定化に寄与
していることがわかっている。本来生体内で働いている
活性物質や酵素基質と見かけの構造が全く異なるにもか
かわらず、同じ受容体への結合が確認され、同じ作用の
薬、あるいは阻害薬となっているものも少なくないこと
からも、受容体と薬物の強い結合に必要なのは、両分子
の三次元的な形状とこれらの性質の相補性であることが
わかる。そこでそれらの要件を満たす三次元構造をもつ
分子構造を人間が設計できれば、リード創製が人為的に
必要なだけ出来るはずである。しかし、人間は既知の活
性化合物の構造にとらわれ易く、三次元的な洞察が得意
でないために、結晶解析によって受容体の立体構造が解
明されている場合でさえ、リード創製は難しい。そこ
で、そうした構造をコンピュータに提示させ、そこから
人間が選ぶというアプローチが、新規な活性構造を見つ
けリードとするのに有効と考えられる。コンピュータは
先入観に捕らわれず、可能性を網羅し、定量的な根拠に
基づいた結果を与えてくれるからである。In order for a drug to exert a physiological activity, it must reach a certain site of the receptor in the body and specifically interact with the receptor (usually a strong non-covalent association).
In recent years, the technology of isolating and purifying the receptor has advanced, and more and more three-dimensional structures (three-dimensional coordinates of constituent atoms) of enzymes and nucleic acids have been elucidated by X-ray crystallography. In particular, from the analysis of the complex with the ligand (inhibitor in the case of an enzyme), a strong van der Waals interaction is observed between the ligand molecule that shows strong binding and the receptor due to the good fit of the molecular surface shape. It is known that hydrophilic interactions such as hydrogen bonding and electrostatic interaction contribute to stabilization of the complex. Despite the fact that the apparent structure is completely different from that of the active substance or enzyme substrate that originally works in the living body, binding to the same receptor was confirmed, and there are many drugs that have the same action or inhibitors. From this, it is understood that the strong binding between the receptor and the drug requires the three-dimensional shape of both molecules and the complementarity of these properties. Therefore, if humans can design a molecular structure having a three-dimensional structure that meets these requirements, it should be possible to artificially create leads. However, since it is easy for humans to get caught up in the structures of known active compounds and they are not good at three-dimensional insight, it is difficult to create leads even when the three-dimensional structure of the receptor is elucidated by crystal analysis. Therefore, an approach in which such a structure is presented to a computer and a human selects from it is considered to be effective in finding a new active structure and leading it. Computers are not prejudiced, cover possibilities, and provide quantitative evidence-based results.

【０００４】リードに必要とされる条件に合う構造を見
つけてくるための、アプローチとして２つ考えられる。
既知化合物の構造データベースから条件に合った構造を
検索する方法と、そのような条件に合った構造を新たに
構築する方法である。受容体の立体構造を利用できる場
合には、その両方のアプローチ法について、次のような
報告がある。There are two possible approaches for finding a structure that meets the conditions required for the lead.
It is a method of searching a structure of a known compound for a structure satisfying a condition, and a method of newly constructing a structure satisfying such a condition. When the three-dimensional structure of the receptor is available, there are the following reports on both approaches.

【０００５】ＤｅｓＪａｒｌａｉｓ、Ｋｕｎｔｚらは薬
物結合部位の内孔の形状をそこにうまくはまる数個の球
体で表現しておき、結晶データベース（英国ケンブリッ
ジ大学より公開：世界中の１００以上の化学関係の学術
雑誌に報告された解析を登録）中の化合物それぞれを、
それを含む数個の球体で表現して、受容体の球体の集合
との類似性を判断する手法（ＤＯＣＫ）を発表した（R.
L. DesJarlais, R.P.Sheridan, G.L.Seibel, J.S.Dixo
n, I.D. Kuntz and R. Venkataraghavan, J. Med. Che
m. 31, 722-729 (1988); R.L. DesJarlais, G.L. Seibe
l, I.D. Kuntz,P.S. Furth and J.C. Alvarez, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA, 87, 6644-6648 (1990)）。この
手法をエイズウイルスの蛋白分解酵素（ＨＩＶ protea
se：プロテインデータバンクに登録済み）に適用した結
果、ベータ遮断薬、抗精神薬として知られるハロペリド
ールという化合物の結晶構造がこの酵素の薬物結合部位
によくフィットするとして選ばれ、マイナーな構造修正
を行って合成し活性を調べたところ、この酵素を阻害し
エイズ治療への有効性が証明された。しかし、この方法
は分子の形状のみを判断し、水素結合その他の相互作用
を考慮せず、分子配座も結晶構造しか考慮しないので、
有望な候補化合物の洩れと効率の悪さが問題となってい
る。Des Jarlais, Kuntz et al. Have described the shape of the inner pore of the drug binding site with several spheres that fit well in it, and have made a crystal database (published by the University of Cambridge, UK: more than 100 scientific fields around the world). Each compound in (registered analysis reported in the journal),
We announced a method (DOCK) to judge the similarity of the receptor to the set of spheres by expressing it with several spheres containing it (R.
L. DesJarlais, RPSheridan, GLSeibel, JSDixo
n, ID Kuntz and R. Venkataraghavan, J. Med. Che
m. 31, 722-729 (1988); RL DesJarlais, GL Seibe
l, ID Kuntz, PS Furth and JC Alvarez, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA, 87, 6644-6648 (1990)). This method is applied to the AIDS virus proteolytic enzyme (HIV protea
se: registered in the Protein Data Bank), the crystal structure of a compound called haloperidol, which is known as a beta-blocker and antipsychotic, was chosen as a good fit for the drug-binding site of this enzyme, and minor structural modifications were made. When it was synthesized and examined for activity, it was proved to be effective for treating AIDS by inhibiting this enzyme. However, this method judges only the shape of the molecule, does not consider hydrogen bonding and other interactions, and also considers only the crystal structure of the molecular conformation.
Leakage and inefficiency of promising candidate compounds are problems.

【０００６】また、Ｌｅｗｉｓらは薬物結合部位に、辺
の長さを炭素−炭素１重結合の長さとするダイアモンド
格子を想定し、格子点上に適宜炭素原子を設置して分子
構造を新たに構築する方法を発表した（R.A. Lewis, J.
Comp.-Aided Molecular Design, 4, 205-210 (199
0)）。しかし、このやり方ではｓｐ3 混成以外の原子は
設置できず、また、受容体との特異的相互作用といった
ものも全く考慮しておらず、およそ実用性はない。Also, Lewis et al. Assume a diamond lattice in which the side length is the length of a carbon-carbon single bond at the drug binding site, and a carbon atom is appropriately placed on the lattice point to newly establish a molecular structure. Announced how to build (RA Lewis, J.
Comp.-Aided Molecular Design, 4, 205-210 (199
0)). However, in this method, atoms other than sp 3 hybrid cannot be installed, and specific interaction with the receptor is not considered at all, and it is not practical.

【０００７】西端・板井らは、受容体の薬物結合部位に
よくフィットし、安定な相互作用をする構造を組み立て
る方法とこの方法を実行するプログラムＬＥＧＥＮＤを
発表した（Y. Nishibata and A. Itai, Tetrahedron, 4
7, 8986-8990 (1991)）。この方法は、乱数と力場に基
づき、受容体とのファンデルワールス相互作用や水素結
合や静電相互作用が有利になるように、原子または原子
団を１つずつ付加していく方法である。多数の可能な構
造を示唆してくれる点で優れているが、応用面の有効性
は証明されているが、実際の成功例はまだ確認されてい
ない。Nishibata and Itai et al. Have published a method for assembling a structure that fits well to the drug binding site of the receptor and have a stable interaction, and a program LEGEND for implementing this method (Y. Nishibata and A. Itai, Tetrahedron, 4
7, 8986-8990 (1991)). This method is a method of adding atoms or atomic groups one by one based on random numbers and force fields so that van der Waals interactions with receptors, hydrogen bonds, and electrostatic interactions become advantageous. . It excels in suggesting a large number of possible structures, but it has been proved to be effective in application, but actual success cases have not yet been confirmed.

【０００８】Bohmは、プログラム中に用意された多数の
フラグメント構造の中から適当なものを数個、受容体の
薬物結合部位にはめ込み、うまく連結することで、新規
構造を構築する方法を開発した（H.-J. Bohm, J. of Co
mp.-Aided Molecular Design, 6, 61-78 (1992)）。し
かし、この方法の有効性を証明する結果はまだでていな
い。Bohm developed a method for constructing a novel structure by fitting several appropriate ones out of a large number of fragment structures prepared in the program into the drug binding site of the receptor and ligating them well. (H.-J. Bohm, J. of Co
mp.-Aided Molecular Design, 6, 61-78 (1992)). However, the result which proves the effectiveness of this method is not yet obtained.

【０００９】受容体の立体構造が知られていない場合に
は、上記のような２つのアプローチ法は使えないので、
別のアプローチ法が必要である。現在立体構造が発表さ
れている生体高分子の数は細菌由来のものを含めて千程
度であり、体内に数万存在するといわれるヒトの受容体
の構造を、１つ１つ構造決定するには長い年月がかかる
と予想される。そこで、受容体の立体構造の情報がない
場合に活性なリガンド分子の構造を構築するためのアプ
ローチ法が、現在は特に求められている。If the three-dimensional structure of the receptor is not known, the above two approaches cannot be used.
Another approach is needed. The number of biopolymers for which the three-dimensional structure is currently announced is about 1,000, including those derived from bacteria, and it is necessary to determine the structure of each human receptor, which is said to exist in the body in the tens of thousands. Is expected to take many years. Therefore, an approach method for constructing the structure of an active ligand molecule when there is no information on the three-dimensional structure of the receptor is currently required.

【００１０】受容体の立体構造の情報がない場合に、薬
物、生理活性物質、生体内活性物質などのリガンド分子
の側から構造と活性の関係を見出すための、もっとも有
効な方法は分子の重ね合わせである。同じ受容体の同じ
部位に結合して類似の生理作用を発現する複数の化合物
（分子構造が類似しているときは重ねるまでもないが）
は、形状や分子間相互作用に共通の特徴があるはずであ
り、それらの分子を三次元的に重ねあわせることによっ
て、その共通の特徴を抽出することができる。また、回
転できる単結合を分子内にもつ分子が、受容体に結合し
て活性を発現するときの分子配座（活性コンフォメーシ
ョンまたは活性配座という）の決定も、場合によっては
分子の重ね合わせによって可能になる。また、リガンド
側から受容体の薬物結合部位の環境や大きさを推定する
ことをレセプタマッピングと呼び、そのように推定され
たものを受容体モデルと呼ぶ。このレセプタマッピング
を、分子の重ね合わせに基づいて有効におこなうことが
できる。When there is no information on the three-dimensional structure of the receptor, the most effective method for finding the structure-activity relationship from the side of a ligand molecule such as a drug, a physiologically active substance or an in-vivo active substance is the superposition of molecules. It is a match. Multiple compounds that bind to the same site of the same receptor and exert similar physiological effects (though if they have similar molecular structures, they will not overlap)
Must have common characteristics in shape and intermolecular interaction, and the common characteristics can be extracted by superimposing those molecules three-dimensionally. In addition, the determination of the molecular conformation (called the active conformation or active conformation) when a molecule having a rotatable single bond in the molecule binds to the receptor and expresses an activity is also determined. Made possible by In addition, estimating the environment and size of the drug binding site of the receptor from the ligand side is called receptor mapping, and such estimation is called a receptor model. This receptor mapping can be effectively performed based on the superposition of molecules.

【００１１】分子を重ね合わせる方法にはいろいろある
が、方法によって重ね合わせ結果は大きく異なり、異な
る構造活性相関モデルや受容体モデル（必要と思われる
官能基の推定、受容体の薬物結合部位の形状や性質や環
境の推定）に到達する。できるだけ正しいモデルに到達
するためには、論理的な重ね合わせ法の使用が必須であ
る。There are various methods of superimposing molecules, but the superimposition results vary greatly depending on the method, and different structure-activity relationship models and receptor models (estimation of functional groups considered necessary, shape of drug-binding site of receptor, etc.) can be obtained. Or estimate the nature and environment). In order to arrive at the correct model as possible, the use of logical superposition methods is essential.

【００１２】これまで一般によく行われてきた分子の重
ね合わせ法としては、分子骨格やへテロ原子の位置の類
似性に基づいて対応する３対以上の原子対を指定し、２
分子の間でそれらの位置の一致が最も良くなるように最
小自乗計算で重ね合わせる、あるいはコンピュータグラ
フィックス画面上で視覚的に判断して適当に重ね合わせ
ることが行われてきた。As a method of superposing molecules which has been generally performed so far, two or more corresponding pairs of atoms are designated based on the molecular skeleton and the similarity of the positions of heteroatoms.
It has been practiced to superimpose them by least squares calculation so that the positions of the molecules match each other best, or to appropriately superimpose them by visually judging them on a computer graphics screen.

【００１３】しかし、板井・加藤らは同一の受容体に結
合する複数の薬物や生理活性物質の分子の重ね合わせに
おいては、重ね合わせる分子間で原子位置（分子骨格）
が一致する必要はないと考え、分子の形状、水素結合、
静電的性質その他の物理的化学的性質が重ね合わせる分
子間で一致するような分子の重ね合わせ法（ＲＥＣＥＰ
Ｓ）を考案し、発表した。（Y. Kato, A. Itai and Y.
Iitaka, Tetrahedron,43, 5229-5236 (1987); A. Itai,
Y. Kato, N. Tomioka, Y. Iitaka, Y. Endo, M. Haseg
awa, K. Shudo, H. Fujiki and S. Sakai, Proc. Natl.
Acad. Sci.USA, 85, 3688-3692 (1988);Y. Kato, A. I
noue, M. Yamada, N. Tomioka and A. Itai, J. Comp.-
Aided Molecular Design, 6 in press (1992); A. Ita
i, N.Tomioka, Y. Kato, Y. Nishibata and S. Saito,
in 'Medicinal Chemistry in21st Century', edited by
C.G. Wermuth, Blackwell Scientific Publishings,Lo
ndon, (1992) in press; A.Itai, N. Tomioka and Y. K
ato, in 'QSAR: Newdevelopments and Applications',
edited by T. Fujita, Elsevier Science Publishers,
Amsterdam,(1992), in press.） このＲＥＣＥＰＳを
用いて、これらの性質の分子間の一致を指標に、コンピ
ュータグラフィックス画面上で対話的に分子を移動回転
し、コンフォメーションを変えつつ、よい重ね合わせを
得ることが可能となった。これによって、見かけの化学
構造が全く異なる分子間の重ね合わせが初めて可能にな
った。However, in the superposition of molecules of a plurality of drugs or physiologically active substances that bind to the same receptor, Itai and Kato et al. Have atomic positions (molecular skeletons) between the superposed molecules.
The shape of the molecule, hydrogen bonding,
A method of superposing molecules in which electrostatic properties and other physical and chemical properties are the same among the superposed molecules (RECEP
S) was devised and announced. (Y. Kato, A. Itai and Y.
Iitaka, Tetrahedron, 43, 5229-5236 (1987); A. Itai,
Y. Kato, N. Tomioka, Y. Iitaka, Y. Endo, M. Haseg
awa, K. Shudo, H. Fujiki and S. Sakai, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 85, 3688-3692 (1988); Y. Kato, A. I
noue, M. Yamada, N. Tomioka and A. Itai, J. Comp.-
Aided Molecular Design, 6 in press (1992); A. Ita
i, N.Tomioka, Y. Kato, Y. Nishibata and S. Saito,
in'Medicinal Chemistry in21st Century ', edited by
CG Wermuth, Blackwell Scientific Publishings, Lo
ndon, (1992) in press; A. Itai, N. Tomioka and Y. K
ato, in 'QSAR: Newdevelopments and Applications',
edited by T. Fujita, Elsevier Science Publishers,
Amsterdam, (1992), in press.) Using this RECEPS, the molecules can be interactively moved and rotated on the computer graphics screen using the agreement between the molecules of these properties as an index, while changing the conformation. It became possible to obtain a superposition. This allowed for the first time superposition of molecules with apparently different chemical structures.

【００１４】その後、このＲＥＣＥＰＳに、水素結合が
重要な役割を果たす系では、複数分子から受容体側に予
想される水素結合官能基の位置を一致させるような重ね
合わせ構造を、コンピュータが自動的に網羅し、順位付
けして示してくれる機能を追加した。この改良により、
重ね合わせ方やコンフォメーションに由来するさまざま
な可能性を網羅した客観的な、正しい重ね合わせを含む
結果が得られるようになった。Then, in a system in which hydrogen bonding plays an important role in this RECEPS, the computer automatically creates a superposition structure in which the positions of hydrogen bonding functional groups expected from the plurality of molecules to the acceptor side are aligned. Added a function that covers and ranks and shows. With this improvement,
Now, it is possible to obtain objective and correct overlaying results that cover various possibilities derived from overlaying methods and conformations.

