JPH06247944A - 新規な1,2,4−トリアゾール誘導体 - Google Patents
新規な1,2,4−トリアゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH06247944A JPH06247944A JP5166405A JP16640593A JPH06247944A JP H06247944 A JPH06247944 A JP H06247944A JP 5166405 A JP5166405 A JP 5166405A JP 16640593 A JP16640593 A JP 16640593A JP H06247944 A JPH06247944 A JP H06247944A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- difluorophenyl
- butan
- triazol
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate group Chemical group [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 claims description 2
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- -1 thiolate anion Chemical class 0.000 abstract description 193
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 83
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 31
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 84
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 83
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 80
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 150000002497 iodine compounds Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN1C=NC=N1 QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical class C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical class N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMBBFHKPBBOPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]propan-2-yl]oxirane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC(C)(C)C1(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)OC1 PBMBBFHKPBBOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006516 2-(benzyloxy)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FDRUUIICCAYZDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-difluorophenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(Br)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F FDRUUIICCAYZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLMFRUVGNQYAV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-difluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F GOLMFRUVGNQYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSMGLVDZZMBWQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BSMGLVDZZMBWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- SHLSSLVZXJBVHE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound OCCCS SHLSSLVZXJBVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNLUCKAZIFDLB-UHFFFAOYSA-N 7-chloroheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCl DPNLUCKAZIFDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- UEXZXCMJYJMVHQ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)SCCCCCCCO Chemical compound CC(=O)SCCCCCCCO UEXZXCMJYJMVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000001032 anti-candidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-triazole Chemical compound [Na].C=1C=NNN=1 UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】安全性の高い局所および深在性真菌症治療剤と
して有用な1,2,4−トリアゾール誘導体を提供す
る。 【構成】例えば式(IB)で表される化合物,および当
該化合物有効成分として含有する抗真菌剤。 〔式中,Phは2,4−ジフロロフェニル等のハロゲン
置換フェニルを;R1,R2はC1〜6アルキルを;R3
はC1〜10アルキレンを;XはOH,NH2,ジ低級
アルキルアミノ等の置換アミノ,ピロリジン,ピペリジ
ン,モルホリン,チオモルホリン等のNで結合している
複素環式基等を示す。〕
して有用な1,2,4−トリアゾール誘導体を提供す
る。 【構成】例えば式(IB)で表される化合物,および当
該化合物有効成分として含有する抗真菌剤。 〔式中,Phは2,4−ジフロロフェニル等のハロゲン
置換フェニルを;R1,R2はC1〜6アルキルを;R3
はC1〜10アルキレンを;XはOH,NH2,ジ低級
アルキルアミノ等の置換アミノ,ピロリジン,ピペリジ
ン,モルホリン,チオモルホリン等のNで結合している
複素環式基等を示す。〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は人間を含む動物に医薬と
して使用しうる優れた抗真菌活性を有する新規な1,
2,4−トリアゾール誘導体およびその塩に関する。即
ち、本発明は、強く巾広い抗真菌スペクトルを有し、局
所および深在性真菌症に対する医薬用治療剤として使用
しうる新規な1,2,4−トリアゾール誘導体に関す
る。
して使用しうる優れた抗真菌活性を有する新規な1,
2,4−トリアゾール誘導体およびその塩に関する。即
ち、本発明は、強く巾広い抗真菌スペクトルを有し、局
所および深在性真菌症に対する医薬用治療剤として使用
しうる新規な1,2,4−トリアゾール誘導体に関す
る。
【0002】
【従来の技術】深在性真菌症の治療薬としては現在アム
ホテリシンB(米国特許第 2908611号)およびフルシト
シン(米国特許第 2802005号)が主に使用されており、
さらにアゾール系抗真菌剤として例えば、ケトコナゾー
ル(特開昭53-95973号)およびフルコナゾール(特開昭
58-32868号)が上市され真菌症の治療薬として有用であ
ると報告されている。
ホテリシンB(米国特許第 2908611号)およびフルシト
シン(米国特許第 2802005号)が主に使用されており、
さらにアゾール系抗真菌剤として例えば、ケトコナゾー
ル(特開昭53-95973号)およびフルコナゾール(特開昭
58-32868号)が上市され真菌症の治療薬として有用であ
ると報告されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記治
療薬は抗真菌スペクトル、治療効果、体内動態等の点で
充分なものとは言い難く、またその副作用、菌交代現
象、耐性化現象など種々の問題点が存在していた。これ
らの問題点を解決するため、真菌症治療剤としてより安
全性が高く、より強く巾広い抗真菌活性を有する化合物
の開発が要望されている。かかる状況下、本発明者らは
1,2,4−トリアゾール誘導体の合成と抗真菌活性お
よび副作用について鋭意研究を行った結果、本発明の化
合物が優れた抗真菌活性を有し、かつ、アゾール系抗真
菌剤の副作用の原因とされる肝酵素誘導能が低いことを
見い出し、これらの特徴から本発明の化合物が局所およ
び深在性真菌症に対する医薬用治療剤として使用し得る
ことを見い出して本発明を完成した。
療薬は抗真菌スペクトル、治療効果、体内動態等の点で
充分なものとは言い難く、またその副作用、菌交代現
象、耐性化現象など種々の問題点が存在していた。これ
らの問題点を解決するため、真菌症治療剤としてより安
全性が高く、より強く巾広い抗真菌活性を有する化合物
の開発が要望されている。かかる状況下、本発明者らは
1,2,4−トリアゾール誘導体の合成と抗真菌活性お
よび副作用について鋭意研究を行った結果、本発明の化
合物が優れた抗真菌活性を有し、かつ、アゾール系抗真
菌剤の副作用の原因とされる肝酵素誘導能が低いことを
見い出し、これらの特徴から本発明の化合物が局所およ
び深在性真菌症に対する医薬用治療剤として使用し得る
ことを見い出して本発明を完成した。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【化2】 〔式中、Phはフェニル基またはハロゲン置換フェニル
基を示す。R1 およびR2 は各々炭素数1〜6個からな
るアルキル基を示し、R3 は炭素数1〜10個からなる
アルキレン基を示し、nは0,1または2を示すか、ま
たはR1 ,R2 の一方は炭素数1〜6個からなるアルキ
ル基を、他方は水素原子を示し、R3 は炭素数5〜8個
からなるアルキレン基を示し、nは0を示す。Xは水酸
基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アル
コキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、
アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、アリールチオ
基、置換アリールチオ基、アシルオキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、置換アリールオ
キシカルボニル基、ホルミル基、アシル基、アミノカル
ボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルキルオ
キシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルオキシ
カルボニル基、モノもしくはジ低級シクロアルキルアミ
ノカルボニル基、ハロゲン原子、グアニジノ基、シアノ
基、イソシアノ基、シアナート基、イソシアナート基、
チオシアナート基またはイソチオシアナート基を示
す。〕で表わされる1,2,4−トリアゾール誘導体ま
たはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有する
抗真菌剤に関する。
基を示す。R1 およびR2 は各々炭素数1〜6個からな
るアルキル基を示し、R3 は炭素数1〜10個からなる
アルキレン基を示し、nは0,1または2を示すか、ま
たはR1 ,R2 の一方は炭素数1〜6個からなるアルキ
ル基を、他方は水素原子を示し、R3 は炭素数5〜8個
からなるアルキレン基を示し、nは0を示す。Xは水酸
基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アル
コキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、
アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、アリールチオ
基、置換アリールチオ基、アシルオキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、置換アリールオ
キシカルボニル基、ホルミル基、アシル基、アミノカル
ボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルキルオ
キシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルオキシ
カルボニル基、モノもしくはジ低級シクロアルキルアミ
ノカルボニル基、ハロゲン原子、グアニジノ基、シアノ
基、イソシアノ基、シアナート基、イソシアナート基、
チオシアナート基またはイソチオシアナート基を示
す。〕で表わされる1,2,4−トリアゾール誘導体ま
たはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有する
抗真菌剤に関する。
【0005】本発明における置換基を以下に説明する。
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
を意味し、Phにおけるハロゲン置換フェニル基とは少
なくとも1個のハロゲン原子を有するフェニル基であ
り、例えば4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニ
ル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロ
ロフェニル基などを挙げることができる。炭素数1〜6
個からなるアルキル基は直鎖状又は分枝状であってよ
く、好適にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、 i
so−プロピル基、n−ブチル基、 iso−ブチル基、 sec
−ブチル基、tert−ブチル基等の炭素数1〜4個からな
る直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
を意味し、Phにおけるハロゲン置換フェニル基とは少
なくとも1個のハロゲン原子を有するフェニル基であ
