JPH06256181A - Cell-differentiating and inducing substance - Google Patents
Cell-differentiating and inducing substanceInfo
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- JPH06256181A JPH06256181A JP6913293A JP6913293A JPH06256181A JP H06256181 A JPH06256181 A JP H06256181A JP 6913293 A JP6913293 A JP 6913293A JP 6913293 A JP6913293 A JP 6913293A JP H06256181 A JPH06256181 A JP H06256181A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、細胞分化誘導（以下、
分化誘導）作用に基づく造血器腫瘍・固形腫瘍などの疾
患の治療・改善剤に関する。The present invention relates to induction of cell differentiation (hereinafter,
The present invention relates to a therapeutic / ameliorating agent for diseases such as hematopoietic tumors and solid tumors based on the action of inducing differentiation.
【０００２】[0002]
【発明の背景】わが国における死亡原因の第一位を癌が
占めるようになって久しく、しかも患者数は年々増加し
てきており、有効性および安全性の高い薬剤や治療法の
開発が、今や国民・研究者・行政の最大関心事となって
いる。BACKGROUND OF THE INVENTION Cancer has become the leading cause of death in Japan for a long time, and the number of patients has been increasing year by year, and the development of highly effective and safe drugs and treatments is now in the national stage.・ It has become a major concern for researchers and government.
【０００３】癌（腫瘍）は発現部位・病理像・症状等に
より多岐に分類されるが、造血器腫瘍の代表的疾患であ
る白血病は血液細胞（白血球）の腫瘍であり、未分化の
各種幼若型白血球細胞の増殖が特徴である。またそれら
の中でも、増加している腫瘍細胞が未成熟な芽球である
ものを急性白血病、成熟細胞であるものを慢性白血病と
分類しており、多岐にわたる臨床症状を呈するが、その
多くは、正常造血の抑制に基づく症状と、他臓器への浸
潤・圧迫に基づく症状に大別することができる。具体的
には、正常血球細胞の現象は赤血球減少による貧血・顆
粒球減少による感染症や発熱・血小板の減少による出血
傾向として現れ、正常造血の抑制は骨髄不全を招く。癌
が予後不良な疾患であることは一般よく知られるところ
であり、これまでにも種々の薬剤や治療方法が検討され
てきた。[0003] Cancer (tumor) is categorized into various types according to the site of expression, pathological image, symptom, and the like. Leukemia, which is a typical disease of hematopoietic tumors, is a tumor of blood cells (white blood cells) and various undifferentiated infants. Characterized by the proliferation of juvenile white blood cells. Among them, those whose increasing tumor cells are immature blasts are classified as acute leukemia, and those whose mature cells are mature cells are classified as chronic leukemia, and various clinical symptoms are exhibited, but most of them are Symptoms due to suppression of normal hematopoiesis and symptoms due to invasion / compression of other organs can be roughly classified. Specifically, the phenomenon of normal blood cells appears as anemia due to erythrocytopenia / infection due to granulocytopenia and bleeding tendency due to fever / platelet reduction, and suppression of normal hematopoiesis leads to bone marrow failure. It is generally well known that cancer is a disease with a poor prognosis, and various drugs and treatment methods have been studied so far.
【０００４】それらの中でも薬物治療法の基礎となる考
え方は、腫瘍細胞である白血病細胞をすべて死滅させる
ことにより治療効果を得るというものであり、従ってよ
りよい治療成績を上げるために、増殖能が異常に高い腫
瘍に対し、細胞毒性による殺細胞作用をより強力に示す
薬剤の開発や、併用療法、高濃度・多量投与療法などが
試みられてきた。しかしこれらの薬剤や治療法は、腫瘍
細胞だけに特異的に作用するのではなく、正常細胞に対
しても毒性を示すため、心臓・心筋障害、骨髄機能抑
制、悪心・嘔吐、神経障害、脱毛等の重篤な副作用が発
現し、治療効果にも限界があった。Among them, the basic idea of the drug treatment method is to obtain a therapeutic effect by killing all leukemia cells which are tumor cells. Therefore, in order to obtain better therapeutic results, the proliferative ability is increased. For abnormally high tumors, attempts have been made to develop drugs that more strongly show cytotoxicity due to cytotoxicity, combination therapy, and high-dose / high-dose therapy. However, these drugs and treatments not only act specifically on tumor cells but also show toxicity on normal cells, so that cardiac / myocardial disorders, suppression of bone marrow function, nausea / vomiting, neuropathy, hair loss. There were serious side effects such as, and the therapeutic effect was limited.
【０００５】一方、従来の制癌剤と比較して安全性のよ
り高い各種分化誘導剤が、in vitroにおいて腫瘍細胞を
成熟細胞へ分化誘導する事実は知られており、分化誘導
療法への期待が集まっていたが、残念ながら従来の分化
誘導剤では臨床での有用性が認められていなかった。し
かし1988年にヒュン(Huang) らが、オールトランス−レ
チノイン酸（以下、ATRA）が急性前骨髄性白血病（以
下、APL)患者に対し100%に近い完全寛解をもたらした臨
床成績を報告して以来［ブラッド(Blood), 72,567-572,
1988.]、世界各国においてその効果が再確認され、造血
器腫瘍のみならず固形腫瘍を含めた広い範囲の癌に対す
る分化誘導療法に期待が高まりつつある。[0005] On the other hand, it is known that various differentiation inducers, which are more safe than conventional anticancer agents, induce tumor cells to differentiate into mature cells in vitro, and expectations for differentiation induction therapy are gathering. However, unfortunately, conventional differentiation inducers have not been found to be clinically useful. However, in 1988, Huang et al. Reported clinical results in which all-trans-retinoic acid (ATRA) brought about 100% complete remission in patients with acute promyelocytic leukemia (APL). Since then [Blood, 72 , 567-572,
1988.], its effects have been reconfirmed in various countries around the world, and expectations are increasing for a differentiation-inducing therapy for a wide range of cancers including solid tumors as well as hematopoietic tumors.