【００１５】上記のような分子重ね合わせ法を用いて、
受容体の立体構造が知られていない場合に、構造が全く
異なる複数のリガンド分子に共通な特徴を抽出すること
が可能になったが、このような分子重ね合わせ法により
得られた情報は構造と活性の関係を後付け的に説明する
に留まり、これらの情報に基づいて新たなリガンド分子
を設計し、リードを創製する方法はいまだに確立されて
いない。Using the molecular superposition method as described above,
When the three-dimensional structure of the receptor is unknown, it has become possible to extract features that are common to multiple ligand molecules with completely different structures. The method of designing a new ligand molecule based on this information and creating a lead has not yet been established, since the relationship between the activity and the activity is postscriptly explained.

【００１６】[0016]

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、既
知の活性なリガンド分子の構造に基づいて、活性を有す
る新規なリガンド分子の構造を構築する方法を提供する
ことを目的とする。また、本発明は、既知の受容体の分
子構造に基づいて、活性を有する新規なリガンド分子の
構造を構築する方法を提供することを目的とする。Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for constructing a novel active ligand molecule structure based on the known active ligand molecule structure. It is another object of the present invention to provide a method for constructing a novel active ligand molecule structure based on the known receptor molecular structure.

【００１７】[0017]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意努力
した結果、リガンド分子に許容されると考えられる空間
内で、該分子中に存在する特定の官能基の位置と方向を
保持しつつ、空間内に原子を適切に配置することにより
結合経路を網羅的に探索することによって、新規なリガ
ンドの分子構造を自動的に構築させる方法を開発して、
上記の課題を解決することに成功した。DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of diligent efforts, the inventors of the present invention have maintained the position and orientation of a specific functional group present in a ligand molecule within a space that is considered to be acceptable for the molecule. At the same time, we have developed a method to automatically construct a molecular structure of a novel ligand by comprehensively searching for binding pathways by appropriately arranging atoms in space,
We have succeeded in solving the above problems.

【００１８】すなわち、本発明は、生理活性を有するリ
ガンドの分子構造を構築する方法において、(i) 前記リ
ガンドの生理活性に必須であると推定される２個以上の
官能基を抽出し、該官能基の位置と方向を指定する第１
工程、(ii)前記第１工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を
設定する第２工程、(iii) ２つの官能基を繋ぐ原子の
数、種類、および存在領域を指定する第３工程、(iv)前
記リガンドの受容体の内孔内にプローブ原子を配置し、
該プローブ原子の位置が所定の条件を満たす場合には、
２つの官能基を繋ぐ原子の位置として採用する第４工
程、(v) 前記第３工程で指定したすべての原子につい
て、前記第４工程を繰り返すことによって、２つの官能
基間に結合経路を作成する第５工程、および(vi)前記第
２工程で繋ぐように設定した２つの官能基のすべての組
合せについて、前記第３工程〜第５工程を繰り返すこと
により得られた結合経路を組み合わせることによって、
前記リガンド分子の骨格を形成させる第６工程を含む、
前記の方法を提供するものである。That is, the present invention provides a method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, which comprises (i) extracting two or more functional groups presumed to be essential for the physiological activity of the ligand, First to specify the position and direction of the functional group
A step, (ii) a second step of setting the connection method between the functional groups extracted in the first step, (iii) a third step of specifying the number, type, and existence region of atoms connecting the two functional groups, (iv) disposing a probe atom in the inner hole of the receptor of the ligand,
When the position of the probe atom satisfies a predetermined condition,
Fourth step of adopting as a position of an atom connecting two functional groups, (v) Repeating the fourth step for all atoms specified in the third step creates a bond path between the two functional groups. By combining the binding pathways obtained by repeating the third to fifth steps for all the combinations of the two functional groups set to be connected in the second step, and (vi) the second step. ,
A sixth step of forming a skeleton of the ligand molecule,
The above method is provided.

【００１９】前記第４工程は、三次元格子点上にプロー
ブ原子を配置することによって行っても、または、結合
距離および結合角から算出される結合原子の存在可能な
円周上の点にプローブ原子を配置することによって行っ
てもよい。また、本発明は、生理活性を有するリガンド
の分子構造を構築する方法において、(i) 一種以上の既
知のリガンドの分子構造に基づいて、三次元格子点情報
を得ることにより前記リガンドの受容体の内孔のモデル
を構築する第１工程、(ii)前記の既知のリガンドの分子
構造から生理活性に必須であると推定される２個以上の
官能基を抽出し、該官能基の位置と方向を指定する第２
工程、(iii) 前記第２工程で抽出した官能基間の繋ぎ方
を設定する第３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の
数、種類、および存在領域を指定する第４工程、(v) 前
記受容体の内孔内にプローブ原子を配置し、該プローブ
原子の位置が所定の条件を満たす場合には、２つの官能
基を繋ぐ原子の位置として採用する第５工程、(vi)前記
第４工程で指定したすべての原子について、前記第５工
程を繰り返すことによって、２つの官能基間に結合経路
を作成する第６工程、および(vii) 前記第３工程で繋ぐ
ように設定した２つの官能基のすべての組合せについ
て、前記第４工程〜第６工程を繰り返すことにより得ら
れた結合経路を組み合わせることによって、前記リガン
ド分子の骨格を形成させる第７工程を含む、前記の方法
を提供するものである。The fourth step may be carried out by arranging probe atoms on a three-dimensional lattice point, or the probe atoms may be present at points on the circumference where the bond atoms can be calculated from the bond distance and the bond angle. You may do by arrange | positioning an atom. In addition, the present invention provides a method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, wherein (i) based on the molecular structure of one or more known ligands, the receptor for the ligand is obtained by obtaining three-dimensional lattice point information. Step (ii) extracting two or more functional groups presumed to be essential for physiological activity from the molecular structure of the known ligand, and determining the position of the functional groups. Second to specify the direction
A step, (iii) a third step of setting the method of connecting the functional groups extracted in the second step, (iv) a fourth step of specifying the number, type, and existence region of atoms connecting the two functional groups, (v) A fifth step of arranging a probe atom in the inner hole of the receptor and adopting it as a position of an atom connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition, ) A sixth step of creating a bond path between two functional groups by repeating the fifth step for all the atoms specified in the fourth step, and (vii) setting to connect in the third step The method as described above, which comprises a seventh step of forming the skeleton of the ligand molecule by combining the binding pathways obtained by repeating the fourth to sixth steps for all combinations of the two functional groups described above. Is provided.

【００２０】さらに、上記第２工程で指定した官能基の
位置と方向を、同等な効果をもつと推定される位置と方
向に順次指定し直して、前記第３工程〜第７工程を繰り
返してもよい。また、上記第２工程で抽出した官能基
を、同等の物理化学的性質を有する他の官能基に順次置
換して、上記第３工程〜第７工程を繰り返してもよい。
さらにまた、本発明は、上記第１工程〜第７工程に加え
て、(viii)前記リガンドの分子骨格中に原子価の満たさ
れていない原子が存在しないか否かを判定し、該原子が
存在する場合には、該原子に水素原子を付加する第８工
程、(ix)所定の条件により、前記リガンドの分子構造に
環構造を形成させる必要があるか否かを判定し、必要な
場合には環構造を形成させる第９工程、および(x) 前記
リガンドの分子構造を最適化する第１０工程を含む、生
理活性を有するリガンドの分子構造を構築する方法を提
供するものである。Further, the positions and directions of the functional groups specified in the above-mentioned second step are sequentially specified again in the positions and directions in which it is presumed to have the same effect, and the above third to seventh steps are repeated. Good. Further, the functional groups extracted in the second step may be sequentially replaced with other functional groups having equivalent physicochemical properties, and the third to seventh steps may be repeated.
Furthermore, the present invention, in addition to the first to seventh steps, (viii) determines whether or not there is an atom whose valence is not satisfied in the molecular skeleton of the ligand, If it exists, it is judged whether or not it is necessary to form a ring structure in the molecular structure of the ligand by the eighth step of adding a hydrogen atom to the atom, (ix) predetermined conditions, and if necessary, The present invention provides a method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, which comprises a ninth step of forming a ring structure, and (x) a tenth step of optimizing the molecular structure of the ligand.

【００２１】本発明の方法によれば、既知のリガンド分
子が存在するが、受容体の構造が知られていない場合
も、新規なリガンドの分子構造を構築することができ
る。さらに、本発明は、生理活性を有するリガンドの分
子構造を構築する方法において、(i) 前記リガンドの既
知の受容体の構造に基づいて、受容体の内孔内に作成し
た三次元格子点の情報を得る第１工程、(ii)既知のリガ
ンド分子中の官能基から前記受容体と相互作用する２個
以上の官能基を抽出し、該官能基の位置と方向を指定す
る第２工程、(iii) 前記第２工程で抽出した官能基間の
繋ぎ方を設定する第３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原
子の数、種類、および存在領域を指定する第４工程、
(v) 前記受容体の内孔内にプローブ原子を配置し、該プ
ローブ原子の位置が所定の条件を満たす場合には、２つ
の官能基を繋ぐ原子の位置として採用する第５工程、(v
i)前記第４工程で指定したすべての原子について、前記
第５工程を繰り返すことによって、２つの官能基間に結
合経路を作成する第６工程、および(vii) 前記第３工程
で繋ぐように設定した２つの官能基のすべての組合せに
ついて、前記第４工程〜第６工程を繰り返すことにより
得られた結合経路を組み合わせることによって、前記リ
ガンド分子の骨格を形成させる第７工程を含む、前記の
方法を提供するものである。本発明の方法によれば、受
容体とリガンド分子の複合体の構造が解明されている場
合にも、新規なリガンド分子の分子構造を構築すること
ができる。According to the method of the present invention, a known ligand molecule exists, but a novel ligand molecular structure can be constructed even when the receptor structure is unknown. Furthermore, the present invention provides a method for constructing a molecular structure of a ligand having a physiological activity, comprising: (i) based on the structure of a known receptor of the ligand, the three-dimensional lattice points of the three-dimensional lattice points created in the inner pore of the receptor. A first step of obtaining information, (ii) a second step of extracting two or more functional groups that interact with the receptor from a functional group in a known ligand molecule, and designating the position and direction of the functional group; (iii) a third step of setting the connection method between the functional groups extracted in the second step, (iv) a fourth step of specifying the number, type, and existence region of atoms connecting the two functional groups,
(v) A fifth step of arranging a probe atom in the inner hole of the receptor and adopting it as a position of an atom connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition,
i) A sixth step of creating a bond path between two functional groups by repeating the fifth step for all the atoms specified in the fourth step, and (vii) connecting in the third step. For all combinations of the set two functional groups, including the seventh step of forming the skeleton of the ligand molecule by combining the binding pathways obtained by repeating the fourth step to the sixth step, It provides a method. According to the method of the present invention, a novel molecular structure of a ligand molecule can be constructed even when the structure of the complex of the receptor and the ligand molecule is elucidated.

【００２２】さらにまた、本発明は、生理活性を有する
リガンドの分子構造を構築する方法において、(i) 前記
リガンドの既知の受容体の構造に基づいて、受容体の内
孔内に作成した三次元格子点の情報を得る第１工程、(i
i)前記受容体と相互作用できる２個以上の官能基を選択
し、該官能基の位置と方向を指定する第２工程、(iii)
前記第２工程で選択した官能基間の繋ぎ方を設定する第
３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、およ
び存在領域を指定する第４工程、(v) 前記受容体の内孔
内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子の位置が所
定の条件を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原子の
位置として採用する第５工程、(vi)前記第４工程で指定
したすべての原子について、前記第５工程を繰り返すこ
とによって、２つの官能基間に結合経路を作成する第６
工程、および(vii) 前記第３工程で繋ぐように設定した
２つの官能基のすべての組合せについて、前記第４工程
〜第６工程を繰り返すことにより得られた結合経路を組
み合わせることによって、前記リガンド分子の骨格を形
成させる第７工程を含む、前記の方法を提供するもので
ある。本発明の方法によれば、受容体単独の構造解析に
より薬物結合部位の構造が解明されている場合、または
受容体とリガンド分子の複合体の構造が解明されている
場合にも、新規なリガンドの分子構造を構築することが
できる。Furthermore, the present invention provides a method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, comprising: (i) a tertiary structure prepared in the inner pore of the receptor based on the known structure of the receptor for the ligand. The first step to obtain the information of the original lattice points, (i
i) a second step of selecting two or more functional groups capable of interacting with the receptor and designating the position and direction of the functional groups, (iii)
A third step of setting the way of connecting the functional groups selected in the second step, (iv) a fourth step of specifying the number, type and existence region of atoms connecting the two functional groups, (v) the acceptance A fifth step of arranging a probe atom in the inner pore of the body and adopting it as a position of an atom connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition, (vi) the fourth step Repeating the fifth step for all the atoms specified in Step 6 to create a bond path between the two functional groups.
Step, and (vii) For all combinations of the two functional groups set to be connected in the third step, the binding pathways obtained by repeating the fourth step to the sixth step are combined to combine the ligand The above method is provided, which includes a seventh step of forming a molecular skeleton. According to the method of the present invention, even when the structure of the drug binding site is elucidated by the structural analysis of the receptor alone, or the structure of the complex of the receptor and the ligand molecule is elucidated, the novel ligand The molecular structure of can be constructed.

【００２３】また、本発明は、生理活性を有するリガン
ドの分子構造を構築する方法において、(i) 一種以上の
既知のリガンド分子の原子座標と、前記リガンドの受容
体の内孔の内に作成した三次元格子点の情報とを入力す
る第１工程、(ii)前記の既知のリガンド分子の構造から
生理活性に必須であると推定される２個以上の官能基を
抽出し、該官能基の位置と方向を指定する第２工程、(i
ii) 前記第２工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を設定す
る第３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、
および存在領域を指定する第４工程、(v) 前記受容体の
内孔内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子の位置
が所定の条件を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原
子の位置として採用する第５工程、(vi)前記第４工程で
指定したすべての原子について、前記第５工程を繰り返
すことによって、２つの官能基間に結合経路を作成する
第６工程、および(vii) 前記第３工程で繋ぐように設定
した２つの官能基のすべての組合せについて、前記第４
工程〜第６工程を繰り返すことにより得られた結合経路
を組み合わせることによって、前記リガンド分子の骨格
を形成させる第７工程を含む、前記の方法を提供するも
のである。上記第１工程で入力されるリガンド分子の原
子座標としては、既知の単独のリカンド分子の原子座
標、または同一の受容体との相互作用を前提として重ね
合わせたリガンド分子の原子座標を用いることができ
る。Further, the present invention provides a method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, which comprises (i) creating atomic coordinates of one or more known ligand molecules and the inside pores of the receptor for the ligand. And (ii) extracting two or more functional groups presumed to be essential for physiological activity from the structure of the known ligand molecule, and The second step, which specifies the position and direction of, (i
ii) a third step of setting the connection method between the functional groups extracted in the second step, (iv) the number and type of atoms connecting the two functional groups,
And a fourth step of designating an existing region, (v) arranging a probe atom in the inner hole of the receptor, and if the position of the probe atom satisfies a predetermined condition, an atom connecting two functional groups A fifth step adopted as a position, (vi) a sixth step of creating a bond pathway between two functional groups by repeating the fifth step for all atoms specified in the fourth step, and (vii ) For all combinations of the two functional groups set so as to be connected in the third step,
The method includes the seventh step of forming the skeleton of the ligand molecule by combining the binding pathways obtained by repeating the steps to the sixth step. As the atomic coordinates of the ligand molecule input in the first step, it is possible to use the atomic coordinates of a known single recand molecule or the atomic coordinates of the ligand molecules that are superposed on each other on the assumption of interaction with the same receptor. it can.

【００２４】本発明において、受容体とは、薬物の標的
となりうるすべての生体高分子をいうものとし、蛋白
質、核酸、多糖、およびそれらの複合体を含む。リガン
ドとは、特定の受容体の特定の部位に、強く結合（相互
作用）する低分子量（千以下程度）の化合物をいうもの
とし、神経伝達物質、ホルモン、ビタミンなどの生体内
活性物質、天然および合成の生理活性物質、薬物、酵素
基質などを含む。In the present invention, the term "receptor" refers to all biopolymers that can be targeted by drugs, and includes proteins, nucleic acids, polysaccharides, and complexes thereof. A ligand is a low-molecular-weight compound (about 1,000 or less) that strongly binds (interacts) with a specific site of a specific receptor, and is a bioactive substance such as a neurotransmitter, hormone, or vitamin, or a natural substance. And synthetic bioactive substances, drugs, enzyme substrates and the like.

【００２５】官能基とは、化学反応や分子認識におい
て、特定の働きをすると考えられる原子または常にグル
ープとして行動する原子群（原子団）をいうものとす
る。例えば、アミノ基、ニトロ基、ベンゼン環などを例
示することができる。官能基の方向とは、受容体と相互
作用ができる方向をいうものとする。水素結合する官能
基なら孤立電子対や水素の方向とし、ベンゼン環などの
芳香環なら環に垂直なπ電子の方向を官能基の方向とす
る。The functional group means an atom which is considered to have a specific function in a chemical reaction or molecular recognition, or an atomic group (atomic group) which always acts as a group. For example, an amino group, a nitro group, a benzene ring and the like can be exemplified. The direction of the functional group means the direction capable of interacting with the receptor. In the case of a functional group that bonds with hydrogen, the direction of the lone pair or hydrogen is taken, and in the case of an aromatic ring such as a benzene ring, the direction of π electron perpendicular to the ring is taken as the direction of the functional group.

