JPH06306075A - Ethoxybenzamide derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a novel ethoxybenzamide derivative having stronger pharmacological activity than known reagents, low toxicity and excellent antiemetic activity and improving effect on mechanical factors in digestion. CONSTITUTION:4-amino-N-[2-(1-azabicyclo[3.3.0]octan-5-yl)ethyl]-5-chlo ro-2- ethoxybenzamide and its pharmaceutically allowable chloride. These compounds can be produced by (method A) reacting 4-amino-N-[2-(1-azabicyclo[3.3.0]octan-5- yl)ethyl]-5-chloro-2-hydroxybenzamide with ethyl halogenide or (method B) reacting a reacting derivative (on the carbonyl group) of 4-amino-5-chloro-2- ethoxybenzoic acid with 5-(2-aminoethyl)-1-azabicyclo[3.3.0]octane.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規なエトキシベンズア
ミド化合物及びその塩並びにこれらを有効成分とする消
化管運動機能改善剤に係わる。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel ethoxybenzamide compound and its salt, and a gastrointestinal motility improving agent containing these as active ingredients.

【０００２】[0002]

【従来技術】１９６０年代に４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［（２ージエチルアミノ）エチル］−２−メトキシ
ベンズアミド［一般名：メトクロプラミド，メルク・イ
ンデックス （Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ），１
０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，６０１９］が制吐剤或いは消
化管運動機能改善剤として開発されて以来，数多くのベ
ンズアミド化合物が合成され，その薬理学的評価がなさ
れている。これら開発の特徴は抗ドパミン作用に基づく
中枢系の副作用、即ち錐体外路障害並びに内分泌系異常
（乳汁分泌及びプロラクチン血症）を改善することにあ
る。一連のベンズアミド誘導体における作用の選択性と
構造との関係は明確ではないが、アミド窒素原子上の置
換基と２位アルコキシ基との相互作用が重要であること
は認識されている［例えば公開公報昭６２−１２９２７
９号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３４巻，第６１６
頁（１９９１）に記載］。特開昭５６−１４０９９２号
には、本発明化合物の上位概念の化合物群がさらにはＷ
Ｏ９２／１５５９０号明細書は、本発明化合物と極めて
類似の４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ
［３．３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド並びに４−アミノ−Ｎ
−［（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−
イル）メチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドを含む８化合物が開示され、化合物を特定することな
くセロトニン5-HT3 受容体拮抗作用としてラット脳皮質
に対する結合試験及びBezold-Jarisch Reflux 法による
マウス制吐作用試験における有用性が記載されている。
また、本発明物質の原料である５−（２−アミノエチ
ル）−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタンは、宮
野等［日本薬学会９８年会講演要旨２２３頁（１９７８
年）、ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，第１６巻，第７５５
頁（１９８１）等］により公表された化合物である。2. Description of the Prior Art In the 1960s, 4-amino-5-chloro-
N-[(2-diethylamino) ethyl] -2-methoxybenzamide [generic name: metoclopramide, Merck Index, 1
[0th edition, 6019] was developed as an antiemetic agent or an agent for improving gastrointestinal motility, and many benzamide compounds have been synthesized and evaluated pharmacologically. The feature of these developments is to improve central side effects due to antidopaminergic action, namely extrapyramidal disorders and endocrine abnormalities (lactation and prolactinemia). Although the relationship between the selectivity of action and the structure in a series of benzamide derivatives is not clear, it is recognized that the interaction between the substituent on the amide nitrogen atom and the 2-position alkoxy group is important [eg, Japanese Patent Laid-Open Publication No. Sho 62-12927
No. 9 and J. Med. Chem. , Volume 34, 616
Page (1991)]. In JP-A-56-140992, compounds of the general concept of the compound of the present invention are further described in W.
O92 / 15590 describes 4-amino-N- [2- (1-azabicyclo [3.3.0] octane-5-yl) ethyl] -5-chloro-2-, which is very similar to the compound of the present invention. Methoxybenzamide and 4-amino-N
-[(1-Azabicyclo [3.3.0] octane-5-
8) containing yl) methyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide are disclosed, and the binding test to rat brain cortex is performed as a serotonin 5-HT3 receptor antagonistic action without specifying the compound and the mouse by the Bezold-Jarisch Reflux method. The usefulness in the antiemetic test is described.
In addition, 5- (2-aminoethyl) -1-azabicyclo [3,3,0] octane, which is a raw material of the substance of the present invention, was prepared by Miyano et al. [Abstracts of the 98th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, page 223 (1978).
), HETEROCYCLES, Volume 16, Volume 755
Page (1981), etc.].