【０００６】[0006]
【従来技術】前述のように、ATRAが臨床において APLに
有効であることは、ヒュン(Huang)ら［ブラッド(Bloo
d), 72,567-572,1988.]を始め、キャステン(Castaign
e）ら［ブラッド(Blood), 76,1704-1709,1990.]、ワー
レル(Warrell) ら［ニューイングランド・ジャーナル・
オブ・メディスン(New Engl.J.Med.),324,1385-1393,19
91.]など、多く研究者が報告している。2. Description of the Related Art As mentioned above, ATRA is effective for APL in clinical practice by Huang et al. [Blood].
d), 72 , 567-572,1988.], and Castaign
e) et al. [Blood (Blood), 76, 1704-1709,1990. ], Wareru (Warrell) et al. [New England Journal
Of Medicine (New Engl.J.Med.), 324 , 1385-1393,19
91.] and many other researchers have reported.
【０００７】またオルソン(Olsson)らは、ビタミンＤ3
の生理活性型代謝物である 1α,25-ジヒドロキシコレカ
ルシフェロール（以下、活性V.D3）が、ヒト・リンパ腫
培養細胞系（U937) において分化誘導作用を有すること
を報告している［キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),
43(12Pt1),5862-5867,1983.]。これより分化誘導作用を
有する活性V.D3誘導体の開発も盛んに行われるようにな
り、例えば特開昭61-33165号公報には24−アルキルーデ
ヒドロビタミンＤ3 誘導体が抗腫瘍作用を有すること
が、また特開昭 61-140560号公報には20−オキサ-21-ノ
ル−ビタミンＤ3誘導体が分化誘導作用を有すること
が、それぞれ開示されている。Olsson et al. Also reported that vitamin D 3
It has been reported that the physiologically active metabolite of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol (hereinafter referred to as active VD 3 ) has an action of inducing differentiation in a human lymphoma cell line (U937) [Cancer Research (Cancer Res.),
43 (12Pt1), 5862-5867, 1983.]. As a result, active VD 3 derivatives having a differentiation-inducing action have been actively developed, and for example, JP-A-61-33165 discloses that 24-alkyl-dehydrovitamin D 3 derivatives have an antitumor action. and Japanese Patent Publication No. Sho 61-140560 20-oxa-21-nor - vitamin D 3 derivative that has a differentiation inducing action, is disclosed, respectively.
【０００８】ツァン(Zhang) らは、ブファリン(Bufali
n）がヒト白血病細胞の培養細胞系であるHL60、U937お
よび ML1において分化誘導作用を示したことを報告して
いる［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Biophys.Res.C
ommun.),178(2),686-693,1991.およびキャンサー・リサ
ーチ(Cancer Res.),52(17),4634-4641,1992.] 。[0008] Zhang et al.
n) showed a differentiation-inducing action in cultured cell lines of human leukemia cells, HL60, U937 and ML1 [Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem.Biophys.Res.C).
ommun.), 178 (2), 686-693, 1991. and Cancer Res., 52 (17), 4634-4641, 1992.].
【０００９】また上記以外にも分化誘導作用を有する化
合物として、バカラーニ(Baccarani）らはシトシン・ア
ラビノシド(Ara-C）を［ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ヘマトロジー(Br.J.Haematol.),42,485-487,197
9.]、モーリン(Morin) らはアクラシノマイシンＡを
［キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),44,2807-2812,1
984.] 、森屋らはインターフェロン−αを［臨床血液,3
2,170-172,1991.]に報告している。In addition to the compounds mentioned above, Baccarani et al. Also used cytosine arabinoside (Ara-C) [British Journal
Of Hematology (Br.J.Haematol.), 42 , 485-487,197
9.], Morin et al. [Acecinomycin A] [Cancer Res., 44 , 2807-2812,1
984.], Moriya et al. [Interferon-α] [Clinical Blood, 3
2 , 170-172, 1991.].
【００１０】石倉らは、マウス骨髄球性白血病の培養細
胞系を用いて、ゲラニル・ファルネソール（3,7,11,15,
19−ペンタメチル-2、6、10、14、18-エイコサペンタエン−
1-オール）が分化誘導作用を有することを報告している
［ロイケミア・リサーチ(Leukemia Res.),8(5),843-85
2,1984.] 。[0010] Ishikura et al. Used geranyl farnesol (3,7,11,15,
19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaene-
1-ol) has been reported to have a differentiation-inducing action [Leukemia Res., 8 (5), 843-85.
2, 1984.].
