JPH06271556A - 薬剤に対する感受性回復剤 - Google Patents
薬剤に対する感受性回復剤Info
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- JPH06271556A JPH06271556A JP5064206A JP6420693A JPH06271556A JP H06271556 A JPH06271556 A JP H06271556A JP 5064206 A JP5064206 A JP 5064206A JP 6420693 A JP6420693 A JP 6420693A JP H06271556 A JPH06271556 A JP H06271556A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次の一般式（１）で表わされる化合物及びそ
の塩並びにこれを含有する薬剤感受性回復剤並びに医
薬。 （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を、Ｒ１
は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アシル基又はアリール基を、 Ｒ３〜Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、
ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルケニル基、ハロ
ゲン化アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、
アルコキシカルボニル基、メルカプト基又はアルキルチ
オ基を、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは１つが窒素原子で残りが水
素原子又はＲ８と結合した炭素原子を示す。） 【効果】 薬剤耐性を有する癌及び病原微生物に対し、
優れた感受性回復作用を有する。
の塩並びにこれを含有する薬剤感受性回復剤並びに医
薬。 （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を、Ｒ１
は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アシル基又はアリール基を、 Ｒ３〜Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、
ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルケニル基、ハロ
ゲン化アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、
アルコキシカルボニル基、メルカプト基又はアルキルチ
オ基を、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは１つが窒素原子で残りが水
素原子又はＲ８と結合した炭素原子を示す。） 【効果】 薬剤耐性を有する癌及び病原微生物に対し、
優れた感受性回復作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗癌剤に耐性を示す癌
及び抗病原微生物剤に耐性を示す病原微生物の薬剤に対
する感受性回復剤並びにこれを含む医薬品に関する。
及び抗病原微生物剤に耐性を示す病原微生物の薬剤に対
する感受性回復剤並びにこれを含む医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、文化社会において、癌は循環器の
疾病とともに死亡原因の上位を占め、社会の解決すべき
重要な課題となっている。癌治療において、アドリアマ
イシン、マイトマイシン、シスプラチンなどの抗癌剤に
よる化学療法は、放射線療法、外科療法と並んで重要な
治療法となっているが、抗癌剤に対して耐性を示す株の
出現によってその治療効果は著しく阻害されている。こ
れら耐性癌に対してベラパルミルなどのカルシウム拮抗
剤による感受性の回復が試みられているが、感受性の回
復度合いが十分でないこと、副作用のため使用しうる用
量が限定されていることなど実用的でない点が多い。
疾病とともに死亡原因の上位を占め、社会の解決すべき
重要な課題となっている。癌治療において、アドリアマ
イシン、マイトマイシン、シスプラチンなどの抗癌剤に
よる化学療法は、放射線療法、外科療法と並んで重要な
治療法となっているが、抗癌剤に対して耐性を示す株の
出現によってその治療効果は著しく阻害されている。こ
れら耐性癌に対してベラパルミルなどのカルシウム拮抗
剤による感受性の回復が試みられているが、感受性の回
復度合いが十分でないこと、副作用のため使用しうる用
量が限定されていることなど実用的でない点が多い。
【０００３】一方、病原微生物による感染症について
も、抗病原微生物剤に対して耐性を獲得した耐性株の出
現とその蔓延は、化学療法に大きな影を投げかけてい
る。例えば、患者数一億人と推定されるマラリアについ
ては、現在その約４０％がクロロキン耐性マラリアであ
るといわれている。これらに対してはメフロキンなどの
新規マラリア剤による治療がなされているが、クロロキ
ン耐性株はメフロキンにも交差耐性を示し、十分な治療
効果は得られていない。また感受性の回復の試みもベラ
ペミルなどのカルシウム拮抗剤にとどまり、実用の面か
らはほど遠い。わが国においても近ごろ新聞紙上を賑わ
しているＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ状球菌）、多
剤耐性大腸菌、ペニシリン耐性スピロヘータなどの出現
は、新規抗生物質の登場を待つのみで決定的な解決策は
ないため、感染症化学療法における大きな暗雲ともいえ
る。
も、抗病原微生物剤に対して耐性を獲得した耐性株の出
現とその蔓延は、化学療法に大きな影を投げかけてい
る。例えば、患者数一億人と推定されるマラリアについ
ては、現在その約４０％がクロロキン耐性マラリアであ
るといわれている。これらに対してはメフロキンなどの
新規マラリア剤による治療がなされているが、クロロキ
ン耐性株はメフロキンにも交差耐性を示し、十分な治療
効果は得られていない。また感受性の回復の試みもベラ
ペミルなどのカルシウム拮抗剤にとどまり、実用の面か
らはほど遠い。わが国においても近ごろ新聞紙上を賑わ
しているＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ状球菌）、多
剤耐性大腸菌、ペニシリン耐性スピロヘータなどの出現
は、新規抗生物質の登場を待つのみで決定的な解決策は
ないため、感染症化学療法における大きな暗雲ともいえ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の如く薬物耐性株
の問題は、癌治療のみならず感染症治療においても人類
が解決すべき重要な課題であり、癌あるいは病原微生物
の薬物感受性を回復せしめる薬物を開発することは、治
療法のないこれらの疾病に対して治療手段を提供すると
いう意味で全人類的見地において意義深い。
の問題は、癌治療のみならず感染症治療においても人類
が解決すべき重要な課題であり、癌あるいは病原微生物
の薬物感受性を回復せしめる薬物を開発することは、治
療法のないこれらの疾病に対して治療手段を提供すると
いう意味で全人類的見地において意義深い。
【０００５】従って、本発明は抗癌剤及び抗生物質や抗
マラリア剤といった抗病原微生物剤に対する耐性を有す
る癌及び病原微生物の薬剤に対する感受性回復剤を提供