り、例えば4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニ
ル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロ
ロフェニル基などを挙げることができる。炭素数1〜6
個からなるアルキル基は直鎖状又は分枝状であってよ
く、好適にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、 i
so−プロピル基、n−ブチル基、 iso−ブチル基、 sec
−ブチル基、tert−ブチル基等の炭素数1〜4個からな
る直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【0006】炭素数1〜10個からなるアルキレン基は
直鎖状または分枝状であってよく、具体的にはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、2−メチルエチレン、テ
トラメチレン、2−メチルトリメチレン、3−メチルト
リメチレン、2,2−ジメチルエチレン、ペンタメチレ
ン、2−メチルテトラメチレン、3−メチルテトラメチ
レン、4−メチルテトラメチレン、2,2−ジメチルト
リメチレン、2,3−ジメチルトリメチレン、3,3−
ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン等、
あるいは1位(但し、前記一般式に表示された硫黄原子
に結合するアルキレン炭素原子を1位炭素原子とする)
以外にメチル基が1個置換したペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびノナ
メチレン、1位以外にメチル基が2個置換したテトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レンおよびオクタメチレン等が挙げられる。R3 におけ
る炭素数5〜8個からなるアルキレン基としてはペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン等の直鎖状
のアルキレン基を例示することができる。
直鎖状または分枝状であってよく、具体的にはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、2−メチルエチレン、テ
トラメチレン、2−メチルトリメチレン、3−メチルト
リメチレン、2,2−ジメチルエチレン、ペンタメチレ
ン、2−メチルテトラメチレン、3−メチルテトラメチ
レン、4−メチルテトラメチレン、2,2−ジメチルト
リメチレン、2,3−ジメチルトリメチレン、3,3−
ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン等、
あるいは1位(但し、前記一般式に表示された硫黄原子
に結合するアルキレン炭素原子を1位炭素原子とする)
以外にメチル基が1個置換したペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびノナ
メチレン、1位以外にメチル基が2個置換したテトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レンおよびオクタメチレン等が挙げられる。R3 におけ
る炭素数5〜8個からなるアルキレン基としてはペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン等の直鎖状
のアルキレン基を例示することができる。
【0007】置換アミノ基における置換基としては、例
えばヒドロキシル基、アルコキシ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、複素環式基、アシル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基など
が挙げられ、これらの基はさらに置換基を有していても
よい。ここで、アルコキシ基で置換されたアミノ基とし
ては低級アルコキシアミノ基が挙げられ、具体的には炭
素数1〜7個のアルコキシ基がアミノ基上に置換したメ
トキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イ
ソプロポキシアミノ、ブトキシアミノ、ペントキシアミ
ノ、ベンジルオキシアミノ等の基が挙げられる。上記の
低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基は1個
または2個がアミノ基上に置換し得る。低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基および
アシル基の例は各々後述のとおりであり、また、上記複
素環式基は環炭素原子がアミノ基に置換し得る基を意味
する。アルキルスルホニル基としては例えばメタンスル
ホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホ
ニル等の基が、アリールスルホニル基としては例えばベ
ンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等の基が挙
げられる。アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボニル基およびモノもしくはジ低級アルキルアミノ
カルボニル基におけるアルキル部分としては後述の低級
アルキル基が例示でき、アリールオキシ基、アリールチ
オ基およびアリールオキシカルボニル基におけるアリー
ル基ならびにアシルオキシ基におけるアシル基は各々後
述のとおりである。これらの基は後述と同様の置換基を
有することができる。
えばヒドロキシル基、アルコキシ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、複素環式基、アシル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基など
が挙げられ、これらの基はさらに置換基を有していても
よい。ここで、アルコキシ基で置換されたアミノ基とし
ては低級アルコキシアミノ基が挙げられ、具体的には炭
素数1〜7個のアルコキシ基がアミノ基上に置換したメ
トキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イ
ソプロポキシアミノ、ブトキシアミノ、ペントキシアミ
ノ、ベンジルオキシアミノ等の基が挙げられる。上記の
低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基は1個
または2個がアミノ基上に置換し得る。低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基および
アシル基の例は各々後述のとおりであり、また、上記複
素環式基は環炭素原子がアミノ基に置換し得る基を意味
する。アルキルスルホニル基としては例えばメタンスル
ホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホ
ニル等の基が、アリールスルホニル基としては例えばベ
ンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等の基が挙
げられる。アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボニル基およびモノもしくはジ低級アルキルアミノ
カルボニル基におけるアルキル部分としては後述の低級
アルキル基が例示でき、アリールオキシ基、アリールチ
オ基およびアリールオキシカルボニル基におけるアリー
ル基ならびにアシルオキシ基におけるアシル基は各々後
述のとおりである。これらの基は後述と同様の置換基を
有することができる。
【0008】低級アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、 iso−プロピル、ブチル、 iso−ブチル、 s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、 iso−ペンチ
ル、 neo−ペンチル、ヘキシルなどの炭素数1〜6個の
直鎖状または分岐状のアルキル基を挙げることができ、
その置換基としては例えばハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、アリール基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アルコキシ基、フェノキシ基、ア
ミノカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
カルボニル基および複素環式基等を挙げることができ
る。置換低級アルキル基の具体例としてはトリフルオロ
メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,
3,3−テトラフルオロプロピル、ベンジル、4−フル
オロベンシル、2,4−ジフルオロベンシル、2,4−
ジクロロベンジル、フルフリル、アミノカルボニルメチ
ル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノ
カルボニルメチル、あるいは2−ヒドロキシエチル、2
−アミノエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−
(エチルアミノ)エチル、2−(プロピルアミノ)エチ
ル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ブチル
アミノ)エチル、2−(ペンチルアミノ)エチル、2−
(ヘキシルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エ
チル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(ジプロピ
ルアミノ)エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)エチ
ル、2−(ジブチルアミノ)エチル、2−(ジペンチル
アミノ)エチル、2−(ベンジルアミノ)エチル、2−
(アセチルアミノ)エチル、2−(トリフルオロアセチ
ルアミノ)エチル、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、
2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−プロポ
キシエチル、2−イソプロポキシエチル、2−ブトキシ
エチル、2−ペントキシエチル、2−フェノキシエチ
ル、2−(ベンジルオキシ)エチル、2−(4−フルオ
ロベンジルオキシ)エチル、2−(テトラヒドロ−2H
−ピラニルオキシ)エチル、2−ピロリジルエチル、2
−ピペリジルエチル、2−ピペラジルエチル、2−(4
−メチルピペラジル)エチル、2−(4−エチルピペラ
ジル)エチル、2−(4−プロピルピペラジル)エチ
ル、2−(4−イソプロピルピペラジル)エチル、2−
(4−ブチルピペラジル)エチル、2−(4−イソブチ
ルピペラジル)エチル、2−(4−sec −ブチルピペラ
ジル)エチル、2−(4−フェニルピペラジル)エチ
ル、2−(4−ベンジルピペラジル)エチル、2−モル
ホリルエチル、2−(チオモルホリル)エチル等の2位
が置換されたエチル基、同様の置換基により3位が置換
されたプロピル基、同様の置換基により4位が置換され
たブチル基、および同様の置換基により5位が置換され
たペンチル基等々が挙げられる。
プロピル、 iso−プロピル、ブチル、 iso−ブチル、 s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、 iso−ペンチ
ル、 neo−ペンチル、ヘキシルなどの炭素数1〜6個の
直鎖状または分岐状のアルキル基を挙げることができ、
その置換基としては例えばハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、アリール基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アルコキシ基、フェノキシ基、ア
ミノカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
カルボニル基および複素環式基等を挙げることができ
る。置換低級アルキル基の具体例としてはトリフルオロ
メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,
3,3−テトラフルオロプロピル、ベンジル、4−フル
オロベンシル、2,4−ジフルオロベンシル、2,4−
ジクロロベンジル、フルフリル、アミノカルボニルメチ
ル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノ
カルボニルメチル、あるいは2−ヒドロキシエチル、2
−アミノエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−
(エチルアミノ)エチル、2−(プロピルアミノ)エチ
ル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ブチル
アミノ)エチル、2−(ペンチルアミノ)エチル、2−
(ヘキシルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エ
チル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(ジプロピ
ルアミノ)エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)エチ
ル、2−(ジブチルアミノ)エチル、2−(ジペンチル
アミノ)エチル、2−(ベンジルアミノ)エチル、2−
(アセチルアミノ)エチル、2−(トリフルオロアセチ
ルアミノ)エチル、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、
2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−プロポ
キシエチル、2−イソプロポキシエチル、2−ブトキシ
エチル、2−ペントキシエチル、2−フェノキシエチ
ル、2−(ベンジルオキシ)エチル、2−(4−フルオ
ロベンジルオキシ)エチル、2−(テトラヒドロ−2H
−ピラニルオキシ)エチル、2−ピロリジルエチル、2
−ピペリジルエチル、2−ピペラジルエチル、2−(4
−メチルピペラジル)エチル、2−(4−エチルピペラ
ジル)エチル、2−(4−プロピルピペラジル)エチ
ル、2−(4−イソプロピルピペラジル)エチル、2−
(4−ブチルピペラジル)エチル、2−(4−イソブチ
ルピペラジル)エチル、2−(4−sec −ブチルピペラ
ジル)エチル、2−(4−フェニルピペラジル)エチ
ル、2−(4−ベンジルピペラジル)エチル、2−モル
ホリルエチル、2−(チオモルホリル)エチル等の2位
が置換されたエチル基、同様の置換基により3位が置換
されたプロピル基、同様の置換基により4位が置換され
たブチル基、および同様の置換基により5位が置換され
たペンチル基等々が挙げられる。
【0009】シクロアルキル基ならびにシクロアルキル
オキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルオキ
シカルボニル基およびモノもしくはジ低級シクロアルキ
