JPH06256166A - Pharmaceutical preparation for controlling release of medicine - Google Patents
Pharmaceutical preparation for controlling release of medicineInfo
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- JPH06256166A JPH06256166A JP5002750A JP275093A JPH06256166A JP H06256166 A JPH06256166 A JP H06256166A JP 5002750 A JP5002750 A JP 5002750A JP 275093 A JP275093 A JP 275093A JP H06256166 A JPH06256166 A JP H06256166A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、経口徐放性製剤の１種
であり、さらに具体的には、含まれる薬物が放出され始
める時間を制御することにより、小腸下部、大腸・結腸
への投与を目的とする、言い換えれば消化管上部で放出
することの不適切な薬物群に対して適用し得る新規な経
口製剤である。FIELD OF THE INVENTION The present invention is one of oral sustained-release preparations, and more specifically, by controlling the time at which the drug contained therein is released, it is applied to the lower small intestine and the large intestine / colon. It is a novel oral preparation applicable to administration, in other words, to a group of drugs inappropriate for release in the upper gastrointestinal tract.
【０００２】[0002]
【従来の技術】胃、小腸など消化管上部においては胃
酸、トリプシン、胆汁、各種の消化酵素の分泌があるた
め、蛋白、ペプチド性薬物については、特にバイオアベ
イラビリティーが低くなり、経口投与は困難である。一
方、大腸は栄養素の輸送系が存在しないと考えられてい
たため、これまで薬物の吸収部位としては興味が持たれ
なかった。近年、生理活性ポリペプチドホルモンが大腸
で吸収されることが示され、大腸が薬物の投与部位とし
て重視されている。従来技術による薬物の小腸下部、大
腸・結腸などの下部消化器への薬物デリバリー技術とし
ては、(1)大腸溶解性ポリマー被覆製剤（例えば、サイ
エンス（Science)第２３３巻第１０８１〜１０８４頁
（１９８６年）および化学工業１９９１年１０月号第５
５〜６３頁））および(2)浸透圧を利用した放出制御シ
ステムである、薬物層、膨潤剤層および水不溶性高分子
膜を有する、いわゆるＴＥＳ（Time-Controlled Explos
ion System）製剤（例えば、特開昭６２−３０７０９号
およびファーム・テク・ジャパン（PHARM TECH JAPAN）
第７巻第７１１〜７１８頁（１９９１年））などが知ら
れている。2. Description of the Related Art Since gastric acid, trypsin, bile and various digestive enzymes are secreted in the upper digestive tract such as stomach and small intestine, bioavailability of protein and peptide drugs is particularly low and oral administration is difficult. Is. On the other hand, in the large intestine, it has been thought that there is no nutrient transport system, and thus it has not been of interest as a drug absorption site. In recent years, it has been shown that a physiologically active polypeptide hormone is absorbed in the large intestine, and the large intestine has been emphasized as a drug administration site. As a drug delivery technique of the drug to the lower digestive tract such as the lower small intestine and the large intestine / colon by the conventional technique, (1) colon-dissolving polymer coated preparation (for example, Science 233, 1081-1084 (1986) 5) and Chemical Industry October 1991 issue
5 to 63)) and (2) a so-called TES (Time-Controlled Explosion) having a drug layer, a swelling agent layer, and a water-insoluble polymer membrane, which is a controlled release system utilizing osmotic pressure.
ion System) formulation (for example, JP-A-62-30709 and PHARM TECH JAPAN)
Volume 7, pages 711 to 718 (1991)) and the like are known.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】上述の大腸溶解性ポリ
マーは新規の高分子物質であるため、安全性に関するデ
ータが不十分である。またＴＥＳのような浸透圧を利用
した放出制御システムでは遠心流動型コーティング造粒
装置を用いて粒剤を調製せねばならないことから、１バ
ッチ当たり大量の主薬の仕込み量を必要とし、主薬が高
価なものである場合には実用的な方法とは言えない。そ
こで、この発明者は鋭意研究した結果、上記のような欠
点のない薬物放出制御製剤を完成した。Since the above-mentioned large intestine-soluble polymer is a novel polymer substance, the data on safety are insufficient. Further, in a controlled release system using osmotic pressure such as TES, since a granule must be prepared using a centrifugal fluidized coating granulator, a large amount of the main drug must be charged per batch, and the main drug is expensive. However, it is not a practical method. Therefore, as a result of diligent research, the present inventor has completed a drug release controlling formulation without the above-mentioned drawbacks.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】疎水性材料により囲まれ
た空間内に、主薬および水膨潤性物質を含み、主薬を空
間内に偏在させ、疎水性材料が水透過性のときは偏在す
る側の上記疎水性材料を他の側より薄くするか、または
疎水性材料が水不透過性のときは水膨潤性物質に接する
側の上記疎水性材料に水を通過させるための通孔を有す
ることを特徴とする薬物放出制御製剤に関する（図１お
よび図２参照）。[Means for Solving the Problems] A side containing a main drug and a water-swelling substance in a space surrounded by a hydrophobic material and unevenly distributing the main drug in the space. When the hydrophobic material is water-permeable, the side is unevenly distributed. Of the above-mentioned hydrophobic material is thinner than the other side, or when the hydrophobic material is water impermeable, it has a through hole for passing water through the hydrophobic material on the side in contact with the water-swelling substance. The present invention relates to a controlled release drug formulation (see FIGS. 1 and 2).
