JPH06271478A - ドライアイ治療剤 - Google Patents
ドライアイ治療剤Info
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- JPH06271478A JPH06271478A JP5064188A JP6418893A JPH06271478A JP H06271478 A JPH06271478 A JP H06271478A JP 5064188 A JP5064188 A JP 5064188A JP 6418893 A JP6418893 A JP 6418893A JP H06271478 A JPH06271478 A JP H06271478A
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- eye
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】インターフェロンを有効成分として含有するこ
とを特徴とするドライアイ治療剤を提供する。 【効果】上記治療剤は、殊に点眼剤形態でドライアイ及
び該ドライアイ関連疾患に対して有用である。
とを特徴とするドライアイ治療剤を提供する。 【効果】上記治療剤は、殊に点眼剤形態でドライアイ及
び該ドライアイ関連疾患に対して有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は眼科領域におけるインタ
ーフェロンの適用、より詳しくはドライアイ治療剤に関
する。
ーフェロンの適用、より詳しくはドライアイ治療剤に関
する。
【０００２】
【従来技術とその問題点】ドライアイとは「涙液の量の
低下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は
問わない」と定義されており〔Yamada,M.,et al., 眼
紀, 43,1289-1293(1992)〕，シンプルドライアイ（涙液
減少症）、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾
性角結膜炎、スティーブンズ−ジェンソン症候群、眼類
天疱胞、眼瞼縁炎等の患者がドライアイの範疇に含まれ
ている。その他、白内障術後や、アレルギー性結膜炎に
伴なったドライアイ等も上記ドライアイの範疇に含まれ
るかもしれないとされている。また、近年ドライアイに
対する検査の発達や関心の増加、更にはＶＤＴ（Visual
display terminal ）作業者の増加、冷暖房による部屋
の乾燥等により全身的に異常のない涙液減少疾患が増加
している。
低下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は
問わない」と定義されており〔Yamada,M.,et al., 眼
紀, 43,1289-1293(1992)〕，シンプルドライアイ（涙液
減少症）、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾
性角結膜炎、スティーブンズ−ジェンソン症候群、眼類
天疱胞、眼瞼縁炎等の患者がドライアイの範疇に含まれ
ている。その他、白内障術後や、アレルギー性結膜炎に
伴なったドライアイ等も上記ドライアイの範疇に含まれ
るかもしれないとされている。また、近年ドライアイに
対する検査の発達や関心の増加、更にはＶＤＴ（Visual
display terminal ）作業者の増加、冷暖房による部屋
の乾燥等により全身的に異常のない涙液減少疾患が増加
している。
【０００３】ドライアイの原因は、不明のものを含めて
様々あるが、その罹病により減少した涙液の分泌を再び
活性化することは現在のところ不可能とされている。従
って、問診による自覚的所見とシンマーテスト、蛍光色
素試験及びローズベンカル染色試験等の他覚的所見によ
る検査を実施してドライアイを診断し〔戸田郁子，坪田
一男，あたらしい眼科，8 (7),1021-1027(1991) 〕、患
者の結膜嚢内貯留涙液量の増加を企り、患者の自覚症状
の緩和を図ることを目標に治療が行なわれているのが現
状である。
様々あるが、その罹病により減少した涙液の分泌を再び
活性化することは現在のところ不可能とされている。従
って、問診による自覚的所見とシンマーテスト、蛍光色
素試験及びローズベンカル染色試験等の他覚的所見によ
る検査を実施してドライアイを診断し〔戸田郁子，坪田
一男，あたらしい眼科，8 (7),1021-1027(1991) 〕、患
者の結膜嚢内貯留涙液量の増加を企り、患者の自覚症状
の緩和を図ることを目標に治療が行なわれているのが現
状である。
【０００４】上記ドライアイの治療には、従来より例え
ばコンドロイチン硫酸、メチルセルロース等の点眼剤
や、塩酸ブロムヘキシン、唾液ホルモン、麦門冬湯等の
内服投与が行なわれているが、その効果は必ずしも満足
できるに至らず、之等の治療に抵抗性のある症例や重症
例においては、涙点凝固、涙点縫合、涙点プラグ、コラ
ーゲンロッド等の涙点閉鎖、或いは人工涙液の点眼やコ
ンタクトレンズ、ゴーグルアイパッチ等によって乾燥か
ら眼を守る方法が行なわれているにすぎない〔濱野孝，
あたらしい眼科，8 (7),1029-1035(1991) 〕。
ばコンドロイチン硫酸、メチルセルロース等の点眼剤
や、塩酸ブロムヘキシン、唾液ホルモン、麦門冬湯等の
内服投与が行なわれているが、その効果は必ずしも満足
できるに至らず、之等の治療に抵抗性のある症例や重症
例においては、涙点凝固、涙点縫合、涙点プラグ、コラ
ーゲンロッド等の涙点閉鎖、或いは人工涙液の点眼やコ
ンタクトレンズ、ゴーグルアイパッチ等によって乾燥か
ら眼を守る方法が行なわれているにすぎない〔濱野孝，
あたらしい眼科，8 (7),1029-1035(1991) 〕。
【０００５】一方、インターフェロン（Interferon；以
下、ＩＦＮと略称する）は、ウイルス等の刺激を受けた
細胞が作りだす抗ウイルス物質として発見された〔Naga
no,Y.,et al.,C.R.Soc.Biol., 148,1700(1954);Isaacs,
A.,et al.,Proc.Roy.Soc.B.,147,258(1957) 〕。
下、ＩＦＮと略称する）は、ウイルス等の刺激を受けた
細胞が作りだす抗ウイルス物質として発見された〔Naga
no,Y.,et al.,C.R.Soc.Biol., 148,1700(1954);Isaacs,
A.,et al.,Proc.Roy.Soc.B.,147,258(1957) 〕。
【０００６】ヒトＩＦＮには、α、β及びγ型の３つの
タイプが知られ、α型はセンダイウィルス誘発の白血球
が産生細胞で、分子量約１５０００〜２１０００で１６
６個のアミノ酸からなっている。β型は２本鎖ＲＮＡ誘
