JPH06293642A - ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物 - Google Patents
ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物Info
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Abstract
を含有する抗癌性組成物を提供する。 【構成】 一般式(I); 【化1】 (式中、X1 及びX2 はO、S、Se、−CH=CH
−、−CR4 R5 −または−NR6 −;Y1 はO、S、
Seまたは−NR7 −;R1 及びR3 はアルキル基;R
2 はアルキル基、アリール基またはヘテロ環基;Z1 及
びZ2 は5員または6員環を形成するのに必要な原子
群;L1 、L2 及びL3 はメチン基または窒素原子;R
4 及びR5 はアルキル基;R6 及びR7 はアルキル基ま
たはアリール基;Qは薬学的に許容し得るアニオン;j
及びkは1または2;m及びnは0または1を表す。)
で示される化合物からなる群から選ばれるロダシアニン
化合物であって、そのカチオン部分のlog P値が4.5〜
12の値を有する化合物と、シクロデキストリンまたは
その誘導体とを含む抗癌性組成物。
Description
キストリン複合体を含む抗癌性組成物に関し、更に詳し
くは、シクロデキストリンによって溶解性を向上させた
難溶性ロダシアニン化合物を含む抗癌性組成物に関す
る。
一定の化合物は米国特許出願第692,347号(199
1年4月26日出願)及び米国特許出願第744,130
号(1991年8月13日出願)に報告されるように、
優れた抗腫瘍効果を有することが、試験管内試験及び動
物試験で確認されている。したがってロダシアニン化合
物はそれ自体でも抗腫瘍剤として利用可能と考えられる
が、その中である種のロダシアニン化合物はその溶解
性、とくに水に対する溶解性が低く、従って薬剤溶液の
投与、特に静脈注射後にこれら化合物が体内で析出する
という問題がある。例えば、静脈内に投与した場合、血
液内で析出を起せば析出物が肺で塞栓を形成し、血液の
循環障害を起こし、呼吸不全などの症状を起しうる。ま
た皮下投与後に皮下で析出を起せば投与部位の炎症をひ
き起したり、更に腹腔内に投与した時、腹腔内で析出を
起せば腹水の生成をひき起し、腹膜炎を起したりする。
の改良を目的として種々の界面活性剤を溶解助剤として
使用する技術が知られている。これらの界面活性剤の中
から通常注射剤用溶解助剤として使用されている溶解助
剤を水に対して溶解性の低いロダシアニン化合物の溶解
性改良を目的に使用すると、水に対する溶解性は改良さ
れるものの満足のゆく結果は得られなかった。更に、人
血清中での溶解性をほとんど改良されない事がわかり、
静脈注射後の析出の問題の解決法にはならないことがわ
かった。この方法とは異なり、ロダシアニン化合物の水
溶性を向上させる方法の一つに、ロダシアニン化合物の
アニオン部に有機カルボン酸アニオンを導入する技術が
報告されている(特開平4−4259号公報)。しか
し、水溶性の低いロダシアニン化合物のアニオン部に有
機カルボン酸アニオンを導入して水に対する溶解性を改
良しても、その水溶液を静脈内に注射した場合、血液中
でロダシアニン化合物が再び析出を起こす場合があるこ
とがわかった。
液中または他の体液中で析出することのない、難溶性ロ
ダシアニン化合物を溶液で含有する抗癌性組成物の開発
が望まれている。一方、シクロデキストリン類を、水に
不安定または低溶解性の薬剤の安定化あるいは可溶化に
利用するという技術がこれまでにいくつか報告されてい
る(例えば、米国特許第4,727,064号、国際出願第
WO−8,502,767号)。シクロデキストリン類によ
る薬剤の安定化、可溶化の機構はシクロデキストリン類
(受容体)がその円孔内に薬剤(基質)を抱接するため
と考えられている。しかしながら、この基質と受容体と
の間の包接には種々の因子(例えば立体的因子、静電的
因子など)が強い影響を及ぼし、受容体による包接は基
質特異性を持つといえる。そのために、シクロデキスト
リン類による特定の化合物の溶解性向上効果を予測する
ことは非常に困難である。
後にロダシアニン化合物が血液中または他の体液中で析
出することのない、難溶性ロダシアニン化合物を溶液で
含有する抗癌性組成物を提供することにある。
解性の問題を解決するため検討を行った結果、シクロデ
キストリン及びその誘導体がロダシアニン化合物の水に
対する溶解性を改良して、静脈注射後の血液中での析出
を防止することを見いだした。即ち、本発明は、一般式
(I);
Se、−CH=CH−、−CR4 R5−または−NR6
−を表し、同一であっても異なっていてもよく;Y1 は
O、S、Seまたは−NR7 −を表し;R1 及びR3 は
それぞれアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ
く;R2 はアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を
表し;Z1 及びZ2 は5員または6員環を形成するのに
必要な原子群を表し、同一でも異なっていてもよく;L
1 、L2 及びL3 はメチン基または窒素原子を表し、L
1 とR3 が結合して5員または6員環を形成してもよ
く;R4 及びR5 はそれぞれアルキル基を表し、同一で
も異なっていてもよく;R6 及びR7 はそれぞれアルキ
ル基またはアリール基を表し、同一でも異なっていても
よく;Qは薬学的に許容し得るアニオンを表し;j及び
kはそれぞれ1または2を表し、同一でも異なっていて
もよく;m及びnはそれぞれ0または1を表し、同一で
も異なっていてもよい。)で示される化合物からなる群
から選ばれるロダシアニン化合物であって、そのカチオ
ン部分のlog P値が4.5〜12の値を有する化合物と、
シクロデキストリンまたはその誘導体とを含む抗癌性組
成物の発明である。
の抗癌性組成物は、一般式(I)で示される化合物から
なる群から選ばれるロダシアニン化合物のカチオン部分
のlog P値は5〜11である。更に好ましくは、本発明
で使用するロダシアニン化合物は、一般式(I)で表わ
されるロダシアニン化合物のうち、次の一般式(II)〜
(V)で示されるロダシアニン化合物である。
R2 、R3 、L1 、L2 、L3 、Q、j、k及びnは全
て前記と同じ意味を有し;R8 及びR9 はそれぞれ水素
原子、アルキル基またはアリール基を表し、同一でも異
なっていてもよく、または、R8 及びR9 は結合して、
5員または6員環を形成する。)
R2 、R3 、Q、j、k、L1 、L2、L3 及びnは前