【００１１】[0011]
【本発明が解決しようとする問題点】ATRAおよびその誘
導体は、皮膚癌や難治性皮膚角化疾患である乾癬の治療
に利用されているが、脂溶性が極めて高いため、長期間
投与すると肝臓の肥大・神経異常・食欲不振・嘔吐・脱
毛・そう痒感等のビタミンＡ過剰症状を発現しやすいこ
とが広く知られており、かつ投与を中止しても肝臓や組
織に長期間残留するため、副作用が一度発現すると長期
間消失しない重大な欠点がある。またATRAが APLに有効
であることは前述の通りであるが、 APLが全白血病患者
中に占める割合は約5%と非常に少なく、他の多くのタイ
プの急性白血病患者にはほとんど無効であった。さらに
寛解後も投与を中止すると再発しやすい問題もあった。[Problems to be Solved by the Invention] ATRA and its derivatives are used for the treatment of skin cancer and psoriasis, which is an intractable cutaneous keratinization disease. It is widely known that Vitamin A hypersymptoms such as hypertrophy, neurological abnormalities, loss of appetite, vomiting, hair loss, and pruritus are likely to develop, and remain in the liver and tissues for a long time even after administration is discontinued. However, there is a serious drawback that side effects do not disappear once they occur. Although ATRA is effective for APL as described above, APL accounts for only 5% of all leukemia patients, and it is almost ineffective for many other types of acute leukemia patients. It was Furthermore, there was a problem that if the drug was discontinued after remission, it would easily recur.
【００１２】ビタミンＤ3 誘導体は骨粗鬆症などの治療
に利用されているが、腸管でのカルシウム吸収および腎
臓におけるカルシウム再吸収を促進するので、投与量が
過剰になると高カルシウム血症を引き起こし、石灰沈着
に起因する腎臓障害や消化器障害をもたらすことが知ら
れている。このため投与期間中は定期的に血清カルシウ
ム値を検査しなければならず、臨床では非常に使いにく
い問題点がある。さらにビタミンＤ3 誘導体の分化誘導
作用は、ヒト前骨髄球性白血病の培養細胞系であるHL60
には有効であるが、他のタイプのモデルにおいては有効
性が認められていない。Vitamin D 3 derivatives are used for the treatment of osteoporosis and the like, but since they promote calcium absorption in the intestinal tract and calcium reabsorption in the kidney, excessive dose causes hypercalcemia and calcification. It is known to cause renal disorder and digestive disorder caused by. Therefore, the serum calcium level must be regularly tested during the administration period, which is very difficult to use clinically. Furthermore, the differentiation-inducing effect of vitamin D 3 derivatives is HL60, which is a cultured cell line of human promyelocytic leukemia.
, But not in other types of models.
【００１３】ブファリンは臨床には応用されていないた
め、その安全性に関して全く不明であり、ヒトでの有用
性を予測することはできなかった。Since bufarin has not been clinically applied, its safety is completely unknown and its usefulness in humans could not be predicted.
【００１４】さらにシトシン・アラビノシドやアクラシ
ノマイシンＡも安全性上の問題から国内では薬剤として
許可されておらず、インターフェロン−αの抗腫瘍作用
も期待されたほどではなかった。Furthermore, cytosine arabinoside and aclacinomycin A have not been approved as drugs in Japan due to safety concerns, and the antitumor effect of interferon-α was not as high as expected.
【００１５】ゲラニル・ファルネソールの分化誘導作用
に関する評価結果はマウス白血病細胞培養細胞系におけ
るものである。その後ヒト白血病細胞培養細胞系での評
価結果は全く報告されていないので、種の異なる細胞間
での薬剤感受性の差を考慮すると、ヒトでの有効性は一
切不明であった。The results of evaluation of the differentiation-inducing action of geranyl farnesol are in a mouse leukemia cell culture cell line. Since the results of evaluation in human leukemia cell culture cell lines were not reported at all, the efficacy in humans was completely unknown in consideration of the difference in drug sensitivity between cells of different species.
【００１６】このように、各種癌に対して優れた有効性
と安全性を兼ね備えた薬剤はないのが現状であり、臨床
で広範囲の癌に対し有用性の高い医薬品の開発が強く望
まれていた。As described above, at present, there is no drug having excellent efficacy and safety against various cancers, and it is strongly desired to develop a drug having high utility against a wide range of cancers clinically. It was
【００１７】[0017]
【課題を解決するための手段】本発明にかかる、δ−ト
コフェロールは抗酸化作用および抗ビタミンＥ欠乏症作
用を有する化合物として公知であり、医薬、化粧品、食
品添加物、安定化剤、工業原料などとして、すでに一般
に広く用いられている。またらδ−トコフェロールには
ビタミンＡに見られるような過剰症などの副作用はな
く、極めて安全性の高い化合物でもある。本発明者ら
は、δ−トコフェロールが、優れた生理活性とヒトや動
物への安全性が高いという要件を兼ね備えていることに
着目し、永年他の疾患への有効性も検討してきた。その
結果、意外にもδ−トコフェロールが分化誘導作用も有
しており、造血器腫瘍・固形腫瘍などの各種癌に対する
治療・改善剤として所期の目的を達成できることを見い
出し本発明を完成した。δ−トコフェロールは下記化学
構造式で表される。The δ-tocopherol according to the present invention is known as a compound having an antioxidant action and an anti-vitamin E deficiency action, and is used as a drug, a cosmetic, a food additive, a stabilizer, an industrial raw material, etc. Has already been widely used. Moreover, δ-tocopherol is a compound with extremely high safety without side effects such as excess disease seen in vitamin A. The present inventors have paid attention to the fact that δ-tocopherol has both excellent physiological activity and high safety for humans and animals, and have long been investigating the efficacy against other diseases. As a result, they have surprisingly found that δ-tocopherol also has a differentiation-inducing action and can achieve the intended purpose as a therapeutic / ameliorating agent for various cancers such as hematopoietic tumors and solid tumors, and completed the present invention. δ-tocopherol is represented by the following chemical structural formula.