【０００５】本発明は、胃および小腸上部などの上部消
化器では不安定な薬物を、浸透圧を利用して放出時間を
制御して、小腸下部および大腸・結腸などの下部消化器
において主薬を放出することにより、下部消化器への主
薬のデリバリーを可能とする徐放性製剤である。本発明
で使用される高分子物質は全て医薬添加物として使用許
可されている安定性に富むものばかりである。また製造
方法として転動造粒法を使用しない場合には高価な主薬
であっても、必要量を含むミニタブレットとして製造し
た後、本発明製剤内に装填すればよい。従って製造上の
ロスも極めて少ない。疎水性の膜を有する製剤であるの
でプロピレングリコールなどを中に入れても耐える。プ
ロピレングリコールは難溶性薬物のバイオアベイラビリ
ティ向上に極めて有効な溶解補助剤であるが、今までプ
ロピレングリコールに耐えるカプセルは作られていなか
った。According to the present invention, a drug that is unstable in the upper digestive tract such as the stomach and upper small intestine is controlled by using osmotic pressure to control the release time, and the main drug in the lower digestive tract such as the lower small intestine and the large intestine / colon. When released, it is a sustained-release preparation that enables delivery of the main drug to the lower digestive system. The polymeric substances used in the present invention are all highly stable and are approved for use as pharmaceutical additives. Further, when the rolling granulation method is not used as a manufacturing method, even an expensive main drug may be manufactured as a mini tablet containing a necessary amount and then loaded into the preparation of the present invention. Therefore, the manufacturing loss is extremely small. Since it is a formulation having a hydrophobic membrane, it can withstand the presence of propylene glycol or the like. Propylene glycol is a very effective solubilizing agent for improving the bioavailability of poorly soluble drugs, but up to now, capsules resistant to propylene glycol have not been produced.
【０００６】本発明でいう主薬には、経口投与され得る
薬物であれば、いずれも主薬として用いることができる
が、消化管上部で放出することの不適切な薬物群に適し
ている。特にプレドニゾロンなどの大腸潰瘍の治療薬、
ブレオマイシンなど大腸癌に著効を示す制癌剤、インス
リン、カルシトニン、ヒト顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳ
Ｆ）、エリスロポエチン、各種インターロイキンなどの
ペプチド・蛋白質性薬物などを挙げることができる。本
明細中における固溶体とは、固体主薬を、クエン酸、酒
石酸、ＨＣＯ６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘
導体）などとともに溶解した後に固形化したものをい
う。単位投与量形態中の主薬の含有量は所望量を用いる
ことができる。[0006] As the main drug of the present invention, any drug that can be orally administered can be used as the main drug, but it is suitable for a group of drugs inappropriate to be released in the upper part of the digestive tract. Especially for the treatment of colorectal ulcers such as prednisolone,
Anti-cancer agents such as bleomycin, which are highly effective against colorectal cancer, insulin, calcitonin, human granulocyte growth factor (G-CS
F), erythropoietin, various interleukins, and other peptide / protein drugs. In the present specification, the solid solution refers to a solid solution obtained by dissolving the solid main agent together with citric acid, tartaric acid, HCO60 (polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivative), and the like. Regarding the content of the main drug in the unit dosage form, a desired amount can be used.
【０００７】本発明で用いられる水膨潤性物質として
は、Ｌ−ＨＰＣ（Low-Substituted Hydroxypropyl cell
ulose）、カルボキシメチルスターチナトリウム（エキ
スプロタブR）、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（ＥＣＧR−５０５）などを挙げることができる。ま
た必要に応じてステアリン酸などを混入することにより
膨潤度を調節することができる。水膨潤性物質は単位投
与量形態中、１０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０
重量％、より好ましくは、２０〜５０重量％である。The water-swellable substance used in the present invention is L-HPC (Low-Substituted Hydroxypropyl cell).
ulose), sodium carboxymethyl starch (Explotab R), carboxymethylcellulose calcium (ECG R -505) and the like. If necessary, the degree of swelling can be adjusted by mixing stearic acid or the like. The water-swellable substance is 10 to 60% by weight, preferably 10 to 50% by weight in the unit dosage form.
%, More preferably 20 to 50% by weight.
【０００８】本発明の疎水性材料としては、エチルセル
ロース（Ethyl cellulose：ＥＣ）、ワックス溶融コー
ティング剤、硬化油、オイドラギッド（アクリル系合成
ポリマー）、酢酸ビニール、キチン、キトサンなどを挙
げることができる。またＥＣなどの高分子材料にクエン
酸、コハク酸、果糖、グルコース、ＮａＣｌ、セバシン
酸−ｎ−ブチル、リン酸水素カリウム、グリシンなどの
低分子化合物またはそれらの混合物を組み合わせてもよ
い。また上述の疎水性材料は架橋度に応じて種々の物性
（透過性および強度）を示すことから、目的とする放出
時間に対応して適切な物性を示すものを選択することが
できる。さらに可塑剤として、ジブチルセバチン酸（di
butylsebacate）、クエン酸トリエチルを配合すること
ができる。疎水性材料は単位投与量形態中、１〜５０重
量％、好ましくは、５〜４０重量％、より好ましくは５
〜３０重量％である。疎水性材料の形態は特に限定され
ないが、通常は皮膜状である。Examples of the hydrophobic material of the present invention include ethyl cellulose (EC), wax melt coating agent, hardened oil, Eudragit (acrylic synthetic polymer), vinyl acetate, chitin and chitosan. Further, a high molecular material such as EC may be combined with a low molecular compound such as citric acid, succinic acid, fructose, glucose, NaCl, -n-butyl sebacate, potassium hydrogen phosphate, glycine, or a mixture thereof. Further, since the above-mentioned hydrophobic material exhibits various physical properties (permeability and strength) depending on the degree of crosslinking, it is possible to select a material exhibiting appropriate physical properties in accordance with the intended release time. Furthermore, as a plasticizer, dibutyl sebacic acid (di
Butylsebacate) and triethyl citrate can be added. The hydrophobic material is 1-50% by weight, preferably 5-40% by weight, more preferably 5% by weight in a unit dosage form.