記と同じ意味を有し;R10、R11、R12及びR13はそれ
ぞれ水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、同
一でも異なっていてもよく、または、R10からR13のい
ずれか2つの基が結合して5員または6員環を形成して
いてもよい。)
R3 、Q、j、k、L1 、L2 、L3及びnは前記と同
じ意味を有し;R14、R15、R16及びR17はそれぞれ水
素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベ
ンゾイル基、ウレイド基、アミノ基、アミド基、スルフ
ァミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基またはカルボキシ
ル基を表し、同一であっても異なっていてもよく、また
はR14〜R17の隣接した2つの基が結合して5員または
6員環を形成してもよい。)好ましくは、本発明の組成
物は注射剤である。
物の水(又は有機溶媒)に対する溶解性を見積る目的に
log P値がよく利用されている。log P値は水とn−オ
クタノールの間の化合物の分配率を表わす値であり、実
測又は計算により各々の化合物について求めることが可
能である。本発明者らは、コンプ・ドラッグ(Compu Dr
ug)社の開発したPROLOGP(ver 4.1)法を使
用して、いくつものロダシアニン化合物のlog P値を計
算により求め、次いで、血液中でのロダシアニン化合物
の析出度を見積る目的で、いくつかのロダシアニン化合
物について37℃における人血清への溶解性を測定し
た。表−Aに各々の化合物についてPROLOGP法に
より計算した化合物のカチオン部分のlog P値と人血清
中での溶解量(mg/ml、37℃)を合わせて示す。
に対する溶解性は該化合物のカチオン部分のlog P値が
4.5、特に5以上になると急激に低下し、37℃におけ
る人血清への溶解性は0.1mg/ml以下になることが判
る。この結果は、カチオン部分のlog P値が4.5、特に
5以上のロダシアニン化合物を注射により体内に高い投
与量で投与した場合に、ロダシアニン化合物の析出の可
能性が極めて高いことを示している。従って、カチオン
部分のlog P値が4.5〜12の値を有するロダシアニン
化合物、特にlog P値が5〜11の値を有する化合物の
体液中、特に血液での溶解性を改善することによって、
上記の問題を解決することができる。
いて、X1 及びX2 はそれぞれ別々に酸素原子、硫黄原
子、セレニウム原子、−CR 4 R5 −、−CH=CH
−、または式−NR6 −を表し、ここで、R4 及びR5
はそれぞれアルキル基(直鎖状、分枝状または環状アル
キル基の如き無置換または置換されたアルキル基)を表
し、R6 はアルキル基(直鎖状、分枝状または環状アル
キル基の如き無置換または置換されたアルキル基)、ア
リール基(単環系若しくは二環系アリール基の如き無置
換若しくは置換されたアリール基)、または、ヘテロ環
基(飽和若しくは不飽和であってもよく1若しくは2以
上の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を含有してもよい
5員から6員のヘテロ環基の如き無置換若しくは置換さ
れたヘテロ環基)を表す。
子、または−NR7 −を表し、ここで、R7 はアルキル
基(直鎖状、分枝状または環状アルキル基の如き無置換
または置換されたアルキル基)、アリール基(単環系若
しくは二環系アリール基の如き無置換若しくは置換され
たアリール基)、または、ヘテロ環基(飽和若しくは不
飽和であってもよく1若しくは2以上の窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子を含有してもよい5員から6員のヘテ
ロ環基の如き無置換若しくは置換されたヘテロ環基)を
表す。R1 、R2 及びR3 はそれぞれ別々にアルキル基
(直鎖状、分枝状または環状アルキル基の如き無置換ま
たは置換されたアルキル基)を表し、R2 については更
にアリール基(単環系、二環系若しくは三環系アリール
基の如き無置換若しくは置換されたアリール基)、また
はヘテロ環基(飽和若しくは不飽和であってもよくヘテ
ロ原子として1若しくは2以上の窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子を含有してもよい5員若しくは6員のヘテロ
環基の如き無置換若しくは置換されたヘテロ環基)であ
ってもよい。
てもよく、それぞれ5員または6員環(ヘテロ原子とし
て1または2以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子また
はセレニウム原子を含有してもよい飽和または不飽和の
5員または6員環)を形成するのに必要な原子群を表
し、Z1 及びZ2 はそれぞれは置換されていてもまたは
飽和若しくは不飽和環の如き他の環と縮合してもよい。
L1 、L2 及びL3 はメチン基(無置換メチン基または
置換されたメチン基)または窒素原子を表し、L1 が置
換されたメチン基である場合にはL1 とR3 が結合して
飽和または不飽和の5員または6員環を形成してもよ
い。R8 及びR9 はそれぞれ別個に水素原子またはアル
キル基(直鎖状、分枝状若しくは環状アルキル基の如き
無置換若しくは置換されたアルキル基)を表し、更にR
8 及びR9 はアリール基(単環系、二環系または三環系
アリール基の如き無置換または置換されたアリール基)
を表し、または、R8 及びR9 は結合して5員または6
員環(置換されていてもまたは他の環と縮合環を形成し
ていてもよい飽和若しくは不飽和の5員または6員環)
を形成してもよい。
原子またはアルキル基(直鎖状、分枝状若しくは環状ア
ルキル基の如き無置換若しくは置換されたアルキル基)
を表し、更にR10、R11、R12及びR13はそれぞれアリ
ール基(単環系、二環系または三環系アリール基の如き
無置換または置換されたアリール基)を表す。更に
R10、R11、R12及びR13のうちのいずれか2つの基が
結合して5員または6員環(飽和または不飽和の5員ま
たは6員環)を形成してもよく、特に、炭素環が好まし
い。R14、R15、R16及びR17はそれぞれ水素原子また
はアルキル基(直鎖状、分枝状若しくは環状アルキル基
の如き無置換若しくは置換されたアルキル基)を表し、
更にR14、R15、R16及びR17はそれぞれアリール基
(単環系または二環系アリール基の如き無置換または置
換されたアリール基)を表す。
れ、例えば、そのアルキル部分が直鎖状または分枝状ア
ルキルであるような無置換または置換されたアルコキシ