ルアミノカルボニル基におけるシクロアルキル部分とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素原子数3〜6個のシク
ロアルキル基を挙げることができる。アリール基として
は例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等の炭
素数6〜12個のアリール基が挙げられる。その置換基
としては例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換
基は1〜3個有することができる。置換アリール基の具
体例としてはオルトフルオロフェニル、メタフルオロフ
ェニル、パラフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフ
ェニル、3,5−ジフルオロフェニル、メタクロロフェ
ニル、パラクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニ
ル、パラブロモフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4
−ヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニ
ル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、パラニトロフェニル、
2,4−ジニトロフェニル、3,5−ジニトロフェニ
ル、オルトトルイル、メタトルイル、パラトルイル、メ
タクメニル、パラクメニル、メシチル、ビフェニル、6
−ヒドロキシ−1−ナフチル、6−ヒドロキシ−2−ナ
フチル、6−メトキシ−1−ナフチル、6−メトキシ−
2−ナフチル等が挙げられる。
オキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルオキ
シカルボニル基およびモノもしくはジ低級シクロアルキ
ルアミノカルボニル基におけるシクロアルキル部分とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素原子数3〜6個のシク
ロアルキル基を挙げることができる。アリール基として
は例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等の炭
素数6〜12個のアリール基が挙げられる。その置換基
としては例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換
基は1〜3個有することができる。置換アリール基の具
体例としてはオルトフルオロフェニル、メタフルオロフ
ェニル、パラフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフ
ェニル、3,5−ジフルオロフェニル、メタクロロフェ
ニル、パラクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニ
ル、パラブロモフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4
−ヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニ
ル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、パラニトロフェニル、
2,4−ジニトロフェニル、3,5−ジニトロフェニ
ル、オルトトルイル、メタトルイル、パラトルイル、メ
タクメニル、パラクメニル、メシチル、ビフェニル、6
−ヒドロキシ−1−ナフチル、6−ヒドロキシ−2−ナ
フチル、6−メトキシ−1−ナフチル、6−メトキシ−
2−ナフチル等が挙げられる。
【0010】複素環式基としては例えば硫黄原子、酸素
原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜3個
含む5〜6員複素環式基が挙げられ、具体的にはフリ
ル、ピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、 1,2,3−オキサチジアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応する部
分もしくは完全還元型の基、例えばテトラヒドロフラニ
ル、ピロリジル、モルホリル、チオモルホリル、ピペリ
ジル、ピペラジル等が挙げられる。複素環式基の置換基
としては例えば低級アルキル基、フェニル基、低級アル
カノイル基(例えばアセチル、プロピオニル等)、ベン
ゾイル基等が1〜3個置換することができ、置換複素環
式基の具体例としては4−メチルピペラジル、4−エチ
ルピペラジル、4−プロピルピペラジル、4−イソプロ
ピルピペラジル、4−ブチルピペラジル、4−イソブチ
ルピペラジル、4−(sec−ブチル)ピペラジル、4−フ
ェニルピペラジル、4−ベンジルピペラジル、4−アセ
チルピペラジル、4−プロピオニルピペラジル、4−ベ
ンゾイルピペラジル等が挙げられる。等が挙げられる。
原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜3個
含む5〜6員複素環式基が挙げられ、具体的にはフリ
ル、ピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピラゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、 1,2,3−オキサチジアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応する部
分もしくは完全還元型の基、例えばテトラヒドロフラニ
ル、ピロリジル、モルホリル、チオモルホリル、ピペリ
ジル、ピペラジル等が挙げられる。複素環式基の置換基
としては例えば低級アルキル基、フェニル基、低級アル
カノイル基(例えばアセチル、プロピオニル等)、ベン
ゾイル基等が1〜3個置換することができ、置換複素環
式基の具体例としては4−メチルピペラジル、4−エチ
ルピペラジル、4−プロピルピペラジル、4−イソプロ
ピルピペラジル、4−ブチルピペラジル、4−イソブチ
ルピペラジル、4−(sec−ブチル)ピペラジル、4−フ
ェニルピペラジル、4−ベンジルピペラジル、4−アセ
チルピペラジル、4−プロピオニルピペラジル、4−ベ
ンゾイルピペラジル等が挙げられる。等が挙げられる。
【0011】アシル基としては炭素数1〜4個の直鎖状
もしくは分岐状のアルキル基を有するアルカノイル基、
炭素数6〜10個のアリール基を有するアロイル基およ
び炭素数2〜10個の複素環式カルボニル基が挙げら
れ、これらは例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。アシル
基の具体例としてはアセチル、トリフロオロアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ベンゾイル、オルトトルオイル、メタトル
オイル、パラトルオイル、パラフルオロベンゾイル、
2,4−ジフルオロベンゾイル、パラヒドロキシベンゾ
イル、パラメトキシベンゾイル、パラニトロベンゾイ
ル、2−イミダゾールカルボニル、4−イミダゾールカ
ルボニル、2−フランカルボニル、2−ピリジンカルボ
ニル、3−ピリジンカルボニル、4−ピリジンカルボニ
ル等が挙げられる。
もしくは分岐状のアルキル基を有するアルカノイル基、
炭素数6〜10個のアリール基を有するアロイル基およ
び炭素数2〜10個の複素環式カルボニル基が挙げら
れ、これらは例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。アシル
基の具体例としてはアセチル、トリフロオロアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ベンゾイル、オルトトルオイル、メタトル
オイル、パラトルオイル、パラフルオロベンゾイル、
2,4−ジフルオロベンゾイル、パラヒドロキシベンゾ
イル、パラメトキシベンゾイル、パラニトロベンゾイ
ル、2−イミダゾールカルボニル、4−イミダゾールカ
ルボニル、2−フランカルボニル、2−ピリジンカルボ
ニル、3−ピリジンカルボニル、4−ピリジンカルボニ
ル等が挙げられる。
【0012】本発明化合物において薬理活性の面から好
ましい化合物としては、 i)前記一般式(I)においてR1 およびR2 が各々炭
素数1〜6個のアルキル基であり、R3 が炭素数1〜1
0個のアルキレン基である化合物、および ii)前記一般式(I)においてR1 およびR2 の一方が
炭素数1〜6個からなるアルキル基、他方が水素原子で
あり、R3 が炭素数5〜8個のアルキレン基であり、n
が0である化合物、を各々挙げることができる。 さらに好ましい化合物としては前記一般式(I)におい
て、R1 およびR2 がメチル基であり、R3 がメチレン
またはエチレン基である化合物、R1 およびR2 がメチ
ル基であり、R3 が炭素数3〜7個の直鎖アルキレン基
であり、nが0である化合物、およびR1 がメチル基、
R2 が水素原子であり、R3 が炭素数5または7個の直
鎖アルキレン基であり、nが0である化合物のスレオ
体、を各々挙げることができる。
ましい化合物としては、 i)前記一般式(I)においてR1 およびR2 が各々炭
素数1〜6個のアルキル基であり、R3 が炭素数1〜1
0個のアルキレン基である化合物、および ii)前記一般式(I)においてR1 およびR2 の一方が
炭素数1〜6個からなるアルキル基、他方が水素原子で
あり、R3 が炭素数5〜8個のアルキレン基であり、n
が0である化合物、を各々挙げることができる。 さらに好ましい化合物としては前記一般式(I)におい
て、R1 およびR2 がメチル基であり、R3 がメチレン
またはエチレン基である化合物、R1 およびR2 がメチ
ル基であり、R3 が炭素数3〜7個の直鎖アルキレン基
であり、nが0である化合物、およびR1 がメチル基、
R2 が水素原子であり、R3 が炭素数5または7個の直
鎖アルキレン基であり、nが0である化合物のスレオ
体、を各々挙げることができる。
【0013】本発明化合物(I)は分子内に少なくとも
1個以上の不斉炭素を有し、各々がS配位またはR配位
である立体異性体が存在するが、その各々或いはそれら
の混合物のいずれも本発明に包含される。光学異性体
は、一般的な光学分割の手法(例えば「炭素化合物の立
体化学」東京化学同人(1965年)、57〜97頁;
「季刊化学総説 No.6、光学異性体の分離」日本化学会
編(1989年)等)により最終目的化合物または合成
中間体を光学分割するか、光学活性な原料化合物を用い
ることにより得ることができる。ジアステレオマーおよ
び幾何異性体は、例えば分別結晶化やクロマトグラフィ
ー等の通常の分離法により分離することができる。本発
明の化合物(I)は塩にすることができるが、その塩と
しては好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸
塩、乳酸塩が挙げられ、このような塩は必要に応じて従
来の一般的な方法により得ることができる。
1個以上の不斉炭素を有し、各々がS配位またはR配位
である立体異性体が存在するが、その各々或いはそれら
の混合物のいずれも本発明に包含される。光学異性体
は、一般的な光学分割の手法(例えば「炭素化合物の立
体化学」東京化学同人(1965年)、57〜97頁;
「季刊化学総説 No.6、光学異性体の分離」日本化学会
編(1989年)等)により最終目的化合物または合成
中間体を光学分割するか、光学活性な原料化合物を用い
ることにより得ることができる。ジアステレオマーおよ
び幾何異性体は、例えば分別結晶化やクロマトグラフィ
ー等の通常の分離法により分離することができる。本発
明の化合物(I)は塩にすることができるが、その塩と
しては好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸
塩、乳酸塩が挙げられ、このような塩は必要に応じて従
来の一般的な方法により得ることができる。
【0014】本発明の1,2,4−トリアゾール誘導体
は以下に記載する方法によって製造することができる。 〔製造法A〕
は以下に記載する方法によって製造することができる。 〔製造法A〕
【化3】 (式中、Ph,R1 ,R3 およびXは前述と同意義を示
す。) (第A−1工程)溶媒中、塩基の存在下に出発物質(I
I)(第8回メディシナルケミストリーシンポジウム(198
6年、大阪) 講演要旨集第9〜12頁に記載)と塩化メ
タンスルホニルを反応させ、必要に応じさらに塩基処理
することで、エポキシ化合物(III)を製造することがで
きる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適にはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンあるいはこれらのいずれか
と水との二層系溶媒が挙げられる。使用される塩基とし
ては、通常の反応において塩基として使用されるもので
あれば特に限定はないが、好適には、無水の溶媒系では
ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等が、水との二層系溶
媒では水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム等が挙げられる。反応温度は−50℃〜50℃で行わ
れるが、好適には−20℃〜室温である。反応時間は主
に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によ
って異なるが、通常10分間〜3時間である。
す。) (第A−1工程)溶媒中、塩基の存在下に出発物質(I
I)(第8回メディシナルケミストリーシンポジウム(198
6年、大阪) 講演要旨集第9〜12頁に記載)と塩化メ
タンスルホニルを反応させ、必要に応じさらに塩基処理
することで、エポキシ化合物(III)を製造することがで
きる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適にはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンあるいはこれらのいずれか
と水との二層系溶媒が挙げられる。使用される塩基とし
ては、通常の反応において塩基として使用されるもので
あれば特に限定はないが、好適には、無水の溶媒系では
ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等が、水との二層系溶
媒では水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム等が挙げられる。反応温度は−50℃〜50℃で行わ
れるが、好適には−20℃〜室温である。反応時間は主
に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によ
って異なるが、通常10分間〜3時間である。
【0015】本工程において、中間体である3−O−メ
シレートが単離される場合には、さらに溶媒中、塩基で
処理することによりエポキシ化合物(III) へと変換する
ことができる。使用される溶媒としては、先に挙げた溶
媒あるいはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が挙げられ、使用される塩基としては先に挙げた塩
基あるいは1,5−ジアザビシクロ[4,3,0] ノナ−5−
エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0] ウン
デク−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ
[2,2,2] オクタン(Dabco)、ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド等が挙げられる。反応温度は−5
0℃〜50℃で行われるが、好適には−20℃〜室温で
ある。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常10分間〜3時
間である。
シレートが単離される場合には、さらに溶媒中、塩基で
処理することによりエポキシ化合物(III) へと変換する
ことができる。使用される溶媒としては、先に挙げた溶
媒あるいはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が挙げられ、使用される塩基としては先に挙げた塩
基あるいは1,5−ジアザビシクロ[4,3,0] ノナ−5−
エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0] ウン
デク−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ
[2,2,2] オクタン(Dabco)、ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド等が挙げられる。反応温度は−5
0℃〜50℃で行われるが、好適には−20℃〜室温で
ある。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常10分間〜3時
間である。
【0016】(第A−2工程)溶媒中、式HS−R3 −
X、AcS−R3 −XもしくはBzS−R3 −Xを有す
る化合物(式中R3 およびXは前記と同意義を示し、A
cはアセチル基を、Bzはベンゾイル基を示す)を塩基
と反応させてチオラートアニオンを反応系中に発生さ
せ、これを処理することなくエポキシ化合物(III) と反
応させることにより本発明化合物(IA)を製造するこ
とができる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
使用される塩基としては、通常の反応において塩基とし
て使用されるものであれば特に限定はないが、好適には
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
挙げることができる。反応温度は−50℃から溶媒の沸
点の範囲で行われるが、好適には−20℃〜50℃であ
る。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常30分間〜10時
間である。チオラートアニオンの使用量はエポキシ化合
物(III)に対し1〜5モル当量、好適には1〜2モル当
量である。
X、AcS−R3 −XもしくはBzS−R3 −Xを有す
る化合物(式中R3 およびXは前記と同意義を示し、A
cはアセチル基を、Bzはベンゾイル基を示す)を塩基
と反応させてチオラートアニオンを反応系中に発生さ
せ、これを処理することなくエポキシ化合物(III) と反
応させることにより本発明化合物(IA)を製造するこ
とができる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
使用される塩基としては、通常の反応において塩基とし
て使用されるものであれば特に限定はないが、好適には
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
挙げることができる。反応温度は−50℃から溶媒の沸
点の範囲で行われるが、好適には−20℃〜50℃であ
る。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常30分間〜10時
間である。チオラートアニオンの使用量はエポキシ化合
物(III)に対し1〜5モル当量、好適には1〜2モル当
量である。
【0017】〔製造法B〕
【化4】 (式中、Ph,R1 ,R2 、R3 およびXは前述と同意
義を示し、Yはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタ
ンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基を示
す。) (第B−1工程)溶媒中、式HS−R3 −X、AcS−
R3 −XもしくはBzS−R3 −Xを有する化合物(式
中R3 ,X,AcおよびBzは前記と同意義を示す)を
塩基と反応させてチオラートアニオンを反応系中に発生
させ、これを処理することなく出発物質(IV)(特開昭61
-85369に記載)と反応させることにより化合物(V)を
製造することができる。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン等を挙げること
ができる。使用される塩基としては、通常の反応におい
て塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、好適には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等を挙げることができる。反応温度は−80℃
から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−30℃
〜50℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物
又は使用されている溶媒の種類によって異なるが、通常
10分間〜10時間である。チオラートアニオンの使用
量は出発物資(IV) に対し1〜5モル当量、好適には1
〜2モル当量である。
義を示し、Yはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタ
ンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基を示
す。) (第B−1工程)溶媒中、式HS−R3 −X、AcS−
R3 −XもしくはBzS−R3 −Xを有する化合物(式
中R3 ,X,AcおよびBzは前記と同意義を示す)を
塩基と反応させてチオラートアニオンを反応系中に発生
させ、これを処理することなく出発物質(IV)(特開昭61
-85369に記載)と反応させることにより化合物(V)を
製造することができる。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン等を挙げること
ができる。使用される塩基としては、通常の反応におい
て塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、好適には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等を挙げることができる。反応温度は−80℃
から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−30℃
〜50℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物
又は使用されている溶媒の種類によって異なるが、通常
10分間〜10時間である。チオラートアニオンの使用
量は出発物資(IV) に対し1〜5モル当量、好適には1
〜2モル当量である。
【0018】(第B−2工程)溶媒中、塩基の存在下に
化合物(V)と1当量以上の式R2 Y(式中R2 および
Yは前述と同意義を示す)の化合物を反応させることに
より化合物(VI)を製造することができる。使用される
溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、好適にはジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。使用
される塩基としては、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば特に限定はないが、好適には水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム
t−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は−5
0℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−2
0℃〜室温である。反応時間は主に反応温度、原料化合
物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常3
0分間〜5時間である。ただし、R2 が水素原子である
本発明の化合物(IB)の合成を所望する場合は本工程
を行う必要はない。
化合物(V)と1当量以上の式R2 Y(式中R2 および
Yは前述と同意義を示す)の化合物を反応させることに
より化合物(VI)を製造することができる。使用される
溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、好適にはジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。使用
される塩基としては、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば特に限定はないが、好適には水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム
t−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は−5
0℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−2
0℃〜室温である。反応時間は主に反応温度、原料化合
物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常3
0分間〜5時間である。ただし、R2 が水素原子である
本発明の化合物(IB)の合成を所望する場合は本工程
を行う必要はない。
【0019】(第B−3工程)溶媒中、トリメチルスル
ホニウムハライド又はトリメチルオキソスルホニウムハ
ライドを塩基と反応させてジメチルスルホニウムメチリ
ド又はジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応系中
に発生させ、これと化合物(VI)を反応させることによ
り化合物(VII)を製造することができる。使用される溶
媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適にはジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。使用
される塩基としては、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば特に限定はないが、好適には水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ブチルリチウム、カリ
ウムt−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は−20
℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には0℃〜
60℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常30分
間〜10時間である。使用するジメチルスルホニウムメ
チリドあるいはジメチルオキソスルホニウムメチリドの
量は、ケトン体(VI) に対し1〜10モル当量、好まし
くは1〜3モル当量である。
ホニウムハライド又はトリメチルオキソスルホニウムハ
ライドを塩基と反応させてジメチルスルホニウムメチリ
ド又はジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応系中
に発生させ、これと化合物(VI)を反応させることによ
り化合物(VII)を製造することができる。使用される溶
媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適にはジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。使用
される塩基としては、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば特に限定はないが、好適には水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ブチルリチウム、カリ
ウムt−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は−20
℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には0℃〜
60℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常30分
間〜10時間である。使用するジメチルスルホニウムメ
チリドあるいはジメチルオキソスルホニウムメチリドの
量は、ケトン体(VI) に対し1〜10モル当量、好まし
くは1〜3モル当量である。
【0020】(第B−4工程)溶媒中、1,2,4−ト
リアゾールを塩基と反応させて1,2,4−トリアゾー
ルの金属塩を発生させ、これと化合物(VII) を反応させ
ることにより本発明化合物(IB)を製造することがで
きる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等を挙げることができる。使用され
る塩基としては、通常の反応において塩基として使用さ
れるものであれば特に限定はないが、好適には水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリ
ウム、カリウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は室温
〜溶媒の沸点の範囲内で行われるが、好適には60℃〜
120℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常1時
間〜10時間である。使用する1,2,4−トリアゾー
ルの金属塩の量はエポキシ体(VII) に対して1〜5モル
当量、好ましくは1〜2モル当量である。
リアゾールを塩基と反応させて1,2,4−トリアゾー
ルの金属塩を発生させ、これと化合物(VII) を反応させ
ることにより本発明化合物(IB)を製造することがで
きる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等を挙げることができる。使用され
る塩基としては、通常の反応において塩基として使用さ
れるものであれば特に限定はないが、好適には水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリ
ウム、カリウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は室温
〜溶媒の沸点の範囲内で行われるが、好適には60℃〜
120℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常1時
