JPH0625183A

JPH0625183A - 生理活性物質ｂｅ−１９０９３及びその製造法

Info

Publication number: JPH0625183A
Application number: JP4336810A
Authority: JP
Inventors: Hisao Kondo; 久雄近藤; Kyozo Naito; 恭三内藤; Shigeru Nakajima; 中島　　茂; Katsuhisa Ojiri; 勝久小尻; Hajime Suzuki; 肇鈴木; Kenji Ouchi; 健志大内; Akira Okuyama; 彬奥山; Hiroyuki Suda; 寛之須田
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1991-12-04
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1994-02-01

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】で表される化合物、その製法及び用途並びに微生物スト
レプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｓｐ．）に関する。【効果】上記式［Ｉ］で表される本発明の化合物は、リ
ウマチ、歯肉炎及び／又は糸球体腎炎治療剤、或いは癌
転移阻害剤としての利用が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であ
り、さらに詳細には蛋白分解酵素による細胞外マトリッ
クスの分解に起因する癌細胞の転移、浸潤あるいはリュ
ウマチ様関節炎、歯肉炎や糸球体腎炎等の治療及び予防
に使用できるストロメライシン（ヒト）の新規阻害物
質、その製法及び用途並びに該物質の産生微生物に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】ストロメライシン（ヒト）は広い基質特
異性を持ち、癌細胞マトリックスを含む多くの蛋白質
（ＩＶ及びＩＸ型コラーゲン、ラミニン、プロテログリ
カン、フィブロネクチン、カゼイン、エラスチン並びに
ゼラチン）を分解し（ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２
６１巻、１４２４５〜１４２５５頁、１９８６年参
照）、細胞外マトリックス破壊に原因するリュウマチ様
関節炎（前掲の文献参照）、癌細胞の転移（プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、
Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８３巻、９４１３〜９４１７頁、１９
８６年参照）、歯肉炎（ジャーナル・オブ・ペリオドン
タル・リサーチ（Ｊ．ＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌＲｅ
ｓ．）、第１７巻、１８３〜１９０頁、１９８２年参
照）、糸球体腎炎（グラソック・アール・ジェイ（Ｇｌ
ａｓｓｏｃｋ，Ｒ．Ｊ．）、ブレンナー・ビー・エム
（Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｂ．Ｍ．）等編、ザ・キドニー（Ｔ
ｈｅＫｉｄｎｅｙ）、第３版、第１巻、９３９〜９４
５頁、ダヴュリー・ビー・サンダース（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕ
ｎｄｅｒｓＣｏ．）出版、フィラデルフィア（Ｐｈｉ
ｌａｄｅｌｐｈｉａ）参照）等の疾病を引き起こすこと
が知られている。更にコラゲナーゼも細胞外マトリック
ス破壊には重要な役割を果たしている（アースライティ
ス・アンド・リュウマチズム（ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲ
ｈｅｕｍ．）、第２７巻、２８５〜２９０頁、１９８０
年参照）が、ストロメライシンはコラゲナーゼの前駆体
（プロコラゲナーゼ）を活性化し、間接的にコラゲナー
ゼ活性の調節にも関与している（バイオケミカル・ジャ
ーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、第２４８巻、２６５
〜２６８頁、１９８７年参照）。従って、ストロメライ
シンあるいはコラゲナーゼに対する特異的な阻害剤を提
供することは、これらの酵素の関与する疾患の治療及び
予防に有用であるが、現在までに低毒性の阻害剤は開発
されるに至っていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況におい
ては、より低毒性のストロメライシン（ヒト）の低分子
阻害剤の開発が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ストロメ
ライシン（ヒト）の阻害活性を有する物質について微生
物代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記一般式
で表される化合物が優れたストロメライシン阻害作用を
示すことを見い出して本発明を完成した。即ち、本発明
は下記の平面構造式［Ｉ］

【０００５】

【化２】で表される生理活性物質ＢＥ−１９０９３又はその医薬
上許容しうる塩、その製造法及びその用途並びにＢＥ−
１９０９３を産生する能力を有するストレプトミセス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物に関す
るものである。