基;例えば、そのアリール部分が単環系または二環系ア
リールであるような無置換または置換されたアリールオ
キシ基;例えば、そのアルキル部分が直鎖状若しくは分
枝状アルキルであるアルキルアシル基またはそのアリー
ル部分が単環系若しくは二環系アリールであるアリール
アシル基のような無置換または置換されたアシル基;例
えば、そのアルキル部分が直鎖状または分枝状アルキル
であるような無置換または置換されたアルコキシカルボ
ニル基;無置換または置換されたベンゾイル基;例え
ば、そのアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキル
であるアルキルウレイド基またはそのアリール部分が単
環系若しくは二環系アリールであるアリールウレイド基
のような無置換または置換されたウレイド基;例えば、
そのアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであ
るモノ若しくはジアルキルアミノ基またはそのアリール
部分が単環系若しくは二環系アリールであるモノ若しく
はジアリールアミノ基のような無置換または置換された
アミノ基;
は分枝状アルキルであるモノ若しくはジアルキルアミド
基またはそのアリール部分が単環系若しくは二環系アリ
ールであるモノ若しくはジアリールアミド基のような無
置換または置換されたアミド基;例えば、そのアルキル
部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであるアルキルス
ルファミド基またはそのアリール部分が単環系若しくは
二環系アリールであるアリールスルファミド基のような
無置換または置換されたスルファミド基;例えば、その
アルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルであるア
ルキルカルバミル基またはそのアリール部分が単環系若
しくは二環系アリールであるアリールカルバミル基のよ
うな無置換または置換されたカルバミル基;例えば、そ
のアルキル部分が直鎖状若しくは分枝状アルキルである
アルキルスルファモイル基またはそのアリール部分が単
環系若しくは二環系アリールであるアリールスルファモ
イル基のような無置換または置換されたスルファモイル
基;臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子
の如きハロゲン原子;ニトロ基;シアノ基;水酸基;ま
たはカルボキシル基を表し、またはR14〜R17の隣接し
た2つの基が結合して他の環と縮合環を形成してもよい
飽和または不飽和の5員または6員環を形成してもよ
い。Qは電荷平衡に必要な薬学的に許容し得るアニオン
を表し、j及びkはそれぞれ1または2を表し、m及び
nは0または1を表す。
3 は別々に無置換または置換されていてもよいアルキル
基を表す。アルキル基の適した例としては炭素原子数1
〜15、より好ましくは炭素原子数1〜10、更により
好ましくは炭素原子数1〜8の直鎖状、分枝状及び環状
アルキル基が挙げられる。R1 及びR3 のアルキル基の
具体例としてはメチル、エチル、n‐プロピル、iso‐
プロピル、n‐ブチル、 iso‐ブチル、 sec‐ブチル、
tert‐ブチル、n‐ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、2‐プロペニル、2‐ブテニル、3‐ヘキセニル
基等が挙げられる。R1 及びR3 が置換されたアルキル
基を表す場合に該アルキル基上に存在し得る適した置換
基の具体例としては塩素、臭素、フッ素及びヨウ素の如
きハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、水酸基等
が挙げられる。R1 及びR3の無置換及び置換されたア
ルキル基の好ましい炭素原子数は、1〜15、より好ま
しくは1〜10、特に好ましくは1〜8である。ハロゲ
ン原子によって置換されたR1 及びR3 の具体例として
は、例えば、トリクロロエチル、テトラクロロプロピ
ル、ペンタクロロプロピル基等が挙げられる。
は直鎖状、分枝状または環状アルキル基であってもよい
アルキル基を表し置換されていてもよい。アルキル基及
びその置換基の適した例はR1 及びR3 について記載し
た通りである。R2 、R6 及びR7 によって表されるア
ルキル基の炭素原子数は、好ましくは1〜15、より好
ましくは1〜10、更により好ましくは炭素原子数1〜
8である。上記のR2 、R6 及びR7 によって表される
アリール基はフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基ま
たはアントラセニル基の如き単環系、二環系または三環
系アリール基であってもよく、かかるアリール基は無置
換であっても置換されていてもよい。R2 、R6 及びR
7 によって表されるアリール基上に存在し得る好適な置
換基の例としては塩素、臭素、フッ素またはヨウ素の如
きハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキル基またはアリ
ール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、スルホ
ニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基等の1または2
以上が挙げられる。R2 、R6 及びR7 のアリール基の
好適な炭素原子数は、6〜20であり、好ましくは6〜
15、更により好ましくは炭素原子数6〜8である。
ロ環はヘテロ原子として1または2以上の酸素原子、硫
黄原子または窒素原子を含有する5員から6員のヘテロ
環である。R2 、R6 及びR7 によって表されるヘテロ
環の好適な例としてはイミダゾール環、チアゾール環、
ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、
ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピラジン
環、ピリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。これら
ヘテロ環は、例えば、R2 、R6 及びR7 についてのア
リール基について上記した置換基で置換されていてもよ
く、飽和または不飽和環の如き他の環と縮合環を形成し
ていてもよい。R4 及びR5 によって表されるアルキル
基の例としては炭素原子数1〜15、より好ましくは1
〜10を有する無置換または置換されたアルキル基が挙
げられる。アルキル基の好適な例としてはR1 及びR3
について上記したものが挙げられ、R4 及びR5 によっ