発の線維芽細胞が産生細胞で、分子量２２０００の１６
６個のアミノ酸からなり、アミノ酸配列がα型と約３０
％が一致している。またＩＦＮのレセプターもα型と共
通である。γ型はマイトジェン誘発のＴ細胞が主たる産
生細胞で、分子量２００００及び２５０００の１４６個
のアミノ酸からなり、そのアミノ酸配列は前記α型、β
型と全く異なり、ＩＦＮのレセプターも異なっている。
当初、ＩＦＮの作用には動物種特異性があり、ヒト細胞
の大量培養化が困難であったが、１９８０年代に入って
ヒト細胞の大量培養技術が確立され、天然型のヒトα型
及びβ型ＩＦＮの量産が細胞培養法で成功した。その
後、遺伝子組換え技術を用いた組換え型ヒトＩＦＮの量
産が可能となり、臨床応用化が実現した。天然型のα型
ヒトＩＦＮの量産方法としてはヒト急性白血病細胞株の
中から、ウイルス誘発による高力価のα型ＩＦＮ産生細
胞を用いる方法が、特開昭５４−９８３０７号、特開昭
５５−４７６２９号及び特開昭５５−６２０２４号公報
に記載されている。またヒトβ型ＩＦＮの遺伝子組換え
技術を用いた製造方法としては欧州公開特許出願８１−
２８０３３号、欧州公開特許出願８１−３２１１３４
号、欧州公開特許出願８１−３４３０７号及びベルギー
特許８１−８３７３９７号公報に詳細に記載されてい
る。ヒトγ型ＩＦＮの遺伝子組換え技術を用いた製造法
としてはグレイらが大腸菌及びＣＯＳ細胞で発現させる
方法〔Gray.P.W.,et al,Nature, 295,503-508(1982) 〕
を記載している。また、特開昭５５−９８１１８号及び
特開昭６１−２６３９２９号公報には天然型γ−ＩＦＮ
の製造法が記載されている。
タイプが知られ、α型はセンダイウィルス誘発の白血球
が産生細胞で、分子量約１５０００〜２１０００で１６
６個のアミノ酸からなっている。β型は２本鎖ＲＮＡ誘
発の線維芽細胞が産生細胞で、分子量２２０００の１６
６個のアミノ酸からなり、アミノ酸配列がα型と約３０
％が一致している。またＩＦＮのレセプターもα型と共
通である。γ型はマイトジェン誘発のＴ細胞が主たる産
生細胞で、分子量２００００及び２５０００の１４６個
のアミノ酸からなり、そのアミノ酸配列は前記α型、β
型と全く異なり、ＩＦＮのレセプターも異なっている。
当初、ＩＦＮの作用には動物種特異性があり、ヒト細胞
の大量培養化が困難であったが、１９８０年代に入って
ヒト細胞の大量培養技術が確立され、天然型のヒトα型
及びβ型ＩＦＮの量産が細胞培養法で成功した。その
後、遺伝子組換え技術を用いた組換え型ヒトＩＦＮの量
産が可能となり、臨床応用化が実現した。天然型のα型
ヒトＩＦＮの量産方法としてはヒト急性白血病細胞株の
中から、ウイルス誘発による高力価のα型ＩＦＮ産生細
胞を用いる方法が、特開昭５４−９８３０７号、特開昭
５５−４７６２９号及び特開昭５５−６２０２４号公報
に記載されている。またヒトβ型ＩＦＮの遺伝子組換え
技術を用いた製造方法としては欧州公開特許出願８１−
２８０３３号、欧州公開特許出願８１−３２１１３４
号、欧州公開特許出願８１−３４３０７号及びベルギー
特許８１−８３７３９７号公報に詳細に記載されてい
る。ヒトγ型ＩＦＮの遺伝子組換え技術を用いた製造法
としてはグレイらが大腸菌及びＣＯＳ細胞で発現させる
方法〔Gray.P.W.,et al,Nature, 295,503-508(1982) 〕
を記載している。また、特開昭５５−９８１１８号及び
特開昭６１−２６３９２９号公報には天然型γ−ＩＦＮ
の製造法が記載されている。
【０００７】上記ＩＦＮの臨床効果としては、腎癌、多
発性骨髄腫、脳腫瘍、メラノーマ及び慢性Ｂ型肝炎等に
その効果が報告されているが、眼科領域においては、単
純ヘルペス性角膜炎等のウイルス疾患への使用が知られ
ているのみである〔田中直彦他，眼科臨床医報，82(5),
68-75(1988) 〕。
発性骨髄腫、脳腫瘍、メラノーマ及び慢性Ｂ型肝炎等に
その効果が報告されているが、眼科領域においては、単
純ヘルペス性角膜炎等のウイルス疾患への使用が知られ
ているのみである〔田中直彦他，眼科臨床医報，82(5),
68-75(1988) 〕。
【０００８】
【課題を解決する手段】本発明者らは上記ＩＦＮの眼科
領域における医薬用途につき鋭意研究していたところ、
驚くべきことに今だその有効性の報告が皆無であるドラ
イアイに対してＩＦＮの有効性を確認するに至り、ここ
に本発明を完成した。
領域における医薬用途につき鋭意研究していたところ、
驚くべきことに今だその有効性の報告が皆無であるドラ
イアイに対してＩＦＮの有効性を確認するに至り、ここ
に本発明を完成した。
【０００９】即ち本発明はＩＦＮを有効成分として含有
することを特徴とするドライアイ治療剤に係わる。
することを特徴とするドライアイ治療剤に係わる。
【００１０】本発明治療剤は、従来より「涙液の量の低
下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は問
わない」と定義されるシンプルドライアイ（涙液減少
症）の他、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾
性角結膜炎、スティーブンス−ジェンソン症候群、眼類
天疱胞、眼瞼縁炎症等の各種のドライアイ疾患、白内障
術後やアレルギー性結膜炎に伴なわれるドライアイ、及
びＶＤＴ（作業者の涙液減少症及び冷暖房による部屋の
乾燥等により起こる全身に異常のない涙液減少症等のド
ライアイ様疾患に対して有効であり、殊に点眼剤として
有効である。殊に本発明によれば、ＩＦＮがＩＦＮ−
α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γから選ばれるものである
点眼用ドライアイ治療剤が提供される。
下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は問
わない」と定義されるシンプルドライアイ（涙液減少
症）の他、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾
性角結膜炎、スティーブンス−ジェンソン症候群、眼類
天疱胞、眼瞼縁炎症等の各種のドライアイ疾患、白内障
術後やアレルギー性結膜炎に伴なわれるドライアイ、及
びＶＤＴ（作業者の涙液減少症及び冷暖房による部屋の
乾燥等により起こる全身に異常のない涙液減少症等のド
ライアイ様疾患に対して有効であり、殊に点眼剤として
有効である。殊に本発明によれば、ＩＦＮがＩＦＮ−
α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γから選ばれるものである
点眼用ドライアイ治療剤が提供される。
【００１１】本発明治療剤に有効成分として用いるＩＦ
Ｎは、ＩＦＮ活性を有する限り特に限定はなく、天然型