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は，既存の化合
物にない格段に優れた特性を有する化合物の発見による
ものであり、具体的には強力な消化管運動機能改善作用
を有し，且つ安全性が高くしかも中枢神経系に対する副
作用が極めて弱い消化管運動機能改善剤を提供するもの
である。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is based on the discovery of a compound having remarkably excellent properties that existing compounds do not have. Specifically, it has a strong gastrointestinal motility improving action, and It is intended to provide a gastrointestinal motility improving agent which is highly safe and has extremely weak side effects on the central nervous system.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段及び作用】本発明の化合物
は４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−エトキシベンズアミド及び薬学的に許容し得る塩化
合物である。即ち本発明化合物は消化管運動機能改善作
用が強く且つ副作用の極めて弱いことが確認されたので
ある。Means and Actions for Solving the Problems The compounds of the present invention are 4-amino-N- [2- (1-azabicyclo [3.
3.0] Octane-5-yl) ethyl] -5-chloro-
2-Ethoxybenzamide and pharmaceutically acceptable salt compounds. That is, it was confirmed that the compound of the present invention has a strong action of improving the gastrointestinal motility function and has extremely weak side effects.

【０００５】本発明における塩とは薬学的に許容し得る
塩を意味しており，塩形成用の酸の例として具体的には
塩酸，硫酸，臭化水素酸等の鉱酸，フマール酸，シュウ
酸，マレイン酸，リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸を挙げることができる。The salt in the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples of the salt-forming acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, fumaric acid, Organic acids such as oxalic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid and methanesulfonic acid can be mentioned.

【０００６】本発明化合物は ４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ドとエチルハロゲニドによる反応によるか（Ａ方法）、
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸のカル
ボン酸基における反応性誘導体と５−（２−アミノエチ
ル）−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタンとの反
応（Ｂ方法）により合成することができる。The compound of the present invention is 4-amino-N- [2-
(1-Azabicyclo [3.3.0] octane-5-yl) ethyl] -5-chloro-2-hydroxybenzamide by reaction with ethyl halogenide (method A),
By reaction of the reactive derivative at the carboxylic acid group of 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid with 5- (2-aminoethyl) -1-azabicyclo [3,3,0] octane (method B) Can be synthesized.

【０００７】カルボン酸基における反応性誘導体として
は，活性エステル、酸無水物，酸ハライド（特に酸クロ
リド）等を挙げることができる。なお、酸無水物として
は，対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。Examples of the reactive derivative at the carboxylic acid group include active ester, acid anhydride, acid halide (especially acid chloride) and the like. As the acid anhydride, a symmetrical acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.

【０００８】Ａ方法を使用する場合には、塩基としては
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸アルカリ，炭酸
水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ，水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ピリジン、キノリン等の第三級アミンを用いること
ができる。反応は不活性溶媒中２０〜１５０℃で０. ５
〜１０時間攪拌することにより行うことができ，この場
合の溶媒としてはベンゼン，トルエン，キシレン等の芳
香族炭化水素類，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等のエーテル類，Ｎ，Ｎージメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホ
リルトリアミド，ピリジン等を用いることができる。When the method A is used, examples of the base include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, triethylamine and N. A tertiary amine such as -methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine or quinoline can be used. The reaction is carried out in an inert solvent at 20 to 150 ° C for 0.5
It can be carried out by stirring for 10 hours, and as the solvent in this case, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, N, N-dimethylformamide and dimethyl. Sulfoxide, hexamethylphosphoryltriamide, pyridine and the like can be used.