することを目的とする。
マラリア剤といった抗病原微生物剤に対する耐性を有す
る癌及び病原微生物の薬剤に対する感受性回復剤を提供
することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み鋭意研究を行った結果、特定のピペラジン誘導
体が、耐性を獲得した癌の抗癌剤に対する感受性、及び
黄色ブドウ状球菌、大腸菌、マラリア原虫、スピロヘー
タ等の病原微生物の抗生物質、抗原虫剤等の病原微生物
剤に対する感受性を復帰せしめる作用を持つことを見い
だし、本発明を完成した。
状に鑑み鋭意研究を行った結果、特定のピペラジン誘導
体が、耐性を獲得した癌の抗癌剤に対する感受性、及び
黄色ブドウ状球菌、大腸菌、マラリア原虫、スピロヘー
タ等の病原微生物の抗生物質、抗原虫剤等の病原微生物
剤に対する感受性を復帰せしめる作用を持つことを見い
だし、本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、次の一般式（１）で表
わされる化合物及びその塩並びに該化合物を含有する薬
剤感受性回復剤及び医薬に係るものである。
わされる化合物及びその塩並びに該化合物を含有する薬
剤感受性回復剤及び医薬に係るものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】本発明の化合物（１）の性状は、置換基の
種類及び数によって異なり、液状、アモルファス状又は
結晶である。またその溶解性は、置換基により異なる
が、概ねジメチルスルホキシド、クロロホルム、メタノ
ール等の有機溶剤に溶け易く水に溶けにくい傾向にあ
る。
種類及び数によって異なり、液状、アモルファス状又は
結晶である。またその溶解性は、置換基により異なる
が、概ねジメチルスルホキシド、クロロホルム、メタノ
ール等の有機溶剤に溶け易く水に溶けにくい傾向にあ
る。
【００１０】本発明化合物（１）としては、例えば以下
に示すものが挙げられる。 （ａ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−フェノキシプ
ロパン−２−オール （ｂ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（３−メチル
フェノキシ）プロパン−２−オール （ｃ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（３−メトキ
シフェノキシ）プロパン−２−オール （ｄ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−アニリノプロ
パン−２−オール （ｅ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−フェニルチオ
プロパン−２−オール （ｆ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（２−ブロモ
フェニルチオ）プロパン−２−オール （ｇ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−２−メトキシ−３
−フェノキシプロパン （ｈ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−２−エチルカルボ
ニルオキシ−３−フェノキシプロパン （ｉ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（４−キノリ
ル）オキシプロパン−２−オール （ｊ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ
−４−キノリル）オキシプロパン−２−オール （ｋ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−トリフ
ルオロメチル−４−キノリル）オキシプロパン−２−オ
ール （ｌ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ
−４−キノリル）チオプロパン−２−オール （ｍ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロフプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（２−エトキ
シカルボニル−４−キノリル）オキシプロパン−２−オ
ール （ｎ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（２−アリル
−４−メチルフェノキシ）プロパン−２−オール
に示すものが挙げられる。 （ａ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−フェノキシプ
ロパン−２−オール （ｂ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（３−メチル
フェノキシ）プロパン−２−オール （ｃ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（３−メトキ
シフェノキシ）プロパン−２−オール （ｄ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−アニリノプロ
パン−２−オール （ｅ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−フェニルチオ
プロパン−２−オール （ｆ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（２−ブロモ
フェニルチオ）プロパン−２−オール （ｇ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−２−メトキシ−３
−フェノキシプロパン （ｈ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−２−エチルカルボ
ニルオキシ−３−フェノキシプロパン （ｉ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（４−キノリ
ル）オキシプロパン−２−オール （ｊ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ
−４−キノリル）オキシプロパン−２−オール （ｋ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−トリフ
ルオロメチル−４−キノリル）オキシプロパン−２−オ
ール （ｌ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ
−４−キノリル）チオプロパン−２−オール （ｍ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロフプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（２−エトキ
シカルボニル−４−キノリル）オキシプロパン−２−オ
ール （ｎ）１−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）−１−ピペラジニル］−３−（２−アリル
−４−メチルフェノキシ）プロパン−２−オール
【００１１】本発明化合物（１）は、例えば以下の製造
法１〜６に示す方法に従って容易に合成することができ
る。
法１〜６に示す方法に従って容易に合成することができ
る。