て表されるアルキル基上に存在し得る置換基には、アル
キル基、アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原
子等がある。
の例としては、R4 及びR5 について上記したアルキル
基が挙げられる。R6 及びR7 のアルキル基の好適な炭
素原子数は1〜15であり、より好ましくは1〜10で
ある。更に、R6 及びR7 は単環系、二環系及び三環系
アリール基を含む無置換または置換されたアリール基を
表す。R6 及びR7 のアリール基の好適な炭素原子数は
6〜20であり、より好ましくは6〜15である。R6
及びR7 の好適なアリール基及びその置換基の具体例と
してはR2 について上記したものが挙げられる。
13、R14、R15、R16及びR17で表されるアルキル基は
直鎖状、分枝状または環状アルキル基であってもよく、
炭素原子数1〜15、より好ましくは1〜10、更に好
ましくは1〜8を有していてもよい。R8 、R9 、
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17で
表されるアルキル基は、また、置換されたアルキル基で
あってもよい。R8 、R9、R10、R11、R12、R13、
R14、R15、R16及びR17のアルキル基の具体例として
はメチル、エチル、n‐プロピル、 iso‐プロピル、2
‐プロペニル、n‐ブチル、 iso‐ブチル、 sec‐ブチ
ル、tert‐ブチル、n‐ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基等が挙げられる。R8 、R9 、R10、
R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR 17が置換さ
れたアルキル基を表す場合にアルキル基上に存在し得る
好適な置換基の具体例としては塩素、臭素、フッ素及び
ヨウ素の如きハロゲン原子、アリール基、アルコキシ
基、水酸基等が挙げられる。R8 、R9 、R10、R11、
R12、R 13、R14、R15、R16、及びR17の無置換及び
置換されたアルキル基の好ましい炭素原子数は、1〜1
5、より好ましくは1〜10である。
14、R15、R16、及びR17で表されるアリール基はフェ
ニル基、ビフェニル基、ナフチル基またはアントラセニ
ル基の如き単環系、二環系または三環系アリール基であ
ってもよく、かかるアリール基は無置換であっても置換
されていてもよい。R8 〜R17で表されるアリール基上
に存在し得る置換基の適した例としては塩素、臭素、フ
ッ素及びヨウ素の如きハロゲン原子、アルキル基、アル
コキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ア
ルキル基またはアリール基が置換したアミノ基、アシル
アミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スル
ファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基等の1または2以上が挙げられる。R8 〜R17のアリ
ール基の好適な炭素原子数は、6〜20であり、好まし
くは6〜15である。
ては、ベンゼン環、ナフタレン環、ジヒドロナフタレン
環、アントラセン環、フェナントレン環が挙げられる。
それら環には、更に、ハロゲン原子、水酸基、アルキル
基(好ましくは炭素数1〜5のアルキル基)、アリール
基(好ましくは炭素数6〜8のアリール基)、アルコキ
シ基(好ましくは炭素数1〜5のアリール基)のアルコ
キシ基、アリールオキシ基(好ましくは炭素数6〜8の
アリールオキシ基)、アルコキシカルボニル基(好まし
くは炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基)、アシル
オキシ基(好ましくは炭素数2〜6のアシルオキシ基)
が置換していてもよい。特に好ましい置換基としては、
塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、トリ
フルオロメチル基、メトキシカルボニル基、フェニル
基、メチレンジオキシ基が挙げられる。更に、R10、R
11、R12及びR13のうちの2つの基が結合して5員また
は6員炭素環を形成してもよい。該炭素環の好適な炭素
原子数はR10、R11、R12及びR13の該炭素環への置換
基を含めて3〜15であり、好ましくは3〜10であ
る。5員及び6員炭素環の典型的な例としてはシクロペ
ンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘキセン環等が挙げられる。
の5員または6員環を形成するのに必要な原子群を表
し、同一でも異なっていてもよい。更に、Z1 及びZ2
によって形成される環は1または2以上の置換基で置換
されていても、また、例えばシクロヘキセン環、ベンゼ
ン環またはナフタレン環の如き飽和または不飽和の他の
環と縮合していてもよい。Z1 及びZ2 によって形成さ
れる環上に存在し得る置換基の好適な例としては、1ま
たは2以上のアルキル基、アルコキシ基、アリールオキ
シ基、ハロゲン原子(塩素、臭素、フッ素及びヨウ
素)、アリール基、水酸基、アミノ基、アルキル基また
はアリール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、
スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル
オキシ基、ヘテロ環(ピロール環、フラン環、ピペリジ
ン環、モルホリン環、ピリジン環等)、シアノ基、ニト
ロ基等が挙げられ、それと共に縮合した飽和または不飽
和環の好適な例としてはシクロペンテン環、シクロヘキ
セン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、
フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げ
られる。
は6員環であるヘテロ環の具体例としてはチアゾール系
の環(例えば、チアゾール、4‐メチルチアゾール、4
‐フェニルチアゾール、4,5‐ジフェニルチアゾー
ル、4,5‐ジメチルチアゾール等)、ベンゾチアゾー
ル系の環(例えば、ベンゾチアゾール、5‐クロロベン
ゾチアゾール、5‐メチルベンゾチアゾール、5‐フェ
ニルベンゾチアゾール、5‐メトキシベンゾチアゾー
ル、4‐フルオロベンゾチアゾール、5,6‐ジオキシ
メチレンベンゾチアゾール、5‐ニトロベンゾチアゾー
ル、5‐トリフルオロメチルベンゾチアゾール、5‐メ
トキシカルボニルベンゾチアゾール、5‐ヒドロキシベ