ＩＦＮ及び遺伝子組換えにより産生される組換え型ＩＦ
Ｎの何れも包含される。該ＩＦＮには、ＩＦＮ−α、Ｉ
ＦＮ−β及びＩＦＮ−γのいずれも包含され、之等の天
然型及び組換え型ＩＦＮが全て包含される。該ＩＦＮは
また既に公知のインビトロで誘導されたヒトＩＦＮを含
有する培養上清、その精製品、遺伝子組換え技術を用い
て製造されたヒトＩＦＮ及び之等の一部のアミノ酸配列
を有する合成ペプチド等のＩＦＮ同効物のいずれでもよ
い。
Ｎは、ＩＦＮ活性を有する限り特に限定はなく、天然型
ＩＦＮ及び遺伝子組換えにより産生される組換え型ＩＦ
Ｎの何れも包含される。該ＩＦＮには、ＩＦＮ−α、Ｉ
ＦＮ−β及びＩＦＮ−γのいずれも包含され、之等の天
然型及び組換え型ＩＦＮが全て包含される。該ＩＦＮは
また既に公知のインビトロで誘導されたヒトＩＦＮを含
有する培養上清、その精製品、遺伝子組換え技術を用い
て製造されたヒトＩＦＮ及び之等の一部のアミノ酸配列
を有する合成ペプチド等のＩＦＮ同効物のいずれでもよ
い。
【００１２】上記遺伝子組換え技術に従う製造法は、通
常の方法即ちヒトＩＦＮ及びその同効物をコードする遺
伝子を含むベクターを作製し、該ベクターを宿主細胞に
導入して形質転換させ、得られる形質転換細胞を培養し
て、目的物質を発現させ、この発現物を精製することに
より実施できる。上記において宿主として利用される微
生物としては、例えば大腸菌、酵母等を例示できる。ま
た上記遺伝子組換え技術において、遺伝子を微生物の代
りに動物細胞に組込んで該細胞を形質転換させ、該形質
転換細胞の培養により導入遺伝子産物を発現させる方法
も上記ＩＦＮの製造法として実施することができる。か
かる方法における動物細胞としては、例えばＣＯＳ細
胞、ＣＨＯ細胞及びＢＨＫ細胞等を例示できる。
常の方法即ちヒトＩＦＮ及びその同効物をコードする遺
伝子を含むベクターを作製し、該ベクターを宿主細胞に
導入して形質転換させ、得られる形質転換細胞を培養し
て、目的物質を発現させ、この発現物を精製することに
より実施できる。上記において宿主として利用される微
生物としては、例えば大腸菌、酵母等を例示できる。ま
た上記遺伝子組換え技術において、遺伝子を微生物の代
りに動物細胞に組込んで該細胞を形質転換させ、該形質
転換細胞の培養により導入遺伝子産物を発現させる方法
も上記ＩＦＮの製造法として実施することができる。か
かる方法における動物細胞としては、例えばＣＯＳ細
胞、ＣＨＯ細胞及びＢＨＫ細胞等を例示できる。
【００１３】また、上記遺伝子組換え技術において使用
する遺伝子は、ヒトＩＦＮ産生能を有する各種のヒト細
胞に由来するものであれば特に限定はなく、例えばＨＬ
−６０細胞株より分離されたｍＲＮＡから、オカヤマ−
バーグ法〔Okayama H. and Berg,P.,Molecular and Cel
lular Biology,2,161(1982) 〕やグブラー−ホフマン法
〔Gubler,V. and Hoffman,B.J.,Gene,25,263(1983)〕等
に従い調製されるものを例示できる。
する遺伝子は、ヒトＩＦＮ産生能を有する各種のヒト細
胞に由来するものであれば特に限定はなく、例えばＨＬ
−６０細胞株より分離されたｍＲＮＡから、オカヤマ−
バーグ法〔Okayama H. and Berg,P.,Molecular and Cel
lular Biology,2,161(1982) 〕やグブラー−ホフマン法
〔Gubler,V. and Hoffman,B.J.,Gene,25,263(1983)〕等
に従い調製されるものを例示できる。
【００１４】上記遺伝子組換え技術において大腸菌を用
いる方法としては、ペニカ（Pennica)らの方法〔Pennic
a,D.,Nature,312,724(1984) 〕を例示できる。その他ヒ
トＩＦＮ及びヒトＩＦＮの一部の改変やヒトＩＦの誘導
体の製造は、既に公知の遺伝子組換え技術を利用して、
この分野で通常の方法により実施できる。
いる方法としては、ペニカ（Pennica)らの方法〔Pennic
a,D.,Nature,312,724(1984) 〕を例示できる。その他ヒ
トＩＦＮ及びヒトＩＦＮの一部の改変やヒトＩＦの誘導
体の製造は、既に公知の遺伝子組換え技術を利用して、
この分野で通常の方法により実施できる。
【００１５】本発明ドライアイ治療剤は、通常一般的な
医薬製剤の形態で用いることができる。該製剤形態とし
ては各種のものが治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、
点眼剤等を例示でき、特に点眼剤形態が好ましい。
医薬製剤の形態で用いることができる。該製剤形態とし
ては各種のものが治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、
点眼剤等を例示でき、特に点眼剤形態が好ましい。
【００１６】本発明ドライアイ治療剤を臨床使用するに
際し、有効成分とするＩＦＮ（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β
又はＩＦＮ−γ）の使用量は、通常成人一日当り１×１
０0単位／眼〜１×１０8 単位／眼程度、好ましくは１
×１０4 単位／眼〜２００×１０4 単位／眼程度の範囲
とするのが望ましい。
際し、有効成分とするＩＦＮ（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β
又はＩＦＮ−γ）の使用量は、通常成人一日当り１×１
０0単位／眼〜１×１０8 単位／眼程度、好ましくは１
×１０4 単位／眼〜２００×１０4 単位／眼程度の範囲
とするのが望ましい。
【００１７】また、本発明治療剤の使用方法は、通常成
人１回１〜６滴／眼、好ましくは２〜３滴／眼を１日１
〜１５回又は１日５〜６回に分けて各眼に点眼する方法
を採用できる。上記適用量は、患者の年齢、症状等必要
に応じて適宜変更することも可能である。
人１回１〜６滴／眼、好ましくは２〜３滴／眼を１日１
〜１５回又は１日５〜６回に分けて各眼に点眼する方法
を採用できる。上記適用量は、患者の年齢、症状等必要
に応じて適宜変更することも可能である。
【００１８】本発明のＩＦＮを有効成分として含有する
眼科用製剤は、通常の眼科用製剤として使用し得る各種
の成分、例えば安定化剤、殺菌剤、緩衝剤、等張化剤、
キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤等を適宜使用して
調製できる。
眼科用製剤は、通常の眼科用製剤として使用し得る各種
の成分、例えば安定化剤、殺菌剤、緩衝剤、等張化剤、
キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤等を適宜使用して
調製できる。
【００１９】上記眼科用製剤の安定化剤としては、例え