【００１２】製造法１ 下記反応式に従って１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プタン−１−イル）ピペラジン（２）に、ジメチルホル
ムアミド中でエピクロルヒドリン（３）及び水素化ナト
リウム（４）を反応せしめてエポキシプロピル付加体
（５）となし、次いでこれにエタノール中で化合物
（６）を反応せしめることにより、一般式（１）におい
てＲ1＝Ｈである本発明化合物（１ａ）が得られる。
プタン−１−イル）ピペラジン（２）に、ジメチルホル
ムアミド中でエピクロルヒドリン（３）及び水素化ナト
リウム（４）を反応せしめてエポキシプロピル付加体
（５）となし、次いでこれにエタノール中で化合物
（６）を反応せしめることにより、一般式（１）におい
てＲ1＝Ｈである本発明化合物（１ａ）が得られる。
【００１３】
【化３】
【００１４】製造法２ 下記反応式に従って、化合物（６）にエタノール中でエ
ピクロルヒドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシ
プロピル付加体（７）となし、これをアルカリの存在下
に１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン（２）と反応せしめることにより、本発
明化合物（１ａ）が得られる。
ピクロルヒドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシ
プロピル付加体（７）となし、これをアルカリの存在下
に１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン（２）と反応せしめることにより、本発
明化合物（１ａ）が得られる。
【００１５】
【化４】
【００１６】製造法３ 下記反応式に従って、化合物（６）にエピクロルヒドリ
ン（３）及び水素化ナトリウム（４）を反応させてエポ
キシプロピル付加体（８）となし、これを１−（ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン
（２）と反応せしめることにより、本発明化合物（１
ａ）が得られる。
ン（３）及び水素化ナトリウム（４）を反応させてエポ
キシプロピル付加体（８）となし、これを１−（ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン
（２）と反応せしめることにより、本発明化合物（１
ａ）が得られる。
【００１７】
【化５】
【００１８】製造法４ 下記反応式に従って、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘキサン−１−イル）ピペラジン（２）にエピクロルヒ
ドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシプロピル付
加体（９）となし、これをアルカリの存在下に化合物
（６）と反応させることにより本発明化合物（１ａ）が
得られる。
ヘキサン−１−イル）ピペラジン（２）にエピクロルヒ
ドリン（３）を反応させてクロロヒドロキシプロピル付
加体（９）となし、これをアルカリの存在下に化合物
（６）と反応させることにより本発明化合物（１ａ）が
得られる。
【００１９】
【化６】
【００２０】製造法５ 下記反応式に従って、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプタン−１−イル）ピペラジン（２）にα−モノクロ
ログリセロール（１０）をアルカリの存在下反応させて
ジヒドロキシプロピル付加体（１１）となし、これをア
ルカリの存在下低温でｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１２）と反応させて１級の水酸基のみをトシル化
し、化合物（１３）を得る。次いでこれをアルカリの存
在下に化合物（６）と反応せしめることにより本発明化
合物（１ａ）が得られる。
ヘプタン−１−イル）ピペラジン（２）にα−モノクロ
ログリセロール（１０）をアルカリの存在下反応させて
ジヒドロキシプロピル付加体（１１）となし、これをア
ルカリの存在下低温でｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１２）と反応させて１級の水酸基のみをトシル化
し、化合物（１３）を得る。次いでこれをアルカリの存
在下に化合物（６）と反応せしめることにより本発明化
合物（１ａ）が得られる。
【００２１】
【化７】
【００２２】製造法６ 下記反応式に従って、化合物（６）とα−モノクロログ
リセロール（１０）を反応させてジヒドロキシプロピル
付加体（１４）となし、これをアルカリの存在下低温で
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１２）と反応させ
て１級の水酸基のみをトシル化し、モノトシルエステル
（１５）を得る。次いでこれをアルカリの存在下に１−
（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペ
ラジン（２）と反応せしめることにより本発明化合物
（１ａ）が得られる。
リセロール（１０）を反応させてジヒドロキシプロピル
付加体（１４）となし、これをアルカリの存在下低温で
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１２）と反応させ
て１級の水酸基のみをトシル化し、モノトシルエステル
（１５）を得る。次いでこれをアルカリの存在下に１−
（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペ
ラジン（２）と反応せしめることにより本発明化合物
（１ａ）が得られる。
【００２３】
【化８】
【００２４】製造法７ 下記反応式に従って、Ｒ1＝Ｈである本発明化合物（１
ａ）をピリジンに溶解し、低温下これに化合物（１６）
を滴下し、室温にて反応せしめることにより、一般式
（１）においてＲ1がアシル基である本発明化合物（１
ｂ）が得られる。
ａ）をピリジンに溶解し、低温下これに化合物（１６）
を滴下し、室温にて反応せしめることにより、一般式
（１）においてＲ1がアシル基である本発明化合物（１
ｂ）が得られる。
【００２５】
【化９】
【００２６】製造法８ 下記反応式に従って、Ｒ1＝Ｈである本発明化合物（１
ａ）をピリジンに溶解し、低温下これに化合物（１７）
を滴下し、室温にて反応せしめることにより、一般式
（１）においてＲ1がアシル基又はアルケニル基である
本発明化合物（１ｃ）が得られる。
ａ）をピリジンに溶解し、低温下これに化合物（１７）
を滴下し、室温にて反応せしめることにより、一般式
（１）においてＲ1がアシル基又はアルケニル基である
本発明化合物（１ｃ）が得られる。
【００２７】
【化１０】
【００２８】製造法９ 下記反応式に従って、Ｒ1＝Ｈである本発明化合物（１
ａ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アルカ
リの存在下、化合物（１８）と反応せしめることによ
り、一般式（１）においてＲ1がアルキル基、アルケニ
ル基又はアリール基である本発明化合物（１ｄ）が得ら
れる。
ａ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アルカ
リの存在下、化合物（１８）と反応せしめることによ
り、一般式（１）においてＲ1がアルキル基、アルケニ
ル基又はアリール基である本発明化合物（１ｄ）が得ら
れる。
【００２９】
【化１１】
【００３０】このようにして得られる本発明化合物