ンゾチアゾール、6‐ヒドロキシベンゾチアゾール、5
‐シアノベンゾチアゾール、5‐ヨードベンゾチアゾー
ル等)、ナフトチアゾール系の環(例えば、α‐ナフト
チアゾール、β‐ナフトチアゾール、γ‐ナフトチアゾ
ール、5‐メトキシ‐β‐ナフトチアゾール、8‐メト
キシ‐α‐ナフトチアゾール、6‐メトキシ‐8‐アセ
チルオキシ‐β‐ナフトチアゾール、8,9‐ジヒドロ
‐β‐ナフトチアゾール等)、オキサゾール系の環(例
えば、4‐メチルオキサゾール、4,5‐ジフェニルオ
キサゾール、4‐フェノキシオキサゾール等)、ベンズ
オキサゾール系の環(例えば、ベンズオキサゾール、5
‐クロロベンズオキサゾール、5,6‐ジメチルベンズ
オキサゾール、6‐ヒドロキシベンズオキサゾール、5
‐フェニルベンズオキサゾール等)、
ナフトオキサゾール、β‐ナフトオキサゾール等)、セ
レナゾール系の環(例えば、4‐メチルセレナゾール、
4‐フェニルセレナゾール等)、ベンゾセレナゾール系
の環(例えば、ベンゾセレナゾール、5‐クロロベンゾ
セレナゾール、5‐メトキシベンゾセレナゾール、5‐
ヒドロキシベンゾセレナゾール等)、チアゾリン系の環
(例えば、チアゾリン、4,4‐ジメチルチアゾリン
等)、2‐ピリジン系の環(例えば、2‐ピリジン、5
‐メチル‐2‐ピリジン、5‐メトキシ‐2‐ピリジ
ン、4‐クロロ‐2‐ピリジン、5‐カルバモイル‐2
‐ピリジン、5‐メトキシカルボニル‐2‐ピリジン、
4‐アセチルアミノ‐2‐ピリジン、6‐メチルチオ‐
2‐ピリジン、6‐メチル‐2‐ピリジン等)、4‐ピ
リジン系の環(例えば、4‐ピリジン、3‐メトキシ‐
4‐ピリジン、3,5‐ジメチル‐4‐ピリジン、3‐
クロロ‐4‐ピリジン、3‐メチル‐4‐ピリジン
等)、2‐キノリン系の環(例えば、2‐キノリン、6
‐メチル‐2‐キノリン、6‐クロロ‐2‐キノリン、
6‐エトキシ‐2‐キノリン、6‐ヒドロキシ‐2‐キ
ノリン、6‐ニトロ‐2‐キノリン、6‐アセチルアミ
ノ‐2‐キノリン、6‐ジメチルアミノカルボニル‐2
‐キノリン、8‐フルオロ‐2‐キノリン等)、
ン、6‐メトキシ‐4‐キノリン、6‐アセチルアミノ
‐4‐キノリン、8‐クロロ‐4‐キノリン、6‐トリ
フルオロメチル‐4‐キノリン等)、1‐イソキノリン
系の環(例えば、1‐イソキノリン、6‐メトキシ‐1
‐イソキノリン、6‐クロロ‐1‐イソキノリン等)、
3,3‐ジアルキルインドレニン系の環(例えば、3,
3‐ジメチルインドレニン、3,3,7‐トリメチルイ
ンドレニン、5‐クロロ‐3,3‐ジメチルインドレニ
ン、5‐エトキシカルボニル‐3,3‐ジメチルインド
レニン、5‐ニトロ‐3,3‐ジメチルインドレニン、
3,3‐ジメチル‐4,5‐フェニレンインドレニン、
3,3‐ジメチル‐6,7‐フェニレンインドレニン、
5‐アセチルアミノ‐3,3‐ジメチルインドレニン、
5‐ジエチルアミノ‐3,3‐ジメチルインドレニン、
5‐メタンスルホニルアミノ‐3,3‐ジメチルインド
レニン、5‐ベンゾイルアミノ‐3,3‐ジメチルイン
ドレニン等)、イミダゾール系の環(例えば、イミダゾ
ール、1‐アルキル‐4‐フェニルイミダゾール、1‐
アルキル‐4,5‐ジメチルイミダゾール等)、
ズイミダゾール、1‐アルキルベンズイミダゾール、1
‐アルキル‐5‐トリフルオロベンズイミダゾール、1
‐アルキル‐5‐クロロベンズイミダゾール、1‐アル
キル‐5‐スルファモイルベンズイミダゾール、1‐ア
リール‐5‐メトキシカルボニルベンズイミダゾール、
1‐アルキル‐5‐アセチルアミノベンズイミダゾー
ル、1‐アルキル‐5‐ニトロベンズイミダゾール、1
‐アルキル‐5‐ジエチルアミノベンズイミダゾール、
1‐アルキル‐5‐ペンチルオキシベンズイミダゾール
等)、ナフトイミダゾール系の環(例えば、1‐アルキ
ル‐α‐ナフトイミダゾール、1‐アルキル‐5‐メト
キシ‐β‐ナフトイミダゾール等)等を含む核含有環の
如き5員及び6員のヘテロ環が挙げられる。
在し得る置換基の好適な例としては、アルキル基(例え
ば、メチル、エチル、ブチル基等)、アリール基(例え
ば、フェニル、トリル基等)、ハロゲン原子(例えば、
塩素、臭素、フッ素及びヨウ素)、またはアルコキシ基
(例えば、メトキシ、エトキシ基等)が挙げられ、L 1
とR3 の結合によって形成される好適な環としては5員
ヘテロ環(例えば、ピロリン環等)及び6員ヘテロ環
(例えば、テトラヒドロピリジン環、オキサジン環等)
が挙げられる。
るQについての「薬学的に許容し得るアニオン」という
用語は、該化合物を受容者に投与した場合に無毒でかつ
上記の化合物を水性系に溶解させるイオンを意味するこ
とを意図している。Qによって表される薬学的に許容し
得るアニオンの好適な例としては塩素イオン、臭素イオ
ン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン;例えば、メ
タンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸
イオン、p‐トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンス
ルホン酸イオン、2‐ヒドロキシエタンスルホン酸イオ
ン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスルホ
ン酸イオン;シクロヘキサンスルファミン酸イオンの如
きスルファミン酸イオン;メチル硫酸イオン及びエチル
硫酸イオンの如き硫酸イオン;硫酸水素イオン;ホウ酸
イオン;ジエチルりん酸イオン及びメチル水素りん酸イ
オンの如きアルキル及びジアルキルりん酸イオン;トリ
メチルピロりん酸イオン及びジエチル水素ピロりん酸イ
オンの如きピロりん酸イオン;カルボン酸イオン(カル
ボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合
よく用いられる)及び炭酸イオンが挙げられる。薬学的
に許容し得るアニオンの好ましい例としては塩素イオ
ン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオ
ン酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン
酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオ
ン、酒石酸イオン及び安息香酸イオンが挙げられる。
が硫黄原子であり、L2 及びL3 が無置換メチン基、Q
によって表わされるアニオンが塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン、p−トルエンスルホン酸イオンまた
は酢酸イオンである一般式(I)〜(V)の化合物が好