【０００６】以下に、本発明化合物の理化学的性状を示
す。

【０００７】性状：淡黄色粉末分子式：Ｃ₂₇Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₈Ｓマススペクトル：高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；６
０２．３２１７［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＵＶスペクトル：末端吸収（メタノール溶液）ＩＲスペクトル（ナトリウム塩，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３
２９２，２９３２，２８６６，１６３２，１５６０，１
３９５¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ナトリウム塩，３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：０．８２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．１０〜１．６２（１３Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，
ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．８，１４．６Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，１４．６Ｈｚ），２．５６〜２．７６（６Ｈ，
ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），
３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｄ），１０．３５（１
Ｈ，ｂｒｄ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ナトリウム塩，７５ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：１３．８（ｑ），２１．
０（ｔ），２１．２（ｑ），２１．９（ｔ），２２．９
（ｑ），２３．０（ｑ），２４．２（ｄ），２５．７
（ｔ），２５．７（ｔ），２６．３（ｔ），３１．３
（ｔ），３１．７（ｔ），３４．６（ｔ），３４．８
（ｔ），３５．６（ｄ），３７．９（ｔ），３８．７
（ｔ），４６．５（ｔ），４９．７（ｄ），５４．０
（ｄ），５６．６（ｄ），１６７．９（ｓ），１６８．
２（ｓ），１７１．９（ｓ），１７２．２（ｓ），１７
５．８（ｓ），２０８．３（ｓ）旋光度：［α］²⁰ _D＝−３１．１°（ｃ＝０．９０８，
メタノール）溶解性：メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチ
ルスルホキシド、アルカリ性水に可溶。ｎ−ヘキサンに
は不溶。

【０００８】酸性、中性、塩基性物質の区別：酸性物質薄層クロマトグラフィー（メルク社製、キーゼルゲル６
０Ｆ₂₅₄）Ｒｆ値：０．４９［展開溶媒；クロロホルム／メタノー
ル／酢酸（４０：２０：１）］高速液体クロマトグラフィーカラム；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＯＤＳ４．６φ×
２５０ｍｍ，富士デヴィソン化学社製）移動相；メタノール／水／リン酸（６００：４００：
１）流速；１ｍｌ／分検出；ＵＶ２１５ｎｍ保持時間；１７分呈色反応：塩化第二鉄反応陽性，リンモリブデン酸反
応陽性，硫酸反応陽性本発明のＢＥ−１９０９３の生物学的活性ＢＥ−１９０９３のストロメライシン、コラゲナーゼを
含む各種蛋白分解酵素に対する阻害活性を求めるため、
試験管内で試験を行った。ストロメライシン（ヒト）は
遺伝子工学的手法により作成したプロストロメライシン
（英国セルテック社）をトリプシン（１０μｇ／ｍｌ）
で３７℃、１０分間の処理を行って活性化し、余剰のト
リプシン活性を大豆トリプシンインヒビター（５０μｇ
／ｍｌ）で阻害して用いた。基質として³Ｈ−カゼイン
を使用した。酵素の由来及び各酵素の活性を５０％阻害
する濃度（ＩＣ₅₀値）を第１表に示した。

【０００９】第１表から明らかな如く、ＢＥ−１９０９
３はストロメライシン（ヒト）を最も強く阻害した。

【００１０】

【表１】上述したように、本発明のＢＥ−１９０９３は、ストロ
メライシン（ヒト）に対し、顕著な阻害作用を示す。従
って、本発明はストロメライシンの活性亢進に起因する
種々の疾患、たとえば癌細胞の転移、浸潤あるいはリュ
ウマチ様関節炎、歯肉炎や糸球体腎炎等に対する治療剤
として有用である。

【００１１】ＢＥ−１９０９３の製造法について説明す
る。

【００１２】本発明者らは、ＢＥ−１９０９３を、香川
県五色代の土壌より分離されたストレプトミセス属に属
する放線菌の培養物より単離した。

【００１３】以下に、この生産菌の菌学的性状を述べ
る。１．形態Ａ１９０９３株はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸
を形成し、輪生岐及び菌糸の分断は認められない。気菌
糸上には胞子の長い連鎖（２０個以上）を作り、その形
態は波状である。胞子の表面は平滑であり、その形は大
きさが１．０×０．５〜０．８×０．４μｍ位の卵形で
ある。また、胞子のう、鞭毛胞子及び菌核等の特殊な器
官は観察されない。２．各種寒天平板培地における培養性状各種寒天平板培地において、２８℃、１４日間培養した
結果を第２表に示す。