~ 30% by weight. The form of the hydrophobic material is not particularly limited, but is usually in the form of a film.
【０００９】水を通過させるための通孔の大きさは、直
径１０〜１０００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍ、
より好ましくは１００〜３００μｍである。「偏在」と
は、主薬が他の側に較べて一方の側に近いことをいう。The size of the through hole for passing water is 10 to 1000 μm in diameter, preferably 50 to 500 μm,
More preferably, it is 100 to 300 μm. “Distributed” means that the main drug is closer to one side than the other side.
【００１０】本発明の薬物放出制御製剤は、次のように
して製造することができる。例えば、（Ａ）疎水性材料
を有する製剤は、疎水性材料剤が、例えばエチルセルロ
ースである場合、(1)外径約５ｍｍのガラス棒を用い
て、塩化メチレンとメタノールとの混液に溶解した液に
浸すことにより、厚さ１ｍｍのエチルセルロース外わく
を形成させる。(2)エチルセルロースの外わくを形成
後、精製水中に一晩放置した後ガラス棒を取り除く。
(3)中空のエチルセルロース製外わくが得られたら、長
さ約１５ｍｍに切断する。(4)Ｌ−ＨＰＣ(Low-Substitu
ted Hydroxypropyl cellulose)単独あるいはショ糖や乳
糖などを一定の比率で混合して直接打錠により製造した
外径約５ｍｍ、長さ約１０ｍｍの膨潤用錠剤を上述のエ
チルセルロース製外わくの中央部へ挿入する。(5)主薬
は、それのみで、または製薬学的に通常用いられる賦形
剤を添加して主薬剤としてもよい（特願昭６３−１９１
１８５号参照）。これを外径約５ｍｍ、長さ約０.２５
ｍの棒状の主薬錠剤とする。この棒状主薬錠剤の２個
を、すでに中央部に膨潤用錠剤を装填した上述の外わく
内の膨潤用錠剤の両端に挿入する。(6)外わくの外側に
エチルセルロース製のフィルムを塗布し、最終的な製剤
として完成させる。The controlled-release preparation of the present invention can be manufactured as follows. For example, in the case of a preparation having (A) a hydrophobic material, when the hydrophobic material agent is, for example, ethyl cellulose, (1) a liquid dissolved in a mixed solution of methylene chloride and methanol using a glass rod having an outer diameter of about 5 mm. A 1 mm thick ethyl cellulose outer shell is formed by immersing in ethyl acetate. (2) After forming the outer shell of ethyl cellulose, leave it in purified water overnight and remove the glass rod.
(3) When a hollow ethyl cellulose outer frame is obtained, it is cut into a length of about 15 mm. (4) L-HPC (Low-Substitu
ted Hydroxypropyl cellulose) A single swelling tablet with an outer diameter of about 5 mm and a length of about 10 mm, which is manufactured by direct compression by mixing sucrose or lactose at a fixed ratio, is inserted into the center of the ethyl cellulose outer frame. To do. (5) The main drug may be used as the main drug alone or by adding an excipient which is usually used in pharmaceutically (Japanese Patent Application No. 63-191).
185). This has an outer diameter of about 5 mm and a length of about 0.25.
m of the main drug tablet. Two of these rod-shaped active ingredient tablets are inserted into both ends of the swelling tablet in the outer shell mentioned above, which is already loaded with the swelling tablet in the central part. (6) A film made of ethyl cellulose is applied to the outside of the outer frame to complete the final preparation.
【００１１】ついで、（Ｂ）コアを有する場合は、例え
ば、(1)ショ糖を加熱、溶融して直径約３ｍｍのコアを
作る。ショ糖のこのコアを中心部に配置し、Ｌ−ＨＰＣ
単独もしくはショ糖や乳糖を一定の割合で配合したもの
を打錠して、外径約６ｍｍ、長さ約１５ｍｍの棒状の膨
潤用錠剤を作る。(2)棒状の膨潤用錠剤の両端からドリ
ルで穴を開け、内径約３ｍｍ、深さ約３ｍｍの穴を左右
両方に開ける。(3)主薬または主薬剤を外径約３ｍｍ、
長さ約３ｍｍの棒状の主薬錠剤に成型する。(4)ドリル
で開けた穴に主薬錠剤を挿入することにより作った主薬
錠剤を内装した棒状の膨潤用錠剤にエチルセルロース溶
液を噴霧して、エチルセルロースのコーティングを施す
ことにより最終製剤とする。Next, in the case of having a (B) core, for example, (1) sucrose is heated and melted to form a core having a diameter of about 3 mm. This core of sucrose is placed in the center and L-HPC
A swelling tablet in the form of a rod having an outer diameter of about 6 mm and a length of about 15 mm is prepared by tableting singly or a mixture of sucrose and lactose in a fixed ratio. (2) Drill holes from both ends of the rod-shaped swelling tablet, and make holes with an inner diameter of about 3 mm and a depth of about 3 mm on both the left and right sides. (3) Main drug or main drug has an outer diameter of about 3 mm,
Mold into a rod-shaped main drug tablet having a length of about 3 mm. (4) The final preparation is prepared by spraying an ethylcellulose solution onto a rod-shaped swelling tablet containing a main drug tablet made by inserting the main drug tablet into a hole drilled and applying an ethylcellulose coating.