【００２６】プローブ原子とは、受容体内孔内のある位
置がリガンド分子を構成する原子の位置として適当であ
るか否かを判定するために、受容体内孔内に配置させる
仮の原子をいうものとする。三次元格子点情報とは、受
容体モデルを空間的および位置依存的に表現するため、
格子の間隔を0.2〜0.5オングストローム程度とし、各格
子点上でその位置での受容体の環境の情報を計算して保
存したデータをいうものとする。三次元格子点情報は、
例えば、格子点毎の、空間位置を示すアドレス、各リガ
ンド分子（６分子まで）による占有情報、静電ポテンシ
ャル、水素結合性官能基が予想されるか否か、されるな
らばその性質は水素供与性か受容性か、芳香族の性質が
問題になる位置かどうか、などのデータを含むものであ
る。リガンド分子による占有情報とは、三次元格子点が
リガンド分子によって占有される領域内、すなわち、リ
ガンド分子を構成する原子のファンデルワールス半径内
に含まれる領域内にあるか否かを示す格子点毎の情報で
ある。この三次元格子点情報を受容体の立体構造の代わ
りに利用し、それに合うかどうかを高速に判断しつつリ
ガンドの分子構造を構築することができる。The probe atom refers to a temporary atom to be placed in the pore of the receptor in order to determine whether or not a certain position in the pore of the receptor is appropriate as the position of the atom constituting the ligand molecule. And The three-dimensional lattice point information represents the receptor model spatially and position-dependently,
The data is the data stored by calculating the information of the environment of the receptor at each position on each grid point with the grid interval of about 0.2 to 0.5 angstrom. Three-dimensional grid point information is
For example, an address indicating a spatial position for each lattice point, occupancy information by each ligand molecule (up to 6 molecules), electrostatic potential, whether or not a hydrogen-bonding functional group is predicted, and if so, its property is hydrogen. It includes data such as whether it is a donor or acceptor and whether the aromatic property is a problematic position. The occupancy information by the ligand molecule is a lattice point indicating whether or not the three-dimensional lattice point is within the region occupied by the ligand molecule, that is, within the region included in the van der Waals radius of the atoms constituting the ligand molecule. It is information for each. By using this three-dimensional lattice point information instead of the three-dimensional structure of the receptor, it is possible to construct the molecular structure of the ligand while rapidly determining whether or not it matches.

【００２７】[0027]

【発明の効果】本発明の方法により、生理活性を有する
新規なリガンド化合物を高い確率で予測することができ
る。また、本発明の方法により、生理活性を有する新規
なリガンド化合物の分子設計を高速に行うことが可能と
なる。Industrial Applicability According to the method of the present invention, a novel ligand compound having physiological activity can be predicted with high probability. Further, the method of the present invention enables high-speed molecular design of a novel ligand compound having physiological activity.

【００２８】[0028]

【実施例】図１は、本発明の方法の概念を示す。本発明
の方法においては、まず、例えばＲＥＣＥＰＳの手法に
より、既知のリガンドの分子構造に基づいてレセプタマ
ッピングを行い、三次元格子点情報を得て、受容体の内
孔モデルを構築し、次いで、例えばＬＩＮＫＯＲの手法
により、受容体との相互作用に重要な、既知のリガンド
分子の官能基を抽出してその官能基の位置と方向を指定
し、前記の官能基の位置と方向を保存しつつ新規なリガ
ンドの分子構造を構築することができる。図１中の、Ｏ
−Ｈ、Ｎ−Ｈ、およびベンゼン環は、受容体との相互作
用に重要な、既知のリガンドの分子構造から抽出された
官能基である。また、ａは、ＲＥＣＥＰＳを用い、既知
のリガンドの分子構造に基づいて行われたレセプタマッ
ピングにより、構築された受容体の内孔モデルを模式的
に示している。1 illustrates the concept of the method of the invention. In the method of the present invention, first, for example, by the RECEPS method, receptor mapping is performed based on the molecular structure of a known ligand, three-dimensional lattice point information is obtained, and an inner pore model of the receptor is constructed, and then, For example, by the LINKOR method, a functional group of a known ligand molecule that is important for interaction with a receptor is extracted, the position and direction of the functional group are designated, and the position and direction of the functional group are preserved. The molecular structure of novel ligands can be constructed. O in FIG.
The -H, N-H, and benzene rings are functional groups extracted from the molecular structure of known ligands that are important for interaction with the receptor. In addition, a schematically shows an internal pore model of the receptor constructed by receptor mapping using RECEPS based on the molecular structure of a known ligand.

【００２９】図２は、本発明の方法に利用できる、２つ
の官能基間の結合方法を示す。本発明の方法は、２種の
結合方法を備えていて、使用時に選択することができ
る。図２では、官能基Ａと官能基Ｂとを、ａ、ｂ、およ
びｃの３原子で繋ぐ方法を示している。結合方法１で
は、原子ａ、ｂ、およびｃは、三次元格子点上にとられ
る。図２中、ＡおよびＢ、並びに、ａおよびｂから派生
している点線は、結合距離を示し、ＡおよびＢから派生
している矢印は、官能基ＡおよびＢの方向を示す。FIG. 2 illustrates the method of attachment between two functional groups that can be used in the method of the present invention. The method of the present invention comprises two coupling methods, which can be selected at the time of use. FIG. 2 shows a method of connecting the functional group A and the functional group B with three atoms of a, b, and c. In bonding method 1, atoms a, b, and c are taken on a three-dimensional lattice point. In FIG. 2, dotted lines derived from A and B and a and b indicate bond distances, and arrows derived from A and B indicate directions of the functional groups A and B.

【００３０】結合方法２では、原子ａ、ｂおよびｃは三
次元格子点上ではなく、結合距離、結合角から算出され
る結合原子の存在可能な円周上にとられる。円(a) 、
(b) および(c) は、それぞれ、原子ａ、ｂおよびｃの存
在位置の候補を示す。図３は、本発明における環構造の
形成方法を示す。図３の（ａ）は、後述する図５のフロ
ーチャートのステップＬ３０において、所定の条件に応
じて、２つの水素原子の中心に１個の炭素原子を置き、
この炭素原子を前記の各々の水素原子と結合している炭
素原子と結合させて結合距離、結合角、および二面体角
を評価し、これが許容範囲にあれば、環構造を形成させ
る方法を模式的に示す。図３の（ｂ）は、後述する図５
のフローチャートのステップＬ３３において、水素原子
を含む原子間接触のために、環構造にした方が安定にな
る部分を探索し、結合長、結合角、およびねじれ角を考
慮しながら、水素原子を炭素原子に置換した後、新たな
環構造を形成する方法を模式的に示す。In the bonding method 2, the atoms a, b and c are taken not on the three-dimensional lattice points but on the circumference where the bonding atoms can exist calculated from the bonding distance and the bonding angle. Yen (a),
(b) and (c) show candidates for the existing positions of the atoms a, b, and c, respectively. FIG. 3 shows a method for forming a ring structure in the present invention. In FIG. 3A, in step L30 of the flowchart of FIG. 5 described later, one carbon atom is placed at the center of two hydrogen atoms according to a predetermined condition,
This carbon atom is bonded to the carbon atom bonded to each hydrogen atom to evaluate the bond distance, bond angle, and dihedral angle, and if this is within the allowable range, a method for forming a ring structure is schematically shown. To indicate. FIG. 3B shows FIG. 5 described later.
In step L33 of the flowchart of FIG. 3, a portion where the ring structure is more stable due to interatomic contact including a hydrogen atom is searched for, and the hydrogen atom is converted into a carbon atom while considering the bond length, the bond angle, and the twist angle. A method of forming a new ring structure after substituting with an atom is schematically shown.

【００３１】図４および５は、ＬＩＮＫＯＲを用いた、
本発明の方法の一実施態様のフローチャートを示す。詳
細については、後述する。図６は、ＲＥＣＥＰＳを用い
た分子重ね合わせ法とレセプタマッピングのフローチャ
ートを示す。図７は、ＲＥＣＥＰＳを用いた分子重ね合
わせ法とレセプタマッピングの概念を示す。ＲＥＣＥＰ
Ｓの分子重ね合わせ法には、対話的重ね合わせ法と自動
重ね合わせ法の２つのやり方がある。既知のリガンドの
分子構造の重ね合わせを対話的重ね合わせ法または自動
重ね合わせ法で行い、その他の性質を考慮して重ね合わ
せモデルの最適化を行うことにより、三次元格子点情報
（形状性、水素結合性、静電ポテンシャル、芳香族性等
の情報）で表現されるレセプタマッピングを行う。ＲＥ
ＣＥＰＳの手法は、受容体との相互作用を考慮した分子
重ね合わせを行うこと、および、三次元格子点情報を用
いてレセプタマッピングを行うことを特徴とする。4 and 5 show the use of LINKOR,
3 shows a flow chart of one embodiment of the method of the present invention. Details will be described later. FIG. 6 shows a flowchart of a molecular superposition method using RECEPS and receptor mapping. FIG. 7 shows the concept of molecular superposition method using RECEPS and receptor mapping. RECEP
There are two S molecular superposition methods: an interactive superposition method and an automatic superposition method. By superposing the molecular structures of known ligands by the interactive superposition method or the automatic superposition method, and by optimizing the superposition model in consideration of other properties, three-dimensional lattice point information (shape property, Receptor mapping represented by information such as hydrogen bondability, electrostatic potential, and aromaticity) is performed. RE
The CEPS method is characterized by performing molecular superposition considering the interaction with the receptor and performing receptor mapping using three-dimensional lattice point information.

【００３２】図８は、モルヒネの化学構造（ａ）、結晶
構造（ｂ）、および抽出した官能基（ベンゼン環とプロ
トン化した窒素）の位置と方向（ｃ）を示す。また、ａ
は、受容体の壁を示す。図９の（ａ）は、三次元格子点
を用いて表現したモルヒネの受容体モデルを示す。線図
で表現したカゴで囲まれた空間が、受容体の内孔を示
す。さらに、図９の（ｂ）は、受容体側に予想されるア
ニオン性または水素結合性のヘテロ原子の位置を示す。FIG. 8 shows the chemical structure (a) and crystal structure (b) of morphine, and the position and orientation (c) of the extracted functional groups (benzene ring and protonated nitrogen). Also, a
Indicates the wall of the receptor. FIG. 9 (a) shows a morphine receptor model expressed using three-dimensional lattice points. The space surrounded by the cage represented by the diagram shows the inner hole of the receptor. Further, FIG. 9 (b) shows the position of the anionic or hydrogen-bonding heteroatom expected on the acceptor side.

【００３３】図１０は、本発明の方法により得られた、
モルヒネ受容体のリガンドの分子構造の一部を示す。枠
で囲まれた分子構造は、鎮痛活性を有することが既に知
られている化合物の分子骨格と同じである。図１１は、
本発明の方法により得られたリガンドの分子構造と同じ
分子骨格をもち、モルヒネと同等以上の鎮痛活性を有す
ることが既に知られている化合物群の分子構造を示す。FIG. 10 is obtained by the method of the present invention,
A part of the molecular structure of the ligand of the morphine receptor is shown. The framed molecular structure is the same as the molecular skeleton of compounds already known to have analgesic activity. FIG. 11 shows
The molecular structures of compounds having the same molecular skeleton as the molecular structure of the ligand obtained by the method of the present invention and already known to have analgesic activity equal to or higher than that of morphine are shown.

【００３４】図１２は、バクテリア由来の蛋白分解酵素
リゾパスペプシンと共にＸ線結晶解析された既知の阻害
剤の構造を示す。Pro は、プロリンを、Phe はフェニル
アラニンを、His はヒスチジンを、Val はバリンを、Ty
r はチロシンを示し、また、Ψ[CH2-NH]はこの部分のペ
プチド結合C0NHがCH2NH となっていることを示す。上段
には、リゾパスペプシンの阻害剤の構造をアミノ酸配列
で表した。また、下段には、上段に示したリゾパスペプ
シンの阻害剤のアミノ酸配列のうち、枠で囲った部分の
化学構造および立体構造を示した。前記阻害剤の化学構
造においては、リゾパスペプシンの基質結合部位と直接
相互作用している５個の官能基を丸で囲い、これに番号
を付した。FIG. 12 shows the structures of known inhibitors analyzed by X-ray crystallography along with the bacterial protease proteolytic enzyme lysopath pepsin. Pro is proline, Phe is phenylalanine, His is histidine, Val is valine, Ty
r indicates tyrosine, and Ψ [CH 2 —NH] indicates that the peptide bond C0NH at this portion is CH 2 NH. In the upper row, the structure of the inhibitor of lysopath pepsin is represented by the amino acid sequence. In the lower part, the chemical structure and the three-dimensional structure of the boxed portion in the amino acid sequence of the inhibitor of lysopathpepsin shown in the upper part are shown. In the chemical structure of the inhibitor, the five functional groups that interact directly with the substrate binding site of lysopath pepsin are circled and numbered.

【００３５】図１３は、本発明の方法により得られた、
リゾパスペプシンのリガンドの分子構造を示す（出力１
〜出力１１）。図１４は、本発明の方法により得られ
た、リゾパスペプシンのリガンドの分子構造（図１３の
出力９に示した。）を、リゾパスペプシンの基質結合部
位を含む内孔内に配置した様子を示す。図１４中、太線
は、本発明の方法により得られた、リゾパスペプシンの
リガンドの分子構造を表し、細線は、リゾパスペプシン
の基質結合部位の構造を表す。尚、ＡＳＰ７９は、７９
位のアスパラギン酸を、ＡＳＰ２１８は２１８位のアス
パラギン酸を意味するものである。FIG. 13 is obtained by the method of the present invention,
The molecular structure of the ligand of lysopath pepsin is shown (output 1
~ Output 11). FIG. 14 shows a state in which the molecular structure of the ligand of lysopath pepsin (shown in the output 9 of FIG. 13) obtained by the method of the present invention is arranged in the inner pore containing the substrate binding site of lysopath pepsin. Indicates. In FIG. 14, the thick line represents the molecular structure of the ligand of lysopath pepsin obtained by the method of the present invention, and the thin line represents the structure of the substrate binding site of lysopath pepsin. The ASP79 is 79
Position means aspartic acid, and ASP218 means aspartic acid at position 218.

【００３６】図４〜６のフローチャートを参照して、本
発明の第１実施例について説明する。図６は、ＲＥＣＥ
ＰＳの手法により、既知のリガンド分子の座標を入力し
てから三次元格子点情報を得るまでの流れを示し、図４
および５は、ＬＩＮＫＯＲの手法により、リガンド分子
の原子座標とＲＥＣＥＰＳの手法により得られた三次元
格子点情報とを入力してから新規なリガンドの分子構造
が出力されるまでの流れを示す。なお、図４〜６におい
て、ＲおよびＬは各ステップを示す。A first embodiment of the present invention will be described with reference to the flow charts of FIGS. Figure 6 shows
The flow from inputting the coordinates of a known ligand molecule to obtaining three-dimensional lattice point information by the PS method is shown in FIG.
And 5 show the flow from inputting the atomic coordinates of the ligand molecule and the three-dimensional lattice point information obtained by the RECEPS method by the LINKOR method to outputting the molecular structure of the novel ligand. In addition, in FIGS. 4-6, R and L show each step.

【００３７】まず、図６のＲ１において、生理活性を有
することが知られている一種のリガンド分子、または同
様の生理活性を有することが知られている二種以上のリ
ガンド分子の原子座標を入力する。このリガンド分子の
構造としては、結晶解析により決定された構造の他、結
晶データベースにある類似構造やエネルギー計算を利用
した分子モデリングで得られた構造を用いることができ
る。First, in R1 of FIG. 6, the atomic coordinates of one kind of ligand molecule known to have physiological activity, or two or more kinds of ligand molecules known to have similar physiological activity are input. To do. As the structure of this ligand molecule, a structure determined by crystal analysis, a similar structure in a crystal database, or a structure obtained by molecular modeling using energy calculation can be used.

【００３８】次に、Ｒ２において、各リガンド分子につ
いて、分子軌道法計算によって各原子の電荷を算出し、
さらに、水素結合性官能基には官能基毎にタイプ番号を
付与する。ここで、水素結合性官能基とは、水素結合を
するための水素や孤立原子対をもったヘテロ原子を含む
官能基をいう。Next, at R2, for each ligand molecule, the charge of each atom is calculated by the molecular orbital method calculation,
Further, the hydrogen-bonding functional group is given a type number for each functional group. Here, the hydrogen-bonding functional group means a functional group containing hydrogen for forming a hydrogen bond or a hetero atom having a lone atom pair.

【００３９】次に、Ｒ３において、リガンド分子が一種
類であるか否かを判定する。リガンド分子が一種類であ
る場合には、以下に記載するＲ４〜Ｒ１０のステップを
行わずに、Ｒ１１のステップを行う。Ｒ３において、リ
ガンド分子が二種類以上である場合には、Ｒ４におい
て、リガンド分子の中から２種類の分子を選び、一方を
鋳型分子、他方を試行分子とする。Next, in R3, it is determined whether or not there is one kind of ligand molecule. When the number of ligand molecules is one, the step of R11 is performed without performing the steps of R4 to R10 described below. When there are two or more types of ligand molecules in R3, two types of molecules are selected from the ligand molecules in R4, and one is used as a template molecule and the other is used as a trial molecule.