ばヒト血清アルブミンや通常のＬ−アミノ酸、糖類、セ
ルロース誘導体等を例示でき、之等は単独で又は界面活
性剤等と組合せて使用できる。特にこの組合せによれ
ば、有効成分のＩＦＮの安定性をより向上させ得る場合
がある。
ばヒト血清アルブミンや通常のＬ−アミノ酸、糖類、セ
ルロース誘導体等を例示でき、之等は単独で又は界面活
性剤等と組合せて使用できる。特にこの組合せによれ
ば、有効成分のＩＦＮの安定性をより向上させ得る場合
がある。
【００２０】上記Ｌ−アミノ酸としては、特に限定はな
く例えばグリシン、システィン、グルタミン酸等のいず
れでもよい。
く例えばグリシン、システィン、グルタミン酸等のいず
れでもよい。
【００２１】上記糖としても特に限定はなく、例えばグ
ルコース、マンノース、ガラクトース、果糖等の単糖
類、マンニトール、イノシトール、キシリトール等の糖
アルコール、ショ糖、マルトース、乳糖等の二糖類、デ
キストラン、ヒドロキシプロピルスターチ、コンドロイ
チン硫酸、ヒアルロン酸等の多糖類等及びそれらの誘導
体等を使用できる。
ルコース、マンノース、ガラクトース、果糖等の単糖
類、マンニトール、イノシトール、キシリトール等の糖
アルコール、ショ糖、マルトース、乳糖等の二糖類、デ
キストラン、ヒドロキシプロピルスターチ、コンドロイ
チン硫酸、ヒアルロン酸等の多糖類等及びそれらの誘導
体等を使用できる。
【００２２】界面活性剤としても特に限定はなく、イオ
ン性及び非イオン性界面活性剤のいずれも使用でき、例
えばポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキル
エステル系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系、
ソルビタンモノアシルエステル系、脂肪酸グリセリド系
等を例示できる。
ン性及び非イオン性界面活性剤のいずれも使用でき、例
えばポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキル
エステル系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系、
ソルビタンモノアシルエステル系、脂肪酸グリセリド系
等を例示できる。
【００２３】セルロース誘導体としても特に限定はな
く、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム等が挙げられる。上記セルロース
誘導体中、人工涙液の成分として用いられているヒドロ
キシプロピルセルロース等のセルロースは特に本発明ド
ライアイ治療剤中に有効に配合され得る。
く、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム等が挙げられる。上記セルロース
誘導体中、人工涙液の成分として用いられているヒドロ
キシプロピルセルロース等のセルロースは特に本発明ド
ライアイ治療剤中に有効に配合され得る。
【００２４】上記糖類の添加量は、ＩＦＮそのもの又は
前記誘導体（ＩＦＮ活性物）の１μｇ当り約０．０００
１ｍｇ程度以上、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度
の範囲とするのが適当である。界面活性剤の添加量は、
上記各活性物１μｇ当り約０．００００１ｍｇ程度以
上、好ましくは約０．０００１〜０．０１ｍｇ程度の範
囲とするのが適当である。ヒト血清アルブミンの添加量
は、上記各活性物１μｇ当り約０．０００１ｍｇ程度以
上、好ましくは約０．００１〜０．１ｍｇ程度の範囲と
するのが適当である。アミノ酸は、上記各活性物１μｇ
当り約０．００１〜１０ｍｇ程度とするのが適当であ
る。また、セルロース誘導体の添加量は、上記各活性物
１μｇ当り約０．００００１ｍｇ程度以上、好ましくは
約０．００１〜０．１ｍｇ程度の範囲とするのが適当で
ある。
前記誘導体（ＩＦＮ活性物）の１μｇ当り約０．０００
１ｍｇ程度以上、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度
の範囲とするのが適当である。界面活性剤の添加量は、
上記各活性物１μｇ当り約０．００００１ｍｇ程度以
上、好ましくは約０．０００１〜０．０１ｍｇ程度の範
囲とするのが適当である。ヒト血清アルブミンの添加量
は、上記各活性物１μｇ当り約０．０００１ｍｇ程度以
上、好ましくは約０．００１〜０．１ｍｇ程度の範囲と
するのが適当である。アミノ酸は、上記各活性物１μｇ
当り約０．００１〜１０ｍｇ程度とするのが適当であ
る。また、セルロース誘導体の添加量は、上記各活性物
１μｇ当り約０．００００１ｍｇ程度以上、好ましくは
約０．００１〜０．１ｍｇ程度の範囲とするのが適当で
ある。
【００２５】本発明医薬製剤中に有効成分として含まれ
るＩＦＮの量は、それぞれ特に限定されず広い範囲から
適宜選択されるが、通常有効成分総量として約０．００
００１〜７０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量
％程度の範囲とするのが適当である。
るＩＦＮの量は、それぞれ特に限定されず広い範囲から
適宜選択されるが、通常有効成分総量として約０．００
００１〜７０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量
％程度の範囲とするのが適当である。
【００２６】本発明眼科用製剤の成分として利用される
殺菌剤成分としては、通常眼科領域において使用され得
る殺菌剤であればいずれでもよく、例えばクロルヘキシ
ジンの塩、ベンザルコニウム塩、パラオキシ安息香酸エ
ステル、クロルブタノール、ベンゼトニウム塩、セチル
ピリジニウム塩、チメロサール、過酸化水素等、より具
体的にはクロルヘキシジンジグルコネート等のクロルヘ
キシジン塩類及び塩化ベンザルコニウム等のベンザルコ
ニウム塩類を有利に利用できる。上記塩化ベンザルコニ
ウムの場合は０．００１ｗ．ｖ％〜０．０５ｗ／ｖ％程
度で使用するのが好ましい。
殺菌剤成分としては、通常眼科領域において使用され得
る殺菌剤であればいずれでもよく、例えばクロルヘキシ
ジンの塩、ベンザルコニウム塩、パラオキシ安息香酸エ
ステル、クロルブタノール、ベンゼトニウム塩、セチル
ピリジニウム塩、チメロサール、過酸化水素等、より具
体的にはクロルヘキシジンジグルコネート等のクロルヘ
キシジン塩類及び塩化ベンザルコニウム等のベンザルコ
ニウム塩類を有利に利用できる。上記塩化ベンザルコニ
ウムの場合は０．００１ｗ．ｖ％〜０．０５ｗ／ｖ％程
度で使用するのが好ましい。
【００２７】上記殺菌剤は、単独で用いてもよくまた相
互に反応しない２種以上を適宜併用することもできる。
尚、本発明の眼科用製剤の対象とされるドライアイの病