間〜10時間である。使用する1,2,4−トリアゾー
ルの金属塩の量はエポキシ体(VII) に対して1〜5モル
当量、好ましくは1〜2モル当量である。
【0021】〔製造法C〕
【化5】 (式中、Ph,R1 ,R2 ,R3 ,XおよびYは前述と
同意義を示す。ただし、R2 が水素原子である場合を除
く。)溶媒中、式HS−R3 −X、AcS−R3 −Xも
しくはBzS−R3 −Xを有する化合物(式中R3 ,
X,AcおよびBzは前記と同意義を示す)を塩基と反
応させてチオラートアニオンを反応系中に発生させ、こ
れを処理することなく出発物質(VIII)(特開昭 61-1433
68に記載)と反応させることにより化合物(VI)を製造
することができる。使用される溶媒としては、反応を阻
害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等を挙げることがで
きる。使用される塩基としては、通常の反応において塩
基として使用されるものであれば特に限定はないが、好
適には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等を挙げることができる。反応温度は−80℃から溶
媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−30℃〜50
℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使
用されている溶媒の種類によって異なるが、通常10分
間〜10時間である。チオラートアニオンの使用量はケ
トハライド(VIII) に対し1〜5モル当量、好適には1
〜2モル当量である。得られた(VI)を用い、製造法B
と同様の反応を行うことにより本発明化合物(IB:但
しR2 は水素原子ではない)を製造することができる。
同意義を示す。ただし、R2 が水素原子である場合を除
く。)溶媒中、式HS−R3 −X、AcS−R3 −Xも
しくはBzS−R3 −Xを有する化合物(式中R3 ,
X,AcおよびBzは前記と同意義を示す)を塩基と反
応させてチオラートアニオンを反応系中に発生させ、こ
れを処理することなく出発物質(VIII)(特開昭 61-1433
68に記載)と反応させることにより化合物(VI)を製造
することができる。使用される溶媒としては、反応を阻
害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等を挙げることがで
きる。使用される塩基としては、通常の反応において塩
基として使用されるものであれば特に限定はないが、好
適には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等を挙げることができる。反応温度は−80℃から溶
媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−30℃〜50
℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使
用されている溶媒の種類によって異なるが、通常10分
間〜10時間である。チオラートアニオンの使用量はケ
トハライド(VIII) に対し1〜5モル当量、好適には1
〜2モル当量である。得られた(VI)を用い、製造法B
と同様の反応を行うことにより本発明化合物(IB:但
しR2 は水素原子ではない)を製造することができる。
【0022】〔製造法D〕
【化6】 (式中、Ph,R1 ,R2 およびXは前述と同意義を示
す。)溶媒中、塩基の存在下にチオール(IX)を加え、
これに1当量以上の求電子試薬Y−R3 −X(式中
R3 ,XおよびYは前述と同意義を示す)を反応させる
ことにより化合物(IB)を製造することができる。使
用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン等を挙げることができ
る。使用される塩基としては、通常の反応において塩基
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
カリウムt−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等を挙げることができる。反応温度は−50℃から溶媒
の沸点の範囲で行われるが、好適には−20℃〜室温で
ある。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常30分間〜5時
間である。本製造法の原料化合物である前記式(IX)の
チオールは、例えば前記エポキシド (III)をチオ酢酸ア
ニオンと反応させたのち加水分解するか、あるいは、前
記ケトハライド(IV)または(VIII)と4−メトキシベン
ジルチオールを用い、前記製造法BまたはCに準じて得
られる化合物(X)
す。)溶媒中、塩基の存在下にチオール(IX)を加え、
これに1当量以上の求電子試薬Y−R3 −X(式中
R3 ,XおよびYは前述と同意義を示す)を反応させる
ことにより化合物(IB)を製造することができる。使
用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン等を挙げることができ
る。使用される塩基としては、通常の反応において塩基
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
カリウムt−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等を挙げることができる。反応温度は−50℃から溶媒
の沸点の範囲で行われるが、好適には−20℃〜室温で
ある。反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常30分間〜5時
間である。本製造法の原料化合物である前記式(IX)の
チオールは、例えば前記エポキシド (III)をチオ酢酸ア
ニオンと反応させたのち加水分解するか、あるいは、前
記ケトハライド(IV)または(VIII)と4−メトキシベン
ジルチオールを用い、前記製造法BまたはCに準じて得
られる化合物(X)
【化7】 (式中、Ph,R1 およびR2 は前述と同意義を示
す。)をトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより
合成することができる。
す。)をトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより
合成することができる。
【0023】以上の方法により製造した本発明化合物
(I)のXを、必要に応じ保護、脱保護、置換、付加あ
るいは脱離等の通常行われる反応を適宜組み合わせて実
施することにより、一般式(I)で表わされる他の化合
物へと変換することも可能である。例えば、一般式
(I)においてXが水酸基である化合物は、次のような
方法により、他の一般式(I)で表される化合物へと変
換することができる。
(I)のXを、必要に応じ保護、脱保護、置換、付加あ
るいは脱離等の通常行われる反応を適宜組み合わせて実
施することにより、一般式(I)で表わされる他の化合
物へと変換することも可能である。例えば、一般式
(I)においてXが水酸基である化合物は、次のような
方法により、他の一般式(I)で表される化合物へと変
換することができる。
【0024】〔製造法E〕
【化8】 (式中、Ph,R1 ,R2 およびR3 は前述と同意義を
示し、X2 は置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級
アルキルアミノ基、置換もしくは無置換のアリールアミ
ノ基、置換もしくは無置換の複素環式基で置換されたア
ミノ基、複素環式基またはシアノ基を示す。) (第E−1工程)Xが水酸基である化合物(I')を溶媒
中、各々1当量以上のイミダゾール、トリフェニルホス
フィンおよびヨウ素と反応させることにより、末端ヨウ
素体(IE)を製造することができる。使用される溶媒
としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等が挙げられる。反応温度は−20℃〜5
0℃で行われるが、好適には0℃〜室温である。反応時
間は主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常5分間〜2時間である。
示し、X2 は置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級
アルキルアミノ基、置換もしくは無置換のアリールアミ
ノ基、置換もしくは無置換の複素環式基で置換されたア
ミノ基、複素環式基またはシアノ基を示す。) (第E−1工程)Xが水酸基である化合物(I')を溶媒
中、各々1当量以上のイミダゾール、トリフェニルホス
フィンおよびヨウ素と反応させることにより、末端ヨウ
素体(IE)を製造することができる。使用される溶媒
としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等が挙げられる。反応温度は−20℃〜5
0℃で行われるが、好適には0℃〜室温である。反応時
間は主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常5分間〜2時間である。
【0025】(第E−2工程)化合物(IE)を溶媒
中、1当量以上の例えば前記X2 に対応するアミン化合
物またはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の求
核試薬と反応させることにより、X2 置換体(IE')を
製造することができる。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は−20℃
〜70℃で行われるが、好適には0℃〜50℃である。
反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常30分間〜5時間であ
る。なお、化合物(I')の水酸基を通常行われるハロゲ
ン化の方法により塩素原子あるいは臭素原子に変換する
ことも可能であり、こうして得られるXが塩素原子ある
いは臭素原子である化合物を用いて上記と同様に(I
E')を変換することも可能である。また、化合物(I
E)にフタルイミドカリウムを反応させるか又は化合物
(I')を光延反応に供してフタルイミド体とし、引き続
きヒドラジンで処理することによりXがアミノ基である
化合物に変換することもできる。
中、1当量以上の例えば前記X2 に対応するアミン化合
物またはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の求
核試薬と反応させることにより、X2 置換体(IE')を
製造することができる。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は−20℃
〜70℃で行われるが、好適には0℃〜50℃である。
反応時間は主に反応温度、原料化合物又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常30分間〜5時間であ
る。なお、化合物(I')の水酸基を通常行われるハロゲ
ン化の方法により塩素原子あるいは臭素原子に変換する
ことも可能であり、こうして得られるXが塩素原子ある
いは臭素原子である化合物を用いて上記と同様に(I
E')を変換することも可能である。また、化合物(I
E)にフタルイミドカリウムを反応させるか又は化合物
(I')を光延反応に供してフタルイミド体とし、引き続
きヒドラジンで処理することによりXがアミノ基である
化合物に変換することもできる。
【0026】〔製造例F〕
【化9】 (式中、Ph,R1 ,R2 およびR3 は前述と同意義を
示し、X3 は置換もしくは無置換のアルキル基、置換も
しくは無置換のアリール基、またはアシル基を示す。)
溶媒中、塩基の存在下に化合物(I')と1当量以上の置
換もしくは無置換の求電子試薬X3 Y(式中X3 および
Yは前述と同意義を示す)等を反応させることにより−
OX3 置換体(IF)を製造することができる。使用さ
れる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。使
用される塩基としては、通常の反応において塩基として
使用されるものであれば特に限定はないが、好適には水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウ
ムt−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は−
50℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−
20℃〜室温である。反応時間は主に反応温度、原料化
合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常
30分間〜5時間である。
示し、X3 は置換もしくは無置換のアルキル基、置換も
しくは無置換のアリール基、またはアシル基を示す。)
溶媒中、塩基の存在下に化合物(I')と1当量以上の置
換もしくは無置換の求電子試薬X3 Y(式中X3 および
Yは前述と同意義を示す)等を反応させることにより−
OX3 置換体(IF)を製造することができる。使用さ
れる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。使
用される塩基としては、通常の反応において塩基として
使用されるものであれば特に限定はないが、好適には水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウ
ムt−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等を挙げることができる。反応温度は−
50℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−
20℃〜室温である。反応時間は主に反応温度、原料化
合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常
30分間〜5時間である。
【0027】以上の方法により得られる一般式(I)で
表わされる化合物のスルフィド体は、酸化剤を用いて適
宜酸化することにより一般式(I)で表わされる化合物
のスルホキシド体あるいはスルホン体に変換することが
できる。酸化剤としては過酢酸、過安息香酸あるいはメ
タクロロ過安息香酸のような有機過酸、過酸化水素、t
−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸化物、または
次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。酸化剤として過
酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド等を用いる場
合には、必要に応じプロトン酸あるいはタングステン酸
ナトリウム、メタバナジン酸ナトリウム、モリブデン酸
ナトリウム、チタニウムテトライソプロポキシド等の金
属触媒を加えてもよい。反応は酸化剤の当量、反応温
度、プロトン酸もしくは金属触媒の有無によってコント
ロールでき、スルホキシド体あるいはスルホン体のうち
所望のもののみを選択的に合成することも可能である。
なお、上記いずれの反応においても、反応の目的化合物