【０００９】またＢ方法においては、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン等の縮合剤又は三塩
化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、
四塩化ケイ素等の縮合剤の存在下に反応させることがで
き、不活性溶媒中−３０〜１５０℃で０．５〜２４時間
攪拌することにより達成される。溶媒としては例えばベ
ンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素
類，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンのようなエーテル類，塩化メチレン，クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類，ピリジン，キノリン，酢
酸エチル，アセトニトリル，Ｎ，Ｎージメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド，アセトン，エチレングリ
コール，水等を挙げることができ，これらの溶媒はそれ
ぞれ単独で又は２種以上の混合溶媒として用いることが
できる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ，
塩基としては上記Ａ法と同一のものが使用することがで
きる。In Method B, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2. A condensing agent such as dihydroquinoline or phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, thionyl chloride,
The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as silicon tetrachloride and is achieved by stirring in an inert solvent at -30 to 150 ° C for 0.5 to 24 hours. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, pyridine, quinoline and ethyl acetate. Acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, ethylene glycol, water and the like can be mentioned, and these solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more kinds. This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary,
As the base, the same bases as those used in Method A can be used.

【００１０】尚，上記Ａ及びＢ方法で使用される原料化
合物は例えば宮野等［日本薬学会９８年会講演要旨２２
３頁（１９７８年）、ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，第１
６巻，第７５５頁（１９８１）に記載］の方法、Ｋａｔ
ｏ等［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３４巻，第６１６頁
（１９９１）に記載］の方法又Ｋａｔｏ等［Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第４０巻，第１４７０頁（１
９９２）に記載］の方法に順じて合成することができ
る。The starting compounds used in the above methods A and B are, for example, Miyano et al. [Abstract 22 of 98th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan].
Page 3 (1978), HETEROCYCLES, 1st
6, pp. 755 (1981)], Kat.
O et al. [J. Med. Chem. , 34, 616 (1991)] or Kato et al. [Chem.
Pharm. Bull. , 40, 1470 (1
Described in 992)].

【００１１】[0011]

【発明の効果】なお、本発明化合物及びその塩の原料化
合物は容易に入手することができる。 また、本発明に
よる化合物及びその塩は公知のメトクロプラミドに優る
消化管運動機能改善作用を示し、又、シサプリド等既知
化合物と比較して格段に高い消化管運動機能改善作用を
示し、且つ、ドパミン由来による副作用が極めて低い。
従って、本発明は原料確保が容易で原体も安価であり、
有効性も高く、且つ安全な消化管運動機能改善剤を提供
するものである。The starting compounds for the compounds of the present invention and salts thereof can be easily obtained. In addition, the compound according to the present invention and a salt thereof show a gastrointestinal motility improving effect superior to known metoclopramide, and also show a significantly higher alimentary tract motility improving effect as compared with known compounds such as cisapride, and dopamine-derived The side effects due to are extremely low.
Therefore, in the present invention, it is easy to secure the raw material and the raw material is inexpensive,
It is intended to provide a highly effective and safe gastrointestinal motility improving agent.

【００１２】[0012]

【医薬とする場合の剤型及び投与量】本発明による化合
物またはその塩を有効成分として製剤化する場合の剤型
に制限はなく、錠剤，丸剤，カプセル剤，散剤，顆粒
剤，坐剤のような固形製剤となすことも，溶液，懸濁
液，乳剤のような液状製剤となすこともでき、製剤化は
常法により行うことができる。[Dosage Form and Dosage for Pharmaceutical Use] There is no limitation on the dosage form when the compound according to the present invention or a salt thereof is formulated as an active ingredient, and tablets, pills, capsules, powders, granules, suppositories are available. It may be a solid preparation such as the above, or a liquid preparation such as a solution, a suspension or an emulsion, and the preparation can be carried out by a conventional method.