（１）は、後記実施例に示すように病原微生物及び癌の
薬剤耐性株に対して優れた感受性回復作用を示し、かつ
安全性も高いため、薬剤耐性に対する感受性回復剤とし
て有用である。
（１）は、後記実施例に示すように病原微生物及び癌の
薬剤耐性株に対して優れた感受性回復作用を示し、かつ
安全性も高いため、薬剤耐性に対する感受性回復剤とし
て有用である。
【００３１】本発明化合物（１）を薬剤耐性に対する感
受性回復剤として使用する場合、その投与量は患者の年
齢、体重、性別、投与方法、体調、病状等により異なる
が、成人１日当たり経口投与の場合１０〜２０００mg、
非経口投与の場合５〜１０００mgが適当である。
受性回復剤として使用する場合、その投与量は患者の年
齢、体重、性別、投与方法、体調、病状等により異なる
が、成人１日当たり経口投与の場合１０〜２０００mg、
非経口投与の場合５〜１０００mgが適当である。
【００３２】本発明の薬剤耐性に対する感受性回復剤
は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸
濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができ
る。固型製剤の場合、化合物（１）に賦形剤、更に必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加え、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることができ
る。注射剤の場合、本発明化合物（１）を注射用生理食
塩水等の水性担体に溶解、分散又は乳化して注射液とす
るか、又は用事溶解用の粉末とすることができる。注射
剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与が挙げ
られる。
は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸
濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができ
る。固型製剤の場合、化合物（１）に賦形剤、更に必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加え、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることができ
る。注射剤の場合、本発明化合物（１）を注射用生理食
塩水等の水性担体に溶解、分散又は乳化して注射液とす
るか、又は用事溶解用の粉末とすることができる。注射
剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与が挙げ
られる。
【００３３】本発明の感受性回復剤と共に用いられる抗
病原微生物剤又は抗癌剤としては特に限定されず、臨床
上用いられているものであればいずれでもよいが、例え
ば抗癌剤としてはアドリアマイシン、マイトマイシン、
シスプラチン等が、抗病原微生物剤としてはキニーネ、
クロロキン、メフロキン、プリマキン等の抗マラリア
剤、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリ
ン、クロラムフェニコール等の抗生物質が挙げられる。
病原微生物剤又は抗癌剤としては特に限定されず、臨床
上用いられているものであればいずれでもよいが、例え
ば抗癌剤としてはアドリアマイシン、マイトマイシン、
シスプラチン等が、抗病原微生物剤としてはキニーネ、
クロロキン、メフロキン、プリマキン等の抗マラリア
剤、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリ
ン、クロラムフェニコール等の抗生物質が挙げられる。
【００３４】また、これら抗病原微生物剤又は抗癌剤を
本発明化合物（１）と共に製剤中に配合することもでき
る。
本発明化合物（１）と共に製剤中に配合することもでき
る。
【００３５】
【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】実施例１ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェノキシプロパン
−２−オール（化合物（ａ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェノキシプロパン
−２−オール（化合物（ａ））の合成：
【００３７】
【化１２】
【００３８】１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）ピペラジン２．０ｇとグリシジルフェニル
エーテル２．０ｇをエタノール１００mlに溶解し、２４
時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール
＝９５：５）により精製し、標記化合物１．５３ｇを白
色結晶として得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.325-2.570(m,12H), 2.693-2.8
84(m,2H), 3.857-4.099(m,5H),6.803-7.352(m,13H) Mass：429(M+1) 元素分析値：N 6.53％ C 78.22％ H 7.58％
−１−イル）ピペラジン２．０ｇとグリシジルフェニル
エーテル２．０ｇをエタノール１００mlに溶解し、２４
時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール
＝９５：５）により精製し、標記化合物１．５３ｇを白
色結晶として得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.325-2.570(m,12H), 2.693-2.8
84(m,2H), 3.857-4.099(m,5H),6.803-7.352(m,13H) Mass：429(M+1) 元素分析値：N 6.53％ C 78.22％ H 7.58％
【００３９】実施例２ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェノキシプロパン
−２−オール（化合物（ａ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェノキシプロパン
−２−オール（化合物（ａ））の合成：
【００４０】
【化１３】
【００４１】フェノール１．０ｇを５０mlのエタノール
に溶かし、これにエピクロルヒドリン５mlを加え、室温
で２４時間攪拌した。溶媒留去後、１−（ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン３．
０ｇ、炭酸カリウム１．５ｇ、ヨウ化カリウム１．０ｇ
及びトルエン１００mlを加えて６時間加熱還流した。水
洗、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９５：５）で
精製し、エタノールから再結晶して、標記化合物２．６
０ｇを白色結晶として得た。
に溶かし、これにエピクロルヒドリン５mlを加え、室温
で２４時間攪拌した。溶媒留去後、１−（ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン３．
０ｇ、炭酸カリウム１．５ｇ、ヨウ化カリウム１．０ｇ
及びトルエン１００mlを加えて６時間加熱還流した。水
洗、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９５：５）で