【００１２】また、（Ｃ）主薬または主薬剤が液状であ
る場合は、(1)エチルセルロース製の１対の内および外
半カプセルをあらかじめ作成する。(2)内半カプセルに
Ｌ−ＨＰＣ２００ｍｇを打錠することにより調製した錠
剤を充填する。(3)膨潤用錠剤の上に酢酸セルロース製
の薄いフィルム（厚さ約３０μｍ）を重層する。その
後、難水溶性薬物の溶液（ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどに溶解したもの）約０.３５ｍ
ｌを充填する。外半カプセルを装着してカプセル製剤と
する。なお、カプセルからの液もれのおそれのある場合
にはカプセルに接着を施す。エチルセルロースは崩壊時
間に応じて重合度の異なるものを使用する。When (C) the main drug or the main drug is liquid, (1) a pair of inner and outer half capsules made of ethyl cellulose is prepared in advance. (2) The inner half capsule is filled with tablets prepared by tableting L-HPC 200 mg. (3) A thin film (thickness: about 30 μm) made of cellulose acetate is overlaid on the swelling tablet. After that, a solution of poorly water-soluble drug (dissolved in polyethylene glycol, propylene glycol, etc.) approximately 0.35 m
Fill with l. Attach the outer half capsule to make a capsule formulation. If there is a risk of liquid leakage from the capsule, the capsule is bonded. Ethyl cellulose having a different degree of polymerization depending on the disintegration time is used.
【００１３】実施例１ ＥＣ製の外径１０ｍｍ、内径７ｍｍ、長さ１.５ｃｍの
円筒状外枠をあらかじめ作成しておく。ついでＥＣ０.
３ｇおよびスパン０.２ｇを塩化メチレン：ＭeＯＨ
（４：１）混液５ｍｌにて溶解した後、８ｃｍのガラス
製シャーレの中に流し込みフィルムを作る。フィルムと
してはこの他に「ＥＣ０.３ｇとクエン酸０.１ｇ」、
「ＥＣ０.３ｇとコハク酸０.１ｇ」、「ＥＣ０.３ｇと
クエン酸０.１ｇ、コハク酸０.０５ｇ」、「ＥＣ０.３
ｇと果糖０.１ｇ」、「ＥＣ０.３ｇとグルコース０.０
２５ｇ」などを配合したものを用いてもよい。出来たフ
ィルムから直径１０ｍｍの円形２枚を切り出す。円形フ
ィルム１枚をＥＣ製筒の底部に張る。Ｌ−ＨＰＣ３００
ｍｇを用いて打錠して作成した外径約７.０ｍｍ、長さ
１.３ｃｍの円筒状膨潤用錠剤をＥＣ製筒の中に入れ
る。主薬であるプレドニゾロン１０ｍｇをＬ−ＨＰＣ膨
潤用錠の上部に入れた後、残りの円形フィルムを上ふた
として張り合わせ錠剤とする（図４）。Example 1 An EC-made cylindrical outer frame having an outer diameter of 10 mm, an inner diameter of 7 mm and a length of 1.5 cm is prepared in advance. Then EC0.
3 g and 0.2 g of span are methylene chloride: MeOH
After dissolving in 5 ml of (4: 1) mixed solution, it is cast into an 8 cm glass petri dish to form a film. In addition to this, as a film, "EC 0.3g and citric acid 0.1g",
"EC 0.3 g and succinic acid 0.1 g", "EC 0.3 g and citric acid 0.1 g, succinic acid 0.05 g", "EC 0.3
g and fructose 0.1 g "," EC 0.3 g and glucose 0.0 g "
You may use those which mix | blended 25 g "etc. Two circular pieces with a diameter of 10 mm are cut out from the resulting film. A piece of circular film is stretched over the bottom of the EC cylinder. L-HPC300
A cylindrical swelling tablet having an outer diameter of about 7.0 mm and a length of 1.3 cm prepared by tableting using mg is placed in an EC-made cylinder. After placing 10 mg of the main drug, prednisolone, on top of the L-HPC swelling tablet, the remaining circular film is used as an upper lid to form a laminated tablet (FIG. 4).
【００１４】実施例２ 実施例１で使用したのと同様の底部のふさがった、内径
９.５ｍｍ、深さ６.５ｍｍ、外径１１ｍｍ、長さ８.０
ｍｍのＥＣ製半カプセルを作成する。この中にＬ−ＨＰ
Ｃ１５０ｍｇを入れる。その上に主薬であるブレドニゾ
ロン１０ｍｇおよび賦形剤としてのショ糖を適量を入れ
た後、フィルムでふたをする。この場合のフィルムとし
ては、「ＥＣ０.３ｇ、Ｎacl０.１ｇ、セバシン酸ジ−
ｎ−ブチル０.１ｍｌ」、「ＥＣ０.３ｇ、クエン酸０.
２ｇ」、「ＥＣ０.３ｇ、リン酸水素カリウム０.１
ｇ」、「ＥＣ０.３ｇ、グリシン０.２ｇ」などから、８
ｃｍのガラス製シャーレ内にて調製したものを用いた。Example 2 The same bottom closed as used in Example 1, inner diameter 9.5 mm, depth 6.5 mm, outer diameter 11 mm, length 8.0.
mm mm EC half capsules are made. L-HP in this
Add 150 mg of C. On top of that, 10 mg of the main drug, blednizolone, and an appropriate amount of sucrose as an excipient are put, and then the film is covered. As the film in this case, "EC 0.3 g, Nacl 0.1 g, di-sebacate-
n-butyl 0.1 ml "," EC 0.3 g, citric acid 0.1.
2 g "," EC 0.3 g, potassium hydrogen phosphate 0.1
8 ”from“ g ”,“ EC 0.3g, glycine 0.2g ”, etc.
What was prepared in the glass petri dish of cm was used.
【００１５】実施例３ エチルセルロース１.２ｇおよびクエン酸トリエチル０.