ましい。上記の一般式(I)〜(V)の化合物は、英国
特許第487,051号及び489,335号及び米国特許
第2,536,986、2,454,629、2,961,318、
2,388,963及び2,504,468号に開示された方法
に従い公知の出発原料から容易に製造することができ
る。本発明で用い得るカチオン部分のlog P値が4.5〜
12の値を有する一般式(I)〜(V)の化合物の典型
的な例としては以下の化合物が挙げられる。しかしなが
ら、本発明はこれら化合物に限定されるものとして解釈
されるべきではない。
する一般式(I)の化合物は、ロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体の形で、本発明の抗癌性組成物中に含
有される。本発明において溶解性向上に使用されるシク
ロデキストリン化合物は、α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン(以
下、それぞれα−CD、β−CD及びγ−CDという)
等の種々のタイプを含み、でんぷんまたはデキストリン
にアミラーゼを作用させて得られるものである。本発明
の抗癌性組成物には、上記のシクロデキストリンのほか
にシクロデキストリンの水酸基に種々の置換基を導入し
てその物性の改良や機能性を高める工夫をしたシクロデ
キストリン誘導体を含む。その中でも特にβ−シクロデ
キストリン誘導体が好ましい。β−CD誘導体の例とし
ては、炭素数1〜4のアルキル基または炭素数1〜4の
ヒドロキシアルキル基で置換されたβ−CD誘導体が挙
げられる。具体的には、例えば、ジメチル−β−シクロ
デキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン(HP−β−CD)及びジヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン(DHP−β−CD)などが挙
げられる。これらβ−CD誘導体は水溶性、機能性の面
で優れた性質を備えており、安全性でも良好な性能を有
していることから製剤用素材としての有効性が期待され
ているものである。本発明のロダシアニン化合物と使用
することのできるシクロデキストリン及びその誘導体
は、好ましくはβ−CD、γ−CD、HP−β−CD及
びDHP−β−CDであり、更に好ましくはγ−CD、
及びHP−β−CDである。
神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫及び肺、結腸、***、膀
胱、卵巣、精巣、前立腺、頸部、膵臓、胃、小腸、その
他の器官の癌を包含する多様なタイプの癌の治療に有効
に使用できる。本発明の抗癌性組成物は、上記の一般式
(I)の1または2以上の化合物、もし望ましいのであ
れば、当該技術分野において従来から用いられている公
知の抗腫瘍剤を含む他の治療薬と組み合わせて、1また
は2以上のシクロデキストリンまたはその誘導体との複
合体として使用しても良い。かかる従来から用いられて
いる抗腫瘍剤の好適な例としてはアドリアマイシン、シ
スプラチン、コルヒチン、CCNU(Lomastins)、BC
NU(Carmustine) 、アクチノマイシンD、5−フルオ
ロウラシル、チオテパ、サイトシンアラビノシド、シク
ロホスファミド、マイトマイシンC等が挙げられる。本
発明の抗癌性組成物は、更に、ロダシアニン−シクロデ
キストリン複合体のほかに医薬的に許容できる担体溶媒
を含み、追加の担体及び/または溶解助剤(例えば、界
面活性剤)を含むことができる。
好適な例としては、例えば注射用水、グルコース水溶
液、食塩水溶液、デキストロース水溶液または米国のナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート(National
Cancer Institate)からディルネント(Dilnent)No. 12
として市販されているポリエトキシヒマシ油のようなポ
リオールとエタノールとの混合物がある。特に、注射用
水が好ましい。好適な他の追加の担体としては、ゼラチ
ン、天然の糖、例えば、シュークロース又はラクトー
ス、レシチン、ペクチン、デンプン(例えばコーンスタ
ーチ)、アルギン酸、タイロース(tylose) 、タルク、
リコポジウム、シリカ(例えば、コロイド状シリカ)、
セルロース、セルロース誘導体、例えば、セルロースヒ
ドロキシ基が低級脂肪族アルコール及び/又は低級飽和
オキシアルコールで部分的にエーテル化されているセル
ロースエーテル(例えば、メチルヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース)、
ル、例えば、グリセリン、マンニトール、ソルビトー
ル、ペンタエリスリトール、エチルアルコール、ジエチ
レングリコール、トリエチレングリコール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール400及び他のポリエチ
レングリコール、及びそれらアルコール及びポリグリコ
ールの誘導体、飽和及び不飽和脂肪酸(炭素原子2〜2
2個、特には10〜18個)と、1価の脂肪族アルコー
ル(炭素原子1〜20個のアルカノール)又は多価アル
コール例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリ
コール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニ
トール、エチルアルコール、ブチルアルコール、オクタ
デシルアルコール等とのエステル、例えばステアリン酸
グリケリル、パルミチン酸グリセリル、ジステアリン酸
グリコール、ジラウリル酸グリコール、ジ酢酸グリコー
ル、モノアセチン、トリアセチン、オレイン酸グリセリ
ル、ステアリン酸エチレングリコール、エーテル化され
た多価アルコールのエステル、安息香酸ベンジル、ジオ
キソラン、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、C1 〜C12アルコールのポリグリコー
ルエーテル、ジメチルアセトアミン、ラクタミド、ラク
テート、例えば、乳酸エチル、炭酸エチル、シリコーン
(特に中間粘度ジメチルポリシロキサン)等である。そ
の他の添加剤、例えば、米国特許第4,598,091号明
細書に記載されている。
場合、注射剤中に含まれる一般式(I)の化合物の濃度
は、注射剤の重量を基準に約10-4〜約10重量%、よ
り一般的には、約1.0-3〜約1重量%であり、シクロデ
キストリン複合体を形成するためのシクロデキストリン
と一般式(I)の化合物のモル比は、1〜500:1〜