【００１８】[0018]
【化１】 [Chemical 1]
【００１９】δ−トコフェロールは分子内に３個の不斉
炭素原子を有し、計８種類の光学異性体が存在するが、
本発明においては限定されずいずれの異性体でもよい。
さらに本発明においてはこれらの光学異性体のうち一種
類のみを用いてもよいし、２種類以上の混合物を用いて
もよく限定されない。またδ−トコフェロールには、天
然抽出物と合成品とがあるが、由来も限定されない。な
おδ−トコフェロールは、医薬品、化粧品、食品、工業
原料などとして広く販売されており、容易に入手するこ
とができる。Δ-Tocopherol has three asymmetric carbon atoms in the molecule and there are a total of eight optical isomers.
The present invention is not limited and any isomer may be used.
Further, in the present invention, only one of these optical isomers may be used, or a mixture of two or more types may be used without any limitation. Although there are natural extracts and synthetic products of δ-tocopherol, the origin is not limited. In addition, δ-tocopherol is widely sold as pharmaceuticals, cosmetics, foods, industrial raw materials and the like, and can be easily obtained.
【００２０】従って本発明の目的は、分化誘導作用を有
する臨床的有用性の高い、各種癌に対する治療・改善剤
を提供することにある。具体的にはδ−トコフェロール
を有効成分とする、造血器腫瘍・固形腫瘍等の各種癌・
悪性腫瘍の治療・改善剤、および本化合物の分化誘導作
用が有効な疾患の治療・改善剤に関する。ここで造血器
腫瘍の具体的疾患名の一例としては、例えば急性白血
病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクロ
グロブリン血症などを挙げることができ、また固形腫瘍
としては、例えば脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道
癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵癌、膵島細
胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸
腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチ
ノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉
腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、胎児性横紋筋肉
腫、網膜芽細胞種などを挙げることができるが、本発明
の対象疾患がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。[0020] Therefore, an object of the present invention is to provide a therapeutic / ameliorating agent for various cancers, which has a differentiation inducing action and is highly clinically useful. Specifically, various cancers such as hematopoietic tumors and solid tumors containing δ-tocopherol as an active ingredient
The present invention relates to a therapeutic / ameliorating agent for malignant tumors and a therapeutic / ameliorating agent for diseases for which the differentiation-inducing action of the present compound is effective. Here, examples of specific disease names of hematopoietic organ tumors include, for example, acute leukemia, chronic leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, macroglobulinemia, etc., and solid tumors include, for example, brain tumors, Head and neck cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, pancreatic islet cell cancer, renal cell cancer, adrenocortical cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, ovarian cancer, uterus Cancer, choriocarcinoma, thyroid cancer, malignant carcinoid tumor, skin cancer, malignant melanoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, neuroblastoma, Wilms tumor, fetal rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, etc. However, it goes without saying that the target diseases of the present invention are not limited to these.
【００２１】また本発明においては上記治療・改善剤と
しての有効性に加え、長期間投与しても極めて高い安全
性が期待できることから、長期間治療を続けることが可
能となり、癌患者のクオリティー・オブ・ライフの改善
に大きく貢献する発明であると言える。Further, in the present invention, in addition to the above-mentioned efficacy as a therapeutic / improving agent, extremely high safety can be expected even after long-term administration, which makes it possible to continue treatment for a long period of time, and to improve the quality of cancer patients. It can be said that this is an invention that greatly contributes to the improvement of life.
【００２２】なおδ−トコフェロールは、急性毒性試験
を行っても明らかな変化は認められずLD50値は報告され
ていないが、すでに医薬品、化粧品、食品などとして広
く利用されており、安全性は確認されている。It should be noted that δ-tocopherol does not show a clear change even when an acute toxicity test is conducted and its LD 50 value has not been reported, but it is already widely used as a drug, cosmetics, food, etc. It has been confirmed.
【００２３】投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤お
よび注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製
剤担体を用いて常法により製造することができる。Examples of dosage forms include powders, fine granules,
Oral and injection preparations such as granules, tablets, coated tablets, capsules and the like can be mentioned. In the case of formulation, it can be produced by a conventional method using an ordinary formulation carrier.
【００２４】すなわち経口製剤を製造するには、δ−ト
コフェロールと賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプ
セル剤等とする。That is, in order to produce an oral preparation, δ-tocopherol, an excipient, and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added, and then, according to a conventional method. Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc.
【００２５】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。As the excipient, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc., and as the binder,
For example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc. For example, starch, agar, gelatin powder,
Crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium, etc., and examples of lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hardened vegetable oil, etc. As for the flavoring agent, cocoa powder, peppermint brain, aroma powder, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used as the flavoring agent. Needless to say, these tablets and granules may be sugar-coated or may be appropriately coated if necessary.