精製し、エタノールから再結晶して、標記化合物２．６
０ｇを白色結晶として得た。
【００４２】実施例３ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェニルチオプロパ
ン−２−オール（化合物（ｅ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェニルチオプロパ
ン−２−オール（化合物（ｅ））の合成：
【００４３】
【化１４】
【００４４】チオフェノール１mlを５０mlのメタノール
に溶かし、これに炭酸カリウム１．５ｇ及びα−モノク
ロログリセロール１．５ｇを加え、６時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝３：
１）で精製した。これを５０mlのピリジンに溶解させ、
その中にｐ−トルエンスルホニルクロライド１．５ｇを
５０mlのクロロホルムに溶解したものを氷冷下滴下し、
室温で７２時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：
１）で精製し、ピリジン５０ml及び１−（ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン２．
０ｇと室温で７２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、標記化合
物１．４６ｇを無色のアモルファスとして得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.170-2.536(m,12H), 2.675-2.8
54(m,2H), 2.926-3.217(m,2H),3.727-3.907(m,1H), 3.9
38-4.048(m,2H), 7.021-7.378(m,13H) Mass：445(M+H)
に溶かし、これに炭酸カリウム１．５ｇ及びα−モノク
ロログリセロール１．５ｇを加え、６時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝３：
１）で精製した。これを５０mlのピリジンに溶解させ、
その中にｐ−トルエンスルホニルクロライド１．５ｇを
５０mlのクロロホルムに溶解したものを氷冷下滴下し、
室温で７２時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：
１）で精製し、ピリジン５０ml及び１−（ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イル）ピペラジン２．
０ｇと室温で７２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、標記化合
物１．４６ｇを無色のアモルファスとして得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.170-2.536(m,12H), 2.675-2.8
54(m,2H), 2.926-3.217(m,2H),3.727-3.907(m,1H), 3.9
38-4.048(m,2H), 7.021-7.378(m,13H) Mass：445(M+H)
【００４５】実施例４ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェニルチオプロパ
ン−２−オール（化合物（ｅ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−フェニルチオプロパ
ン−２−オール（化合物（ｅ））の合成：
【００４６】
【化１５】
【００４７】１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）ピペラジン３．０ｇをメタノール５０mlに
溶かし、これに１０mlのエピクロルヒドリンを加え、室
温で２４時間攪拌した。反応後、反応物を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。これをメ
タノール５０mlに溶かし、炭酸カリウム１．５ｇ及びチ
オフェノール１mlと共に６時間加熱還流した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化
合物２．０４ｇを無色のアモルファスとして得た。
−１−イル）ピペラジン３．０ｇをメタノール５０mlに
溶かし、これに１０mlのエピクロルヒドリンを加え、室
温で２４時間攪拌した。反応後、反応物を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。これをメ
タノール５０mlに溶かし、炭酸カリウム１．５ｇ及びチ
オフェノール１mlと共に６時間加熱還流した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化
合物２．０４ｇを無色のアモルファスとして得た。
【００４８】実施例５ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）オキシプロパン−２−オール（化合物
（ｊ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）オキシプロパン−２−オール（化合物
（ｊ））の合成：
【００４９】
【化１６】
【００５０】７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン１．
８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶かし、
水素化ナトリウム（油性）０．４ｇを加えた。これにエ
ピクロルヒドリン１０mlを加え、２４時間攪拌した後溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製
し、７−クロロ−４−（２−エポキシプロピル）キノリ
ン０．６ｇを得た。これをメタノール１００mlに溶解
し、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン０．８５ｇを加え、室温で９６時間攪拌
した。反応物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製し、イソプロピルアルコールより再結
晶して標記化合物０．４７ｇを得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.30-2.70(m,11H), 2.75-2.86
(m,2H), 3.91-4.08(m,3H),4.12-4.26(m,3H), 6.74(d,1
H), 7.05-7.21(m,8H), 7.37-7.47(dd,1H),8.01(d,1H),
8.15(d,1H), 8.71(d,1H) Mass：514(M+H) 元素分析：N 7.16％ C 69.68％ H 6.74％
８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶かし、
水素化ナトリウム（油性）０．４ｇを加えた。これにエ
ピクロルヒドリン１０mlを加え、２４時間攪拌した後溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製
し、７−クロロ−４−（２−エポキシプロピル）キノリ
ン０．６ｇを得た。これをメタノール１００mlに溶解
し、１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−イ
ル）ピペラジン０．８５ｇを加え、室温で９６時間攪拌