【００４０】次に、Ｒ５において、リガンド分子の自動
重ね合わせを行うか、または対話的重ね合わせを行うか
選択する。ここで、分子の重ね合わせとは、分子構造や
性質の相同性や違いを立体的に探り比較するために、複
数の活性分子の三次元構造を、同一空間内に対応する方
位に置くことをいう。どのような性質、物理量に注目し
て重ねるか（分子の表面の形状、含まれる原子の位置、
物理的化学的性質など）、重なりの良さをどのように評
価するかが問題である。例えば、ＲＥＣＥＰＳにおいて
は、受容体に相互作用するための水素結合、イオン結
合、および疎水相互作用等の分子下の性質の一致を重視
した重ね合わせを行うことができる。分子重ね合わせ
は、分子模型で行ってもよいが、手軽、定量化が可能、
座標がそのまま保存できるなどの理由から、コンピュー
タグラフィックスを用いることが好ましい。また、分子
の自動重ね合わせとは、重ね合わせの位置関係と分子配
座を網羅しつつコンピューターが自動的に重ね合わせ方
を見つける手法をいう。例えば、ＲＥＣＥＰＳでは、同
一受容体の同一サイトへの結合を仮定して受容体側の水
素結合原子が一致するように、特殊な最小自乗法計算を
行う。また、分子の対話的重ね合わせとは、コンピュー
ターグラフィックスのディスプレイ上で、重なりの指標
を参考にしつつ、分子を回転、平行移動、結合回転させ
ながら重ね合わせることをいう。Next, at R5, it is selected whether the ligand molecules are automatically superposed or interactively superposed. Here, superposition of molecules means placing three-dimensional structures of a plurality of active molecules in corresponding orientations in the same space in order to three-dimensionally search and compare homology and differences in molecular structures and properties. Say. What properties and physical quantities should be focused on (shape of surface of molecule, position of contained atoms,
The problem is how to evaluate the goodness of overlap, such as physical and chemical properties. For example, in RECEPS, it is possible to perform superimposition in which importance is attached to the matching of submolecular properties such as hydrogen bond, ionic bond, and hydrophobic interaction for interacting with the receptor. Molecular superposition may be performed using a molecular model, but it is easy and quantifiable.
It is preferable to use computer graphics because the coordinates can be stored as they are. In addition, automatic superposition of molecules refers to a method in which a computer automatically finds a superposition method while covering the positional relationship and molecular conformation of superposition. For example, in RECEPS, a special least squares calculation is performed so that the hydrogen-bonding atoms on the acceptor side coincide with each other assuming that the same receptor is bound to the same site. Further, the interactive superposition of molecules refers to superimposing the molecules while rotating, translating, or binding rotating the molecules while referring to the index of overlap on a computer graphics display.

【００４１】Ｒ５のステップにおいては、一般に、自動
重ね合わせを選択することが好ましいが、分子中に水素
結合のサイトが少なく、自動重ね合わせ法の利用が困難
な場合には、対話的重ね合わせを選択するとよい。Ｒ５
においてリガンド分子の自動重ね合わせを選択した場合
には、次に、Ｒ６において、ダミー原子を用いた自動重
ね合わせを行う。ダミー原子とは、水素結合を形成して
いる２つの分子（例えば、受容体とリガンド）があると
きに、一方の分子の相互作用に関与する基（例えば、水
素供与基）の位置に基づいて、他方の分子の相互作用に
関与する基（例えば、水素受容基）の位置として適当で
あると推定される位置に配置される仮想的な原子をい
う。例えば、２個以上の水素結合がリガンドの活性に関
与していると推定される受容体−リガンドの系では、鋳
型分子の水素結合性官能基の位置と性質に基づいて受容
体側に配置されるダミー原子が、試行分子の水素結合性
官能基の位置と性質に基づいて受容体側に配置されるダ
ミー原子と最大限一致するように、鋳型分子と試行分子
の相互の位置関係と、鋳型分子と試行分子のコンフォメ
ーションを変化させつつ、鋳型分子と試行分子とを重ね
合わせたモデルを作成することができる。試行分子を代
えて鋳型分子との自動重ね合わせを繰り返すことによ
り、すべてのリガンド分子を重ね合わせていく（Y.Kat
o, A.Inoue, M.Yamada, N.Tomioka, and A.Itai, Compu
ter-Aided Molecular Design 6, pp.475-486 (1992))
。In the step of R5, it is generally preferable to select the automatic superposition, but when there are few hydrogen bonding sites in the molecule and it is difficult to use the automatic superposition method, the interactive superposition is performed. Good to choose. R5
When the automatic superimposition of ligand molecules is selected in, next, in R6, automatic superimposition using a dummy atom is performed. A dummy atom is based on the position of the group (eg, hydrogen donor group) involved in the interaction of one molecule when there are two molecules (eg, receptor and ligand) forming a hydrogen bond. , A virtual atom arranged at a position which is presumed to be appropriate as a position of a group (for example, hydrogen accepting group) involved in the interaction of the other molecule. For example, in a receptor-ligand system in which two or more hydrogen bonds are presumed to be involved in the activity of the ligand, they are arranged on the receptor side based on the position and nature of the hydrogen-bonding functional group of the template molecule. The mutual relationship between the template molecule and the trial molecule and the template molecule should be adjusted so that the dummy atom matches the dummy atom located on the acceptor side to the maximum extent based on the position and nature of the hydrogen-bonding functional group of the trial molecule. A model in which the template molecule and the trial molecule are superposed can be created while changing the conformation of the trial molecule. All ligand molecules are superposed by repeating the automatic superposition with the template molecule by replacing the trial molecule (Y.Kat
o, A. Inoue, M. Yamada, N. Tomioka, and A. Itai, Compu
ter-Aided Molecular Design 6, pp.475-486 (1992))
.

【００４２】Ｒ５において対話的重ね合わせを選択した
場合には、次に、Ｒ７において、鋳型分子について、三
次元格子点を作成すべき領域を設定する。次に、Ｒ８に
おいて、鋳型分子についての三次元格子点情報（形状
性、水素結合性、静電ポテンシャル、芳香族性など）を
算出して保存する。次に、Ｒ９において、上記の三次元
格子点情報を用いてリアルタイムに算出される物理化学
的性質の一致についての指標を参照しながら、対話的に
試行分子を鋳型分子に重ね合わせる。試行分子を代えて
鋳型分子との重ね合わせを繰り返すことにより、すべて
のリガンド分子を重ね合わせていく。When interactive superposition is selected in R5, next, in R7, a region for creating a three-dimensional lattice point is set for the template molecule. Next, in R8, three-dimensional lattice point information (shape, hydrogen bonding, electrostatic potential, aromaticity, etc.) about the template molecule is calculated and stored. Next, at R9, the trial molecule is interactively superposed on the template molecule while referring to the index for coincidence of physicochemical properties calculated in real time using the above-mentioned three-dimensional lattice point information. By repeating the superposition with the template molecule while changing the trial molecule, all the ligand molecules are superposed.

【００４３】次に、Ｒ１０において、Ｒ６で得られた鋳
型分子と試行分子の自動重ね合わせモデル、またはＲ９
で得られた鋳型分子と試行分子の対話的重ね合わせモデ
ルを最適化する。Ｒ６またはＲ９で得られた重ね合わせ
の指標のよい重ね合わせモデルのすべてを、三次元格子
点を用いた指標（水素結合性、静電ポテンシャル、形
状、芳香族性など）によって評価し直し、さらに有望な
重ね合わせモデルを得る。Next, in R10, an automatic superposition model of the template molecule and the trial molecule obtained in R6, or R9
Optimize the interactive superposition model of the template molecule and the trial molecule obtained in. All of the superposition models with good superposition indexes obtained by R6 or R9 were re-evaluated by the indexes (hydrogen bonding, electrostatic potential, shape, aromaticity, etc.) using three-dimensional lattice points, and Get a promising overlay model.

【００４４】または、Ｒ６またはＲ９で得られた重ね合
わせの結果を初期構造として、対話的に分子構造を操作
し、重ね合わせモデルを改良したり、三次元格子点デー
タを用いたSimplex法によって重ね合わせモデルを最適
化したりして、適切な重ね合わせモデルを得る。次に、
Ｒ１１において、Ｒ２〜Ｒ１０のステップにより得られ
たリガンド分子の重ね合わせ構造、またはＲ１で入力し
た単独のリガンド分子の構造に基づいて、三次元格子点
を作成する領域を設定する。Alternatively, by using the result of superposition obtained at R6 or R9 as an initial structure, the molecular structure is interactively manipulated to improve the superposition model, or superposition is performed by the Simplex method using three-dimensional lattice point data. By optimizing the registration model, an appropriate registration model is obtained. next,
In R11, a region for creating a three-dimensional lattice point is set based on the overlapping structure of the ligand molecules obtained in the steps of R2 to R10 or the structure of the single ligand molecule input in R1.

【００４５】次に、Ｒ１２において、Ｒ１１で設定した
領域内で、全分子についての三次元格子点情報を算出す
る。この三次元格子点情報に基づいて、レセプタマッピ
ングを行うことができる。ここで、レセプタマッピング
とは、受容体の立体構造についての実験的な情報がない
場合に、リガンド分子の情報から、受容体の環境を推定
し、表現することを意味する。ＲＥＣＥＰＳによるレセ
プタマッピングでは、分子の内部および周辺の三次元格
子点を用い、リガンド分子または重ね合わされた複数の
リガンド分子の構造に基づいて、受容体（レセプタ）モ
デルの内孔の大きさ、形状、水素結合官能基の予想部
位、静電的性質、芳香族性、その他が表現される。１分
子以上に占有された三次元格子点の占める空間を受容体
の内孔と仮定する。その外側の領域の静電ポテンシャル
については、各三次元格子点で活性で重みづけした平均
値を採用する。Next, at R12, three-dimensional lattice point information for all molecules is calculated within the region set at R11. Receptor mapping can be performed based on this three-dimensional lattice point information. Here, the receptor mapping means to estimate and express the environment of the receptor from the information of the ligand molecule when there is no experimental information about the three-dimensional structure of the receptor. Receptor mapping by RECEPS uses three-dimensional lattice points inside and around the molecule, and based on the structure of a ligand molecule or a plurality of ligand molecules superposed on each other, the size and shape of the inner pore of a receptor (receptor) model, Expected sites of hydrogen bonding functional groups, electrostatic properties, aromaticity, etc. are expressed. The space occupied by the three-dimensional lattice points occupied by one or more molecules is assumed to be the inner pore of the receptor. As for the electrostatic potential in the area outside of that, an average value weighted by activity at each three-dimensional lattice point is adopted.

【００４６】次いで、Ｒ１３において、水素結合性サイ
トを設定する。リガンド分子が複数の場合には、重ね合
わせた分子間で共通性の高い水素結合性官能基を水素結
合性サイトとして設定し、リガンド分子が一種類の場合
は、ユーザの判断で重要と思われる水素結合性官能基を
水素結合性サイトとして設定する。Next, at R13, a hydrogen bonding site is set. When there are multiple ligand molecules, a hydrogen-bonding functional group with a high degree of commonality between the superposed molecules is set as the hydrogen-bonding site, and when there is only one kind of ligand molecule, it may be important for the user to judge. A hydrogen-bonding functional group is set as a hydrogen-bonding site.

【００４７】次に、Ｒ１４において、三次元格子点情報
をファイルに出力する。次いで、Ｒ１５において、リガ
ンド分子の重ね合わせモデルの原子座標を出力する。次
に、図４のＬ１において、既知の単独リガンド分子の原
子座標か、または、Ｒ１５で出力されたリガンド分子の
重ね合わせモデルの原子座標を入力する。Next, at R14, the three-dimensional lattice point information is output to a file. Next, at R15, the atomic coordinates of the superposition model of the ligand molecules are output. Next, in L1 of FIG. 4, the atomic coordinates of the known single ligand molecule or the atomic coordinates of the superposition model of the ligand molecules output in R15 are input.

【００４８】次いで、Ｌ２において、それぞれのリガン
ド分子について、予め分子軌道法計算によって各原子の
電荷を算出しておき、さらに水素結合性官能基には、官
能基毎のタイプ番号をユーザの判断で付与しておく。次
に、Ｌ３において、Ｒ１２で算出された三次元格子点情
報を入力する。次に、Ｌ４において、受容体と相互作用
する、上記の既知のリガンド分子またはリガンド分子群
から、活性に必須であると推定される官能基を抽出す
る。Next, in L2, the charge of each atom is calculated in advance by the molecular orbital method calculation for each ligand molecule, and for the hydrogen bonding functional group, the type number of each functional group is determined by the user. Give it. Next, in L3, the three-dimensional lattice point information calculated in R12 is input. Next, at L4, a functional group presumed to be essential for activity is extracted from the above-mentioned known ligand molecule or ligand molecule group that interacts with the receptor.

【００４９】さらに、これらの官能基のフラグメントと
して、同等の相互作用をする複数の官能基を用意し、こ
れらを順次置換することにより、新たなリガンド分子構
造を構築することができる。上記の置換可能な官能基の
例を以下の表１に示す。Furthermore, a new ligand molecular structure can be constructed by preparing a plurality of functional groups having equivalent interactions as fragments of these functional groups and sequentially substituting them. Examples of the above-mentioned substitutable functional groups are shown in Table 1 below.

【００５０】[0050]

【表１】 表１ Ｎｏ． 官能基 １ ＳＰ2 のＮ ２ ＳＰ3 のＮ（プロトン化） ３ ＳＰ3 のＮ ４ 芳香族のＮ（プロトン化） ５ 芳香族のＮ ６ ヒドロキシ基のＯ ７ エーテルのＯ ８ カルボニル基のＯ ９ カルボキシレートアニオンのＯ １０ フェニル基 次に、Ｌ５において、上記のＬ４のステップで抽出した
官能基の位置と方向を設定する。[Table 1] Table 1 No. Functional group 1 SP 2 N 2 SP 3 N (protonated) 3 SP 3 N 4 aromatic N (protonated) 5 aromatic N 6 hydroxy group O 7 ether O 8 carbonyl group O 9 O 10 phenyl group of carboxylate anion Next, at L5, the position and direction of the functional group extracted in the above step L4 are set.

【００５１】リガンド分子が単独のときは、その分子中
の官能基の位置をサイトとして、また、リガンド分子が
複数分子のときは、分子重ね合わせを行ったそれぞれの
分子中の対応する官能基の重心の位置をサイトとして、
それぞれの官能基のフラグメント構造座標を設定するこ
とにより、抽出された官能基の位置と方向が指定され
る。他にも、同等の効果が期待される位置と方向があれ
ば、順次それらに置換できるようにする。When the ligand molecule is single, the position of the functional group in the molecule is used as the site, and when the ligand molecule is a plurality of molecules, the corresponding functional groups in the respective molecules subjected to molecular superposition are With the position of the center of gravity as the site,
By setting the fragment structure coordinates of each functional group, the position and direction of the extracted functional group are specified. If there are other positions and directions that are expected to have the same effect, they can be sequentially replaced.

【００５２】次に、Ｌ６において、サイト間の距離を計
算する。次いで、Ｌ７において、サイトの繋ぎ方を設定
する。サイトが２つの場合には、その間を繋ぐ経路だけ
を考えればよいが、３つ以上ある場合には、どのサイト
間を繋ぐか、どのような順序で繋ぐかによって、生成さ
れる構造が異なる。線形に繋げる方法、中心にコアをお
いて全部のサイトを繋げる方法、および全部のサイトを
環状に繋げる方法の３つの繋ぎ方から選択することがで
きる。あらゆる繋ぎ方を網羅するように設定することが
できるが、通常、線形に繋げる方法を選択することが好
ましい。Next, in L6, the distance between the sites is calculated. Next, at L7, the site connection method is set. When there are two sites, only the route connecting them needs to be considered, but when there are three or more sites, the generated structure differs depending on which site is connected and in what order. It is possible to select from three methods of connecting linearly, connecting all sites with a core at the center, and connecting all sites in a ring. Although it can be set so as to cover all connection methods, it is usually preferable to select a linear connection method.

【００５３】例えば、Ａ、Ｂ、およびＣの３つのサイト
がある場合には、Ａ−Ｂ−Ｃ、Ａ−Ｃ−Ｂ、Ｃ−Ａ−Ｂ
など６通りの線形の繋ぎ方がある。これらを順次試して
いくことができるが、通常はサイト間の距離の近い順に
繋ぐ１通りだけを行うことが好ましい。また、サイトの
数が多いとき、その全部を繋がずに、そのうちの何個所
を繋ぐという指定をすることもできる。For example, if there are three sites A, B, and C, A-B-C, A-C-B, C-A-B
There are 6 ways of linear connection. These can be tried one after another, but normally it is preferable to perform only one way in which the sites are connected in ascending order of distance. Also, when the number of sites is large, it is possible to specify that some of them are connected without connecting all of them.