【００２６】また注射用製剤を製造する際には、δ−ト
コフェロールにpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必
要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法に
より製剤化する。In the case of producing an injectable preparation, δ-tocopherol is added with a pH adjusting agent, a solubilizing agent, an isotonicity adjusting agent, etc., and if necessary, a solubilizing agent, a stabilizing agent, etc. To formulate.
【００２７】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。The method for producing the external preparation is not limited,
It can be produced by a conventional method. That is, as the base material used for formulation, pharmaceuticals, quasi drugs,
It is possible to use various raw materials commonly used for cosmetics and the like.
【００２８】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて他の分化誘導作用を有する成分、
血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン
類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合する
こともできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用
剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。Specific examples of the base material used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric acids. Raw materials such as alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, and purified water are added, and if necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. are added. But you can
The base material for the external preparation according to the present invention is not limited to these. In addition, if necessary, other components having an action of inducing differentiation,
Components such as a blood flow promoter, a bactericidal agent, an anti-inflammatory agent, a cell activator, vitamins, amino acids, a moisturizer, and a keratolytic agent can also be added. The amount of the above-mentioned base material added is such that the concentration is usually set in the production of the external preparation.
【００２９】本発明におけるδ−トコフェロールの臨床
投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異
なり限定されず、また化合物の種類・投与経路などによ
っても異なるが、通常成人１日あたり 0.1mg〜10g であ
り、好ましくは 1mg〜5gであり、さらに好ましくは 10m
g 〜1gであり、これを経口、静脈内または経皮投与す
る。The clinical dose of δ-tocopherol in the present invention varies depending on the symptoms, severity, age, complications and the like, and is not limited. It is usually 0.1 per adult per day, although it varies depending on the kind of compound, administration route and the like. mg to 10 g, preferably 1 mg to 5 g, more preferably 10 m
g ~ 1g, which is administered orally, intravenously or transdermally.
【００３０】次に本発明を具体的に説明するため以下に
実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されない
ことは言うまでもない。Next, examples will be given below to specifically describe the present invention, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
【００３１】[0031]
【実施例】実施例１ 顆粒剤 Example 1 Granule
【００３２】[0032]
【表１】 [Table 1]
【００３３】実施例２ 錠剤 Example 2 tablets
【００３４】[0034]
【表２】 [Table 2]
【００３５】実施例３ 注射剤 Example 3 Injection
【００３６】[0036]
【表３】 [Table 3]
【００３７】実施例４ 外用剤 Example 4 External preparation
【００３８】[0038]
【表４】 [Table 4]
【００３９】[0039]
【発明の効果】次に本発明化合物の分化誘導剤としての
有用性を示すため、各種ヒト白血病細胞培養系に対する
効果実験例を挙げる。なお実験に用いた細胞系は以下の
通りである。 (1) U937；ヒト単芽球様白血病細胞 (2) ML1 ；ヒト骨髄芽球様白血病細胞 (3) K562；ヒト骨髄赤芽球白血病細胞 (4) HL60；ヒト前骨髄性白血病細胞EFFECTS OF THE INVENTION Next, in order to show the usefulness of the compounds of the present invention as agents for inducing differentiation, examples of effects on various human leukemia cell culture systems will be described. The cell lines used in the experiment are as follows. (1) U937; human monoblastoid leukemia cells (2) ML1; human myeloblastoid leukemia cells (3) K562; human myeloblastic leukemia cells (4) HL60; human promyelocytic leukemia cells
【００４０】（方法）本発明にかかる分化誘導作用の評
価は、文献に記載されている方法［中谷ら、キャンサー
・リサーチ(Cancer Res.),48,4201-4205,1988.] に従っ
て行い、下記分化誘導マーカーについて測定・評価し
た。 (1) 正常細胞への分化誘導マーカーであるニトロブルー
テトラゾリウム（以下、 NBT）還元能は、細胞を NBT試
薬と37℃で40分間インキュベートし、還元されて生じた
フォルマザンを顕微鏡で観察して評価した。 (2) 細胞の viability（死細胞の割合）はトリパンブル
ー試薬で染色された細胞を死細胞とし、全体の細胞数に
対する百分率を算出した。(Method) Evaluation of the differentiation-inducing action according to the present invention was carried out according to the method described in the literature [Nakaya et al., Cancer Res., 48 , 4201-4205, 1988.]. The differentiation induction marker was measured and evaluated. (1) The ability to reduce nitroblue tetrazolium (NBT), which is a marker for inducing differentiation into normal cells, was evaluated by incubating cells with NBT reagent for 40 minutes at 37 ° C and observing the reduced formazan under a microscope. did. (2) For the viability of cells (percentage of dead cells), the cells stained with Trypan blue reagent were regarded as dead cells, and the percentage of the total number of cells was calculated.
【００４１】（結果）実験１ ヒト単芽球様白血病細胞 U937 に対する分化誘
導作用 ヒト単芽球様白血病細胞 U937 に対する、δ−トコフェ
ロールの濃度と分化誘導作用の関係を図１に示す。(Results) Experiment 1 Induction of differentiation into human monoblastoid leukemia cell U937
For guiding action human single lymphoblastoid leukemia cells U937, shown in Figure 1 the relationship between differentiation-inducing action and concentration of δ- tocopherol.