は、反応終了後、常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、溶媒を留去することによって得られる。得
られた目的物は、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再
沈澱またはクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
表わされる化合物のスルフィド体は、酸化剤を用いて適
宜酸化することにより一般式(I)で表わされる化合物
のスルホキシド体あるいはスルホン体に変換することが
できる。酸化剤としては過酢酸、過安息香酸あるいはメ
タクロロ過安息香酸のような有機過酸、過酸化水素、t
−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸化物、または
次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。酸化剤として過
酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド等を用いる場
合には、必要に応じプロトン酸あるいはタングステン酸
ナトリウム、メタバナジン酸ナトリウム、モリブデン酸
ナトリウム、チタニウムテトライソプロポキシド等の金
属触媒を加えてもよい。反応は酸化剤の当量、反応温
度、プロトン酸もしくは金属触媒の有無によってコント
ロールでき、スルホキシド体あるいはスルホン体のうち
所望のもののみを選択的に合成することも可能である。
なお、上記いずれの反応においても、反応の目的化合物
は、反応終了後、常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、溶媒を留去することによって得られる。得
られた目的物は、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再
沈澱またはクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【0028】
カンジダアルビカンスに対する抗真菌活性 Glucose-Polypeptoul-Yeast-extract broth で37℃、
一晩培養したカンジダアルビカンス(Candida Albican
s) KB−8株を滅菌生理食塩水で洗浄後、血球算定盤
を用いて細胞数1〜3×107 /mlの菌液を調製する。
これを 0.2mlずつddY系SPFマウス(5週令、雄)
へ尾静脈より接種し感染させる。感染0,5,24,4
8時間後の4回にわたり 0.5%メチルセルロースに懸濁
もしくは溶液状の薬剤10mg/kgを経口投与し、感染後
10日間の生存数を記録する。結果は各群10匹ずつ平
均生存日数で示し、無投薬群(コントロール)と比較し
た。結果を表1に示す。なお、下記表1、表2および表
3の化合物は前記一般式(I)において Ph が2,4−
ジフルオロフェニル基の化合物であり、Mor はモルフォ
リノ基を、 TMor はチオモルフォリノ基を意味する。平
均生存日数の括弧内はコントロールの値である。
一晩培養したカンジダアルビカンス(Candida Albican
s) KB−8株を滅菌生理食塩水で洗浄後、血球算定盤
を用いて細胞数1〜3×107 /mlの菌液を調製する。
これを 0.2mlずつddY系SPFマウス(5週令、雄)
へ尾静脈より接種し感染させる。感染0,5,24,4
8時間後の4回にわたり 0.5%メチルセルロースに懸濁
もしくは溶液状の薬剤10mg/kgを経口投与し、感染後
10日間の生存数を記録する。結果は各群10匹ずつ平
均生存日数で示し、無投薬群(コントロール)と比較し
た。結果を表1に示す。なお、下記表1、表2および表
3の化合物は前記一般式(I)において Ph が2,4−
ジフルオロフェニル基の化合物であり、Mor はモルフォ
リノ基を、 TMor はチオモルフォリノ基を意味する。平
均生存日数の括弧内はコントロールの値である。
【0029】
【表1】 カンジダアルビカンスに対する効果 ─────────────────────────────────── 実施例 No. R1 R2 n R3X 平均生存日数 ─────────────────────────────────── 1 CH3 H 0 (CH2)7OH 10 (0.1) 2 CH3 H 0 (CH2)5OH 9.8(1.6) 6 CH3 H 0 (CH2)7CN 9.9(0.1) 9 CH3 H 0 (CH2)7Mor 8.6(0.9) 18 CH3 CH3 0 (CH2)7OH 9.7(0.5) 19 CH3 CH3 0 (CH2)7CN 10 (0.6) 20 CH3 CH3 0 (CH2)7Mor 9.6(0.6) 22 CH3 CH3 0 (CH2)2OH 9.1(0.3) 23 CH3 CH3 0 (CH2)7OCH3 9.3(1.8) 25 CH3 CH3 0 (CH2)2OCH2CON(C2H5)2 9.3(0.5) 29 CH3 CH3 0 (CH2)2NH2 8.8(0.8) 35 CH3 CH3 0 (CH2)2TMor 7.2(0.3) 40 CH3 CH3 0 (CH2)2N(C2H5)2 8.2(0.3) 42 CH3 CH3 0 (CH2)3OH 10 (0.1) 47 CH3 CH3 0 (CH2)2COOH 9.3(5.1) 48 CH3 CH3 0 CH2CONH2 8.5(0.2) 50 CH3 CH3 0 CH2CN 10 (0.2) 52 CH3 CH3 0 CH2OCH3 10 (0.4) 55 CH3 CH3 2 (CH2)2OH 9.4(1.6) 56 CH3 CH3 2 (CH2)2OCH3 9.5(1.8) 69 CH3 CH3 2 CH2CN 7.8(0.2) 71 CH3 CH3 2 CH2OCH3 7.0(0.4) 対照化合物: FCZ 9.6(0.7) ───────────────────────────────────
【0030】〔試験例2〕 アスペルギルスフミガタスに対する抗真菌活性 Potato dextrose agarで30℃、5日間培養したアスペ
ルギルスフミガタス(Aspergillus fumigatus) MTU 600
1 株に滅菌生理食塩水を加え、胞子懸濁液を作成する。
これを滅菌メッシュを通し菌糸を除き、血球算定盤を用
いて胞子数1×108 /mlの菌液を調製する。これを
0.2mlずつddY系SPFマウス(5週令、雄)へ尾静
脈より接種し感染させる。感染0,5,24,48時間
後の4回にわたり 0.5%メチルセルロースに懸濁もしく
は溶液状の薬剤50mg/kgを経口投与し、感染後10日
間の生存数を記録する。結果は各群10匹ずつ平均生存
日数で示し、無投薬群(コントロール)と比較した。結
果を表2に示す。
ルギルスフミガタス(Aspergillus fumigatus) MTU 600
1 株に滅菌生理食塩水を加え、胞子懸濁液を作成する。
これを滅菌メッシュを通し菌糸を除き、血球算定盤を用
いて胞子数1×108 /mlの菌液を調製する。これを
0.2mlずつddY系SPFマウス(5週令、雄)へ尾静
脈より接種し感染させる。感染0,5,24,48時間
後の4回にわたり 0.5%メチルセルロースに懸濁もしく
は溶液状の薬剤50mg/kgを経口投与し、感染後10日
間の生存数を記録する。結果は各群10匹ずつ平均生存
日数で示し、無投薬群(コントロール)と比較した。結
果を表2に示す。
【0031】
【表2】 アスペルギルスフミガタスに対する効果 ─────────────────────────────────── 実施例 No. R1 R2 n R3X 平均生存日数 ─────────────────────────────────── 1 CH3 H 0 (CH2)7OH 9.7(1.5) 2 CH3 H 0 (CH2)5OH 10 (3.5) 6 CH3 H 0 (CH2)7CN 6.8(2.6) 18 CH3 CH3 0 (CH2)7OH 10 (1.7) 19 CH3 CH3 0 (CH2)7CN 10 (1.8) 20 CH3 CH3 0 (CH2)7Mor 10 (1.8) 22 CH3 CH3 0 (CH2)2OH 9.4(2.0) 23 CH3 CH3 0 (CH2)7OCH3 9.5(1.5) 25 CH3 CH3 0 (CH2)2OCH2CON(C2H5)2 10 (1.6) 29 CH3 CH3 0 (CH2)2NH2 10 (1.5) 35 CH3 CH3 0 (CH2)2TMor 7.7(3.0) 40 CH3 CH3 0 (CH2)2N(C2H5)2 8.5(1.3) 42 CH3 CH3 0 (CH2)3OH 10 (3.0) 47 CH3 CH3 0 (CH2)2COOH 10 (2.1) 48 CH3 CH3 0 CH2CONH2 10 (2.2) 50 CH3 CH3 0 CH2CN 10 (2.1) 52 CH3 CH3 0 CH2OCH3 10 (1.8) 55 CH3 CH3 2 (CH2)2OH 10 (3.5) 56 CH3 CH3 2 (CH2)2OCH3 8.3(1.5) 67 CH3 CH3 2 CH2COOC2H5 9.3(2.1) 69 CH3 CH3 2 CH2CN 8.9(3.1) 71 CH3 CH3 2 CH2OCH3 9.5(1.8) 対照化合物: FCZ( 100mg/kg 投与) 2.8(2.0) ───────────────────────────────────
【0032】上記試験例から、本発明の化合物は深在性
真菌症の代表的病原菌種であるカンジダアルビカンス、
アスペルギルスフミガタスの両菌種において強い抗真菌
活性を有していることがわかる。とりわけアスペルギル
スフミガタスに対しては、深在性真菌症治療剤として汎
用されているフルコナゾールよりも大幅に強い活性を示
した。また、これらの化合物の肝酵素誘導能は比較的低
い値を示した。さらに、実施例73で得られた光学活性
体について、同様の試験法により病原真菌に対する効果
を調べた。結果は表3のとおりであった。
真菌症の代表的病原菌種であるカンジダアルビカンス、
アスペルギルスフミガタスの両菌種において強い抗真菌
活性を有していることがわかる。とりわけアスペルギル
スフミガタスに対しては、深在性真菌症治療剤として汎
用されているフルコナゾールよりも大幅に強い活性を示
した。また、これらの化合物の肝酵素誘導能は比較的低
い値を示した。さらに、実施例73で得られた光学活性
体について、同様の試験法により病原真菌に対する効果
を調べた。結果は表3のとおりであった。
【0033】
【表3】 ─────────────────────────────────── 実施例 No. 抗カンジダ活性 抗アスペルギルス活性 平均生存日数 平均生存日数 ─────────────────────────────────── 55 (dl体) 9.8(5.2) 7.2(2.1)* 73A(+体) 1.0(5.2) 2.0(2.1) 73B(−体) 9.6(5.2) 9.4(2.1)* ─────────────────────────────────── * : 薬剤投与量 20mg/Kgでの値
【0034】この試験例から、光学活性体を分離するこ
とにより抗真菌活性の分離が可能なことがわかる。ま
た、光学活性体の間で肝酵素誘導能に大きな差は認めら
れなかったので、光学活性体の分離によってより安全係
数の高い化合物の提供が可能となる。以上のように本発
明の新規な1,2,4−トリアゾール誘導体は経口投与
においても優れた抗真菌活性を有し、表在性真菌症のみ
ならず、深在性真菌症の治療剤としても有用である。本
発明の化合物は、単独でもしくは他の賦形剤、希釈剤、
分散剤などの添加剤とともに、経口的もしくは非経口的
に投与するための剤型として製剤化して使用される。こ
のような剤型としては溶液、懸濁液、粉剤、顆粒剤、カ
プセル、錠剤、注射剤、軟膏、チンキ剤などが挙げら
れ、又これらの製剤は製剤化のための常法に従って調剤
され得る。投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与の場合には通常は
成人に対し1日あたり50〜2000mg、好ましくは1
00〜600mgを1回または数回に分けて投与すること
ができる。
とにより抗真菌活性の分離が可能なことがわかる。ま
た、光学活性体の間で肝酵素誘導能に大きな差は認めら
れなかったので、光学活性体の分離によってより安全係
数の高い化合物の提供が可能となる。以上のように本発
明の新規な1,2,4−トリアゾール誘導体は経口投与
においても優れた抗真菌活性を有し、表在性真菌症のみ
ならず、深在性真菌症の治療剤としても有用である。本
発明の化合物は、単独でもしくは他の賦形剤、希釈剤、
分散剤などの添加剤とともに、経口的もしくは非経口的
に投与するための剤型として製剤化して使用される。こ
のような剤型としては溶液、懸濁液、粉剤、顆粒剤、カ
プセル、錠剤、注射剤、軟膏、チンキ剤などが挙げら
れ、又これらの製剤は製剤化のための常法に従って調剤
され得る。投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与の場合には通常は
成人に対し1日あたり50〜2000mg、好ましくは1
00〜600mgを1回または数回に分けて投与すること
ができる。
【0035】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例1 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール チオ酢酸カリ5.02g(43.92mmol) をジメチルホルムアミ
ド60mlに溶かし、7−クロロ−1−ヘプタノール5.00
g(36.6mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を室温
にて滴下した。2時間同温にて攪拌した後、反応液に水
を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、4.52gの7−メチルカルボニルチオ−1−ヘプタノ
ールを橙色油状物として得た。これをジメチルスルホキ
シド20mlに溶かし、48%水酸化ナトリウム1.96g(2
3.5mmol)のジメチルスルホキシド5ml溶液に氷冷下滴下
した。同温にて15分間攪拌した。これに(2R* ,3
S* )−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メ
チル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)メチル]オキシラン3.94g(15.7mmol)のジメチル
スルホキシド5ml溶液を同温で滴下し、滴下終了後、室
温に昇温し、5時間攪拌した。反応液に水を加え、トル
エンにて抽出。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、溶媒を留去し、析出した結晶をジエチルエ
ーテルにてほぐし、目的化合物2.43g(39%)を白色
結晶として得た。 融点 107〜108℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.67(10H,m), 2.64-2.75(2
H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.62-3.69(2H,m), 4.62(1
H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.07(1H,d,J=14.