【００５４】次に、Ｌ８において、サイトの繋ぎ方の１
つを選択する。例えば、Ａ−Ｂ−Ｃという繋ぎ方を選択
する。次いで、Ｌ９において、サイト間の結合数を設定
する。例えば、Ａ−Ｂ−Ｃという繋ぎ方を選択した場
合、サイト間結合数はＡ−ＢとＢ−Ｃの２つである。Next, in L8, 1 of how to connect sites
Choose one. For example, the connection method of ABC is selected. Next, at L9, the number of bonds between sites is set. For example, when the connection method of A-B-C is selected, the number of inter-site bonds is two, A-B and B-C.

【００５５】次に、Ｌ１０において、結合させる２つの
サイトを設定する。例えば、ＡとＢの２つのサイトを選
択する。次に、Ｌ１１において、サイト間の結合に関与
する原子の数（以下、「結合原子数」という。）の上限
および下限を設定する。例えば、ＡとＢの２つのサイト
を選択した場合には、Ａ−Ｂ間の距離から、Ａ−Ｂ間の
結合に関与する適当な原子数を以下の計算式に従って算
出することができる。Next, in L10, two sites to be combined are set. For example, select two sites A and B. Next, in L11, the upper limit and the lower limit of the number of atoms involved in the bond between the sites (hereinafter, referred to as “bonded atom number”) are set. For example, when two sites A and B are selected, the appropriate number of atoms involved in the bond between AB can be calculated from the distance between A and B according to the following formula.

【００５６】下限結合原子数＝小数点以下切捨て｛（Ａ
−Ｂ間の最短距離）／（2.735/2)｝−１ 上限結合原子数＝小数点以下切上げ｛（Ａ−Ｂ間の最短
距離）／（2.006/2)｝ 上記の式における定数2.735 は、−Ｃ１≡Ｃ２−Ｃ３≡
におけるＣ１とＣ３間の距離であり、定数2.006 は、−
Ｃ１＝Ｃ２−Ｃ３＝におけるＣ１とＣ３間の距離であ
る。Lower bound number of atoms = rounded down to the right of decimal point {(A
-Minimum distance between B) / (2.735 / 2)}-1 Maximum number of bonded atoms = Round up after decimal point {(Minimum distance between A-B) / (2.006 / 2)} The constant 2.735 in the above formula is- C1≡C2-C3≡
Is the distance between C1 and C3, and the constant 2.006 is −
C1 = C2-C3 = is the distance between C1 and C3.

【００５７】次に、Ｌ１２において、結合原子数を設定
する。例えば、上記の計算で結合原子数の上限が５原
子、下限が２原子と算出された場合、まず、下限結合原
子数である２原子でサイト間を結合する結合経路を探索
し、次に３原子でサイト間を結合する結合経路を探索す
るというように、結合原子数を順次増していき、上限結
合原子数である５原子まで探索する。Next, in L12, the number of bond atoms is set. For example, in the above calculation, when the upper limit of the number of bonding atoms is 5 atoms and the lower limit thereof is 2 atoms, first, a bond path connecting the sites with 2 atoms, which is the lower limit number of bonding atoms, is searched, and then 3 The number of bonding atoms is sequentially increased, such as searching for a bonding path that bonds the sites with atoms, and the maximum number of bonding atoms, 5 atoms, is searched.

【００５８】次に、Ｌ１３において、結合原子種を設定
する。結合原子種としては、表２に示したプローブ原子
の組み合わせを用意して、順次用いることができるが、
必要に応じて、炭素原子だけに限定したり、アミドやベ
ンゼン環などのフラグメントを使用することもできる。Next, at L13, the bond atom species is set. As the bonding atom species, the combination of probe atoms shown in Table 2 can be prepared and used sequentially,
If necessary, it is possible to limit to only carbon atoms or to use fragments such as amide and benzene ring.

【００５９】[0059]

【表２】 表２ プローブ原子の種類 Ｃ：ＳＰ3 １ Ｃ：ＳＰ2 ２ Ｃ：カルボニル基 ３ Ｃ：芳香族 ４９ ＃１Ｎ：ＳＰ2 ９ ＃２Ｎ：ＳＰ3 （プロトン化） ３９ ＃３Ｎ：ＳＰ3 ８ ＃４Ｎ：ＳＰ2 （芳香族／プロトン化） ９（５０） ＃５Ｎ：ＳＰ2 （芳香族） ９（５０） ＃６Ｏ：ヒドロキシ基 ６ ＃７Ｏ：エーテル基 ６ ＃８Ｏ：カルボニル基 ７ ＃９Ｏ：カルボキシレートアニオン ４７ ＃１０Ｃ：フェニル基 ５１ Ｈ：Ｃに結合：ＳＰ2 ５ Ｈ：Ｃに結合：ＳＰ3 ５ Ｈ：Ｎに結合：ＳＰ3 ２８ Ｈ：Ｃに結合：芳香族 ５ Ｈ：Ｏに結合：ヒドロキシ基 ２１ 次に、Ｌ１４において、プローブ原子と結合するサイト
中の原子（以下、「キー原子」という。）または他のプ
ローブ原子との結合距離および結合角に基づいて、プロ
ーブ原子の存在しうる領域を粗く設定する（図２を参照
のこと）。 Type [Table 2] Table 2 Probe atom C: SP 3 1 C: SP 2 2 C: group 3 C: Aromatic 49 # 1N: SP 2 9 # 2N: SP 3 ( protonated) 39 # 3N: SP 3 8 # 4N: SP 2 (aromatic / protonated) 9 (50) # 5N: SP 2 (aromatic) 9 (50) # 6O: hydroxy group 6 # 7O: ether group 6 # 8O: carbonyl group 7 # . 9O: carboxylate anion 47 # 10C: phenyl group 51 H: bound to C: SP 2 5 H: bound to C: SP 3 5 H: N binding: SP 3 28 H: bonded to C: aromatic 5 H: Bonded to O: hydroxy group 21 Next, at L14, based on a bond distance and a bond angle with an atom (hereinafter, referred to as a “key atom”) in a site that bonds with the probe atom or another probe atom, Territories that can exist Set the area roughly (see Figure 2).

【００６０】すなわち、結合方法１においては、結合原
子が存在可能な三次元格子点のアドレスの上限および下
限を算出する。また、結合方法２においては、結合原子
が存在可能な円を算出する。次いで、Ｌ１５において、
Ｌ１４で設定された領域内にプローブ原子を配置する。
結合方法１においては、Ｌ１４で設定された領域内に存
在する三次元格子点の一点に、結合方法２においては、
円周上に一定間隔でプローブ原子を発生させる。That is, in the bonding method 1, the upper and lower limits of the address of the three-dimensional lattice point where the bonding atom can exist are calculated. Further, in the bonding method 2, a circle in which a bonding atom can exist is calculated. Then, at L15,
A probe atom is arranged in the region set by L14.
In the combining method 1, one point of the three-dimensional lattice points existing in the region set by L14, and in the combining method 2,
Probe atoms are generated at regular intervals on the circumference.

【００６１】次に、Ｌ１６において、プローブ原子の中
から適切なものを選択する。プローブ原子が、受容体の
内孔内にあるか否かを最も近い三次元格子点の格子点情
報によって判断して、受容体の内孔内の空間領域内にあ
るものを選択する。さらに、選択されたプローブ原子が
サイト中のキー原子または他のプローブ原子と結合距離
・結合角・ねじれ角が理想値（標準値）から許容できる
一定の範囲内にあるか否かを判断し、この一定の範囲内
にあれば、その三次元格子点または円周上の点を結合原
子の位置として採用する。Next, at L16, an appropriate one is selected from the probe atoms. Whether or not the probe atom is in the inner hole of the receptor is judged by the lattice point information of the closest three-dimensional lattice point, and the one in the spatial region in the inner hole of the receptor is selected. Furthermore, it is determined whether the selected probe atom has a bond distance, a bond angle, or a twist angle with a key atom in the site or another probe atom within a certain allowable range from an ideal value (standard value), If it is within this certain range, the three-dimensional lattice point or the point on the circumference is adopted as the position of the bonding atom.

【００６２】次に、Ｌ１７において、Ｌ１４で設定され
た領域内のすべての三次元格子点または円周上の点を選
択したか判定する。Ｌ１４で設定された領域内のすべて
の三次元格子点または円周上の点を選択していない場合
には、Ｌ１５に戻る。Ｌ１５〜Ｌ１６のステップを、プ
ローブ原子の存在し得る領域内の全三次元格子点または
円周上の点について繰り返して、採用された全三次元格
子点または円周上の点を登録しておく。Next, at L17, it is judged whether all three-dimensional lattice points or points on the circumference within the area set at L14 have been selected. When all three-dimensional lattice points or points on the circumference within the area set by L14 have not been selected, the process returns to L15. The steps L15 to L16 are repeated for all three-dimensional lattice points or points on the circumference in the region where the probe atom can exist, and all adopted three-dimensional lattice points or points on the circumference are registered. .

【００６３】次に、Ｌ１８において、Ｌ１３で用意した
結合原子種のすべてを選択したか否かを判定する。すべ
てを選択していない場合には、Ｌ１３に戻り、結合原子
種を代えてＬ１４〜Ｌ１７のステップを繰り返す。次
に、Ｌ１９において、すべての結合原子数がＬ１２で選
択されたか否かを判定する。すべての結合原子数が選択
されていない場合には、Ｌ１２に戻り、結合原子数を代
えてＬ１３〜Ｌ１８のステップを繰り返す。Next, in L18, it is determined whether or not all of the bond atom species prepared in L13 have been selected. When all are not selected, the process returns to L13, the bond atom species is changed, and the steps of L14 to L17 are repeated. Next, in L19, it is determined whether or not all the bonding atom numbers are selected in L12. When all the bond atom numbers are not selected, the process returns to L12, the bond atom number is changed, and the steps of L13 to L18 are repeated.

【００６４】次に、図５のＬ２０において、サイト間の
結合経路を生成させる。例えば、結合方法１により、ａ
およびｂの２原子でサイトＡとサイトＢを繋ぐ場合に
は、サイトＡについて登録された三次元格子点の集合ａ
1 とサイトＢについて登録された三次元格子点の集合ｂ
1 とのすべての組み合わせの中から、結合距離、結合
角、およびねじれ角が妥当な組み合わせだけを選択して
結合経路を完成させる。Next, at L20 of FIG. 5, a bond path between the sites is generated. For example, by combining method 1, a
When the site A and the site B are connected by two atoms of b and b, the set a of the three-dimensional lattice points registered for the site A
Set b of 3D grid points registered for 1 and site B
From all combinations with 1 , select only the combination with the appropriate bond distance, bond angle, and twist angle to complete the bond path.

【００６５】また、結合方法１により、ａ、ｂおよびｃ
の３原子でサイトＡとサイトＢを繋ぐ場合には、サイト
Ａに結合する原子の位置として上記のようにして採用さ
れる三次元格子点の集合ａ1 の三次元格子点の１つずつ
について、Ｌ１４〜Ｌ１７と同様のステップにより、ａ
1 に結合する原子の位置として採用される三次元格子点
の集合ｃを得る。ｃに含まれる三次元格子点とサイトＢ
に結合する原子の位置として登録された三次元格子点の
集合ｂ1 とのすべての組み合わせの中から、結合距離、
結合角、およびねじれ角が妥当な組み合わせだけを選択
して結合経路を完成させる。Further, according to the coupling method 1, a, b and c
In the case of connecting site A and site B with the three atoms of the above, for each one of the three-dimensional lattice points of the set of three-dimensional lattice points a 1 adopted as described above as the position of the atom bonded to the site A , L14 to L17, a
Obtain a set c of three-dimensional lattice points adopted as the positions of atoms that bond to 1 . Three-dimensional lattice points included in c and site B
Bond distance from among all combinations with the set b 1 of three-dimensional lattice points registered as the position of the atom bonded to
Only bond angles and combinations with a suitable twist angle are selected to complete the bond path.

【００６６】４原子以上の原子でサイトＡとＢを繋ぐ場
合も同様であり、例えば、サイトＡとサイトＢを２ｎ個
の原子で繋ぐ場合には、サイトＡ側からは三次元格子点
の集合をａ1 から順にａn まで得、サイトＢ側からは三
次元格子点の集合をｂ1 から順にｂn まで得た後、ａn
−ｂn の結合距離、ａn-1 −ａn −ｂn およびａn −ｂ
n −ｂn-1 の結合角が妥当なものだけを結合経路として
採用する。The same applies when the sites A and B are connected by four or more atoms. For example, when the site A and the site B are connected by 2n atoms, a set of three-dimensional lattice points from the site A side. after the obtained from a 1 in order to a n, a set of three-dimensional grid points from the site B side from b 1 to b n in order, a n
Bond distances of -b n , a n-1 -a n -b n and a n -b
bond angle of n -b n-1 is employed only as a coupling path reasonable.

【００６７】また、例えば、結合方法２により、ａおよ
びｂの２原子でサイトＡとサイトＢを繋ぐ場合には、ａ
はＡの原子種に対応した角度だけ傾いて、Ａ−ａ間の結
合距離を保つ円(a) の円周上にあるはずである。受容体
の存在領域と重複しない限り、円(a) の円周上のすべて
の点が、ａの位置の候補であり、５〜１０°おきにこの
円周上にとった点にプローブ原子を置いてみる。サイト
Ｂに結合するｂについても同様である。ａ−ｂ間の距
離、およびＡ−ａ−ｂの角度とａ−ｂ−Ｂの角度が妥当
な組み合わせだけを選択して結合経路を完成させる。In addition, for example, when the site A and the site B are connected by two atoms of a and b by the bonding method 2,
Should be on the circumference of the circle (a) that is inclined by the angle corresponding to the atomic species of A and keeps the bond distance between Aa. All points on the circumference of circle (a) are candidates for the position of a, as long as they do not overlap with the region where the receptor exists, and probe atoms are placed at points taken on this circumference every 5 to 10 °. I will put it down. The same applies to b bound to the site B. Only those combinations in which the distance between a and b and the angle between A and A and B and A and B are appropriate are selected to complete the binding pathway.

【００６８】結合方法２により、ａ、ｂおよびｃの３原
子でサイトＡとサイトＢを繋ぐ場合には、円(a) と円
(b) を算出したのと同じやり方で、円(a) 上の一点ａか
ら、Ａ−ａ−ｃの角度と距離ａ−ｃが原子ａおよびｃの
原子種に妥当であるように、原子ｃの存在可能な円(c)
が算出される。円(c) 上のプローブ原子ｃが、円(b) 上
のプローブ原子ｂと妥当な距離ｃ−ｂ、およびａ−ｃ−
ｂの角度とｃ−ｂ−Ｂの角度を有することができれば、
Ａ−Ｂ間の結合経路として登録する。４原子以上の原子
でサイトＡおよびＢを繋ぐ場合も同様である。When the site A and the site B are connected by three atoms of a, b and c by the bonding method 2, the circle (a) and the circle are
In the same way that (b) was calculated, from one point a on the circle (a), the angle A−a−c and the distance a−c are appropriate for the atomic species of atoms a and c. Circle in which c can exist (c)
Is calculated. The probe atom c on the circle (c) and the probe atom b on the circle (b) have reasonable distances c-b and a-c-
If it is possible to have an angle of b and an angle of c-b-B,
It is registered as a connection route between A and B. The same applies when connecting the sites A and B with four or more atoms.

【００６９】次に、Ｌ２１において、結合経路間の最小
自乗重ね合わせを行い、最小自乗残差が一定値以下のも
のを類似構造として除去する。上記のようにして探索さ
れた多数の結合経路は、三次元格子点または円周上の一
定の間隔の点を用いて探索されたために、本質的に同じ
構造に属するものが異なる経路として登録されてしまう
ことが起こり得る。そこで、上記の工程から得られる最
初の結合経路を、結合経路間の類似性を判断する基準と
なる鋳型とし、２番目以降に得られる結合経路を最小自
乗重ね合わせにより順次重ね合わせていき、最小自乗残
差が一定値以下のものは除去、一定値以上のものは鋳型
として登録し、鋳型グループを作成する。この鋳型グル
ープを構成する結合経路は、互いに非類似である。Next, at L21, least squares superposition between the coupling paths is performed, and those having a least square residual less than a certain value are removed as similar structures. Since many joint paths searched as described above are searched using three-dimensional lattice points or points with a constant interval on the circumference, those essentially belonging to the same structure are registered as different paths. It can happen. Therefore, the first binding pathway obtained from the above process is used as a template for judging the similarity between binding pathways, and the binding pathways obtained after the second are sequentially superposed by least squares superposition, Those with squared residuals below a certain value are removed, and those with a squared difference above a certain value are registered as templates to create template groups. The binding pathways that make up this template group are dissimilar to each other.

【００７０】次に、Ｌ２２において、結合させる２つの
サイトをすべてＬ１０で選択したか否かを判定する。す
べてを選択していない場合には、Ｌ１０に戻り、別のサ
イトペアを設定し、Ｌ１１〜Ｌ２１のステップを繰り返
し、採用された結合経路を登録しておく。次いで、Ｌ２
３において、各サイト間の全結合経路を組合せることに
より、新たなリガンド分子の骨格を形成する。Next, in L22, it is determined whether or not all the two sites to be combined have been selected in L10. If all are not selected, the process returns to L10, another site pair is set, the steps of L11 to L21 are repeated, and the adopted coupling route is registered. Then L2
In 3, a new ligand molecule scaffold is formed by combining all binding pathways between each site.