【００４２】[0042]
【図１】[Figure 1]
【００４３】図１から明らかなように、δ−トコフェロ
ールの濃度の増加と共に分化誘導能は増加し、100 μM
のδ−トコフェロール処理では約 50%の細胞に分化が認
められた。また細胞の増殖阻害もδ−トコフェロール濃
度の増加と共に認められ、20μM のδ−トコフェロール
で約 50%の増殖が阻害された。従って、δ−トコフェロ
ールはU937細胞の分化を誘導することが明らかである。As is clear from FIG. 1, the differentiation-inducing ability increases with an increase in the concentration of δ-tocopherol, and 100 μM
Differentiation was observed in about 50% of the cells treated with δ-tocopherol. In addition, cell growth inhibition was also observed with an increase in δ-tocopherol concentration, and about 50% of the growth was inhibited by 20 μM δ-tocopherol. Therefore, it is clear that δ-tocopherol induces the differentiation of U937 cells.
【００４４】実験２ ヒト骨髄芽球様白血病細胞 ML1に
対する分化誘導作用 ヒト骨髄芽球様白血病細胞 ML1に対する、δ−トコフェ
ロールの濃度と分化誘導作用の関係を図２に示す。 Experiment 2 On human myeloblast-like leukemia cell ML1
2 shows the relationship between the concentration of δ-tocopherol and the differentiation-inducing action on human myeloblast-like leukemia cells ML1.
【００４５】[0045]
【図２】[Fig. 2]
【００４６】図２から明らかなように、δ−トコフェロ
ールの濃度の増加と共に分化誘導能は増加し、100 μM
のδ−トコフェロール処理では約 60%の細胞に分化が認
められた。一方細胞の増殖阻害は認められなかった。従
って、δ−トコフェロールはML1細胞の分化を誘導する
ことが明らかである。As is clear from FIG. 2, the differentiation-inducing ability increases with an increase in the concentration of δ-tocopherol, and 100 μM
When treated with δ-tocopherol, about 60% of cells were differentiated. On the other hand, cell growth inhibition was not observed. Therefore, it is clear that δ-tocopherol induces the differentiation of ML1 cells.
【００４７】実験３ ヒト骨髄赤芽球白血病細胞 K562
に対する分化誘導作用 ヒト骨髄赤芽球白血病細胞 K562 に対する、δ−トコフ
ェロールの濃度と分化誘導作用の関係を図３に示す。 Experiment 3 Human Bone Marrow Erythroblastic Leukemia Cell K562
FIG. 3 shows the relationship between the concentration of δ-tocopherol and the differentiation-inducing action on human bone marrow erythroblastic leukemia cells K562.
【００４８】[0048]
【図３】[Figure 3]
【００４９】図３から明らかなように、δ−トコフェロ
ールの濃度の増加と共に分化誘導能は明らかに増加し、
100 μM のδ−トコフェロール処理では100%の細胞に分
化が認められた。一方細胞の増殖阻害も100 μM のδ−
トコフェロール処理で約95%に認められた。この結果よ
り、δ−トコフェロールはより特徴的にヒト骨髄赤芽球
白血病細胞K562細胞の分化を誘導することが明らかであ
る。As is clear from FIG. 3, the differentiation-inducing ability obviously increases with an increase in the concentration of δ-tocopherol,
Treatment with 100 μM δ-tocopherol showed differentiation in 100% of the cells. On the other hand, cell growth inhibition was also observed at 100 μM δ-
It was observed in about 95% by tocopherol treatment. From this result, it is clear that δ-tocopherol more characteristically induces differentiation of human myeloerythroblastic leukemia cell K562 cells.
【００５０】実験４ ヒト前骨髄性白血病細胞 HL60 に
対する分化誘導作用 次にヒト骨髄芽球様白血病細胞 HL60 に対する、δ−ト
コフェロールの濃度と分化誘導作用の関係を図２に示
す。 Experiment 4 Human promyelocytic leukemia cells HL60
On the differentiation inducing action and then human myeloblastic like leukemia cells HL60 against, Figure 2 shows the relationship between differentiation-inducing action and concentration of δ- tocopherol.
【００５１】[0051]
【図４】[Figure 4]
【００５２】図４から明らかなように、δ−トコフェロ
ールの濃度の増加と共に分化誘導能は増加し、100 μM
のδ−トコフェロール処理では約 55%の細胞に分化が認
められた。一方細胞の増殖阻害も100 μM のδ−トコフ
ェロール処理で約82% に認められた。従って、δ−トコ
フェロールはHL60細胞の分化を誘導することが明らかで
ある。As is clear from FIG. 4, the differentiation-inducing ability increases with an increase in the concentration of δ-tocopherol, and 100 μM
Differentiation was observed in about 55% of the cells treated with δ-tocopherol. On the other hand, cell growth inhibition was also observed in about 82% by treatment with 100 μM δ-tocopherol. Therefore, it is clear that δ-tocopherol induces the differentiation of HL60 cells.
【００５３】上記実験例の結果から、δ−トコフェロー
ルは10-5M 台の濃度で発生段階の異なる各種ヒト白血病
細胞の分化を誘導すること、しかもヒト骨髄赤芽球白血
病細胞に対してその効果はより顕著であることが明らか
である。この結果は、これまでに報告されている分化誘
導の至適濃度（ RA ；10-6Ｍ、活性V.D3；10-8Ｍ）と比
較すると若干弱いが、δ−トコフェロールの優れた安全
性も考慮すれば、臨床上の有用性は、逆にδ−トコフェ
ロールの方がより高いことは明らかであるFrom the results of the above experimental example, δ-tocopherol induces the differentiation of various human leukemia cells having different developmental stages at a concentration of 10 −5 M, and its effect on human myeloerythroblastic leukemia cells. It is clear that is more pronounced. This result is slightly weaker than the optimal concentration for induction of differentiation (RA; 10 -6 M, active VD 3 ; 10 -8 M) reported so far, but the excellent safety of δ-tocopherol is also shown. Considering it, it is clear that δ-tocopherol, on the contrary, has higher clinical utility.