２ｍｌを塩化メチレン：メタノール混液（３：１）の５
ｍｌに溶解する。この液を用いて膜厚約２００μｍの１
対の内外の半カプセルを作成する。内半カプセルに直径
４００μｍの細孔を開ける。カプセルの中にまずＬ−Ｈ
ＰＣ１００ｍｇを入れる。その後プレドニゾロン１０ｍ
ｇを含有する固溶体約４００ｍｇを入れる。エチルセル
ロース（規格７Ｇ）の０.４ｇを直径８ｃｍのシャーレ
内に注ぎ込んで作成したフィルムをはる（図５）。Example 3 1.2 g of ethyl cellulose and 0.3 of triethyl citrate.
2 ml of 5 methylene chloride: methanol mixture (3: 1)
Dissolve in ml. Using this solution, a film thickness of about 200 μm
Create half capsules inside and outside the pair. Open pores with a diameter of 400 μm in the inner half capsule. LH first in the capsule
Put 100 mg of PC. Then 10m of prednisolone
About 400 mg of a solid solution containing g is added. A film made by pouring 0.4 g of ethyl cellulose (standard 7G) into a petri dish having a diameter of 8 cm is peeled off (FIG. 5).
【００１６】実施例４ 一錠あたり遺伝子組み換えヒト顆粒球増殖因子Ｇ−ＣＳ
Ｆ５００μｇ、クエン酸２００ｍｇ、酒石酸１００ｍ
ｇ、ＨＣＯ６０ ４０ｍｇを用いて、まず固溶体を作成
し、その後打錠して、直径約１ｃｍ、厚さ約３ｍｍの固
溶体主薬錠を作成する（特願昭６３−１９１１８５号参
照）。Ｌ−ＨＰＣ５０ｍｇで打錠した同じ直径の膨潤用
錠を付着させることにより二重錠とする。エチルセルロ
ース３ｇ、可塑剤としてクエン酸トリエチル０.５ｍｌ
を加え、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（３：１）混液に溶解
してコーティング液を作成する。二重錠に対してエチル
セルロースのコーティングを行い、コーティング層の厚
みを２００μｍとする。コーティング後、電動ドリルに
より膨潤用錠剤側のコーティング層に直径約３００μｍ
の細孔を開ける（図６）。Example 4 Recombinant human granulocyte growth factor G-CS per tablet
F500μg, citric acid 200mg, tartaric acid 100m
First, a solid solution is prepared using 40 g of HCO60 and 40 mg of HCO60, and then tableted to prepare a solid solution main drug tablet having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 3 mm (see Japanese Patent Application No. 63-191185). Double tablets are prepared by attaching swelling tablets of the same diameter, which are compressed with 50 mg of L-HPC. Ethyl cellulose 3g, triethyl citrate 0.5ml as a plasticizer
Is added and dissolved in a methylene chloride: MeOH (3: 1) mixed solution to prepare a coating solution. The double tablets are coated with ethyl cellulose so that the thickness of the coating layer is 200 μm. After coating, the coating layer on the swelling tablet side is approximately 300 μm in diameter with an electric drill.
Open the pores (Fig. 6).
【００１７】実施例５ カルボキシメチルスターチナトリウム（エキスプロタ
ブ）２００ｍｇを打錠して、直径約３ｍｍ、厚さ約２ｃ
ｍの棒状の膨潤用錠とする。Ｇ−ＣＳＦ２.５ｍｇ、ク
エン酸１ｇ、酒石酸０.５ｇ、ＨＣＯ６０ ２００ｍｇ
を用いて半ねりの状態の固溶体とし、膨潤用錠の外側に
主薬層として巻き付ける。主薬層の外側からエチルセル
ロースでコーティングを行う（膜厚約２００μｍ）乾燥
後、５片に切断する。さらに切断面に対してエチルセル
ロースでコーティングを行う（膜厚約４０〜８０μｍ）
（図７）。Example 5 200 mg of sodium carboxymethyl starch (Explotab) was tableted to give a diameter of about 3 mm and a thickness of about 2 c.
m as a rod-shaped swelling tablet. G-CSF 2.5 mg, citric acid 1 g, tartaric acid 0.5 g, HCO60 200 mg
To form a solid solution in a semi-twisted state, and wrap it around the swelling tablet as a main drug layer. It is coated with ethyl cellulose from the outside of the main drug layer (film thickness of about 200 μm), dried and cut into 5 pieces. Further, the cut surface is coated with ethyl cellulose (film thickness of about 40 to 80 μm).
(Fig. 7).
【００１８】実施例６ Ｌ−ＨＰＣ４００ｍｇを用いて、直径約１.２ｃｍ、厚
さ約７ｍｍの膨潤用錠を打錠して作成する。エチルセル
ロースを用いてコーティングを行う（膜厚約２００μ
ｍ）。ドリルを用いて錠剤の上部に径約７ｍｍ×深さ約
５ｍｍの穴を開ける。Ｇ−ＣＳＦ５００μｇを主薬とし
て含有する固溶体錠を穴の部分に挿入する。その後再び
エチルセルロースを用いてコーティングを行う（膜厚約
３０〜８０μｍ）。Example 6 Using 400 mg of L-HPC, a swelling tablet having a diameter of about 1.2 cm and a thickness of about 7 mm was tableted. Coating using ethyl cellulose (film thickness approx. 200μ)
m). A hole having a diameter of about 7 mm and a depth of about 5 mm is made on the upper portion of the tablet using a drill. A solid solution tablet containing 500 μg of G-CSF as a main ingredient is inserted into the hole. Thereafter, coating is performed again using ethyl cellulose (film thickness of about 30 to 80 μm).