10、好ましくは、1〜20:1〜2である。該注射剤
は、一般式(I)の化合物と前記の担体溶媒とを混合し
た後にシクロデキストリンを加えて調製しても、シクロ
デキストリンが溶解した担体溶媒中に一般式(I)の化
合物を加えてもよい。また、シクロデキストリン水溶液
に一般式(I)の化合物を溶解させて、これに追加の担
体溶媒を加えて調製してもよい。更に、本発明の注射剤
は一般式(I)の化合物、シクロデキストリン及び上記
の追加の担体の混合物に水を加えて調製しても良い。こ
の場合、追加の担体の濃度は、注射液の所定の浸透圧が
得られる濃度に調節する必要がある。
はその誘導体の濃度は、一般式(I)の化合物の濃度及
びシクロデキストリン自体の担体溶媒に対する溶解性に
応じて適当に選択できるが、通常、0.1〜50重量%の
範囲、好ましくは、0.5〜45重量%である。注射液調
製時の温度は化合物(I)の安定性及び溶解性にも左右
される。しかしながら、通常0℃〜95℃の範囲で行な
われ、好ましくは5℃〜60℃で行なわれる。溶解時間
も化合物(I)の溶解性に依存するが、通常数分ないし
数時間である。溶解方法としては攪拌、振とうの他に超
音波を用いる方法などが挙げられる。前記以外の組成物
の調製方法は、例えば、米国特許第4,598,091号明
細書に記載されている。上記注射液は、投与直前に調製
しても、予め調製したものをアンプルやバイアルびん等
の適当な容器に封入して保存して、必要な時に開封して
使用してもよい。
腹腔内、筋肉内、皮下、腫瘍内または膀胱内注射が挙げ
られる。使用てきる一般式(I)の化合物の薬学的な有
効量は、癌の性質、治療方針、病気の重さ、悪性の度合
い、転移の程度、腫瘍の量、全般的な健康状態、体重、
年齢、性別及び患者の(遺伝的)人種的背景に依存する
であろう。しかしながら、薬学的有効量は、一般に、臨
床上観察される症状、病気の進行の度合い等の要因に基
づいて決定されるであろうが、一般式(I)の化合物の
好適な治療学的有効量は、一般に、体重70kgに対して
1日当たり、0.01〜30mg、より一般的には0.05〜
20mgの範囲で投与し得、1回で投与しても複数回に分
けて投与してもよく、必要とされる治療に適当とされる
に応じて決定される。以下の実施例において本発明を説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
グリコール400、プルロニック(Pluronic)F60を
添加し、それぞれ表−1に示すような水溶液を作成し
た。これらの溶液2mLを化合物1を含む5ml容量の試験
管に加えた。25℃の恒温槽内で24時間放置後、溶液
を0.45μm のミクロフィルターを通してろ過し、溶解
されている化合物含量を分光吸収法により測定した。結
果を表−1に示す。表−1はβ−CDがほかの溶解補助
剤よりも、化合物1の溶解度を向上させ、それは水単独
のときの約4.4倍であることを示している。
β−CDイオン交換水溶液を調製した。この水溶液に化
合物1を溶解させて飽和水溶液を調製した。得られた溶
液70μL を1mLのラット血清及び牛胎児血清にそれぞ
れ添加し、振とう後、25℃、遮光下で30分間静置
し、0.45μm の膜フィルターを通してろ過し、溶解し
ている化合物含量を分光吸収法により測定した。結果を
図1及び図2に示した。図1及び図2はHP−β−CD
濃度が増加するに従って化合物1の血清に対する溶解量
が増加する事を示している。
D、γ−CD水溶液における化合物1の溶解度を求め
た。図3は、各種CD化合物が化合物1の水に対する溶
解性を向上させることを示しており、その中でもγ−C
Dが化合物1の溶解度を向上させる効果が非常に高いこ
とを示している。
β−CD及びγ−CDの水溶液を調製し、おのおのの水
溶液における化合物2、4及び5の溶解度を測定した。
また、比較のために化合物2、4及び5の水に対する溶
解度を測定した。表−2は各種CDが化合物2、4及び
5の水に対する溶解性を向上させる効果を有しているこ
とを示している。
ット血液1mLを入れ、化合物1とHP−β−CD水溶液
を表−3に示す比率で配合した溶液70μL を加え振と
うした。振とう後、その一滴をスライドガラス上に取
り、顕微鏡で100〜400倍の倍率で化合物の析出の
有無を観察した。表−3は、溶液中のHP−β−CDの
量が増加するに従い、いずれの化合物1の濃度において
も血液中での化合物1の析出が抑制されていることを示
している。
が、顕微鏡では認められた。 +〜+++ :肉眼で化合物1の析出が認められた。 − :肉眼でも顕微鏡でも化合物1の析出は認められな
かった。
ニン化合物を45%HP−β−CD水溶液、45%HP
−β−CD水溶液及び10%γ−CD水溶液のいずれか
に3mg/mlの濃度になるように溶解した。その溶液を実
施例5と同様に、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを
加えたラット血液1mL中に70μL 加えたのち振とうし
た。その一滴をスライドグラス上に取り、100〜40
0倍の倍率で顕微鏡下で観察してロダシアニン化合物の
析出の有無を調べた。その結果、全てのサンプルにおい
て化合物の析出を認めなかった。一方、シクロデキスト
リン水溶液の代わりに水を使用し、ロダシアニン水溶液
の濃度を1mg/mlとしたことを除いては、上記の方法と
同じ方法で、表−4のロダシアニン化合物について試験
を行なった。この場合は、上記の結果とは対照的に、全
ての試料で化合物の析出を認めた。この結果は実施例で
使用したシクロデキストリン類がlog P値が4.5以上の
値を有するロダシアニン化合物のラット血清中での析出
を効果的に抑制していることを示している。
濃度が2.25〜45 w/v %になるように加えた。この
溶液をICRマウス3匹(雄、6週令)の尾静脈におの
おの5mL/kgを投与した後の症状を観察した。1日経過
後解剖して肺での化合物1の析出を観察した。その結果
を表−5に示す。表−5は、HP−β−CDの濃度が高
いほど肺での化合物の析出が効果的に抑制され、同時に
化合物の析出による毒性も低減させることを示してい
る。
P−β−CDを含む化合物1の水溶液とHP−β−CD
を含まない化合物1の水溶液をマウスに腹腔内投与し
た。タコニック・ファーム(Taconic Farm) から入手し
たマードマウス(スイスnu/nu)にヒト結腸癌細胞(C
X−1)を1匹当り250万個を皮下接種し、これらの
マードマウスをコントロール群(5匹)及び治療群(各
群5匹)にランダムに配合した。治療は腹腔内投与する
ことによって行なった。HP−β−CDと含有する試験
用抗癌性組成物は次のように調製した。即ち、殺菌し2
度蒸留した100mlの水にHP−β−CD(45g)を