【００５４】さらに本発明者らは、δ−トコフェロール
が造血器腫瘍のみならず固形腫瘍にも有効であることを
確認するために、δ−トコフェロールのマウス由来 B16
メラノーマ細胞に対する分化誘導作用についても検討し
た。Furthermore, the present inventors have confirmed that δ-tocopherol is effective not only for hematopoietic tumors but also for solid tumors.
The effect of inducing differentiation on melanoma cells was also examined.
【００５５】実験５ マウス由来 B16メラノーマ細胞に
対するトコフェロール同族体の分化誘導作用 マウス由来 B16メラノーマ細胞に対するδ−トコフェロ
ール同族体の分化誘導作用を、メラニン生成能を指標と
して評価した。すなわちB16メラノーマ細胞を継代培養後、 2
×104 セル/ml になるよう 10%FCS MEM*に加え培養用シ
ャーレ（φ＝10cm）にて24時間培養した。培養後、各試
料が毒性を示さなかった濃度（7.5 ×10-6 M）に調製し
た 10%FCS MEM で培地交換を行った後、同条件で 5日間
培養した。培養後、等張緩衝塩類溶液［日水製薬製、商
品名；Dulbecco's PBS(-) ］で洗浄し、0.25% トリプシ
ン／エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)溶液を用いて細
胞を集め、さらに上記等張緩衝塩類溶液で再び洗浄した
後、遠心分離(100G)して細胞を得た。（ 10%FCS MEM*；
標準培地に 10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプト
マイシンおよび炭酸水素ナトリウムを添加した培地） Experiment 5 Mouse-derived B16 melanoma cells
Differentiation-inducing action of tocopherol homologues on the basis of the differentiation-inducing action of δ-tocopherol homologues on mouse-derived B16 melanoma cells was evaluated using the melanin-producing ability as an index. That is, after subculturing B16 melanoma cells,
The cells were added to 10% FCS MEM * at a density of × 10 4 cells / ml and cultured in a petri dish for culture (φ = 10 cm) for 24 hours. After culturing, the medium was exchanged with 10% FCS MEM adjusted to a concentration (7.5 × 10 -6 M) in which each sample did not show toxicity, and then cultivated for 5 days under the same conditions. After culturing, the cells are washed with isotonic buffered saline [Nissui Pharmaceutical, trade name; Dulbecco's PBS (-)], cells are collected with 0.25% trypsin / ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) solution, and the above isotonic buffer is added. After washing again with a saline solution, centrifugation (100 G) was performed to obtain cells. (10% FCS MEM * ;
(Standard medium supplemented with 10% fetal bovine serum, penicillin, streptomycin and sodium bicarbonate)
【００５６】得られた細胞に1mM-フェニルメチルスルホ
ニルフルオリド(PMSF) 1mlを添加したリン酸緩衝液を加
えた後、及川らの方法（エール・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・メディスン[Yale J.Biol.Med.], 46、500
-507,1973.）にしたがって総メラニン量を吸光度（λ＝
400nm ）で測定し評価した。After adding a phosphate buffer containing 1 ml of 1 mM-phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF) to the obtained cells, the method of Oikawa et al. (Yale Journal of Biological Medicine [Yale J. Biol.Med.], 46 , 500
-507,1973.) Total melanin amount according to absorbance (λ =
It was measured at 400 nm) and evaluated.
【００５７】表８に、マウス由来 B16メラノーマ細胞に
対するトコフェロール同族体の分化誘導作用を示す。Table 8 shows the differentiation-inducing action of tocopherol homologues on mouse-derived B16 melanoma cells.
【００５８】[0058]
【表５】 [Table 5]
【００５９】表５から明らかなように、7.5 ×10-6M の
δ−トコフェロールにて５日間培養した処理した B16メ
ラノーマ細胞の蛋白量あたりの総メラニン量（ユーメラ
ニンおよびフェオメラニン）は、コントロール培養細胞
に比べ約 45%低下しており、特にユーメラニン量は約 5
0%低下した。この時の細胞内チロシナーゼ量は、δ−ト
コフェロール処理により明らかに減少したことが SDS電
気泳動法により確認された。また５日間培養後の細胞数
は、コントロールと比較してδ−トコフェロール処理に
より約 40%に減少し、分化誘導に伴う生育阻害を受け
た。 B16メラノーマ細胞に対するδ−トコフェロールの
IC50(細胞の増殖を 50%阻害する濃度）は9.7×10-4M
であり、メラニン生成を阻害する機構が細胞毒性による
ものではないことは明確である。As is clear from Table 5, the total amount of melanin per unit protein (Eumelanin and Pheomelanin) of B16 melanoma cells treated with 7.5 × 10 −6 M δ-tocopherol for 5 days was the control. It is about 45% lower than that of cultured cells, and especially the amount of eumelanin is about 5%.