した。反応物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製し、イソプロピルアルコールより再結
晶して標記化合物０．４７ｇを得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：2.30-2.70(m,11H), 2.75-2.86
(m,2H), 3.91-4.08(m,3H),4.12-4.26(m,3H), 6.74(d,1
H), 7.05-7.21(m,8H), 7.37-7.47(dd,1H),8.01(d,1H),
8.15(d,1H), 8.71(d,1H) Mass：514(M+H) 元素分析：N 7.16％ C 69.68％ H 6.74％
【００５１】実施例６ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）チオプロパン−２−オール（化合物（ｌ））
の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−（７−クロロ−４−
キノリル）チオプロパン−２−オール（化合物（ｌ））
の合成：
【００５２】
【化１７】
【００５３】１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）ピペラジン３．０ｇを１００mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶かし、これに水素化ナトリウ
ム０．４ｇを加え、続いてエピクロルヒドリン５mlを加
え室温で４８時間攪拌した。溶媒留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタ
ノール＝９７：３）で精製し、７−クロロ−４−メルカ
プトキノリン０．５ｇを加え、メタノール１００mlに溶
かして室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製した後、エタノールよ
り再結晶して標記化合物０．５４ｇを得た。1 H-NMR δppm(DMSO)：2.12-2.51(m,8H), 2.62-2.81(m,2
H), 3.09-3.22(m,1H),3.78-4.09(m,5H), 6.88-7.21(m,8
H), 7.55(d,1H), 7.62(dd,1H),8.01(d,1H), 8.11(d,1
H), 8.71(d,1H) Mass：530(M+H) 元素分析：N 7.70％ C 70.42％ H 6.07％
−１−イル）ピペラジン３．０ｇを１００mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶かし、これに水素化ナトリウ
ム０．４ｇを加え、続いてエピクロルヒドリン５mlを加
え室温で４８時間攪拌した。溶媒留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタ
ノール＝９７：３）で精製し、７−クロロ−４−メルカ
プトキノリン０．５ｇを加え、メタノール１００mlに溶
かして室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製した後、エタノールよ
り再結晶して標記化合物０．５４ｇを得た。1 H-NMR δppm(DMSO)：2.12-2.51(m,8H), 2.62-2.81(m,2
H), 3.09-3.22(m,1H),3.78-4.09(m,5H), 6.88-7.21(m,8
H), 7.55(d,1H), 7.62(dd,1H),8.01(d,1H), 8.11(d,1
H), 8.71(d,1H) Mass：530(M+H) 元素分析：N 7.70％ C 70.42％ H 6.07％
【００５４】実施例７ １−［４−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１−
イル）−１−ピペラジニル］−３−（４−キノリル）オ
キシプロパン−２−オール（化合物（ｉ））の合成：
イル）−１−ピペラジニル］−３−（４−キノリル）オ
キシプロパン−２−オール（化合物（ｉ））の合成：
【００５５】
【化１８】
【００５６】１−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン
−１−イル）ピペラジン３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１００mlに溶かし、これに炭酸カリウム１．
５ｇ、ヨウ化ナトリウム０．５ｇ、α−モノクロログリ
セロール５mlを加え、４時間加熱還流した。反応物を減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒 クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し
た。これをピリジン５０mlに溶かし、これに氷冷下ｐ−
トリエンスルホニルクロライド２．０ｇを５０mlのクロ
ロホルムに溶かしたものを滴下し、室温で２４時間攪拌
した。減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）で精
製した。これをピリジン５０mlに溶かし、これに４−ヒ
ドロキシキノリン１．０ｇを加え室温で７２時間攪拌
し、その後減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）
で精製し、標記化合物１．０３ｇを無色のアモルファス
として得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：1.642(bs,6H), 2.340-2.669(m,6
H), 2.748-2.834(m,2H),3.914-4.176(m,5H), 6.176(d,1
H), 7.025-7.200(m,8H),7.303(t,1H), 7.466(d,1H), 7.
579-7.656(m,2H), 8.322(d,1H) 質量分析：480(M+H)
−１−イル）ピペラジン３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１００mlに溶かし、これに炭酸カリウム１．
５ｇ、ヨウ化ナトリウム０．５ｇ、α−モノクロログリ
セロール５mlを加え、４時間加熱還流した。反応物を減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒 クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製し
た。これをピリジン５０mlに溶かし、これに氷冷下ｐ−
トリエンスルホニルクロライド２．０ｇを５０mlのクロ
ロホルムに溶かしたものを滴下し、室温で２４時間攪拌
した。減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）で精
製した。これをピリジン５０mlに溶かし、これに４−ヒ
ドロキシキノリン１．０ｇを加え室温で７２時間攪拌
し、その後減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）
で精製し、標記化合物１．０３ｇを無色のアモルファス
として得た。1 H-NMR δppm(CDCl3)：1.642(bs,6H), 2.340-2.669(m,6
H), 2.748-2.834(m,2H),3.914-4.176(m,5H), 6.176(d,1
H), 7.025-7.200(m,8H),7.303(t,1H), 7.466(d,1H), 7.