態を考慮して、上記殺菌剤を必要最低限度含有させるか
又は全く含有させない眼科用製剤を適宜調整することも
できる。また、本発明の眼科用製剤は、ドライアイ治療
の目的から、液剤、眼軟膏剤等の適宜の剤形で使用され
得、この目的においては、適宜の緩衝剤、等張化剤、キ
レート剤等の多種の眼科領域において使用され得る薬効
成分、例えば人工涙液等を含有させてもよい。
互に反応しない２種以上を適宜併用することもできる。
尚、本発明の眼科用製剤の対象とされるドライアイの病
態を考慮して、上記殺菌剤を必要最低限度含有させるか
又は全く含有させない眼科用製剤を適宜調整することも
できる。また、本発明の眼科用製剤は、ドライアイ治療
の目的から、液剤、眼軟膏剤等の適宜の剤形で使用され
得、この目的においては、適宜の緩衝剤、等張化剤、キ
レート剤等の多種の眼科領域において使用され得る薬効
成分、例えば人工涙液等を含有させてもよい。
【００２８】緩衝剤としては、例えばホウ酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸
及び／又はそれらに対応する塩（例えばそれらのナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩）等を例示でき
る。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、糖類、グリセリン等を例示できる。またキレー
ト剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸等
を適宜使用できる。尚、上記キレート剤は安定化剤とし
ても機能し得る。
酢酸、クエン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸
及び／又はそれらに対応する塩（例えばそれらのナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩）等を例示でき
る。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、糖類、グリセリン等を例示できる。またキレー
ト剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸等
を適宜使用できる。尚、上記キレート剤は安定化剤とし
ても機能し得る。
【００２９】また、本発明の眼科用製剤は、眼科用とし
て使用し得る液性に、例えば上記例示の緩衝剤によりｐ
Ｈ５〜ｐＨ８程度に、調製されるのが好ましい。
て使用し得る液性に、例えば上記例示の緩衝剤によりｐ
Ｈ５〜ｐＨ８程度に、調製されるのが好ましい。
【００３０】本発明の眼科用製剤の使用に当っては、溶
液眼科用製剤の他に、該眼科用製剤を凍結乾燥化し保存
し得る状態にした後、用時水、生理的食塩水及び／又は
人工涙液を含む緩衝液等で溶解して点眼に適した濃度に
調製した後に使用することも可能である。
液眼科用製剤の他に、該眼科用製剤を凍結乾燥化し保存
し得る状態にした後、用時水、生理的食塩水及び／又は
人工涙液を含む緩衝液等で溶解して点眼に適した濃度に
調製した後に使用することも可能である。
【００３１】上記適当な本発明有効成分のＩＦＮの濃度
としては、一般に２×１０4 ＩＵ／ｍｌ〜２００×１０
4 ＩＵ／ｍｌの濃度に調製して使用するのが好ましい。
としては、一般に２×１０4 ＩＵ／ｍｌ〜２００×１０
4 ＩＵ／ｍｌの濃度に調製して使用するのが好ましい。
【００３２】
【発明の効果】本発明治療剤は、殊に点眼剤形態で「涙
液の量の低下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害
の有無は問わない」と定義されるドライアイ及び該ドラ
イアイ関連疾患に対して有用である。
液の量の低下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害
の有無は問わない」と定義されるドライアイ及び該ドラ
イアイ関連疾患に対して有用である。
【００３３】
【実施例】以下、本発明治療剤の製剤例及び試験例を挙
げる。
げる。
【００３４】
【製剤例１】 α−インターフェロン ５．０×１０6 ＩＵ／ｍｌ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン） ５ｍｇ／ｍｌ システイン ０．１ｍｇ／ｍｌ 上記各成分を上記濃度となるように混合し、混合物を瀘
過（０．２２μｍメンブランフィルター使用）後、濾液
を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容器又はガラス容器
に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形態の本発明治療剤
を調製した。
過（０．２２μｍメンブランフィルター使用）後、濾液
を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容器又はガラス容器
に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形態の本発明治療剤
を調製した。
【００３５】該製剤はこれを用時適当な防腐剤を含む生
理食塩水に溶解して利用されるか或いは人工涙液に溶解
して利用される。
理食塩水に溶解して利用されるか或いは人工涙液に溶解
して利用される。
【００３６】
【製剤例２】 α−インターフェロン ５．０×１０6 ＩＵ／ｍｌ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン） ５ｍｇ／ｍｌ ヒドロキシプロピルセルロース １ｍｇ／ｍｌ 上記各成分を上記濃度となるように混合し、混合物を瀘
過（０．２２μｍメンブランフィルター使用）後、濾液
を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容器又はガラス容器
に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形態の本発明治療剤
を調製した。
過（０．２２μｍメンブランフィルター使用）後、濾液
を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容器又はガラス容器
に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形態の本発明治療剤
を調製した。
【００３７】該製剤はこれを用時適当な防腐剤を含む生
理食塩水に溶解して利用される。
理食塩水に溶解して利用される。
【００３８】
【製剤例３】 δ−インターフェロン ５．０×１０6 ＩＵ／ｍｌ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン） ５ｍｇ／ｍｌ システイン ０．１ｍｇ／ｍｌ ツウィーン８０ ０．０１ｍｇ／ｍｌ 上記各成分を上記濃度となるように０．０１Ｍクエン酸