【００１３】固形製剤の場合にはデンプン，乳糖，グル
コース，燐酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウムア
ラビアゴム等の賦形剤を用いることができ、必要であれ
ば滑沢剤，崩壊剤，被覆剤，着色剤等も使用することが
できる。液状製剤の場合には安定剤，溶解補助剤，懸濁
化剤，乳化剤，緩衝剤，保存剤等を含有していることが
できる。In the case of solid preparations, excipients such as starch, lactose, glucose, calcium phosphate, and magnesium arabic gum arabic can be used, and if necessary, lubricants, disintegrants, coating agents, colorants. Etc. can also be used. Liquid preparations may contain stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives and the like.

【００１４】本発明による化合物またはその塩は安全性
が極めて高く、医薬として使用する場合の投与量はその
種類，剤型，疾患の程度，患者の年齢等の要素に依存す
るが，通常成人に対して０．１〜５０ｍｇ／日程度が適
当である。The compound according to the present invention or a salt thereof has a very high safety, and when used as a medicine, the dose depends on factors such as type, dosage form, degree of disease, age of patient, etc. On the other hand, about 0.1 to 50 mg / day is suitable.

【００１５】[0015]

【実施例等】次に，製造例，薬効薬理試験例及び製剤例
により本発明を具体的に説明する。 製造例１ ４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
エトキシベンズアミド ４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
ヒドロキシベンズアミド（参考例１の化合物）２．７０
ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍ
ｌ）に６０％水素化ナトリウム３３４ｍｇを加え，室温
にて３０分攪拌後，ヨウ化エチル１．５６ｇを加え６０
℃にて１６時間攪拌した．減圧下に溶媒を留去し，塩化
メチレン（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）にて分配し
た．塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，減
圧下に溶媒を留去し，残留物をアルミナカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１
００／１）にて精製後，塩化メチレン／ジエチルエーテ
ルより再結晶することにより所望の化合物１．９５ｇ
（収率６６．５％）を得た。[Examples] Next, the present invention will be specifically described with reference to production examples, pharmacological test examples, and formulation examples. Production Example 1 4-amino-N- [2- (1-azabicyclo [3.3.
0] octane-5-yl) ethyl] -5-chloro-2-
Ethoxybenzamide 4-amino-N- [2- (1-azabicyclo [3.3.
0] octane-5-yl) ethyl] -5-chloro-2-
Hydroxybenzamide (Compound of Reference Example 1) 2.70
g anhydrous N, N-dimethylformamide solution (25 m
To 1), 334 mg of 60% sodium hydride was added, and after stirring at room temperature for 30 minutes, 1.56 g of ethyl iodide was added to 60
The mixture was stirred at 0 ° C for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned with methylene chloride (50 ml) and water (25 ml). The methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to alumina column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 1.
00/1) and then recrystallized from methylene chloride / diethyl ether to give 1.95 g of the desired compound.
(Yield 66.5%) was obtained.

【００１７】融点：152-154 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：351 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm-1 ：3326，2956，1649，158
6，1507^max NMR スペクトル（CDCl₃ ）δppm ：1.48 (3H，triplet) 1.60-1.90 (10H，multiplet) 2.50-2.70 (2H ，multiplet) 3.00-3.20 (2H ，multiplet) 3.40-3.60 (2H ，multiplet) 4.11 (2H，quartet) 4.33 (2H，broad) 6.27 (1H，singlet) 8.03 (1H，broad) 8.10 (1H，singlet)Melting point: 152-154 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z: 351 (M ⁺ ), 110 IR spectrum ν KBr cm-1: 3326, 2956, 1649, 158
6,1507 ^max NMR spectrum (CDCl ₃ ) δppm: 1.48 (3H, triplet) 1.60-1.90 (10H, multiplet) 2.50-2.70 (2H, multiplet) 3.00-3.20 (2H, multiplet) 3.40-3.60 (2H, multiplet) 4.11 (2H, quartet) 4.33 (2H, broad) 6.27 (1H, singlet) 8.03 (1H, broad) 8.10 (1H, singlet)

【００１８】製造例２〜７ 製造例１記載の化合物と非毒性酸の各エタノール溶液を
添加反応させることにより塩酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩化合物を調
製した。物理化学的性質を以下表１に示す。Production Examples 2 to 7 Hydrochloride, fumarate, maleate, citrate, tartrate, malate compounds are prepared by adding and reacting the ethanol solution of the compound described in Production Example 1 and a non-toxic acid. Was prepared. The physicochemical properties are shown in Table 1 below.