It decreased by 0%. It was confirmed by SDS electrophoresis that the amount of intracellular tyrosinase at this time was obviously decreased by the treatment with δ-tocopherol. The number of cells after culturing for 5 days was reduced to about 40% by the treatment with δ-tocopherol as compared with the control, and the growth was inhibited by the induction of differentiation. Of delta-tocopherol against B16 melanoma cells
IC 50 (concentration that inhibits cell growth by 50%) is 9.7 × 10 -4 M
It is clear that the mechanism that inhibits melanin production is not due to cytotoxicity.
【００６０】上記の結果はδ−トコフェロールの固形腫
瘍に対する有効性をも示すものであり、δ−トコフェロ
ールの造血器腫瘍の分化誘導のみに止まらない幅広い適
応性を示唆するものである。The above results also show the efficacy of δ-tocopherol on solid tumors, suggesting a wide range of applicability of δ-tocopherol not only for inducing differentiation of hematopoietic tumors.
【００６１】[0061]
【図１】 ヒト単芽球様 U937 細胞に対するδ−トコフ
ェロールの濃度と分化誘導作用との関係を示した図であ
る。（各群とも n=3、平均±標準誤差で示す）FIG. 1 is a graph showing the relationship between the concentration of δ-tocopherol and the differentiation-inducing action on human monoblastoid U937 cells. (N = 3 for each group, shown as mean ± standard error)
【図２】 ヒト骨髄芽球様白血病細胞 ML1に対する、δ
−トコフェロールの濃度と分化誘導作用の関係を示した
図である。（各群とも n=3、平均±標準誤差で示す）[Fig. 2] δ for human myeloblast-like leukemia cell ML1
FIG. 6 is a view showing the relationship between the concentration of tocopherol and the differentiation inducing action. (N = 3 for each group, shown as mean ± standard error)
【図３】 ヒト骨髄赤芽球白血病細胞 K562 に対するδ
−トコフェロールの濃度と分化誘導作用との関係を示し
た図である。（各群とも n=3、平均±標準誤差で示す）FIG. 3: δ for human bone marrow erythroblastic leukemia cell K562
FIG. 6 is a diagram showing the relationship between the concentration of tocopherol and the differentiation-inducing action. (N = 3 for each group, shown as mean ± standard error)
【図４】 前骨髄性白血病細胞 HL60 に対するδ−トコ
フェロールの濃度と分化誘導作用との関係を示した図で
ある。（各群とも n=3、平均±標準誤差で示す）FIG. 4 is a diagram showing the relationship between the concentration of δ-tocopherol and the differentiation-inducing action on promyelocytic leukemia cells HL60. (N = 3 for each group, shown as mean ± standard error)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田邊 義雄 埼玉県本庄市東台 ２−３−９ メゾン小 暮201 (72)発明者 大沢 重光 埼玉県本庄市見福 １−10−12 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (72) Inventor Yoshio Tanabe 2-3-9 Higashidai, Honjo City, Saitama Prefecture Maison Kogure 201 (72) Inventor Shigemitsu Osawa 1-10-12 Mifuku, Honjo City, Saitama Prefecture
Claims (6)
胞分化誘導剤。1. A cell differentiation inducer containing δ-tocopherol as an active ingredient.
細胞分化誘導剤。2. The cell differentiation inducer according to claim 1, which is a therapeutic agent for hematopoietic tumor.
腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症からなる群よ
り選ばれた疾患の治療・改善剤である請求項２記載の細
胞分化誘導剤。3. The cell differentiation inducer according to claim 2, which is a therapeutic / ameliorating agent for a disease selected from the group consisting of acute leukemia, chronic leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, and macroglobulinemia.
胞分化誘導剤。4. The agent for inducing cell differentiation according to claim 1, which is a therapeutic agent for solid tumors.
癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胆嚢・胆管癌、膵癌、膵島細
胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸
腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチ
ノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉
腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、胎児性横紋筋肉
腫、網膜芽細胞種からなる群より選ばれた疾患の治療・
改善剤である請求項４記載の細胞分化誘導剤。5. A brain tumor, head and neck cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, islet cell cancer, renal cell cancer, adrenal cortex cancer, bladder cancer, prostate cancer, Testicular tumor, ovarian cancer, uterine cancer, choriocarcinoma, thyroid cancer, malignant carcinoid tumor, skin cancer, melanoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, neuroblastoma, Wilms tumor, fetal rhabdomyosarcoma, retinoblastoma Treatment of diseases selected from the group consisting of cell types
The agent for inducing cell differentiation according to claim 4, which is an improving agent.
胞分化誘導作用がその疾患の治療・改善に有効な疾患の
治療・改善剤。6. A therapeutic / ameliorating agent for a disease, which has a cell differentiation inducing action containing δ-tocopherol as an active ingredient and is effective for treating / ameliorating the disease.
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|---|---|---|---|
| JP06913293A JP3593350B2 (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Cell differentiation inducer |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
| US6794392B1 (en) | 1996-09-30 | 2004-09-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cell differentiation inducer |
| US7964587B2 (en) * | 2002-11-21 | 2011-06-21 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Tocopherol and tocotrienol aerosols |
-
1993
- 1993-03-05 JP JP06913293A patent/JP3593350B2/en not_active Expired - Lifetime
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| USRE40703E1 (en) | 1996-09-30 | 2009-04-28 | Schering Aktiengesellschaft | Cell differentiation inducer, benzamide compounds |
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