579-7.656(m,2H), 8.322(d,1H) 質量分析：480(M+H)
【００５７】実施例８ 多剤耐性癌に対する感受性回
復作用 チャイニーズハムスター由来の培養癌細胞ＡＵＸＢ１及
びその多剤耐性化した細胞ＣＨRＣ５を用いてマイトマ
イシンに対する感受性回復作用の検定を行った。１０％
ＦＣＳを含むα−ＭＥＭ培地で２×１０4個／mlの濃度
の細胞分散溶液を調整し、それを９６wellsのプレート
に１００μｌ分注し、３７℃で１日培養した。制癌剤と
して、マイトマイシンを最終濃度が１０-3〜１０-11Ｍ
になるように調整し、５０μｌ加えた。更に、本発明化
合物又は陽性コントロールとしてのベラパミルを希釈し
て最終濃度が３×１０-6Ｍになるように調整し、５０μ
ｌ加えた。３７℃で３日間培養した後、ＰＢＳに溶解し
たＭＴＴ試薬（５mg／ml）を１０μｌ加え、３７℃で４
時間放置した。培養液を除去し、ジメチルスルホキシド
１００μｌを加えてよく混合し、５７０nmの吸光度を測
定し生存率を求め、これよりＩＣ50を算出した。ＣＨR
Ｃ５に対するマイトマイシンのＩＣ50値をＡＵＸＢ１に
対するマイトマイシンのＩＣ50値で除した値を感受性回
復作用の強さの指標とした。この結果を表１に示す。表
１により明らかなように、本発明化合物は、いずれもベ
ラパミルよりも強い感受性回復作用を示した。
復作用 チャイニーズハムスター由来の培養癌細胞ＡＵＸＢ１及
びその多剤耐性化した細胞ＣＨRＣ５を用いてマイトマ
イシンに対する感受性回復作用の検定を行った。１０％
ＦＣＳを含むα−ＭＥＭ培地で２×１０4個／mlの濃度
の細胞分散溶液を調整し、それを９６wellsのプレート
に１００μｌ分注し、３７℃で１日培養した。制癌剤と
して、マイトマイシンを最終濃度が１０-3〜１０-11Ｍ
になるように調整し、５０μｌ加えた。更に、本発明化
合物又は陽性コントロールとしてのベラパミルを希釈し
て最終濃度が３×１０-6Ｍになるように調整し、５０μ
ｌ加えた。３７℃で３日間培養した後、ＰＢＳに溶解し
たＭＴＴ試薬（５mg／ml）を１０μｌ加え、３７℃で４
時間放置した。培養液を除去し、ジメチルスルホキシド
１００μｌを加えてよく混合し、５７０nmの吸光度を測
定し生存率を求め、これよりＩＣ50を算出した。ＣＨR
Ｃ５に対するマイトマイシンのＩＣ50値をＡＵＸＢ１に
対するマイトマイシンのＩＣ50値で除した値を感受性回
復作用の強さの指標とした。この結果を表１に示す。表
１により明らかなように、本発明化合物は、いずれもベ
ラパミルよりも強い感受性回復作用を示した。
【００５８】
【表１】
【００５９】 実施例９ ＭＲＳＡに対する薬剤感受性回復作用 実験的に黄色ブドウ状球菌にメチシリン耐性をもたせた
実験変異株２株と、その親株及び臨床より分離されたメ
チシリン耐性黄色ブドウ状球菌臨床分離株３株につい
て、本発明化合物の存在下及び非存在下での各種抗生物
質のＭＩＣを測定することにより、本発明化合物のＭＲ
ＳＡに対する薬剤感受性回復作用を検討した。被験菌を
感受性測定用ブイヨンに接種し、３７℃、２４時間前培
養した後菌数が１０6個／mlになるように調整した菌液
を、改良ミュラー・ヒントン培地に接種した。本発明化
合物をＤＭＳＯ １mlに溶解し、最終濃度が１００μｇ
／mlになるように調整し、培地に加えた。ネガティブコ
ントロールには１０％ＤＭＳＯのみを用いた。各種抗生
物質は最高濃度（最終濃度として）のものを調製し、２
倍希釈で順次調整し、完全に菌の発育が阻止された最低
濃度をもってＭＩＣとした。判定は接種後４２℃、２４
時間培養した後行った。各種抗生物質の最高濃度は次の
とおりとした。 メチシリン：８００μｇ／ml，セフメタゾール：１００
μｇ／ml，エリスロマイシン：４００μｇ／ml，カナマ
イシン：４００μｇ／ml，フォスフォマイシン：４００
μｇ／ml，ノルフロキサシン：４００μｇ／ml この結果を表２〜４に示す。表２〜４から明らかなよう
に、本発明化合物は、いずれも有意にＭＲＳＡの薬剤感
受性を回復した。
実験変異株２株と、その親株及び臨床より分離されたメ
チシリン耐性黄色ブドウ状球菌臨床分離株３株につい
て、本発明化合物の存在下及び非存在下での各種抗生物
質のＭＩＣを測定することにより、本発明化合物のＭＲ
ＳＡに対する薬剤感受性回復作用を検討した。被験菌を
感受性測定用ブイヨンに接種し、３７℃、２４時間前培
養した後菌数が１０6個／mlになるように調整した菌液
を、改良ミュラー・ヒントン培地に接種した。本発明化
合物をＤＭＳＯ １mlに溶解し、最終濃度が１００μｇ
／mlになるように調整し、培地に加えた。ネガティブコ
ントロールには１０％ＤＭＳＯのみを用いた。各種抗生
物質は最高濃度（最終濃度として）のものを調製し、２
倍希釈で順次調整し、完全に菌の発育が阻止された最低
濃度をもってＭＩＣとした。判定は接種後４２℃、２４
時間培養した後行った。各種抗生物質の最高濃度は次の
とおりとした。 メチシリン：８００μｇ／ml，セフメタゾール：１００
μｇ／ml，エリスロマイシン：４００μｇ／ml，カナマ
イシン：４００μｇ／ml，フォスフォマイシン：４００
μｇ／ml，ノルフロキサシン：４００μｇ／ml この結果を表２〜４に示す。表２〜４から明らかなよう
に、本発明化合物は、いずれも有意にＭＲＳＡの薬剤感
受性を回復した。
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】実施例１０ クロロキン耐性マラリアに
対する感受性回復作用 実験的に作られたクロロキン耐性のネズミマラリア（Ｐ
ｌ．Ｃｈａｂａｕｄｉ）を用い、田辺らの方法（Ｅｘ
ｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，７０，４１９−４２６，１
９９０）に準じてクロロキン耐性マラリアに対する本発
明化合物（ｌ）の感受性回復作用を検討した。即ち、Ｉ
ＣＲマウスに尾静脈より１０8個のマラリア原虫を注射
して感染させた後、３日後より４日連続してクロロキン
及び化合物（ｌ）を１０％ジメチルスルホキシド生理食
塩水溶液に分散して皮下投与した。用量はクロロキンが
３mg／kg／dayで化合物（ｌ）が５０mg／kg／dayであっ
た。薬剤の濃度は全投与量が０．１mlになるように行っ
た。クロロキンの対照群には、化合物（ｌ）の代わりに
１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を注射し
た。また、化合物（ｌ）の対照群にはクロロキンの代わ
りに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投与
した。実験対照群にはクロロキン及び化合物（ｌ）の代
わりに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投
与した。薬物投与終了２４時間後に採血し、血中の全赤
血球に対するマラリア感染赤血球の比を求めた。結果を
表５に示す。この表からも明らかな様に、本発明化合物
は有意にクロロキン耐性マラリア株のクロロキン感受性
を回復せしめた。
対する感受性回復作用 実験的に作られたクロロキン耐性のネズミマラリア（Ｐ
ｌ．Ｃｈａｂａｕｄｉ）を用い、田辺らの方法（Ｅｘ
ｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，７０，４１９−４２６，１
９９０）に準じてクロロキン耐性マラリアに対する本発
明化合物（ｌ）の感受性回復作用を検討した。即ち、Ｉ
ＣＲマウスに尾静脈より１０8個のマラリア原虫を注射
して感染させた後、３日後より４日連続してクロロキン
及び化合物（ｌ）を１０％ジメチルスルホキシド生理食
塩水溶液に分散して皮下投与した。用量はクロロキンが
３mg／kg／dayで化合物（ｌ）が５０mg／kg／dayであっ
た。薬剤の濃度は全投与量が０．１mlになるように行っ
た。クロロキンの対照群には、化合物（ｌ）の代わりに
１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を注射し
た。また、化合物（ｌ）の対照群にはクロロキンの代わ
りに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投与