【００１４】

【表２】３．生育温度（イースト・麦芽寒天培地、１４日間培
養）１０℃：生育せず１３℃：生育及び気菌糸形成不良１６℃：生育及び気菌糸形成良好２１℃：生育及び気菌糸形成良好２６℃：生育及び気菌糸形成良好３０℃：生育及び気菌糸形成良好３２℃：生育及び気菌糸形成不良３７℃：生育せず４．生理学的諸性質（１）ゼラチンの液化陽性（グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）（２）スターチの加水分解陽性（スターチ・無機塩寒天培地）（３）脱脂粉乳の凝固陰性（スキムミルク培地）（４）脱脂粉乳のペプトン化陽性（スキムミルク培地）（５）メラニン様色素の生成陰性（６）食塩耐性食塩含有量２％以下で生育（イースト・麦芽寒天培地）５．炭素源の利用能プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８℃１４日間培養した。その結果を第３
表に示す。

【００１５】

【表３】６．細胞壁組成ＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。

【００１６】以上の菌学的諸性質より、Ａ１９０９３株
は放線菌ストレプトミセス属に属すると考えられる。し
たがって、Ａ１９０９３株をストレプトミセス・エスピ
ー・Ａ１９０９３（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．
Ａ１９０９３）と称することとした。

【００１７】なお、本菌株は通商産業省工業技術院微生
物工業技術研究所に寄託されており、その微工研受託番
号は微工研菌寄第１２５０６号（ＦＥＲＭＰ−１２５
０６）である。

【００１８】本発明で使用する生理活性物質ＢＥ−１９
０９３を産生する微生物の変異株は、例えばＸ線若しく
は紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マスタ
ード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくは
Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変
換処理方法によりＢＥ−１９０９３産生菌を変異させた
微生物である。

【００１９】本発明のＢＥ−１９０９３を製造するにあ
たり、ＢＥ−１９０９３の生産菌株Ａ１９０９３株を栄
養源含有培地に接種して好気的に発育させることによ
り、ＢＥ−１９０９３を含む培養物が得られる。栄養源
としては、放線菌の栄養源として公知のものが使用でき
る。例えば、炭素源としては、市販されているブドウ
糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデ
キストリンなどが単独又は混合物として用いられる。窒
素源としては、市販されている大豆粉、コーングルテン
ミール、コーンスティープリカー、肉エキス、酵母エキ
ス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機アンモニ
ウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として
用いられる。無機塩としては、市販されている炭酸カル
シウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシ
ウム又は各種リン酸塩などを使用することができる。そ
の他必要に応じて、鉄、マンガン、モリブデン、銅又は
亜鉛などの重金属塩を微量添加してもよい。また、発泡
の著しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻
仁油等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール
類、各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これ
らのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−１９０９
３の生産に役立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プ
ロパンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、
いずれも使用することができる。

【００２０】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気撹拌培養が好ましい。培養温
度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は７２時間〜２４０時間、好ましくは１２
０時間〜１６８時間である。

【００２１】培養物から目的とするＢＥ−１９０９３を
採取するには、微生物の生産する代謝物の培養物から採
取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される。
ＢＥ−１９０９３は培養濾液中に存在するので、培養濾
液より通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換
樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグラフィー法及び
ゲル濾過法等を単独又は組合せて行うことにより精製で
きる。また高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマト
グラフィーなども抽出精製に利用可能である。

【００２２】本発明化合物をストロメライシン阻害剤と
して例えば癌細胞の転移、湿潤或いはリウマチ様関節
炎、歯肉炎や糸球体腎炎等に対する治療に使用する際
に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩としても使
用される。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金
属又はアルカリ土類金属塩等又はトリエチルアミン、２
−アミノエタノールのような有機アミン類を加えること
によって形成されるアルカリ付加塩を挙げることができ
る。

【００２３】本発明化合物をストロメライシン阻害剤と
して使用する際の投与形態としては各種の形態を選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液
剤等の経口剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌
した液状の非経口剤が挙げられる。

【００２４】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固
形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは
５〜１００重量％の有効成分を含む。

【００２５】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。

【００２６】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。又、
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或
いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態もと
り得る。これらの注射液は、通常０．１〜１０重量％、
好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。又、経口投
与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重
量％の有効成分を含む。

【００２７】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位によって変化する
ことに注意すべきである。例えば、一日当りの成人一人
当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００ｍ
ｇであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、
１日当り１０ないし１００ｍｇである。なお、投与回数
は投与方法及び症状により異なるが、１回ないし５回で
ある。