−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えて混
合し、混合物を瀘過（０．２２μｍメンブランフィルタ
ー使用）後、瀘液を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容
器又はガラス容器に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形
態の本発明治療剤を調製した。
−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えて混
合し、混合物を瀘過（０．２２μｍメンブランフィルタ
ー使用）後、瀘液を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容
器又はガラス容器に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形
態の本発明治療剤を調製した。
【００３９】該製剤はこれを用時生理食塩水に溶解して
利用されるか或いは人工涙液に溶解して利用される。
利用されるか或いは人工涙液に溶解して利用される。
【００４０】
【製剤例４】 β−インターフェロン ５．０×１０6 ＩＵ／ｍｌ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン） ５ｍｇ／ｍｌ システイン ０．１ｍｇ／ｍｌ ツウィーン８０ ０．０１ｍｇ／ｍｌ デキストラン４０ １５ｍｇ／ｍｌ 上記各成分を上記濃度となるように０．０１Ｍクエン酸
−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えて混
合し、混合物を瀘過（０．２２μｍメンブランフィルタ
ー使用）後、瀘液を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容
器又はガラス容器に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形
態の本発明治療剤を調製した。
−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えて混
合し、混合物を瀘過（０．２２μｍメンブランフィルタ
ー使用）後、瀘液を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容
器又はガラス容器に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形
態の本発明治療剤を調製した。
【００４１】該製剤４はこれを用時適当な保存剤を含む
生理食塩水に溶解して利用されるか或いは人工涙液にて
溶解して利用される。
生理食塩水に溶解して利用されるか或いは人工涙液にて
溶解して利用される。
【００４２】
【製剤例５】 α−インターフェロン ５．０×１０6 ＩＵ／ｍｌ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン） ５ｍｇ／ｍｌ 上記各成分を上記濃度となるように混合し、混合物を瀘
過（０．２２μｍメンブランフィルター使用）後、瀘液
を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容器又はガラス容器
に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形態の本発明治療剤
を調製した。
過（０．２２μｍメンブランフィルター使用）後、瀘液
を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容器又はガラス容器
に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形態の本発明治療剤
を調製した。
【００４３】該製剤５はこれを用時適当な保存剤を含む
生理食塩水に溶解して利用されるか或いは人工涙液にて
溶解して利用される。
生理食塩水に溶解して利用されるか或いは人工涙液にて
溶解して利用される。
【００４４】
【試験例１】ＯＰＣ−１８（α型インターフェロン：１
バイアル中５００万単位含有）をソフトサンティア（成
分：塩化カリウム０．１％、塩化ナトリウム０．４％；
参天製薬社製）２．５ｍｌに用時、溶解し、２００万単
位／ｍｌになるように調製した（１点眼、１０万単
位）。
バイアル中５００万単位含有）をソフトサンティア（成
分：塩化カリウム０．１％、塩化ナトリウム０．４％；
参天製薬社製）２．５ｍｌに用時、溶解し、２００万単
位／ｍｌになるように調製した（１点眼、１０万単
位）。
【００４５】中等症のドライアイを有する患者４６歳
（女性）に、上記で調製した点眼剤を患者の各眼に１回
２〜３滴ずつ、１日５〜６回点眼し、４週間継続投与し
た。
（女性）に、上記で調製した点眼剤を患者の各眼に１回
２〜３滴ずつ、１日５〜６回点眼し、４週間継続投与し
た。
【００４６】投与前、投与開始４週間後及び投与終了４
週間後における患者の自覚症状及び生体染色検査におけ
るドライアイの自他覚的所見について、上記点眼剤（本
発明）の効果を検討した。
週間後における患者の自覚症状及び生体染色検査におけ
るドライアイの自他覚的所見について、上記点眼剤（本
発明）の効果を検討した。
【００４７】その結果、自覚症状を下記観察項目及び症
状の程度（判定段階０〜５）につき、患者自信により記
入させ、合計点数を自覚症状スコアーとした。
状の程度（判定段階０〜５）につき、患者自信により記
入させ、合計点数を自覚症状スコアーとした。
【００４８】〈観察項目〉 目が疲れる 目が乾いた感じがする 目がゴロゴロ、ショボショボする 目が痛い 霞んで見える 光がまぶしい 目が赤い 眼脂がでる 目が重たい 目に不快感がある 朝、目が開けられない 涙がでる 目が痒い 目が熱い 〈症状の程度（判定段階０〜５）〉 ０…全く症状がない。
【００４９】１…時々この症状がある。日常生活に全く
支障はない。
支障はない。
【００５０】２…それほどひどくないが、常にこの症状
がある。日常生活に支障はない。
がある。日常生活に支障はない。
【００５１】３…何時も気になり憂欝である。日常生活
は何とか普通にできる。
は何とか普通にできる。
【００５２】４…症状はひどくつらいが何とか我慢でき
る。日常生活には多大の影響がある。
る。日常生活には多大の影響がある。
【００５３】５…症状はひどくつらく我慢できない程度
である。日常生活ができない。
である。日常生活ができない。
【００５４】（ここでいう日常生活とは、被験者が日常
行なっている生活行動を指す。例えば読書、運転、コン