【００７１】次に、Ｌ２４において、サイトの繋ぎ方の
全てをＬ８で選択したか否かを判定する。サイトの繋ぎ
方の全てを選択していない場合には、Ｌ８に戻り、サイ
トを繋ぐ別の順序（例えば、Ａ−Ｃ−Ｂ）を選択し、Ｌ
９〜Ｌ２３のステップを繰り返す。次いで、Ｌ２５にお
いて、受容体側の相互作用部位は変えずにＬ５で行った
官能基の位置と方向の指定を同等の効果が期待される別
の位置と方向に変えるか否か判定する。官能基の位置と
方向の指定を変える場合には、Ｌ５に戻って、受容体側
の相互作用部位は変えずにＬ５で設定した官能基の位置
と方向の指定を同等の効果が期待される別のものに変え
て、Ｌ６〜Ｌ２４のステップを繰り返す。例えば、Ｌ１
で複数のリガンド分子の原子座標を入力した場合には、
各々のリガンド分子の官能基の位置と方向を指定しても
よい。Next, in L24, it is determined whether or not all the site connection methods have been selected in L8. If all of the site connection methods have not been selected, return to L8, select another order for connecting sites (for example, A-C-B), and select L
Repeat steps 9-L23. Next, in L25, it is determined whether or not the designation of the position and direction of the functional group performed in L5 is changed to another position and direction where the same effect is expected, without changing the interaction site on the receptor side. When changing the position and direction of the functional group, return to L5 and specify the position and direction of the functional group set in L5 without changing the interaction site on the receptor side. And the steps of L6 to L24 are repeated. For example, L1
If you input the atomic coordinates of multiple ligand molecules with,
You may specify the position and direction of the functional group of each ligand molecule.

【００７２】次に、Ｌ２６において、Ｌ４で抽出した官
能基の種類を受容体と同等な相互作用のできる別の官能
基に変える操作を行うか否かを判定する。この操作を行
う場合には、Ｌ４に戻って、Ｌ４で抽出した官能基の種
類を受容体と同等な相互作用のできる別の官能基に変え
て、Ｌ５〜Ｌ２５を繰り返す。次に、Ｌ２７において、
上記のステップにより構築された全リガンド分子骨格を
出力する。Next, at L26, it is determined whether or not the operation for changing the kind of the functional group extracted at L4 to another functional group capable of interacting with the receptor is performed. When performing this operation, returning to L4, the type of the functional group extracted in L4 is changed to another functional group capable of interacting equivalent to the acceptor, and L5 to L25 are repeated. Next, at L27,
Output the entire ligand molecular scaffold constructed by the above steps.

【００７３】さらに、Ｌ２８において、全リガンド分子
骨格のうちの一つを選択する。次に、Ｌ２９において、
リガンド分子骨格中の原子価の満たされていない原子
に、結合距離および角度を算出して水素原子を付加す
る。原子価の満たされていない原子が存在しない場合に
は、このステップは省略される。次いで、Ｌ３０におい
て、所定の条件により、リガンドの分子構造に環構造を
形成させる必要があるか否かを判定し、必要な場合は環
構造を形成させる。Further, at L28, one of all ligand molecular skeletons is selected. Next, in L29,
Hydrogen atoms are added to atoms whose valences are not satisfied in the ligand molecular skeleton by calculating the bond distance and angle. If there are no atoms with unsatisfied valences, this step is omitted. Then, in L30, it is determined whether or not a ring structure needs to be formed in the molecular structure of the ligand under predetermined conditions, and if necessary, a ring structure is formed.

【００７４】例えば、２つの水素原子間の距離が、異常
に近い場合には（0.6 オングストローム）、この２つの
原子の中心に１個の炭素原子を置き、この炭素原子を前
記の各々の水素原子と結合していた原子と結合させた場
合に、原子価角が許容範囲内にあればこの炭素原子を採
用し、２つの水素原子を取り除いて環構造を形成させる
（図３の（ａ）を参照のこと）。For example, when the distance between two hydrogen atoms is extremely close (0.6 angstrom), one carbon atom is placed at the center of these two atoms, and this carbon atom is replaced by each hydrogen atom described above. When the valence angle is within the allowable range when it is bonded to the atom that was bonded to, this carbon atom is adopted, and two hydrogen atoms are removed to form a ring structure ((a) in FIG. 3). See).

【００７５】次に、Ｌ３１において、別の結合経路から
形成された類似の環構造を有する構造を除去する。上記
のようにしてリガンド分子に環構造を形成させると、異
なる結合経路から本質的に同じ環構造に属するものが形
成され、異なる結合経路として登録されてしまうことが
起こり得るので、別の結合経路から形成された類似の環
構造を有する構造を除去する。この工程は、Ｌ２１と同
様の方法で行うことができる。Next, at L31, a structure having a similar ring structure formed from another bonding pathway is removed. When a ring structure is formed in a ligand molecule as described above, it is possible that a different binding pathway essentially forms the same ring structure and is registered as a different binding pathway. The structure with a similar ring structure formed from is removed. This step can be performed in the same manner as in L21.

【００７６】次に、Ｌ３２において、Ｌ４で抽出した官
能基の位置と方向が変わらないように自由度を制限し
て、リガンド分子の構造最適化計算を行い、エネルギー
が非常に高い分子構造を除去する。リガンド分子構造の
最適化には経験的エネルギー計算を用いることができ、
例えば、分子力場計算プログラムＭＭ２（N. L. Alling
er, R. A. Kok and M. R.Imam, J. Comp. Chem. 9, 591
-595, (1987))のエネルギー関数と力場パラメータを使
用することができる。エネルギーの最小化には、共役勾
配法（conjugate gradient)を用い、Ｌ４で設定した官
能基中の原子をエネルギー最小化のパラメーターから除
外することによって、官能基の固定を行うことができ
る。Next, in L32, the degree of freedom is restricted so that the position and direction of the functional group extracted in L4 are not changed, and the structure optimization calculation of the ligand molecule is performed to remove the molecular structure having very high energy. To do. Empirical energy calculations can be used to optimize the ligand molecular structure,
For example, the molecular force field calculation program MM2 (NL Alling
er, RA Kok and MRImam, J. Comp. Chem. 9 , 591
-595, (1987)) energy function and force field parameters can be used. The energy can be minimized by using a conjugate gradient method, and the functional group can be fixed by excluding the atom in the functional group set in L4 from the energy minimization parameter.

【００７７】さらに、Ｌ３３において、水素原子を含む
原子間接触のために、環構造にした方が安定になる部分
を探し、結合長、結合角、およびねじれ角を考慮しなが
ら、原子の除去および／または置換によって新たな環構
造を形成する（図３の（ｂ）を参照のこと）。この工程
を新しい環構造が形成されなくなるまで繰り返す。次い
で、Ｌ３４において、別の結合経路から形成され、最終
的に同じ環構造に落ちついた類似構造を除去する。Furthermore, in L33, a portion where the ring structure is more stable due to interatomic contact including a hydrogen atom is searched for, and removal of atoms and removal of atoms are considered while considering bond length, bond angle, and twist angle. Forming a new ring structure by / or substitution (see (b) of Figure 3). This process is repeated until no new ring structure is formed. Then, at L34, the analogous structure formed from another binding pathway and ultimately settled in the same ring structure is removed.

【００７８】この工程は、Ｌ２１と同様の方法で行うこ
とができる。次に、Ｌ３５において、所定の条件に応じ
て、得られたリガンド分子構造の絞り込みを行う。得ら
れたリガンドの分子構造が回転できる単結合がないリジ
ドな構造の場合には、制約なしの構造最適化を行って、
当初指定した官能基間相互の位置や方向のずれるものを
除去することができる。あるいは、制約なしと制約付き
の構造最適化計算を両方行って、そのエネルギー差が一
定以上大きいものは除去してもよい。This step can be carried out in the same manner as in L21. Next, at L35, the obtained ligand molecular structures are narrowed down according to predetermined conditions. In the case of a rigid structure in which the molecular structure of the obtained ligand does not have a rotatable single bond, unconstrained structure optimization is performed,
It is possible to remove the initially designated functional groups whose positions or directions are different from each other. Alternatively, both unconstrained and constrained structure optimization calculations may be performed, and those having a large energy difference above a certain level may be removed.

【００７９】得られたリガンドの分子構造がリジドな構
造でない場合には、制約付きの構造最適化計算を行っ
て、Ｌ４で抽出した官能基間相互の位置や方向のずれる
ものを除去することができる。次に、Ｌ３６において、
得られたリガンド分子の構造の原子座標を出力する。次
に、Ｌ３７において、全リガンド分子骨格がＬ２８で選
択されたか否かを判定する。全リガンド分子骨格が選択
されていない場合には、Ｌ２８に戻り、次のリガンド分
子骨格を選択して、Ｌ２９〜Ｌ３６をステップを繰り返
す。If the molecular structure of the obtained ligand is not a rigid structure, constrained structure optimization calculation can be performed to remove those whose functional groups extracted in L4 are displaced from each other in position or direction. it can. Next, at L36,
The atomic coordinates of the structure of the obtained ligand molecule are output. Next, in L37, it is determined whether or not all ligand molecule skeletons have been selected in L28. If all the ligand molecule skeletons have not been selected, the process returns to L28, the next ligand molecule skeleton is selected, and steps L29 to L36 are repeated.

【００８０】本発明の方法を、配座の自由度がなく、活
性に必須な官能基もわかっているモルヒネに適用してみ
た。モルヒネはケシの花より単離された強い鎮痛作用を
示す天然化合物であるが、その構造をもとに数多くの類
縁化合物が設計され、化学合成されて鎮痛活性が調べら
れている。それらの既知の鎮痛活性化合物の分子構造が
本発明の方法によって構築されれば、本発明の方法の有
効性が実証される。The method of the present invention was applied to morphine, which has no conformational freedom and is known to have a functional group essential for activity. Morphine is a natural compound isolated from poppy flowers that exhibits a strong analgesic effect, and a number of related compounds have been designed based on its structure and chemically synthesized to investigate the analgesic activity. The effectiveness of the method of the invention is demonstrated if the molecular structures of those known analgesic active compounds are constructed by the method of the invention.

【００８１】モルヒネの化学構造を図８の（ａ）に、臭
素酸塩の結晶構造を図８の（ｂ）に示す。さまざまな分
子構造の改変が行われ、活性が調べられた結果、この分
子構造の中で活性に必須なのは、ベンゼン環と窒素原子
であり、この両者がモルヒネ内で特定の位置関係にある
ことが重要らしいことがわかった。この窒素のどういう
状態が必須であるかは明白にはわかっていないが、３級
アミンのプロトン化された状態が活性だとして、モルヒ
ネ結晶中でＮに結合したＨの方向を孤立電子対の方向と
して固定し、ベンゼン環はπ電子の環電流の位置が一致
すれば構成原子の位置は問わないと仮定して中心の位置
と法線ベクトルの方向を、リガンド分子の活性に必須で
あると推定される官能基の位置と方向に指定した（図８
の（ｃ））。一方、ＲＥＣＥＰＳにより、モルヒネ単独
分子からレセプタマッピングを行い、三次元格子点上に
受容体モデルを構築し（図９を参照）、さらにＬＩＮＫ
ＯＲにより、リガンドの分子構造を構築した。三次元格
子点の間隔は0.35Ａとした。用いた計算条件を表３に示
す。The chemical structure of morphine is shown in FIG. 8 (a), and the crystal structure of bromate is shown in FIG. 8 (b). As a result of various modifications of the molecular structure and investigation of the activity, it is found that the benzene ring and the nitrogen atom are essential for the activity in the molecular structure, and that both of them have a specific positional relationship in morphine. It turned out to be important. It is not clearly known what state of this nitrogen is essential, but assuming that the protonated state of the tertiary amine is active, the direction of H bound to N in the morphine crystal is changed to the direction of the lone electron pair. Assuming that the positions of the constituent atoms of the benzene ring do not matter as long as the positions of the ring currents of the π electrons match, the position of the center and the direction of the normal vector are assumed to be essential for the activity of the ligand molecule The position and direction of the functional group to be generated are specified (Fig. 8
(C)). On the other hand, RECEPS is used to perform receptor mapping from a single molecule of morphine to construct a receptor model on a three-dimensional lattice point (see FIG. 9).
The molecular structure of the ligand was constructed by OR. The space between the three-dimensional lattice points was 0.35A. Table 3 shows the calculation conditions used.

【００８２】[0082]

【表３】 表３ 計算条件 説明 ARECEP=RECEPS 三次元格子点情報をリガンド分子から作成する。 GRDNAM=morph.crg 三次元格子点情報のファイル名 NUTMPM=1 鋳型とした分子の数 ATMPNM=morph2.d 鋳型分子の座標ファイル NFRAG=2 官能基の数 IFRAG=1 ４級アミン（官能基１）が座標ファイル中で何番目の原子か 。 IFRAG=38 ベンゼン環原子（官能基２）が座標ファイル中で何番目の原 子か。 LKORDER=1 2 官能基１と２を繋ぐ。 RSLMT=0.12 最小自乗残差がこれ以下なら類似構造とする。 ANGFIL=angl.parm 構造最適化のための結合角パラメーターのファイル。 DISFIL=dist.parm 構造最適化のための結合距離パラメーターのファイル。 LNKDIS=0.38 結合距離の標準値からの許容範囲（単位オングストローム） LNKANG=6.5 結合角の標準値からの許容範囲（単位°） LNKTOT=8.0 ねじれ角の標準値からの許容範囲（単位°） RNGCON=0.7 ファンデルワールス半径の和の0.7 倍以下なら、環構造をと れるか否かを判定する。 USRFLG=1 10 フラグメント１として表１のNo.10 のフェニル基のみを選択 する。 USRFLG=2 2 フラグメント２として表１のNo.2の４級アミンのみを選択す る。 [Table 3]Table 3 Calculation conditions Description ARECEP = RECEPS Creates three-dimensional lattice point information from ligand molecules. GRDNAM = morph.crg File name of 3D lattice point information NUTMPM = 1 Number of molecules used as template ATMPNM = morph2.d Coordinate file of template molecules NFRAG = 2 Number of functional groups IFRAG = 1 Quaternary amine (functional group 1) Is the atom in the coordinate file. IFRAG = 38 What number atom in the coordinate file is the benzene ring atom (functional group 2)? LKORDER = 1 2 Connect functional groups 1 and 2. RSLMT = 0.12 If the least square residual is less than this, the structure is similar. ANGFIL = angl.parm Bond angle parameter file for structural optimization. DISFIL = dist.parm File of bond distance parameters for structural optimization. LNKDIS = 0.38 Allowable range from standard value of bond distance (unit: Angstrom) LNKANG = 6.5 Allowable range from standard value of bond angle (unit: °) LNKTOT = 8.0 Allowable range from standard value of twist angle (unit: °) RNGCON = 0.7 If 0.7 times or less of the sum of van der Waals radii, it is judged whether a ring structure can be formed. USRFLG = 1 10 Select only the phenyl group No. 10 in Table 1 as fragment 1. USRFLG = 2 2 Select only the quaternary amine of No. 2 in Table 1 as fragment 2. It

【００８３】但し、リガンドの分子構造の構築におい
て、Ｌ２０のステップにおいては、結合方法１によりサ
イト間の結合経路を生成させ、Ｌ２５のステップで官能
基の位置と方向を再設定せず、また、Ｌ２６のステップ
で同等な官能基への置換を行わなかった。さらに、Ｌ３
５のステップにおいては、半経験的分子軌道法計算プロ
グラムＭＯＰＡＣの中のＭＮＤＯ法を用いて制限なしの
最適化を行い、官能基間の位置関係が設定した状態から
大きく変わったものを排除して、リガンド分子構造の絞
り込みを行った。その結果、約５０個の分子構造が得ら
れた。その１部の分子構造を図１０に示す。これらの分
子構造には、モルヒネと同等以上の活性を示すことのわ
かっている化合物の分子骨格が数多く含まれている。図
１１にそれらの分子骨格を有する既知活性化合物の構造
を示す。したがって、その他の化合物およびその誘導体
がモルヒネと同等またはそれ以上の鎮痛活性を示す可能
性は極めて高い。However, in the construction of the molecular structure of the ligand, in the step of L20, the binding route between the sites is generated by the binding method 1, the position and direction of the functional group are not reset in the step of L25, and No substitution to equivalent functional groups was made in the L26 step. Furthermore, L3
In step 5, the MNDO method in the semi-empirical molecular orbital calculation program MOPAC was used to perform optimization without restrictions, and those in which the positional relationship between the functional groups was largely changed were excluded. The ligand molecular structure was narrowed down. As a result, about 50 molecular structures were obtained. The molecular structure of part 1 is shown in FIG. These molecular structures include a large number of molecular skeletons of compounds that are known to exhibit activity equal to or higher than that of morphine. FIG. 11 shows the structures of known active compounds having those molecular skeletons. Therefore, it is highly possible that the other compounds and their derivatives exhibit analgesic activity equivalent to or higher than that of morphine.