【００１９】実施例７ 持続性製剤 塩酸ジルチアゼム５０ｍｇとＬ−ＨＰＣ５０ｍｇを混和
して、直径約５ｍｍ、厚さ約５ｍｍの錠剤を打錠して作
成する。ついでエチルセルロースを用いてコーティング
を行う（膜厚約１００μｍ）。この錠剤を２個１対と
し、一方は高速ドリルを用いて錠剤上部に直径５００μ
ｍの穴を開け（錠剤）、他方には高速ドリルまたはレ
ーザー光線を用いて錠剤上部に１００μｍの穴を開ける
（錠剤）。２個の錠剤を穴の開口部を外側になるよう
に背中合わせに接着する。ついで、これに糖衣コーティ
ングをかける（図８）。Example 7 Sustained-release preparation Diltiazem hydrochloride (50 mg) and L-HPC (50 mg) are mixed to prepare a tablet having a diameter of about 5 mm and a thickness of about 5 mm. Then, coating is performed using ethyl cellulose (film thickness of about 100 μm). A pair of these tablets is used, one of which has a diameter of 500μ on the upper part of the tablet using a high speed drill.
m holes (tablets), on the other hand, 100 μm holes (tablets) on top of the tablets using a high speed drill or a laser beam. The two tablets are glued back to back with the openings of the holes on the outside. Then, a sugar coating is applied to this (Fig. 8).
【００２０】実施例８ 持続性製剤 塩酸ジルチアゼム１００ｍｇとＬ−ＨＰＣ１００ｍｇと
混ぜ、間に厚さ約１ｍｍのエチルセルロース膜を挟ん
で、直径約５ｍｍ、厚さ約１ｃｍの三層錠を打錠により
作成する。エチルセルロースを用いてコーティングをか
ける（膜厚約１００μｍ）。コーティング層に高速ドリ
ルまたはレーザー光線を用いて約５００μｍと約１００
μｍの穴を開ける。さらに糖衣コーティングをかける
（図９）。Example 8 Sustainable formulation A mixture of diltiazem hydrochloride (100 mg) and L-HPC (100 mg) was sandwiched between ethyl cellulose membranes having a thickness of about 1 mm to prepare a three-layer tablet having a diameter of about 5 mm and a thickness of about 1 cm by tableting. . Coating with ethyl cellulose (film thickness approx. 100 μm). About 500μm and about 100 by using a high speed drill or laser beam for the coating layer
Make a hole of μm. Further apply sugar coating (Fig. 9).
【００２１】実施例９ 持続性製剤への適用 ノンパレル粒（１ｋｇ）を遠心造粒機に入れ、機械を作
動させ回転させる。エタノールと水の混液（７０：３
０）の３ｌに溶解したニフェジピンおよびＬ−ＨＰＣ
（１５０ｇ）を噴霧しながらノンパレル粒を核として造
粒する（主薬第１層）。エタノールに溶解したエチルセ
ルロースおよび懸濁したタルクを上記の粒子に噴霧しな
がらコーティングを行う（膜厚約７０〜１００μｍ）
（第１コーティング層）。次にエタノールと水の混液
（７０：３０）の３ｌに溶解したニフェジピンおよびＬ
−ＨＰＣ（１５０ｇ）を噴霧しながら、第２層を被覆・
造粒してゆく（第２主薬層）。エタノールに溶解したエ
チルセルロースおよび懸濁したタルクをさらに噴霧しな
がらコーティングを行う（膜厚約２０〜５０μｍ）（第
２コーティング層）（図１０）。Example 9 Application to a sustained release formulation Nonpareil granules (1 kg) are placed in a centrifugal granulator and the machine is activated and rotated. Mixture of ethanol and water (70: 3
0) nifedipine and L-HPC dissolved in 3 l
While spraying (150 g), the granules are granulated with the nonpareil grains as the core (first layer of the main drug). Coating is performed by spraying ethyl cellulose dissolved in ethanol and suspended talc onto the above particles (film thickness: about 70 to 100 μm).
(First coating layer). Then nifedipine and L dissolved in 3 l of a mixture of ethanol and water (70:30)
-Coating the second layer while spraying HPC (150g)
Granulate (second main drug layer). Coating is performed while further spraying ethyl cellulose dissolved in ethanol and suspended talc (film thickness of about 20 to 50 μm) (second coating layer) (FIG. 10).
【００２２】実施例１０ 造粒は実施例９と同様に行う。ただし、エチルセルロー
ス層の厚さをより厚くして、細孔を開ける（図１１）。 第一エチルセルロース層＝約１５０〜３００μｍ 第一エチルセルロース層の細孔の直径＝約１００〜３０
０μｍ 第二エチルセルロース層＝約５０〜２００μｍ 第二エチルセルロース層の細孔の直径＝約３００〜２０
０μｍExample 10 Granulation is performed in the same manner as in Example 9. However, the ethylcellulose layer is made thicker to open the pores (FIG. 11). First ethyl cellulose layer = about 150 to 300 μm Diameter of pores of first ethyl cellulose layer = about 100 to 30
0 μm secondary ethyl cellulose layer = about 50-200 μm Diameter of pores of secondary ethyl cellulose layer = about 300-20
0 μm
【００２３】実施例１１ 膜厚１００μｍのエチルセルロース製内外半カプセルを
作る。この内半カプセルにＬ−ＨＰＣ２００ｍｇを直接
打錠することにより製した外径約６ｍｍ、長さ約５ｍｍ
の錠剤を入れる。外径約６ｍｍ、膜厚約３０μｍの酢酸
セルロースフィルムをＬ−ＨＰＣ膨潤錠の上部に重層し
て内半カプセルに接着させたのち、難水溶性薬物の典型
的であるシクロスポリンＡの５０ｍｇを含有するプロピ
レングリコール液０.３５ｍｌを入れる。外半カプセル
をはめた後、カプセルの接着を行う。Example 11 An inner and outer half capsule made of ethyl cellulose having a film thickness of 100 μm is prepared. An outer diameter of about 6 mm and a length of about 5 mm produced by directly compressing L-HPC 200 mg into the inner half capsule.