混合し4時間攪拌した。試験すべき各化合物(20mg)
を10mlの該HP−β−CD溶液と混合し、暗所で60
分間超音波処理した。次いで、この溶液を5%グルコー
ス濃度に希釈して最終化合物濃度を0.5mg/mlに合わ
せ、更に暗所で60分間超音波処理して、化合物を完全
に溶解させた。HP−β−CD溶液の代わりに5%グル
コース溶液を使用したことを除いては、HP−β−CD
を含有しない抗癌性組成物も同じ方法で調製した。薬物
治療の投与量及び投与スケジュールは表−6に示したと
ころに従って実施した。コントロール群には治療群のマ
ードマウスが注射されるのと同容量の5%グルコース溶
液を注射した。コントロール群において腫瘍の成長が指
数増殖期に達しかつ腫瘍の大きさが触知可能になった段
階(通常、腫瘍の注入後20〜30日)で、実験を終了
した。各マウスの腫瘍を切除し、化学天秤を用いてその
重量を測定した。各群について5匹のマウスからの腫瘍
の総重量を算出し、次いで、治療群及びコントロール群
管の腫瘍抑制百分率を各群毎に計算した。得られた結果
を表−6に示す。表−6はHP−β−CDを添加した化
合物1の溶液のほうが、HP−β−CDを添加しない化
合物1の溶液よりも腫瘍抑制率が高いことを示してい
る。
ルラインCX−1の代わりにヒト黒色腫LOXセルライ
ンを使用した以外は、実施例8に記載した手順で化合物
7及び化合物8を試験した。実施例8に記載した手順で
調製したシクロデキストリン添加溶液とシクロデキスト
リン無添加溶液のT/Cを算出し、得られた結果を表−
7に示した。T/Cは治療していないコントロール群の
平均生存日数に対する治療群の平均生存日数を百分率で
表したものである。表−7はシクロデキストリンを添加
したロダシアニン化合物溶液を投与した方が、無添加の
ロダシアニン化合物溶液を投与するよりもT/Cの値が
高く、延命効果が高いことを示している。
−β−CD濃度との関係を示したグラフである。縦軸は
化合物1の溶解量を示し、横軸はHP−β−CD濃度を
示す。
−β−CD濃度との関係を示したグラフである。縦軸は
化合物1の溶解量を示し、横軸はHP−β−CD濃度を
示す。
との関係を示したグラフである。縦軸は化合物1の溶解
量を示し、横軸はCD濃度を示す。
液中または他の体液中で析出することのない、難溶性ロ
ダシアニン化合物を溶液で含有する抗癌性組成物の開発
が望まれている。一方、シクロデキストリン類を、水に
不安定または低溶解性の薬剤の安定化あるいは可溶化に
利用するという技術がこれまでにいくつか報告されてい
る(例えば、米国特許第4,727,064号、国際出
願第WO−8,502,767号)。シクロデキストリ
ン類による薬剤の安定化、可溶化の機構はシクロデキス
トリン類(受容体)がその円孔内に薬剤(基質)を包接
するためと考えられている。しかしながら、この基質と
受容体との間の包接には種々の因子(例えば立体的因
子、静電的因子など)が強い影響を及ぼし、受容体によ
る包接は基質特異性を持つといえる。そのために、シク
ロデキストリン類による特定の化合物の溶解性向上効果
を予測することは非常に困難である。
好適な例としては、例えば注射用水、グルコース水溶
液、食塩水溶液、デキストロース水溶液または米国のナ
ショナル・キャンサー・インスティチュート(Nati
onal Cancer Institute)からデ
ィルネント(Dilnent)No.12として市販さ
れているポリエトキシヒマシ油のようなポリオールとエ
タノールとの混合物がある。特に、注射用水が好まし
い。好適な他の追加の担体としては、ゼラチン、天然の
糖、例えば、シュークロース又はラクトース、レシチ
ン、ペクチン、デンプン(例えばコーンスターチ)、ア
ルギン酸、タイロース(tylose)、タルク、リコ
ポジウム、シリカ(例えば、コロイド状シリカ)、セル
ロース、セルロース誘導体、例えば、セルロースヒドロ
キシ基が低級脂肪族アルコール及び/又は低級飽和オキ
シアルコールで部分的にエーテル化されているセルロー
スエーテル(例えば、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス)、
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式(I); 【化1】 (式中、X1 及びX2 はそれぞれO、S、Se、−CH
=CH−、−CR4 R5−または−NR6 −を表し、同
一であっても異なっていてもよく;Y1 はO、S、Se
または−NR7 −を表し;R1 及びR3 はそれぞれアル
キル基を表し、同一でも異なっていてもよく;R2 はア
ルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し;Z1 及
びZ2 は5員または6員環を形成するのに必要な原子群
を表し、同一でも異なっていてもよく;L1 、L2 及び
L3 はメチン基または窒素原子を表し、L1 とR3 が結
合して5員または6員環を形成してもよく;R4 及びR
5 はそれぞれアルキル基を表し、同一でも異なっていて
もよく;R6 及びR7 はそれぞれアルキル基またはアリ
ール基を表し、同一でも異なっていてもよく;Qは薬学
的に許容し得るアニオンを表し;j及びkはそれぞれ1
または2を表し、同一でも異なっていてもよく;m及び
nはそれぞれ0または1を表し、同一でも異なっていて
もよい。)で示される化合物からなる群から選ばれるロ
ダシアニン化合物であって、そのカチオン部分のlog P
値が4.5〜12の値を有する化合物と、シクロデキスト
リンまたはその誘導体とを含む抗癌性組成物。 - 【請求項2】 ロダシアニン化合物のカチオン部分のlo
g P値が5〜11の値である請求項1記載の抗癌性組成
物。 - 【請求項3】 シクロデキストリンまたはその誘導体
が、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリ
ン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び
ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからな
る群から選ばれる請求項1記載の抗癌性組成物。 - 【請求項4】 シクロデキストリンがγ−シクロデキス
トリンであり、シクロデキストリン誘導体がヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンである請求項3記載
の抗癌性組成物。 - 【請求項5】 注射剤である、請求項1〜4のいずれか
1項に記載の抗癌性組成物。
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