ピューター作業、テレビを見るなど被験者により異な
る。）また、他覚所見の生体染色検査は、角結膜を３〜
７領域に分割し、ローズベンガル染色をその染色の程度
に応じて無染色のスコアー０から、軽度１、中等度２、
重度３に分類して記載し、フルオロセイン染色も同様に
その染色の程度に応じて無染色のスコアー０から、軽度
１、中等度２、重度３に分類して記載し、合計点数をそ
れぞれローズベンガルスコアー（ＲＢ）及びフルオロセ
インスコアー（Ｆ）として示した。
行なっている生活行動を指す。例えば読書、運転、コン
ピューター作業、テレビを見るなど被験者により異な
る。）また、他覚所見の生体染色検査は、角結膜を３〜
７領域に分割し、ローズベンガル染色をその染色の程度
に応じて無染色のスコアー０から、軽度１、中等度２、
重度３に分類して記載し、フルオロセイン染色も同様に
その染色の程度に応じて無染色のスコアー０から、軽度
１、中等度２、重度３に分類して記載し、合計点数をそ
れぞれローズベンガルスコアー（ＲＢ）及びフルオロセ
インスコアー（Ｆ）として示した。
【００５５】本発明治療剤投与前後の自覚症状の推移及
び生体染色検査の推移を以下に示す。
び生体染色検査の推移を以下に示す。
【００５６】 日 付 ７／６ ８／４ ９／１４ 自覚症状 ３６ ２８ ３４ ＲＢ（右眼／左眼） １０／１０ ７／６ １０／１０ Ｆ （右眼／左眼） ９／９ ４／４ ９／９ 尚、上記効果は９／１２頃まで持続した。
【００５７】上記結果から、本発明治療剤（点眼剤）
は、ドライアイを有する患者の自覚症状の改善効果並び
に染色検査において、優れた改善効果を奏し得ることが
確認され、ドライアイ患者に対するドライアイ治療剤と
して有効であると判断できた。
は、ドライアイを有する患者の自覚症状の改善効果並び
に染色検査において、優れた改善効果を奏し得ることが
確認され、ドライアイ患者に対するドライアイ治療剤と
して有効であると判断できた。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年４月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３８】
【製剤例３】γ −インターフェロン ５．０×１０６ＩＵ／ｍｌ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン） ５ｍｇ／ｍｌ システイン ０．１ｍｇ／ｍｌ ツウィーン８０ ０．０１ｍｇ／ｍｌ 上記各成分を上記濃度となるように０．０１Ｍクエン酸
−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えて混
合し、混合物を瀘過（０．２２μｍメンブランフィルタ
ー使用）後、瀘液を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容
器又はガラス容器に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形
態の本発明治療剤を調製した。
−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に加えて混
合し、混合物を瀘過（０．２２μｍメンブランフィルタ
ー使用）後、瀘液を無菌的に１ｍｌずつポリエチレン容
器又はガラス容器に分注し、凍結乾燥して点眼用製剤形
態の本発明治療剤を調製した。
Claims (4)
- 【請求項１】 インターフェロンを有効成分として含有
することを特徴とするドライアイ治療剤。 - 【請求項２】 ドライアイが涙液減少症、乏涙症、眼乾
燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブ
ンズ−ジェンソン症候群、眼類天疱胞から選ばれること
を特徴とする請求項１に記載のドライアイ治療剤。 - 【請求項３】 インターフェロンがインターフェロン−
αであることを特徴とする請求項１に記載のドライアイ
治療剤。 - 【請求項４】 点眼剤であることを特徴とする請求項１
に記載のドライアイ治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5064188A JPH06271478A (ja) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | ドライアイ治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5064188A JPH06271478A (ja) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | ドライアイ治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06271478A true JPH06271478A (ja) | 1994-09-27 |
Family
ID=13250840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5064188A Pending JPH06271478A (ja) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | ドライアイ治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06271478A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996029092A1 (fr) * | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Toray Industries, Inc. | Inhibiteur de vascularisation de la cornee |
| WO1997039769A1 (fr) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | R-Tech Ueno, Ltd. | Composition de medicament comprenant de l'albumine en tant que principe actif |
| WO2002072135A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preparations d'interferon alpha liquide pour injection et procede de stabilisation de celles-ci |