Put the tablets. A cellulose acetate film having an outer diameter of about 6 mm and a film thickness of about 30 μm was overlaid on the upper part of the L-HPC swollen tablet and adhered to the inner half capsule, and then 50 mg of cyclosporin A, which is a typical poorly water-soluble drug, was contained. Add 0.35 ml of propylene glycol solution. After fitting the outer half capsule, the capsule is bonded.
【００２４】実施例１２ 膜厚約１５０μｍ、内径約７ｍｍのエチルセルロース製
内内半カプセル（カプセル）を作成する。内半カプセ
ル（カプセル）の底部に３００μｍの細孔を開ける。
まず、Ｌ−ＨＰＣ６０ｍｇを入れた後、ＥＸＰＬＯＴＡ
Ｂ４０ｍｇをその上に重ねて入れる。内半カプセルには
め得るように外径約７ｍｍ、長さ約１ｃｍのエチルセル
ロースカプセル（カプセル）を作り、その中に薬液を
入れる。薬物としてはＧ−ＣＳＦ１００μｇを含有する
プロピレングリコール液３５０μｌを用いる。これを内
半カプセル（カプセル）にはめ入れ、さらに内径約７
ｍｍ、長さ約５ｍｍ、崩壊制御膜として５０μｍのエチ
ルセルロース膜をカプセルの上面につけた外半カプセル
（カプセル）をはめ、内半カプセルと接着させる（図
１２）。Example 12 An inner inner capsule made of ethyl cellulose having a film thickness of about 150 μm and an inner diameter of about 7 mm is prepared. A 300 μm pore is opened in the bottom of the inner half capsule.
First, after adding 60 mg of L-HPC, EXPLOTA
B40mg is piled up on it. An ethyl cellulose capsule (capsule) having an outer diameter of about 7 mm and a length of about 1 cm is made so that it can be fitted into the inner half capsule, and a drug solution is put therein. As the drug, 350 μl of a propylene glycol solution containing 100 μg of G-CSF is used. Insert this into the inner half capsule (capsule), and further set the inner diameter to about 7
An outer half capsule (capsule) in which an ethyl cellulose membrane of 50 mm in length and about 5 mm in length and 50 μm as a disintegration control membrane is attached to the upper surface of the capsule is fitted and adhered to the inner half capsule (FIG. 12).
【００２５】実施例１３ 膜厚約１５０μｍ、長さ約１.５ｃｍ、内径約６ｍｍの
エチルセルロース筒（ＥＣ筒）を作る。これに外径約
６ｍｍ、長さ約５ｍｍのエチルセルロース製カプセル
（ＥＣカプセル）を入れる。このＥＣカプセル中には
膨潤剤が含まれる。ただしこのカプセルの薬物層と接す
る側は厚さ約５０μｍの酢酸セルロース製にしておく。
また液漏れを防ぐため、内側のカプセルとＥＣ筒（外
側）との間を接着しておく。薬物層にＣＳＦのプロピレ
ングリコール溶液を入れた後、実施例１２と同様エチル
セルロース製カプセル（ＥＣカプセル）をはめ、液漏
れがないように接着する（図１３）。Example 13 An ethyl cellulose tube (EC tube) having a film thickness of about 150 μm, a length of about 1.5 cm and an inner diameter of about 6 mm is prepared. An ethyl cellulose capsule (EC capsule) having an outer diameter of about 6 mm and a length of about 5 mm is placed in this. A swelling agent is contained in this EC capsule. However, the side of the capsule that contacts the drug layer is made of cellulose acetate having a thickness of about 50 μm.
In addition, in order to prevent liquid leakage, the inside capsule and the EC cylinder (outside) are bonded together. After the propylene glycol solution of CSF is put into the drug layer, an ethyl cellulose capsule (EC capsule) is fitted in the same manner as in Example 12 and bonded so as to prevent liquid leakage (FIG. 13).
【００２６】実施例１４ 膜厚約１００μｍ、内径約３ｍｍのエチルセルロースカ
プセル（カプセル）を作る。中にＥＸＰＬＯＴＡＢ：
ステアリン酸（１：１）混合物を充填する。膜厚約１０
０μｍ、長さ約１.５ｃｍのエチルセルロース製カプセ
ル（カプセル）内の底部に上述の小カプセル（カプセ
ル）を接着する。約３００μｍの細孔を開ける。ＣＳ
Ｆ５０μｇのプロピレングリコール溶液をカプセル内に
入れた後、キャップをはめて閉じる。エチルセルロース
カプセルを外側で接着する（図１４）。Example 14 An ethyl cellulose capsule (capsule) having a film thickness of about 100 μm and an inner diameter of about 3 mm is prepared. EXPLOTAB in:
Fill with stearic acid (1: 1) mixture. Film thickness about 10
The above-mentioned small capsule (capsule) is adhered to the bottom of an ethylcellulose capsule (capsule) having a length of 0 μm and a length of about 1.5 cm. Open pores of about 300 μm. CS
After placing F50 μg of propylene glycol solution in the capsule, the cap is closed. The ethyl cellulose capsules are glued on the outside (Fig. 14).