【００８４】以下、本発明の第２実施例について説明す
る。受容体とリガンドの複合体の構造が解明されている
場合には、以下のようにしてリガンドの分子構造を構築
することができた。第１実施例のＲ１〜Ｒ１５、および
Ｌ１〜Ｌ４のステップに代えて、既知の受容体の構造に
基づいて、受容体の内孔内に作成した三次元格子点の情
報を算出し、かつ、受容体と直接に相互作用しているリ
ガンド分子の官能基を抽出し、その官能基の構造座標を
設定する以外は、第１実施例と同じ処理ステップを行
う。The second embodiment of the present invention will be described below. When the structure of the receptor-ligand complex was elucidated, the molecular structure of the ligand could be constructed as follows. Instead of the steps of R1 to R15 and L1 to L4 of the first embodiment, the information of the three-dimensional lattice points created in the inner hole of the receptor is calculated based on the known structure of the receptor, and The same processing steps as in the first embodiment are performed, except that the functional group of the ligand molecule that directly interacts with the receptor is extracted and the structural coordinates of the functional group are set.

【００８５】上記の方法を、細菌由来の蛋白分解酵素リ
ゾパスペプシンとそのペプチド様阻害剤（Ｃ末端）Pro-
Phe-His-Phe Ψ[CH2NH]-Phe-Val-Tyr （Ｎ末端）（式
中、Ψ[CH2NH] は、この部分のペプチド結合CONH- がCH
2NH となっていることを示す。) に適用してみた。ま
ず、酵素−基質複合体結晶中の阻害剤の構造から、酵素
の基質結合部位と直接相互作用している５個の官能基を
抽出し、その位置に固定した（図１２参照）。上記の５
個の抽出した官能基のうち、任意の３個を繋ぐように指
定した。ＧＲＥＥＮ（Journal of Computer Ages Molec
ular Design, vol.1, pp.197-210 (1987), Nobuo Tomio
ka, Akiko Itai, and Youichi Iitaka）を用いて、リガ
ンド分子中の原子の中心が入れる領域を三次元格子点情
報として表現した。この領域内で、新規なリガンドの分
子構造を構築させたところ、図１３に示すような分子構
造が得られた。これらの分子はノンペプチドであるが、
図１４に示すように、リゾパスペプシンの内孔内の同じ
位置に上記のペプチド様阻害剤と同じように安定に配置
されうる。さらに、エネルギー計算によって、これらの
分子のリゾパスペプシン酵素との結合の強さを算出した
ところ、上記のペプチド様阻害剤とほぼ同程度の相互作
用（複合体の安定性）を示すことがわかった。従って、
これらの分子構造を有する化合物およびその誘導体が、
強いリゾパスペプシン阻害活性を有する可能性は高い。The above-described method was applied to the bacterial proteolytic enzyme lysopathpepsin and its peptide-like inhibitor (C-terminal) Pro-
Phe-His-Phe Ψ [CH 2 NH] -Phe-Val-Tyr (N-terminal) (wherein Ψ [CH 2 NH] is a peptide bond CONH- at this part is CH.
Indicates that it is 2 NH. ) Was applied to. First, from the structure of the inhibitor in the enzyme-substrate complex crystal, five functional groups that directly interact with the substrate-binding site of the enzyme were extracted and fixed in that position (see FIG. 12). 5 above
It was designated to connect any three of the extracted functional groups. GREEN (Journal of Computer Ages Molec
ular Design, vol.1, pp.197-210 (1987), Nobuo Tomio
ka, Akiko Itai, and Youichi Iitaka) was used to represent the region that the center of the atom in the ligand molecule puts in as three-dimensional lattice point information. When the molecular structure of the novel ligand was constructed in this region, the molecular structure shown in FIG. 13 was obtained. These molecules are non-peptide,
As shown in FIG. 14, it can be stably arranged at the same position in the inner hole of lysopath pepsin as in the above peptide-like inhibitor. Furthermore, by calculating the binding strength of these molecules with the lysopas pepsin enzyme by energy calculation, it was found that they showed almost the same degree of interaction (complex stability) as the above peptide-like inhibitors. It was Therefore,
Compounds having these molecular structures and derivatives thereof,
It is highly likely that it has strong lysopath pepsin inhibitory activity.

【００８６】以下、本発明の第３実施例について、説明
する。受容体単独の立体構造が解明され、薬物結合部位
の環境がわかっている場合には、第１実施例のＲ１〜Ｒ
１５、およびＬ１〜Ｌ４のステップに代えて、受容体の
内孔内に作成した三次元格子点の情報を算出し、かつ、
受容体に存在する官能基と相互作用できる２個以上の官
能基の種類と座標をユーザが設定する以外は、第１実施
例と同じ処理ステップを行なうことにより、リガンド分
子の分子構造を構築することが可能である。The third embodiment of the present invention will be described below. When the three-dimensional structure of the receptor alone is elucidated and the environment of the drug binding site is known, R1 to R of the first embodiment are used.
15, and the information of the three-dimensional lattice points created in the inner hole of the receptor is calculated in place of the steps L1 to L4, and
The molecular structure of the ligand molecule is constructed by performing the same processing steps as in the first embodiment except that the user sets the types and coordinates of two or more functional groups that can interact with the functional groups present in the receptor. It is possible.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】図１は、本発明の方法の概念を示す。FIG. 1 illustrates the concept of the method of the present invention.

【図２】図２は、本発明の方法における官能基間の結合
方法を示す。FIG. 2 shows a method for coupling functional groups in the method of the present invention.

【図３】図３は、本発明における環構造の形成方法を示
す。FIG. 3 shows a method for forming a ring structure in the present invention.

【図４】図４は、ＬＩＮＫＯＲを用いた本発明の方法の
一実施態様のフローチャートの一部を示す。FIG. 4 shows a part of a flow chart of one embodiment of the method of the present invention using LINKOR.

【図５】図５は、ＬＩＮＫＯＲを用いた本発明の方法の
一実施態様のフローチャートの一部を示す。FIG. 5 shows a part of a flow chart of one embodiment of the method of the present invention using LINKOR.

【図６】図６は、ＲＥＣＥＰＳを用いた分子重ね合わせ
法とレセプタマッピングのフローチャートを示す。FIG. 6 shows a flowchart of a molecular superposition method using RECEPS and receptor mapping.

【図７】図７は、ＲＥＣＥＰＳを用いた分子重ね合わせ
法とレセプタマッピングの概念を示す。FIG. 7 shows a concept of a molecular superposition method using RECEPS and receptor mapping.

【図８】図８は、モルヒネの分子構造を示し、（ａ）は
モルヒネ分子の化学構造を、（ｂ）はモルヒネ臭素酸塩
分子の結晶構造を、および（ｃ）はモルヒネの分子構造
から抽出した官能基の位置と方向を示す。FIG. 8 shows the molecular structure of morphine, (a) the chemical structure of morphine molecule, (b) the crystal structure of morphine bromate molecule, and (c) the molecular structure of morphine. The position and direction of the extracted functional group are shown.

【図９】図９は、三次元格子点を用いて表現したモルヒ
ネの受容体モデルを示す。（ａ）の線図で表現したカゴ
で囲まれた空間が、リガンド分子に許容されると仮定さ
れた空間を示す。（ｂ）は、さらに、受容体側に予想さ
れるアニオン性または水素結合性のヘテロ原子の位置を
示す。FIG. 9 shows a morphine receptor model expressed using three-dimensional lattice points. The space surrounded by the cage represented by the diagram in (a) shows the space assumed to be allowed by the ligand molecule. (B) further shows the position of the expected anionic or hydrogen-bonding heteroatom on the acceptor side.

【図１０】図１０は、本発明の方法により構築されたモ
ルヒネ受容体のリガンドの分子構造の一部を示す。FIG. 10 shows a part of the molecular structure of the ligand of the morphine receptor constructed by the method of the present invention.

【図１１】図１１は、モルヒネと同等の鎮痛活性を有す
ることが知られている化合物群の分子構造を示す。FIG. 11 shows the molecular structure of a group of compounds known to have analgesic activity equivalent to that of morphine.

【図１２】図１２は、リゾパスペプシンの阻害剤の構造
を示す。FIG. 12 shows the structures of inhibitors of lysopath pepsin.

【図１３】図１３は、本発明の方法により構築されたリ
ゾパスペプシンのリガンドの分子構造を示す。FIG. 13 shows the molecular structure of the ligand of lysopath pepsin constructed by the method of the present invention.

【図１４】図１４は、本発明の方法により構築された分
子構造を有するリガンド分子をリゾパスペプシンの内孔
内に配置した様子を示す。FIG. 14 shows a state in which a ligand molecule having a molecular structure constructed by the method of the present invention is arranged in the inner pore of lysopath pepsin.