【００１９】[0019]

【表１】 酸付加塩の物理化学的性質 NMRスペクトル^＊ (δppm,in DMSOーd ₆ ) 製造例 付加塩の種類 (1-azabicyclo[3.3.0]octan -5-yl)ethyl基上のプロトン 製造例２ 塩酸塩 1.80-2.13(10H),2.98-3.14 (2H),3.24-3.49(4H) 製造例３ フマル酸塩 1.95-2.27(20H),3.13-3.23 (2H),3.47-3.65(4H) 製造例４ マレイン酸塩 1.85-2.12(10H),3.08-3.23 (2H),3.29-3.52(4H) 製造例５ クエン酸塩 1.80-2.08(10H),3.00-3.10 (2H),3.30-3.47(4H) 製造例６ Ｌ−酒石酸塩 1.75-2.05(10H),2.93-3.05 (2H),3.27-3.43(4H) 製造例７ Ｌ−リンゴ酸塩 1.75-2.05(10H),2.95-3.05 (2H),3.27-3.50(4H) ＊製造例３の化合物のNMRスペクトルの測定にははCD3 ODを溶媒に用いた。[Table 1] Physicochemical properties of acid addition salts NMR spectrum ^* (δppm, in DMSO-d ₆ ) Production example Type of addition salt Proton on (1-azabicyclo [3.3.0] octan-5-yl) ethyl group Production Example 2 Hydrochloride 1.80-2.13 (10H), 2.98-3.14 (2H), 3.24-3.49 (4H) Production Example 3 Fumarate 1.95-2.27 (20H), 3.13-3.23 (2H), 3.47-3.65 (4H) ) Production Example 4 Maleate 1.85-2.12 (10H), 3.08-3.23 (2H), 3.29-3.52 (4H) Production Example 5 Citrate 1.80-2.08 (10H), 3.00-3.10 (2H), 3.30-3.47 (4H) Production Example 6 L-tartrate 1.75-2.05 (10H), 2.93-3.05 (2H), 3.27-3.43 (4H) Production Example 7 L-malate 1.75-2.05 (10H), 2.95-3.05 (2H ) ), 3.27-3.50 (4H) * CD3 OD was used as a solvent for the measurement of the NMR spectrum of the compound of Production Example 3.

【００２０】以下、原料化合物並びに比較のために表２
に記載の参考例化合物を合成し、薬効試験に使用した。
一般式The raw material compounds and Table 2 for comparison are shown below.
The reference example compound described in 1. was synthesized and used in the drug efficacy test.
General formula

【化１】 [Chemical 1]

【００２１】[0021]

【表２】 参考例 置換基Ｒ１ ｎの数 物理化学的性質 融点（℃） Massスペクトル １ Ｈ ２ 101-107 (EI/DI)m/z:323 (M+),110 ２ メチル １ 151-153 (EI/DI)m/z:323 (M+),110 ３ メチル ２ 146-148 (EI/DI)m/z:337 (M+),110 ４ イソプロピル ２ 95.5-96.0 (EI/DI)m/z:365 (M+),110 ５ ブチル ２ 97.5-98.5 (EI/DI)m/z:379 (M+),110 [Table 2] Reference example Number of substituent R1 n Physicochemical properties Melting point (℃) Mass spectrum 1 H 2 101-107 (EI / DI) m / z: 323 (M +), 110 2 methyl 1 151-153 (EI / DI) m / z: 323 (M +), 110 3 methyl 2 146-148 (EI / DI) m / z: 337 (M +), 110 4 isopropyl 2 95.5-96.0 (EI / DI) m / z: 365 (M +), 110 5 butyl 2 97.5-98.5 (EI / DI) m / z: 379 (M +), 110