した。実験対照群にはクロロキン及び化合物（ｌ）の代
わりに１０％ジメチルスルホキシド生理食塩水溶液を投
与した。薬物投与終了２４時間後に採血し、血中の全赤
血球に対するマラリア感染赤血球の比を求めた。結果を
表５に示す。この表からも明らかな様に、本発明化合物
は有意にクロロキン耐性マラリア株のクロロキン感受性
を回復せしめた。
【００６４】
【表５】
【００６５】
【発明の効果】本発明の薬剤耐性に対する感受性回復剤
は、優れた感受性回復作用を示すため、多剤耐性癌、多
剤耐性マラリア、ＭＲＳＡ等の生命を著しく脅かす疾病
の治療に極めて有用であり、数億人に達すると思われる
これらの疾病の患者の治療において極めて有意義であ
る。
は、優れた感受性回復作用を示すため、多剤耐性癌、多
剤耐性マラリア、ＭＲＳＡ等の生命を著しく脅かす疾病
の治療に極めて有用であり、数億人に達すると思われる
これらの疾病の患者の治療において極めて有意義であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 7431−4Ｃ 31/505 7431−4Ｃ 31/53 7431−4Ｃ 31/645 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/22 215/36 215/38 215/48 217/22 217/24 253/08 295/12 Ａ (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 蓮田 勝美 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 伊藤 隆男 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 三木 豊彦 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 土屋 正彦 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 坂口 正一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 竹内 勤 東京都世田谷区岡本３−21−６ (72)発明者 小林 正規 千葉県市川市田尻３−９−15 藤マンショ ン605
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（１）で表わされる化合物及
びその塩。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物（１）又はその塩
を含有する薬剤耐性癌及び薬剤耐性病原微生物に対する
薬剤感受性回復剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物（１）又はその塩
と抗癌剤又は抗病原微生物剤とを含有する医薬。
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|---|---|---|---|
| JP06420693A JP3345455B2 (ja) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | 薬剤に対する感受性回復剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06420693A JP3345455B2 (ja) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | 薬剤に対する感受性回復剤 |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001197705A Division JP3638536B2 (ja) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | ピペラジン誘導体及び薬剤感受性回復剤 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP3345455B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0786454A1 (en) * | 1994-10-07 | 1997-07-30 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Thioquinolone derivative |
| WO2002042284A1 (fr) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Pola Chemical Industries, Inc. | Derives de piperazine dibenzosuberanyle et agents surmontant la resistance aux medicaments contenant ces derives |
| JP2005272354A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsutomu Takeuchi | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
-
1993
- 1993-03-23 JP JP06420693A patent/JP3345455B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0786454A1 (en) * | 1994-10-07 | 1997-07-30 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Thioquinolone derivative |
| WO2002042284A1 (fr) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Pola Chemical Industries, Inc. | Derives de piperazine dibenzosuberanyle et agents surmontant la resistance aux medicaments contenant ces derives |
| JPWO2002042284A1 (ja) * | 2000-11-22 | 2004-03-25 | 竹内 勤 | ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 |
| US6881841B2 (en) | 2000-11-22 | 2005-04-19 | Tsutomu Takeuchi | Dibenzosuberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives |
| AU2002214331B2 (en) * | 2000-11-22 | 2006-06-01 | Pola Chemical Industries, Inc | Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives |
| JP2005272354A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsutomu Takeuchi | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| JP4645051B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2011-03-09 | 勤 竹内 | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3345455B2 (ja) | 2002-11-18 |
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