2Hz), 6.70-6.77(2H,m), 7.32-7.38(1H,m), 7.76(1H,
s), 7.84(1H,s)
説明する。 実施例1 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール チオ酢酸カリ5.02g(43.92mmol) をジメチルホルムアミ
ド60mlに溶かし、7−クロロ−1−ヘプタノール5.00
g(36.6mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液を室温
にて滴下した。2時間同温にて攪拌した後、反応液に水
を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、4.52gの7−メチルカルボニルチオ−1−ヘプタノ
ールを橙色油状物として得た。これをジメチルスルホキ
シド20mlに溶かし、48%水酸化ナトリウム1.96g(2
3.5mmol)のジメチルスルホキシド5ml溶液に氷冷下滴下
した。同温にて15分間攪拌した。これに(2R* ,3
S* )−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メ
チル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)メチル]オキシラン3.94g(15.7mmol)のジメチル
スルホキシド5ml溶液を同温で滴下し、滴下終了後、室
温に昇温し、5時間攪拌した。反応液に水を加え、トル
エンにて抽出。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、溶媒を留去し、析出した結晶をジエチルエ
ーテルにてほぐし、目的化合物2.43g(39%)を白色
結晶として得た。 融点 107〜108℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.67(10H,m), 2.64-2.75(2
H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.62-3.69(2H,m), 4.62(1
H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.07(1H,d,J=14.
2Hz), 6.70-6.77(2H,m), 7.32-7.38(1H,m), 7.76(1H,
s), 7.84(1H,s)
【0036】実施例1と同様の方法により(2R* ,3
S* )−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メ
チル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)メチル]オキシランと各種チオールまたはチオア
セチル体との反応により以下に示す化合物を合成した。 実施例2 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(5−ヒドロキシペンチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点115.0〜117.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.43(1H,t,J=5.3Hz), 1.5-1.7(6
H,m), 2.72(2H,m),3.27(1H,q,J=6.9Hz), 3.68(2H,m),
4.66(1H,s), 4.85(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,d,J=14Hz),
6.69-6.78(2H,m), 7.37(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,
s)
S* )−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メ
チル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)メチル]オキシランと各種チオールまたはチオア
セチル体との反応により以下に示す化合物を合成した。 実施例2 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(5−ヒドロキシペンチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点115.0〜117.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.43(1H,t,J=5.3Hz), 1.5-1.7(6
H,m), 2.72(2H,m),3.27(1H,q,J=6.9Hz), 3.68(2H,m),
4.66(1H,s), 4.85(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,d,J=14Hz),
6.69-6.78(2H,m), 7.37(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,
s)
【0037】実施例3 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(6−ヒドロキシヘキシル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点95〜98℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.71(8H,m), 2.62-2.78(2H,
m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.63-3.70(2H,m), 4.63(1H,
d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,d,J=14Hz),
6.70-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83
(1H,s) 実施例4 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(8−ヒドロキシオクチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点77.0〜78.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.50(8H,m), 1.51-1.70(4H,
m), 2.63-2.77(2H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.64(2H,
t,J=6.3Hz), 4.61(1H,d,J=1.0Hz), 4.84(1H,d,J=14Hz),
5.06(1H,d,J=14Hz), 6.70-6.76(2H,m), 7.32-7.41(1H,
m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,s)
(6−ヒドロキシヘキシル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点95〜98℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.71(8H,m), 2.62-2.78(2H,
m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.63-3.70(2H,m), 4.63(1H,
d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,d,J=14Hz),
6.70-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83
(1H,s) 実施例4 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(8−ヒドロキシオクチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点77.0〜78.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.50(8H,m), 1.51-1.70(4H,
m), 2.63-2.77(2H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.64(2H,
t,J=6.3Hz), 4.61(1H,d,J=1.0Hz), 4.84(1H,d,J=14Hz),
5.06(1H,d,J=14Hz), 6.70-6.76(2H,m), 7.32-7.41(1H,
m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,s)
【0038】実施例5 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−アミノヘプチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−フタルイミノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
1.00g、ジクロロメタン7.5mlおよびアセトニ
トリル2.5mlの懸濁液にイミダゾール426mg、
トリフェニルホスフィン1.64g、ヨウ素1.27g
を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液にジエチル
エーテルと飽和重曹水を加えて攪拌後分液し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジメチルホルムアミド
30ml、フタルイミドカリウム1.39gを加えて外
温40℃で1時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、ト
ルエン−酢酸エチル(1:1)で抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより1.12gの目的物を白色結晶として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.14(3H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.45(6H,m), 1.61-1.77(4H,
m), 2.62-2.73(2H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.69(2H,
t,J=7.3Hz), 4.63(1H,s), 4.85,5.06( 各々1H,ABq,J=14
Hz), 6.68-6.76(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.79-7.74(3
H,m), 7.75-7.85(3H,m)
(7−アミノヘプチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−フタルイミノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
1.00g、ジクロロメタン7.5mlおよびアセトニ
トリル2.5mlの懸濁液にイミダゾール426mg、
トリフェニルホスフィン1.64g、ヨウ素1.27g
を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液にジエチル
エーテルと飽和重曹水を加えて攪拌後分液し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジメチルホルムアミド
30ml、フタルイミドカリウム1.39gを加えて外
温40℃で1時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、ト
ルエン−酢酸エチル(1:1)で抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより1.12gの目的物を白色結晶として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.14(3H,d,J=6.9Hz), 1.39-1.45(6H,m), 1.61-1.77(4H,
m), 2.62-2.73(2H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 3.69(2H,
t,J=7.3Hz), 4.63(1H,s), 4.85,5.06( 各々1H,ABq,J=14
Hz), 6.68-6.76(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.79-7.74(3
H,m), 7.75-7.85(3H,m)
【0039】スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−3−(7−アミノヘプチル)チオ−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 上記反応で得られたスレオ−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−(7−フタルイミノヘプチル)チオ−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール1.12gを5mlのエタノールに溶
解し、ヒドラジン一水和物530mgを加えて室温で3
時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物
を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水およびジク
ロロメタンを加え、1規定水酸化ナトリウムで弱塩基性
に調製し、攪拌後分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で
結晶化せしめ、867mgの目的物を無色のアモルファ
スとして得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.55(6H,m), 1.59-1.69(4H,
m), 2.61-2.77(4H,m), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 4.85,5.06
( 各々1H,ABq,J=14Hz), 6.69-6.78(2H,m),7.32-7.41(1
H,m), 7.76(1H,s), 7.84(1H,s)
ニル)−3−(7−アミノヘプチル)チオ−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 上記反応で得られたスレオ−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−(7−フタルイミノヘプチル)チオ−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール1.12gを5mlのエタノールに溶
解し、ヒドラジン一水和物530mgを加えて室温で3
時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物
を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水およびジク
ロロメタンを加え、1規定水酸化ナトリウムで弱塩基性
に調製し、攪拌後分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で
結晶化せしめ、867mgの目的物を無色のアモルファ
スとして得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.55(6H,m), 1.59-1.69(4H,
m), 2.61-2.77(4H,m), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 4.85,5.06
( 各々1H,ABq,J=14Hz), 6.69-6.78(2H,m),7.32-7.41(1
H,m), 7.76(1H,s), 7.84(1H,s)
【0040】実施例6 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−シアノヘプチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
399.5mg(1mmol) をジクロロメタン5ml、アセトニトリ
ル1mlに懸濁させイミダゾール170.2mg(2.5mmol)、トリ
フェニルホスフィン655.7mg(2.5mmol)、ヨウ素507.6mg
(2.0mmol)を順次加え、室温にて30分間攪拌した。反
応系中の不溶物を濾別し、濾液にジクロロメタンを加
え、飽和亜硫酸ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣に
ジメチルホルムアミド10ml、シアン化カリウム195.4m
g(3.0mmol)を加え、外温60℃にて4時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を除く作業
を3度くり返し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、266mgの目的物を無色透明油状物とし
て得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.54(6H,m), 1.60-1.73(4H,
m), 2.36(2H,t,J=6.9Hz), 2.62-2.78(2H,m), 3.28(1H,
q,J=6.9Hz), 4.71(1H,d,J=1.0Hz), 4.86(1H,d,J=14.2H
z), 5.06(1H,d,J=14.2Hz), 6.70-6.78(2H,m), 7.30-7.3
8(1H,m), 7.75(1H,s), 7.86(1H,s)
(7−シアノヘプチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
399.5mg(1mmol) をジクロロメタン5ml、アセトニトリ
ル1mlに懸濁させイミダゾール170.2mg(2.5mmol)、トリ
フェニルホスフィン655.7mg(2.5mmol)、ヨウ素507.6mg
(2.0mmol)を順次加え、室温にて30分間攪拌した。反
応系中の不溶物を濾別し、濾液にジクロロメタンを加
え、飽和亜硫酸ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣に
ジメチルホルムアミド10ml、シアン化カリウム195.4m
g(3.0mmol)を加え、外温60℃にて4時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を除く作業
を3度くり返し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、266mgの目的物を無色透明油状物とし
て得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.37-1.54(6H,m), 1.60-1.73(4H,
m), 2.36(2H,t,J=6.9Hz), 2.62-2.78(2H,m), 3.28(1H,
q,J=6.9Hz), 4.71(1H,d,J=1.0Hz), 4.86(1H,d,J=14.2H
z), 5.06(1H,d,J=14.2Hz), 6.70-6.78(2H,m), 7.30-7.3
8(1H,m), 7.75(1H,s), 7.86(1H,s)
【0041】実施例6と同様の方法により実施例1〜4
の化合物と各種求核剤の反応により以下に示す化合物を
合成した。 実施例7 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−N,N−ジエタノールアミノヘプチル)チオ−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.70(10H,m), 2.35(2H,br
s), 2.55(2H,t,J=7.3Hz), 2.61-2.77(6H,m), 3.27(1H,
q,J=6.9Hz), 3.64(4H,t,J=5.6Hz), 4.64(1H,brs), 4.85
(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,d,J=14Hz), 6.70-6.78(2H,m),
7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s) 実施例8 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ピペラジノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.21-1.66(10H,m), 2.28-2.34(2
H,m), 2.35-2.45(4H,m), 2.60-2.76(2H,m), 2.90(4H,t,
J=5.0Hz), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 4.62(1H,brs), 4.85(1
H,d,J=14.2Hz), 5.06(1H,d,J=14.2Hz), 6.70-6.76(2H,
m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,s)
の化合物と各種求核剤の反応により以下に示す化合物を
合成した。 実施例7 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−N,N−ジエタノールアミノヘプチル)チオ−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.33-1.70(10H,m), 2.35(2H,br
s), 2.55(2H,t,J=7.3Hz), 2.61-2.77(6H,m), 3.27(1H,
q,J=6.9Hz), 3.64(4H,t,J=5.6Hz), 4.64(1H,brs), 4.85
(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,d,J=14Hz), 6.70-6.78(2H,m),
7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s) 実施例8 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ピペラジノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.21-1.66(10H,m), 2.28-2.34(2
H,m), 2.35-2.45(4H,m), 2.60-2.76(2H,m), 2.90(4H,t,
J=5.0Hz), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 4.62(1H,brs), 4.85(1
H,d,J=14.2Hz), 5.06(1H,d,J=14.2Hz), 6.70-6.76(2H,
m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,s)
【0042】実施例9 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−モルホリノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点60.0〜61.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.69(10H,m), 2.29-2.35(2
H,m), 2.42-2.52(4H,m), 2.63-2.77(2H,m), 3.26(1H,q,
J=6.9Hz), 3.72(4H,t,J=4.6Hz), 4.62(1H,d,J=1.3Hz),
4.85(1H,d,J=14Hz), 5.06(1H,d,J=14Hz), 6.67-6.77(2
H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 8.83(1H,s) mp 60〜61.5°C 実施例10 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(6−モルホリノヘキシル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.20(3H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.72(8H,m), 2.38(2H,t,J=
7.6Hz), 2.48(4H,t,J=4.6Hz), 2.66-2.82(2H,m), 3.31
(1H,q,J=6.9Hz), 4.67(1H,d,J=1.0Hz), 4.90(1H,d,J=14
Hz), 5.11(1H,d,J=14Hz), 6.14(2H,m), 7.37-7.44(1H,
m), 7.81(1H,s), 7.88(1H,s)
(7−モルホリノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点60.0〜61.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.32-1.69(10H,m), 2.29-2.35(2
H,m), 2.42-2.52(4H,m), 2.63-2.77(2H,m), 3.26(1H,q,
J=6.9Hz), 3.72(4H,t,J=4.6Hz), 4.62(1H,d,J=1.3Hz),
4.85(1H,d,J=14Hz), 5.06(1H,d,J=14Hz), 6.67-6.77(2
H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 8.83(1H,s) mp 60〜61.5°C 実施例10 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(6−モルホリノヘキシル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.20(3H,d,J=6.9Hz), 1.40-1.72(8H,m), 2.38(2H,t,J=
7.6Hz), 2.48(4H,t,J=4.6Hz), 2.66-2.82(2H,m), 3.31
(1H,q,J=6.9Hz), 4.67(1H,d,J=1.0Hz), 4.90(1H,d,J=14
Hz), 5.11(1H,d,J=14Hz), 6.14(2H,m), 7.37-7.44(1H,
m), 7.81(1H,s), 7.88(1H,s)
【0043】実施例11 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(8−モルホリノオクチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.22-1.68(12H,m), 2.30(1H,d,J=
5.6Hz), 2.34(1H,d,J=7.3Hz), 2.43(4H,t,J=4.6Hz), 2.