【００２７】実施例１５ ０号のゼラチンカプセルの内外半カプセルを開口部を上
にして静置する。ＥＣ５０ｍｇおよびクエン酸トリエチ
ル８.３μｌをメタノール：塩化メチレン（１：１）混
液の２ｍｌに溶解した液を内半カプセルに満たす。同様
にＥＣ３０ｍｇおよびクエン酸トリエチル５μｌのメタ
ノール：塩化メチレン混液溶液２ｍｌに溶解した後、外
半カプセルに満たす。約４０℃に２両カプセルを５時間
放置することによりゼラチンカプセルの内側にエチルセ
ルロース被膜を形成させる。このようにして作ったエチ
ルセルロース内面コーティング内半カプセル内にプレド
ニゾロン１０ｍｇを溶解したプロピレングリコール液の
約０.３５ｍｌを入れる。外半カプセルを装着した後、
カプセルの接着を行う。腸溶性コーティング剤であるＨ
Ｐ−５５の塩化メチレン：メタノール（１：１）溶液を
用いてさらにカプセルの外側に腸溶性コーティングを施
す。Example 150 The inner and outer half capsules of the gelatin capsule of No. 50 are allowed to stand with their openings facing up. An inner half capsule is filled with a solution prepared by dissolving 50 mg of EC and 8.3 μl of triethyl citrate in 2 ml of a mixed solution of methanol: methylene chloride (1: 1). Similarly, the solution is dissolved in 2 ml of a mixed solution of 30 mg of EC and 5 μl of triethyl citrate in a mixture of methanol and methylene chloride, and then the outer half capsule is filled. An ethyl cellulose coating is formed on the inside of the gelatin capsules by leaving the two capsules at about 40 ° C. for 5 hours. Approximately 0.35 ml of a propylene glycol solution in which 10 mg of prednisolone is dissolved is placed in a half capsule of the inner coating of ethyl cellulose thus prepared. After wearing the outer half capsule,
Bond the capsules. H, an enteric coating agent
A further enteric coating is applied to the outside of the capsules using a solution of P-55 in methylene chloride: methanol (1: 1).
【００２８】実施例で調製した製剤の溶出試験結果を表
１に示す。第１２改正日本薬局方溶出試験法の第２法に
基づいて行った。試験液は第Ｉ液（ｐＨ１.２）および
第II液（ｐＨ６.８）の２種を用いた。Table 1 shows the results of the dissolution test of the preparations prepared in the examples. It was conducted based on the second method of the 12th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method. Two kinds of test liquids were used, a liquid I (pH 1.2) and a liquid II (pH 6.8).
【表１】 [Table 1]
【図１】 固形タイプのための製剤の具体例の斜視図で
ある。1 is a perspective view of an example of a formulation for the solid type.
【図２】 固形タイプのための製剤の具体例の軸方向の
断面図である。FIG. 2 is an axial cross-sectional view of an example of a formulation for the solid type.
【図３】 液状主薬のための製剤の具体例の軸方向の断
面図である。FIG. 3 is an axial cross-sectional view of an example of a formulation for a liquid base drug.
【図４】 実施例１の製剤の軸方向の断面図である。4 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 1. FIG.
【図５】 実施例３の製剤の軸方向の断面図である。5 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 3. FIG.
【図６】 実施例４の製剤の軸方向の断面図である。FIG. 6 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 4.
【図７】 実施例５の製剤の斜視図である。FIG. 7 is a perspective view of the preparation of Example 5.
【図８】 実施例７の製剤の軸方向の断面図である。8 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 7. FIG.
【図９】 実施例８の製剤の軸方向の断面図である。9 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 8. FIG.
【図１０】 実施例９の製剤の軸に垂直の断面図であ
る。FIG. 10 is a cross-sectional view perpendicular to the axis of the formulation of Example 9.
【図１１】 実施例１０の製剤の軸に垂直の断面図であ
る。11 is a cross-sectional view perpendicular to the axis of the formulation of Example 10. FIG.
【図１２】 実施例１２の製剤の軸方向の断面図であ
る。FIG. 12 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 12.
【図１３】 実施例１３の製剤の軸方向の断面図であ
る。13 is an axial sectional view of the preparation of Example 13. FIG.
【図１４】 実施例１４の製剤の軸方向の断面図であ
る。FIG. 14 is an axial cross-sectional view of the preparation of Example 14.
Claims (1)
薬および水膨潤性物質を含み、主薬を空間内に偏在さ
せ、疎水性材料が水透過性のときは偏在する側の上記疎
水性材料を他の側より薄くするか、または疎水性材料が
水不透過性のときは水膨潤性物質に接する側の上記疎水
性材料に水を通過させるための通孔を有することを特徴
とする薬物放出制御製剤。1. The above-mentioned hydrophobicity on the side where a main drug and a water-swelling substance are contained in a space surrounded by a hydrophobic material, and the main drug is unevenly distributed in the space, and when the hydrophobic material is water-permeable, the uneven distribution occurs. Characterized in that the material is thinner than the other side, or that the hydrophobic material on the side in contact with the water-swelling substance has a through hole for allowing water to pass when the hydrophobic material is water-impermeable. Controlled drug formulation.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5002750A JPH06256166A (en) | 1993-01-06 | 1993-01-11 | Pharmaceutical preparation for controlling release of medicine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48593 | 1993-01-06 | ||
| JP5-485 | 1993-01-06 | ||
| JP5002750A JPH06256166A (en) | 1993-01-06 | 1993-01-11 | Pharmaceutical preparation for controlling release of medicine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256166A true JPH06256166A (en) | 1994-09-13 |
Family
ID=26333479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5002750A Pending JPH06256166A (en) | 1993-01-06 | 1993-01-11 | Pharmaceutical preparation for controlling release of medicine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06256166A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997047323A3 (en) * | 1996-06-11 | 1998-04-23 | Zonagen Inc | Chitosan drug delivery system |
| US6309666B1 (en) | 1995-07-20 | 2001-10-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US6638534B1 (en) | 1998-07-28 | 2003-10-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preparation capable of releasing drug at target site in intestine |
| JPWO2006004069A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | 日本碍子株式会社 | Microcapsule and method for producing the same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH02229110A (en) * | 1989-01-12 | 1990-09-11 | Pfizer Inc | Sustained release preparation using hydrogel |
-
1993
- 1993-01-11 JP JP5002750A patent/JPH06256166A/en active Pending
Patent Citations (1)
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