【００２８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。実施例１斜面寒天培地に培養したＡ１９０９３株をグルコース
１．０％、デキストリン１．５％、コーングルテンミー
ル０．５％、魚粉０．２５％、酵母エキス０．１％、塩
化ナトリウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、
塩化カルシウム０．０５％、リン酸二水素カリウム０．
１％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅０．００
００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩化コバル
ト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８％、ホウ
酸ナトリウム０．００００８％、モリブデン酸アンモニ
ウム０．０００２４％及びＬ−グルタミン０．１％から
なる培地（ｐＨ６．７）１１０ｍｌを含む５００ｍｌ容
の培養用三角フラスコ４本に接種し、２８℃で７２時
間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。この
培養液２ｍｌずつを上記培地１１０ｍｌを含む５００ｍ
ｌ容の培養用三角フラスコ１００本に接種し，２８℃で
１４４時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養し
た。

【００２９】培養によって得られた培養液を濾過する
と、濾液約１０Ｌが得られる。この濾液をダイヤイオン
ＨＰ２０（三菱化成製）１Ｌに吸着させる。水（４Ｌ）
及び３０％メタノール水（４Ｌ）で洗浄後、８０％メタ
ノール水（４Ｌ）で活性物質を溶出した。

【００３０】上記と同様な培養、抽出を繰り返して、合
計４０Ｌの培養液から得られたダイヤイオンＨＰ２０溶
出液を合わせて減圧下で１６００ｍｌに濃縮した。この
濃縮液を希塩酸でｐＨ２とした後、酢酸エチルで３回
（合計３．２Ｌ）で抽出した。酢酸エチル層を水洗後、
活性物質を希アルカリ水（ｐＨ９、水酸化ナトリウム、
９００ｍｌ）に転溶した。得られた希アルカリ水を減圧
下で濃縮後、ダイヤイオンＨＰ２０（５００ｍｌ）に吸
着させ、水、２０％メタノール水（各２Ｌ）で洗浄後、
活性物質を８０％メタノール水（２Ｌ）で溶出した。溶
出液を減圧下で濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（内径２ｃｍ、長さ７０ｃｍ、２３
０〜４００メッシュ、メルク社製）に付し、クロロホル
ム−メタノール（５：１）で洗浄後、クロロホルム−メ
タノール（２：１）で溶出した。ＢＥ−１９０９３を含
む画分を減圧下で濃縮乾固して、部分精製物２０６４．
７ｍｇを得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（内径２ｃｍ、長さ７０ｃｍ、２５〜４４μ
ｍ、富士デヴィソン化学社製）に付し、酢酸エチルーメ
タノール（１：１）で洗浄後、クロロホルム−メタノー
ル（１：１）で溶出し、ＢＥ−１９０９３（１３６．２
ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。

【００３１】

【発明の効果】本発明のＢＥ−１９０９３は、細胞毒性
が低く、金属酵素であるストロメライシン（ヒト）を強
く阻害することから、本酵素の関与する細胞外マトリッ
クス分解に起因する癌細胞の転移、浸潤及びリュウマチ
様関節炎、歯肉炎、糸球体腎炎等の疾患の治療及び予防
に有用である。

【００３２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ 7236−4ＢＣ１２Ｐ 21/02 Ａ 8214−4Ｂ // Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者小尻勝久茨城県つくば市大久保３番萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者鈴木肇茨城県つくば市大久保３番萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者大内健志茨城県つくば市大久保３番萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者奥山彬茨城県つくば市大久保３番萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者須田寛之茨城県つくば市大久保３番萬有製薬株式会社つくば研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で表される化合物又はその医薬上許容されうる塩。
【請求項２】請求項１記載の化合物又はその医薬上許容
されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする
リウマチ、歯肉炎及び／又は糸球体腎炎治療剤。
【請求項３】請求項１記載の化合物又はその医薬上許容
されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする
癌転移阻害剤。
【請求項４】請求項１記載の化合物を産生する微生物又
はその変異株を培養することを特徴とする請求項１記載
の化合物の製造法。
【請求項５】ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．）Ａ１９０９３株又はその変異
株を培養することを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項６】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
するストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属
に属する微生物又はその変異株。
【請求項７】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
する微生物がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．）Ａ１９０９３であることを特
徴とする第６請求項記載の微生物又はその変異株。