【００２２】薬理試験例 １ 消化管運動機能改善作用試験 本発明化合物（製造例１）と表２参考例化合物、対照薬
としてのメトクロプラミド及びシサプリドを被検薬と
し，横地［日薬理誌，第９２巻，第２９７頁（１９８
８）に記載］等の方法に従って胃内容物排出促進作用試
験を実施した。即ち，ラットを２４時間絶食後，０．０
１Ｎ塩酸，または蒸留水，あるいは０．１％酒石酸に溶
解した薬物を０．０１，０．１，１．００及び１０．０
ｍｇ／ｋｇの割合で尾静脈内投与し，直後に一定量の色
素（フェノールレッド １００μｇ／ｍｌ）を経口投与
した。色素投与 １５分後に幽門・噴門部を結紮して胃
を摘出し，胃内に残存する色素量を５６０ｎｍでの吸光
度測定により求め，胃内排出率［１００−（残存色素量
／投与色素量）Ｘ１００］、胃内容物排出促進率
［（（被検薬物群の排出率−コントロール群の排出率）
／コントロール群の排出率）Ｘ１００］及び５０％促進
する用量（ED₅₀）を算出した。結果は表３に示す通りで
あり，本発明による化合物（製造例１）は参考例中一番
活性の高い化合物（参考例２）と比較して約３０倍以上
の強力な胃内容物排出促進作用を有することが判明し
た。Pharmacological test example 1 Gastrointestinal motility function improving action test Compound of the present invention (Production Example 1), Table 2 reference example compound, metoclopramide and cisapride as control drugs were used as test drugs, and the test was carried out by Yokochi [Nippon Pharmacologic Journal, No. 92]. Volume, p. 297 (198
8)] and the like. That is, after fasting the rats for 24 hours, 0.0
0.01, 0.1, 1.00 and 10.0 of the drug dissolved in 1N hydrochloric acid, distilled water or 0.1% tartaric acid
Tail vein was administered at a rate of mg / kg, and immediately after that, a fixed amount of pigment (phenol red 100 μg / ml) was orally administered. Fifteen minutes after dye administration, the pylorus and cardia were ligated, the stomach was removed, and the amount of dye remaining in the stomach was determined by measuring the absorbance at 560 nm, and the gastric emptying rate [100- (residual dye amount / administered dye amount) X100], gastric emptying promotion rate [((drainage rate of test drug group-drainage rate of control group))
/ Excretion rate of control group) X100] and a dose that promotes 50% (ED ₅₀ ) were calculated. The results are shown in Table 3, and the compound according to the present invention (Preparation Example 1) is about 30 times more potent in promoting gastric emptying as compared with the compound having the highest activity among Reference Examples (Reference Example 2). It was found to have an effect.

【００２３】[0023]

【表３】 [Table 3]

【００２４】薬理試験例 ２ 抗ドパミン作用試験 本発明化合物（製造例１）並びに参考例化合物２と対照
薬としてのメトクロプラミド及びシサプリドを０．０１
Ｎ塩酸，または０．１％酒石酸あるいは蒸留水に溶解後
１０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内に投与し，投与後１２０分間
に亘りカタレプシー及び眼瞼下垂誘発の有無を観察し
た。結果は表４に示す通りであり，本発明による化合物
（製造例１）の抗ドパミン作用は極めて弱いことが判明
した。Pharmacological Test Example 2 Antidopaminergic Activity Test 0.01 Compound of the present invention (Production Example 1), Reference Example compound 2 and 0.01 parts of metoclopramide and cisapride as control agents
After dissolution in N hydrochloric acid, 0.1% tartaric acid or distilled water, 10 mg / kg was administered into the tail vein, and the presence or absence of catalepsy and ptosis was observed for 120 minutes after the administration. The results are shown in Table 4, and it was found that the compound according to the present invention (Production Example 1) had an extremely weak antidopaminergic effect.