Claims (19)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 生理活性を有するリガンドの分子構造を
構築する方法において、(i) 前記リガンドの生理活性に
必須であると推定される２個以上の官能基を抽出し、該
官能基の位置と方向を指定する第１工程、(ii)前記第１
工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を設定する第２工程、
(iii) ２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、および存在
領域を指定する第３工程、(iv)前記リガンドの受容体の
内孔内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子の位置
が所定の条件を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原
子の位置として採用する第４工程、(v) 前記第３工程で
指定したすべての原子について、前記第４工程を繰り返
すことによって、２つの官能基間に結合経路を作成する
第５工程、および(vi)前記第２工程で繋ぐように設定し
た２つの官能基のすべての組合せについて、前記第３工
程〜第５工程を繰り返すことにより得られた結合経路を
組み合わせることによって、前記リガンド分子の骨格を
形成させる第６工程を含む、前記の方法。1. A method for constructing a molecular structure of a ligand having a physiological activity, comprising: (i) extracting two or more functional groups presumed to be essential for the physiological activity of the ligand, and determining the position of the functional group. And the first step of specifying the direction, (ii) the first step
The second step of setting the connection method between the functional groups extracted in the step,
(iii) a third step of designating the number, type, and existence region of atoms connecting the two functional groups, (iv) arranging a probe atom in the inner hole of the receptor of the ligand, and determining the position of the probe atom. If a predetermined condition is satisfied, a fourth step is adopted as the position of the atom connecting the two functional groups, (v) By repeating the fourth step for all the atoms specified in the third step, 2 By repeating the third to fifth steps for the fifth step of creating a bonding path between the two functional groups, and (vi) for all combinations of the two functional groups set to be connected in the second step. The method as described above, which comprises the sixth step of forming a skeleton of the ligand molecule by combining the obtained binding pathways. 【請求項２】 前記第４工程を、三次元格子点上にプロ
ーブ原子を配置することによって行う、請求項１記載の
生理活性を有するリガンドの分子構造を構築する方法。2. The method for constructing the molecular structure of a physiologically active ligand according to claim 1, wherein the fourth step is performed by arranging probe atoms on a three-dimensional lattice point. 【請求項３】 前記第４工程を、結合距離および結合角
から算出される結合原子の存在可能な円周上の点にプロ
ーブ原子を配置することによって行う、請求項１記載の
生理活性を有するリガンドの分子構造を構築する方法。3. The physiological activity according to claim 1, wherein the fourth step is carried out by arranging probe atoms at points on the circumference where bond atoms can be present, which are calculated from bond distances and bond angles. A method of constructing a molecular structure of a ligand. 【請求項４】 生理活性を有するリガンドの分子構造を
構築する方法において、(i) 一種以上の既知のリガンド
の分子構造に基づいて、三次元格子点情報を得ることに
より前記リガンドの受容体の内孔のモデルを構築する第
１工程、(ii)前記の既知のリガンドの分子構造から生理
活性に必須であると推定される２個以上の官能基を抽出
し、該官能基の位置と方向を指定する第２工程、(iii)
前記第２工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を設定する第
３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、およ
び存在領域を指定する第４工程、(v) 前記受容体の内孔
内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子の位置が所
定の条件を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原子の
位置として採用する第５工程、(vi)前記第４工程で指定
したすべての原子について、前記第５工程を繰り返すこ
とによって、２つの官能基間に結合経路を作成する第６
工程、および(vii) 前記第３工程で繋ぐように設定した
２つの官能基のすべての組合せについて、前記第４工程
〜第６工程を繰り返すことにより得られた結合経路を組
み合わせることによって、前記リガンド分子の骨格を形
成させる第７工程を含む、前記の方法。4. A method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, comprising: (i) obtaining three-dimensional lattice point information based on the molecular structures of one or more known ligands, First step of constructing a model of inner pore, (ii) extracting two or more functional groups presumed to be essential for physiological activity from the molecular structure of the known ligand, and the position and direction of the functional groups The second step of specifying (iii)
A third step of setting the way of connecting the functional groups extracted in the second step, (iv) a fourth step of specifying the number, type and existence region of atoms connecting the two functional groups, (v) the acceptance A fifth step of arranging a probe atom in the inner pore of the body and adopting it as a position of an atom connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition, (vi) the fourth step Repeating the fifth step for all the atoms specified in Step 6 to create a bond path between the two functional groups.
Step, and (vii) For all combinations of the two functional groups set to be connected in the third step, the binding pathways obtained by repeating the fourth step to the sixth step are combined to combine the ligand A method as described above, comprising the seventh step of forming a molecular backbone. 【請求項５】 生理活性を有するリガンドの分子構造を
構築する方法において、(i) 一種以上の既知のリガンド
の分子構造に基づいて、三次元格子点情報を得ることに
より前記リガンドの受容体の内孔のモデルを構築する第
１工程、(ii)前記の既知のリガンドの分子構造から生理
活性に必須であると推定される２個以上の官能基を抽出
し、該官能基の位置と方向を指定する第２工程、(iii)
前記第２工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を設定する第
３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、およ
び存在領域を指定する第４工程、(v) 前記受容体の内孔
内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子の位置が所
定の条件を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原子の
位置として採用する第５工程、(vi)前記第４工程で指定
したすべての原子について、前記第５工程を繰り返すこ
とによって、２つの官能基間に結合経路を作成する第６
工程、(vii) 前記第３工程で繋ぐように設定した２つの
官能基のすべての組合せについて、前記第４工程〜第６
工程を繰り返すことにより得られた結合経路を組み合わ
せることによって、前記リガンド分子の骨格を形成させ
る第７工程、(viii)前記リガンドの分子骨格中に原子価
の満たされていない原子が存在しないか否かを判定し、
該原子が存在する場合には、該原子に水素原子を付加す
る第８工程、(ix)所定の条件により、前記リガンドの分
子構造に環構造を形成させる必要があるか否かを判定
し、必要な場合には環構造を形成させる第９工程、およ
び(x) 前記リガンドの分子構造を最適化する第１０工程
を含む、前記の方法。5. A method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity, comprising: (i) obtaining three-dimensional lattice point information based on the molecular structures of one or more known ligands, First step of constructing a model of inner pore, (ii) extracting two or more functional groups presumed to be essential for physiological activity from the molecular structure of the known ligand, and the position and direction of the functional groups The second step of specifying (iii)
A third step of setting the way of connecting the functional groups extracted in the second step, (iv) a fourth step of specifying the number, type and existence region of atoms connecting the two functional groups, (v) the acceptance A fifth step of arranging a probe atom in the inner pore of the body and adopting it as a position of an atom connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition, (vi) the fourth step Repeating the fifth step for all the atoms specified in Step 6 to create a bond path between the two functional groups.
Step (vii) For all combinations of the two functional groups set to connect in the third step, the fourth step to the sixth step
A seventh step of forming a skeleton of the ligand molecule by combining the binding pathways obtained by repeating the steps, (viii) whether or not there is an atom whose valence is not satisfied in the molecular skeleton of the ligand. Determine whether
If the atom is present, the eighth step of adding a hydrogen atom to the atom, (ix) by predetermined conditions, to determine whether to form a ring structure in the molecular structure of the ligand, The above method, which comprises a ninth step of forming a ring structure if necessary, and (x) a tenth step of optimizing the molecular structure of the ligand. 【請求項６】 さらに、上記第２工程で指定した官能基
の位置と方向を、同等な効果をもつと推定される位置と
方向に順次指定し直して、前記第３工程〜第１０工程を
繰り返す、請求項５記載の生理活性を有するリガンドの
分子構造を構築する方法。6. Further, the positions and directions of the functional groups specified in the second step are sequentially specified again in the positions and directions which are estimated to have the same effect, and the third step to the tenth step are carried out. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand according to claim 5, which is repeated. 【請求項７】 さらに、上記第２工程で抽出した官能基
を、同等の物理化学的性質を有する他の官能基に順次置
換して、第３工程〜第１０工程を繰り返す、請求項５記
載の生理活性を有するリガンドの分子構造を構築する方
法。7. The method according to claim 5, wherein the functional groups extracted in the second step are sequentially replaced with other functional groups having equivalent physicochemical properties, and the third to tenth steps are repeated. A method for constructing a molecular structure of a ligand having physiological activity. 【請求項８】 生理活性を有するリガンドの分子構造を
構築する方法において、(i) 前記リガンドの既知の受容
体の構造に基づいて、受容体の内孔内に作成した三次元
格子点の情報を得る第１工程、(ii)既知のリガンド分子
中の官能基から前記受容体と相互作用する２個以上の官
能基を抽出し、該官能基の位置と方向を指定する第２工
程、(iii) 前記第２工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を
設定する第３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、
種類、および存在領域を指定する第４工程、(v) 前記受
容体の内孔内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子
の位置が所定の条件を満たす場合には、２つの官能基を
繋ぐ原子の位置として採用する第５工程、(vi)前記第４
工程で指定したすべての原子について、前記第５工程を
繰り返すことによって、２つの官能基間に結合経路を作
成する第６工程、および(vii) 前記第３工程で繋ぐよう
に設定した２つの官能基のすべての組合せについて、前
記第４工程〜第６工程を繰り返すことにより得られた結
合経路を組み合わせることによって、前記リガンド分子
の骨格を形成させる第７工程を含む、前記の方法。8. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand, comprising: (i) information on a three-dimensional lattice point created in the inner pore of the receptor based on the known receptor structure of the ligand. (Ii) a second step of extracting two or more functional groups that interact with the receptor from a functional group in a known ligand molecule and designating the position and direction of the functional group; iii) a third step of setting the connection method between the functional groups extracted in the second step, (iv) the number of atoms connecting the two functional groups,
Fourth step of designating type and existence region, (v) Placing a probe atom in the inner hole of the receptor and connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition The fifth step adopted as the position of the atom, (vi) the fourth step
The sixth step of creating a bond path between two functional groups by repeating the fifth step for all the atoms specified in the step, and (vii) the two functional groups set to be connected in the third step. The method as described above, which comprises the seventh step of forming the skeleton of the ligand molecule by combining the binding pathways obtained by repeating the fourth to sixth steps for all combinations of groups. 【請求項９】 生理活性を有するリガンドの分子構造を
構築する方法において、(i) 前記リガンドの既知の受容
体の構造に基づいて、受容体の内孔内に作成した三次元
格子点の情報を得る第１工程、(ii)既知のリガンド分子
中の官能基から前記受容体と相互作用する２個以上の官
能基を抽出し、該官能基の位置と方向を指定する第２工
程、(iii) 前記第２工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を
設定する第３工程、(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、
種類、および存在領域を指定する第４工程、(v) 前記受
容体の内孔内にプローブ原子を配置し、該プローブ原子
の位置が所定の条件を満たす場合には、２つの官能基を
繋ぐ原子の位置として採用する第５工程、(vi)前記第４
工程で指定したすべての原子について、前記第５工程を
繰り返すことによって、２つの官能基間に結合経路を作
成する第６工程、(vii) 前記第３工程で繋ぐように設定
した２つの官能基のすべての組合せについて、前記第４
工程〜第６工程を繰り返すことにより得られた結合経路
を組み合わせることによって、前記リガンド分子の骨格
を形成させる第７工程、(viii)前記リガンドの分子骨格
中に原子価の満たされていない原子が存在しないか否か
を判定し、該原子が存在する場合には、該原子に水素原
子を付加する第８工程、(ix)所定の条件により、前記リ
ガンドの分子構造に環構造を形成させる必要があるか否
かを判定し、必要な場合には環構造を形成させる第９工
程、および(x) 前記リガンドの分子構造を最適化する第
１０工程を含む、前記の方法。9. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand, comprising: (i) information on a three-dimensional lattice point created in the inner pore of the receptor based on the known receptor structure of the ligand. (Ii) a second step of extracting two or more functional groups that interact with the receptor from a functional group in a known ligand molecule and designating the position and direction of the functional group; iii) a third step of setting the connection method between the functional groups extracted in the second step, (iv) the number of atoms connecting the two functional groups,
Fourth step of designating type and existence region, (v) Placing a probe atom in the inner hole of the receptor and connecting two functional groups when the position of the probe atom satisfies a predetermined condition The fifth step adopted as the position of the atom, (vi) the fourth step
A sixth step of creating a bond route between two functional groups by repeating the fifth step for all atoms specified in the step, (vii) two functional groups set to be connected in the third step. For all combinations of
The seventh step of forming a skeleton of the ligand molecule by combining the binding pathways obtained by repeating the steps to the sixth step, (viii) an atom whose valence is not satisfied is present in the molecular skeleton of the ligand. It is judged whether or not it exists, and if the atom is present, the eighth step of adding a hydrogen atom to the atom, (ix) it is necessary to form a ring structure in the molecular structure of the ligand according to predetermined conditions. The method as described above, including the step 9 of determining whether or not there is any, and forming a ring structure if necessary, and (x) the step 10 of optimizing the molecular structure of the ligand. 【請求項１０】 さらに、上記第２工程で指定した官能
基の位置と方向を、同等な効果をもつと推定される位置
と方向に順次指定し直して、前記第３工程〜第１０工程
を繰り返す、請求項９記載の生理活性を有するリガンド
の分子構造を構築する方法。10. Further, the positions and directions of the functional groups specified in the second step are sequentially specified again in the positions and directions which are presumed to have an equivalent effect, and the third to tenth steps are carried out. A method for constructing a molecular structure of a bioactive ligand according to claim 9, which is repeated. 【請求項１１】 さらに、上記第２工程で抽出した官能
基を、同等の物理化学的性質を有する他の官能基に順次
置換して、前記第３工程〜第１０工程を繰り返す、請求
項９記載の生理活性を有するリガンドの分子構造を構築
する方法。11. The method according to claim 9, wherein the functional group extracted in the second step is sequentially replaced with another functional group having an equivalent physicochemical property, and the third step to the tenth step are repeated. A method for constructing a molecular structure of a ligand having the described physiological activity. 【請求項１２】 生理活性を有するリガンドの分子構造
を構築する方法において、(i) 前記リガンドの既知の受
容体の構造に基づいて、受容体の内孔内に作成した三次
元格子点の情報を得る第１工程、(ii)前記受容体と相互
作用できる２個以上の官能基を選択し、該官能基の位置
と方向を指定する第２工程、(iii) 前記第２工程で選択
した官能基間の繋ぎ方を設定する第３工程、(iv)２つの
官能基を繋ぐ原子の数、種類、および存在領域を指定す
る第４工程、(v) 前記受容体の内孔内にプローブ原子を
配置し、該プローブ原子の位置が所定の条件を満たす場
合には、２つの官能基を繋ぐ原子の位置として採用する
第５工程、(vi)前記第４工程で指定したすべての原子に
ついて、前記第５工程を繰り返すことによって、２つの
官能基間に結合経路を作成する第６工程、および(vii)
前記第３工程で繋ぐように設定した２つの官能基のすべ
ての組合せについて、前記第４工程〜第６工程を繰り返
すことにより得られた結合経路を組み合わせることによ
って、前記リガンド分子の骨格を形成させる第７工程を
含む、前記の方法。12. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand, comprising: (i) information on a three-dimensional lattice point created in the inner pore of the receptor based on the known receptor structure of the ligand. Step (ii), selecting two or more functional groups capable of interacting with the receptor and designating the position and direction of the functional groups, (iii) selecting in the second step Third step of setting the way of connecting the functional groups, (iv) Fourth step of specifying the number, type and existence region of atoms connecting the two functional groups, (v) Probe in the inner pore of the receptor If the atoms are arranged and the positions of the probe atoms satisfy a predetermined condition, the fifth step is adopted as the positions of the atoms connecting the two functional groups, (vi) for all the atoms specified in the fourth step. , Creating a bond pathway between two functional groups by repeating the fifth step Sixth step, and (vii)
The skeleton of the ligand molecule is formed by combining the binding pathways obtained by repeating the fourth step to the sixth step for all combinations of the two functional groups set to be connected in the third step. The above method comprising a seventh step. 【請求項１３】 生理活性を有するリガンドの分子構造
を構築する方法において、(i) 前記リガンドの既知の受
容体の構造に基づいて、受容体の内孔内に作成した三次
元格子点の情報を得る第１工程、(ii)前記受容体と相互
作用できる２個以上の官能基を選択し、該官能基の位置
と方向を指定する第２工程、(iii) 前記第２工程で選択
した官能基間の繋ぎ方を設定する第３工程、(iv)２つの
官能基を繋ぐ原子の数、種類、および存在領域を指定す
る第４工程、(v) 前記受容体の内孔内にプローブ原子を
配置し、該プローブ原子の位置が所定の条件を満たす場
合には、２つの官能基を繋ぐ原子の位置として採用する
第５工程、(vi)前記第４工程で指定したすべての原子に
ついて、前記第５工程を繰り返すことによって、２つの
官能基間に結合経路を作成する第６工程、(vii) 前記第
３工程で繋ぐように設定した２つの官能基のすべての組
合せについて、前記第４工程〜第６工程を繰り返すこと
により得られた結合経路を組み合わせることによって、
前記リガンド分子の骨格を形成させる第７工程、(viii)
前記リガンドの分子骨格中に原子価の満たされていない
原子が存在しないか否かを判定し、該原子が存在する場
合には、該原子に水素原子を付加する第８工程、(ix)所
定の条件により、前記リガンドの分子構造に環構造を形
成させる必要があるか否かを判定し、必要な場合には環
構造を形成させる第９工程、および(x) 前記リガンドの
分子構造を最適化する第１０工程を含む、前記の方法。13. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand, comprising: (i) information on a three-dimensional lattice point created in the inner pore of the receptor based on the known receptor structure of the ligand. Step (ii), selecting two or more functional groups capable of interacting with the receptor and designating the position and direction of the functional groups, (iii) selecting in the second step Third step of setting the way of connecting the functional groups, (iv) Fourth step of specifying the number, type and existence region of atoms connecting the two functional groups, (v) Probe in the inner pore of the receptor If the atoms are arranged and the positions of the probe atoms satisfy a predetermined condition, the fifth step is adopted as the positions of the atoms connecting the two functional groups, (vi) for all the atoms specified in the fourth step. , Creating a bond pathway between two functional groups by repeating the fifth step Sixth step, by combining (vii) the third for all combinations of the two functional groups configured to connect in step, the fourth step to the coupling path obtained by repeating the sixth step,
A seventh step of forming a skeleton of the ligand molecule, (viii)
The eighth step of determining whether or not there is an atom whose valence is not satisfied in the molecular skeleton of the ligand, and adding a hydrogen atom to the atom if the atom is present, (ix) predetermined Based on the conditions of step 9, it is judged whether or not a ring structure needs to be formed in the molecular structure of the ligand, and if necessary, a ninth step of forming a ring structure, and (x) the molecular structure of the ligand is optimized. The method as described above, comprising the step of: 【請求項１４】 さらに、上記第２工程で指定した官能
基の位置と方向を、同等な効果をもつと推定される位置
と方向に順次指定し直して、前記第３工程〜第１０工程
を繰り返す、請求項１３記載の生理活性を有するリガン
ドの分子構造を構築する方法。14. Further, the positions and directions of the functional groups specified in the second step are sequentially specified again in positions and directions which are estimated to have the same effect, and the third step to the tenth step are performed. The method for constructing a molecular structure of a bioactive ligand according to claim 13, which is repeated. 【請求項１５】 さらに、上記第２工程で抽出した官能
基を、同等の物理化学的性質を有する他の官能基に順次
置換して、前記第３工程〜第１０工程を繰り返す、請求
項１３記載の生理活性を有するリガンドの分子構造を構
築する方法。15. The functional group extracted in the second step is further substituted with another functional group having an equivalent physicochemical property, and the third to tenth steps are repeated. A method for constructing a molecular structure of a ligand having the described physiological activity. 【請求項１６】 生理活性を有するリガンドの分子構造
を構築する方法において、(i) 一種以上の既知のリガン
ド分子の原子座標と、前記リガンドの受容体の内孔の内
に作成した三次元格子点の情報とを入力する第１工程、
(ii)前記の既知のリガンド分子の構造から生理活性に必
須であると推定される２個以上の官能基を抽出し、該官
能基の位置と方向を指定する第２工程、(iii) 前記第２
工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を設定する第３工程、
(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、および存在領
域を指定する第４工程、(v) 前記受容体の内孔内にプロ
ーブ原子を配置し、該プローブ原子の位置が所定の条件
を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原子の位置とし
て採用する第５工程、(vi)前記第４工程で指定したすべ
ての原子について、前記第５工程を繰り返すことによっ
て、２つの官能基間に結合経路を作成する第６工程、お
よび(vii) 前記第３工程で繋ぐように設定した２つの官
能基のすべての組合せについて、前記第４工程〜第６工
程を繰り返すことにより得られた結合経路を組み合わせ
ることによって、前記リガンド分子の骨格を形成させる
第７工程を含む、前記の方法。16. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand, comprising: (i) the atomic coordinates of one or more known ligand molecules and a three-dimensional lattice created within the inner pores of the receptor for said ligand. The first step of inputting point information and
(ii) a second step of extracting two or more functional groups presumed to be essential for physiological activity from the structure of the known ligand molecule, and designating the position and direction of the functional groups; (iii) Second
A third step of setting the connection method between the functional groups extracted in the step,
(iv) a fourth step of designating the number, type, and existence region of atoms connecting two functional groups, (v) arranging a probe atom in the inner hole of the receptor, and positioning the probe atom at a predetermined position. If the condition is satisfied, a fifth step is adopted as the position of the atom connecting the two functional groups, and (vi) the fifth step is repeated for all the atoms specified in the fourth step to obtain two functional groups. A sixth step of creating a bonding route between groups, and (vii) obtained by repeating the fourth to sixth steps for all combinations of the two functional groups set to connect in the third step The method as described above, comprising the seventh step of forming a scaffold of the ligand molecule by combining different binding pathways. 【請求項１７】 生理活性を有するリガンドの分子構造
を構築する方法において、(i) 一種以上の既知のリガン
ド分子の原子座標と、前記リガンドの受容体の内孔の内
に作成した三次元格子点の情報とを入力する第１工程、
(ii)前記の既知のリガンド分子の構造から生理活性に必
須であると推定される２個以上の官能基を抽出し、該官
能基の位置と方向を指定する第２工程、(iii) 前記第２
工程で抽出した官能基間の繋ぎ方を設定する第３工程、
(iv)２つの官能基を繋ぐ原子の数、種類、および存在領
域を指定する第４工程、(v) 前記受容体の内孔内にプロ
ーブ原子を配置し、該プローブ原子の位置が所定の条件
を満たす場合には、２つの官能基を繋ぐ原子の位置とし
て採用する第５工程、(vi)前記第４工程で指定したすべ
ての原子について、前記第５工程を繰り返すことによっ
て、２つの官能基間に結合経路を作成する第６工程、(v
ii) 前記第３工程で繋ぐように設定した２つの官能基の
すべての組合せについて、前記第４工程〜第６工程を繰
り返すことにより得られた結合経路を組み合わせること
によって、前記リガンド分子の骨格を形成させる第７工
程、(viii)前記リガンドの分子骨格中に原子価の満たさ
れていない原子が存在しないか否かを判定し、該原子が
存在する場合には、該原子に水素原子を付加する第８工
程、(ix)所定の条件により、前記リガンドの分子構造に
環構造を形成させる必要があるか否かを判定し、必要な
場合には環構造を形成させる第９工程、および(x) 前記
リガンドの分子構造を最適化する第１０工程を含む、前
記の方法。17. A method for constructing a molecular structure of a physiologically active ligand, comprising: (i) the atomic coordinates of one or more known ligand molecules and a three-dimensional lattice created within the inner pores of the receptor for said ligand. The first step of inputting point information and
(ii) a second step of extracting two or more functional groups presumed to be essential for physiological activity from the structure of the known ligand molecule, and designating the position and direction of the functional groups; (iii) Second
A third step of setting the connection method between the functional groups extracted in the step,
(iv) a fourth step of designating the number, type, and existence region of atoms connecting two functional groups, (v) arranging a probe atom in the inner hole of the receptor, and positioning the probe atom at a predetermined position. If the conditions are satisfied, a fifth step is adopted as the position of the atom connecting the two functional groups, and (vi) the fifth step is repeated for all the atoms specified in the fourth step to obtain two functional groups. The sixth step of creating a bond pathway between groups, (v
ii) For all combinations of the two functional groups set to be connected in the third step, the skeleton of the ligand molecule is formed by combining the binding pathways obtained by repeating the fourth to sixth steps. 7th step of forming, (viii) it is determined whether or not there is an atom whose valence is not satisfied in the molecular skeleton of the ligand, and if the atom is present, a hydrogen atom is added to the atom. 8th step, (ix) it is determined whether or not a ring structure needs to be formed in the molecular structure of the ligand based on predetermined conditions, and if necessary, a 9th step of forming a ring structure, and ( x) The method as described above, which includes the step 10 of optimizing the molecular structure of the ligand. 【請求項１８】 さらに、上記第２工程で指定した官能
基の位置と方向を、同等な効果をもつと推定される位置
と方向に順次指定し直して、前記第３工程〜第１０工程
を繰り返す、請求項１７記載の生理活性を有するリガン
ドの分子構造を構築する方法。18. Further, the positions and directions of the functional groups specified in the second step are sequentially specified again in the positions and directions which are estimated to have the same effect, and the third step to the tenth step are performed. A method of constructing a molecular structure of a ligand having a physiological activity according to claim 17, which is repeated. 【請求項１９】 さらに、上記第２工程で抽出した官能
基を、同等の物理化学的性質を有する他の官能基に順次
置換して、前記第３工程〜第１０工程を繰り返す、請求
項１７記載の生理活性を有するリガンドの分子構造を構
築する方法。19. The method according to claim 17, wherein the functional groups extracted in the second step are sequentially replaced with other functional groups having equivalent physicochemical properties, and the third to tenth steps are repeated. A method for constructing a molecular structure of a ligand having the described physiological activity.
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