| WO2003090805A1 (fr) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Menicon Co., Ltd. | Procede de production d'un materiau hydrogel ameliore au niveau de l'absorption de medicaments et permettant une liberation continue de medicaments |
| WO2006136116A1 (es) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia | Uso del interferón alfa para la obtención de un compuesto para el tratamiento de la neuromielitis óptica. |
| WO2011065475A1 (ja) * | 2009-11-27 | 2011-06-03 | 株式会社アールテック・ウエノ | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| US8512691B2 (en) | 1996-12-24 | 2013-08-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Stable liquid interferon-beta formulations |
| JP2019156846A (ja) * | 2019-05-28 | 2019-09-19 | ロート製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
-
1993
- 1993-03-23 JP JP5064188A patent/JPH06271478A/ja active Pending
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO1996029092A1 (fr) * | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Toray Industries, Inc. | Inhibiteur de vascularisation de la cornee |
| WO1997039769A1 (fr) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | R-Tech Ueno, Ltd. | Composition de medicament comprenant de l'albumine en tant que principe actif |
| US6043213A (en) * | 1996-04-19 | 2000-03-28 | R-Tech Ueno, Ltd. | Drug composition comprising albumin as active ingredient |
| US6159930A (en) * | 1996-04-19 | 2000-12-12 | R-Tech Ueno, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising albumin as an active ingredient |
| US8932574B2 (en) | 1996-12-24 | 2015-01-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Stable liquid interferon beta formulations |
| US9522174B2 (en) | 1996-12-24 | 2016-12-20 | Biogen Ma Inc. | Stable liquid interferon beta formulations |
| US8512692B2 (en) | 1996-12-24 | 2013-08-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating multiple sclerosis with stable liquid interferon-beta formulations |
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| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
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| WO2006136116A1 (es) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia | Uso del interferón alfa para la obtención de un compuesto para el tratamiento de la neuromielitis óptica. |
| WO2011065475A1 (ja) * | 2009-11-27 | 2011-06-03 | 株式会社アールテック・ウエノ | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
| US9205154B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-12-08 | R-Tech Ueno, Ltd. | Method for screening an agent being useful for the treatment of dry eye and/or corneal and conjunctival lesion and a pharmaceutical composition obtained by the method |
| US8871995B2 (en) | 2009-11-27 | 2014-10-28 | R-Tech Ueno, Ltd. | Method for screening an agent being useful for the treatment of dry eye and/or corneal and conjunctival lesion and pharmaceutical composition obtained by the method |
| JP2019156846A (ja) * | 2019-05-28 | 2019-09-19 | ロート製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
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