【００２５】[0025]

【表４】 抗ドパミン作用試験 被検薬物 カタレプシー 眼臉下垂 発現率（％） 発現率（％） 製造例１ ０ ０ 参考例２ ５０ ３０ メトクロプラミド ４０ ８０ シサプリド １０ ９０ [Table 4] Antidopaminergic test Test drug Catalepsy Eye ptosis Incidence (%) Incidence (%) Production Example 1 0 0 Reference Example 2 50 30 Metoclopramide 40 80 Cisapride 10 90

【００２６】製剤例 １（錠剤） 下記諸成分を配合して，常法により錠剤を製造した。 本発明化合物 ２．０（ｍｇ） 乳糖 １３６．０ コーンスターチ ６０．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ ２００．０ｍｇ／錠Formulation Example 1 (tablets) The following ingredients were blended to produce tablets according to a conventional method. The compound of the present invention 2.0 (mg) Lactose 136.0 Corn starch 60.0 Magnesium stearate 2.0 200.0 mg / tablet

【００２７】製剤例 ２（カプセル剤） 下記諸成分を配合して，常法によりカプセルに装填して
カプセル剤を製造した。 本発明化合物フマル酸塩 ２．０ （ｍｇ） 乳糖 １３６．０ コーンスターチ ６０．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ ２００．０ｍｇ／カプセルFormulation Example 2 (Capsule) The following ingredients were mixed and loaded into a capsule by a conventional method to produce a capsule. Compound of the present invention Fumarate 2.0 (mg) Lactose 136.0 Corn starch 60.0 Magnesium stearate 2.0 200.0 mg / capsule

【００２８】製剤例 ３（顆粒剤） 下記諸成分を配合して，常法により顆粒剤を製造した。 本発明化合物クエン酸塩 ２．０ （ｍｇ） 乳糖 ２６８．０ コーンスターチ ２２０．０ ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ ５００．０ｍｇ／カプセルFormulation Example 3 (Granule) The following ingredients were blended to produce a granule by a conventional method. Inventive Compound Citrate 2.0 (mg) Lactose 268.0 Corn Starch 220.0 Hydroxypropyl Cellulose 10.0 500.0 mg / Capsule

【００２９】製剤例 ４（注射剤） 下記諸成分を配合して，常法により注射剤を製造し，無
菌下にバイアルに装填した。 本発明化合物塩酸塩 ０．０５ （ｍｇ） 塩化ナトリウム ８．００ 注射用蒸留水 適量 １ｍｌ／バイアルFormulation Example 4 (Injection) An injection was produced by a conventional method by mixing the following components, and then it was aseptically charged into a vial. Compound of the present invention Hydrochloride 0.05 (mg) Sodium chloride 8.00 Distilled water for injection Appropriate amount 1 ml / vial

フロントページの続き (72)発明者 馬 場 豊 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 臼 井 敏 直 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 海 野 良 一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 馬 場 邦 尚 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 中 野 万 正 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 尾 関 義 郎 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 塚 本 桂 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 伊 藤 信 行 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内Front page continuation (72) Inventor Yutaka Baba 35 Higashi Sotobori-cho, Higashi-ku, Nagoya City, Sanwa Chemical Research Institute Co., Ltd. In-house (72) Ryoichi Unno 35, Higashi-outabori-cho, Higashi-ku, Nagoya-shi Sanwa Chemical Research Institute Co., Ltd. 72) Inventor Manama Nakano 35, Higashi-kuboricho, Higashi-ku, Nagoya City, Sanwa Chemical Research Institute Co., Ltd. Inventor Katsura Tsukamoto 35, Higashi Sotobori-cho, Higashi-ku, Nagoya City, Sanwa Chemical Research Institute Co., Ltd.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシク
ロ［３．３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−
クロロ−２−エトキシベンズアミド及び薬学的に許容し
得る塩化合物1. 4-Amino-N- [2- (1-azabicyclo [3.3.0] octane-5-yl) ethyl] -5-
Chloro-2-ethoxybenzamide and pharmaceutically acceptable salt compound 【請求項２】４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシク
ロ［３．３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−
クロロ−２−エトキシベンズアミド及び薬学的に許容し
得る塩の少なくとも１種からなる消化管運動機能改善剤2. 4-Amino-N- [2- (1-azabicyclo [3.3.0] octane-5-yl) ethyl] -5-
Gastrointestinal motility improving agent comprising at least one of chloro-2-ethoxybenzamide and a pharmaceutically acceptable salt