61-2.77(2H,m), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 3.72(4H,t,J=4.6
Hz), 4.62(1H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.06
(1H,d,J=14.2Hz), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m),
7.76(1H,s), 7.83(1H,s) 実施例12 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ピペリジノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=7.3Hz), 1.27-1.90(14H,m), 2.29-2.41(6
H,m), 2.60-2.74(2H,m), 3.27(1H,q,J=7.3Hz), 4.61(1
H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.06(1H,d,J=14.
2Hz), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,
s), 7.83(1H,s)
(8−モルホリノオクチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.22-1.68(12H,m), 2.30(1H,d,J=
5.6Hz), 2.34(1H,d,J=7.3Hz), 2.43(4H,t,J=4.6Hz), 2.
61-2.77(2H,m), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 3.72(4H,t,J=4.6
Hz), 4.62(1H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.06
(1H,d,J=14.2Hz), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m),
7.76(1H,s), 7.83(1H,s) 実施例12 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ピペリジノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=7.3Hz), 1.27-1.90(14H,m), 2.29-2.41(6
H,m), 2.60-2.74(2H,m), 3.27(1H,q,J=7.3Hz), 4.61(1
H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.06(1H,d,J=14.
2Hz), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,
s), 7.83(1H,s)
【0044】実施例13 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−チオモルホリノヘプチル)チオ−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.22-2.17(10H,m), 2.55(2H,t,J=
6.9Hz), 2.63-2.77(6H,m), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 3.62-
3.66(4H,m), 4.63(1H,brs), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.0
7(1H,d,J=14.2Hz), 6.69-6.78(2H,m), 7.32-7.41(1H,
m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s) 実施例14 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
[7−(4−メチルピペラジノ)ヘプチル]チオ−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.80(10H,m), 2.29(3H,s),
2.31-2.76(10H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 4.61(1H,d,J=
1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14Hz), 5.06(1H,d,J=14Hz), 6.69
-6.76(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,
s)
(7−チオモルホリノヘプチル)チオ−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.22-2.17(10H,m), 2.55(2H,t,J=
6.9Hz), 2.63-2.77(6H,m), 3.27(1H,q,J=6.9Hz), 3.62-
3.66(4H,m), 4.63(1H,brs), 4.85(1H,d,J=14.2Hz), 5.0
7(1H,d,J=14.2Hz), 6.69-6.78(2H,m), 7.32-7.41(1H,
m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s) 実施例14 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
[7−(4−メチルピペラジノ)ヘプチル]チオ−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.30-1.80(10H,m), 2.29(3H,s),
2.31-2.76(10H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 4.61(1H,d,J=
1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14Hz), 5.06(1H,d,J=14Hz), 6.69
-6.76(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,
s)
【0045】実施例15 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(6−シアノヘキシル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.47-1.72(8H,m), 2.37(2H,t,J=
6.3Hz), 2.63-2.79(2H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 4.68
(1H,d,J=1.3Hz), 4.82(1H,d,J=14Hz), 5.06(1H,d,J=14H
z), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s),
7.83(1H,s) 実施例16 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(8−シアノオクチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点58〜61℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.54(8H,m), 1.61-1.72(4H,
m), 2.35(2H,t,J=6.9Hz), 2.66-2.75(2H,m), 3.27(1H,
q,J=6.9Hz), 4.64(1H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14Hz),
5.06(1H,d,J=14Hz), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,
m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,s)
(6−シアノヘキシル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.47-1.72(8H,m), 2.37(2H,t,J=
6.3Hz), 2.63-2.79(2H,m), 3.26(1H,q,J=6.9Hz), 4.68
(1H,d,J=1.3Hz), 4.82(1H,d,J=14Hz), 5.06(1H,d,J=14H
z), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.76(1H,s),
7.83(1H,s) 実施例16 スレオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(8−シアノオクチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点58〜61℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.54(8H,m), 1.61-1.72(4H,
m), 2.35(2H,t,J=6.9Hz), 2.66-2.75(2H,m), 3.27(1H,
q,J=6.9Hz), 4.64(1H,d,J=1.0Hz), 4.85(1H,d,J=14Hz),
5.06(1H,d,J=14Hz), 6.69-6.77(2H,m), 7.32-7.41(1H,
m), 7.76(1H,s), 7.83(1H,s)
【0046】実施例17 スレオ−3−(7−カルボキシヘプチル)チオ−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−3−(7−アミノカルボニルヘプチル)チ
オ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 実施例8で得られたスレオ−3−(7−シアノヘプチ
ル)チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール954mgを35%塩酸10mlに溶解し、室
温にて30分間攪拌後、一夜放置した。反応液に水を加
え、クロロホルムにて洗浄後、水層に30%水酸化ナト
リウム水を加えて塩基性(pH>10)とした。水層よりク
ロロホルムにて抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、ジエチルエーテルより結晶化させて、594mgの目
的物を無色結晶として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.49(6H,m), 1.54-1.71(4H,
m), 2.23(2H,t,J=7.3Hz), 2.60-2.77(2H,m), 3.27(1H,
q,J=6.9Hz), 4.64(1H,s), 4.85, 5.06(各々1H, ABq, J=
14Hz), 5.21-5.51(2H,m), 6.69-6.79(2H,m), 7.31-7.41
(1H,m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s)
(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール スレオ−3−(7−アミノカルボニルヘプチル)チ
オ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 実施例8で得られたスレオ−3−(7−シアノヘプチ
ル)チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール954mgを35%塩酸10mlに溶解し、室
温にて30分間攪拌後、一夜放置した。反応液に水を加
え、クロロホルムにて洗浄後、水層に30%水酸化ナト
リウム水を加えて塩基性(pH>10)とした。水層よりク
ロロホルムにて抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、ジエチルエーテルより結晶化させて、594mgの目
的物を無色結晶として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.9Hz), 1.35-1.49(6H,m), 1.54-1.71(4H,
m), 2.23(2H,t,J=7.3Hz), 2.60-2.77(2H,m), 3.27(1H,
q,J=6.9Hz), 4.64(1H,s), 4.85, 5.06(各々1H, ABq, J=
14Hz), 5.21-5.51(2H,m), 6.69-6.79(2H,m), 7.31-7.41
(1H,m), 7.76(1H,s), 7.85(1H,s)
【0047】 スレオ−3−(7−カルボキシヘプチ
ル)チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 上記で得られたスレオ−3−(7−アミノカルボニルヘ
プチル)チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール517mgを5mlのエタノールに溶解
し、1.82mlの5%水酸化カリウム水を加え8時間還流し
た。5%水酸化カリウム水を追加し、さらに9時間還流
した。希塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出を行い、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、524mgの目的物を無色の油状物
として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.6Hz), 1.29-1.52(6H,m), 1.58-1.68(4H,
m), 2.36(2H,t,J=7.3Hz), 2.60-2.77(2H,m), 3.27(1H,
q,J=6.6Hz), 4.51-4.80(1H,m), 4.85, 5.07( 各々 1H,
ABq, J=14Hz), 6.68-6.78(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.
77(1H,s), 7.90(1H,s)
ル)チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 上記で得られたスレオ−3−(7−アミノカルボニルヘ
プチル)チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール517mgを5mlのエタノールに溶解
し、1.82mlの5%水酸化カリウム水を加え8時間還流し
た。5%水酸化カリウム水を追加し、さらに9時間還流
した。希塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出を行い、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、524mgの目的物を無色の油状物
として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.15(3H,d,J=6.6Hz), 1.29-1.52(6H,m), 1.58-1.68(4H,
m), 2.36(2H,t,J=7.3Hz), 2.60-2.77(2H,m), 3.27(1H,
q,J=6.6Hz), 4.51-4.80(1H,m), 4.85, 5.07( 各々 1H,
ABq, J=14Hz), 6.68-6.78(2H,m), 7.32-7.41(1H,m), 7.
77(1H,s), 7.90(1H,s)
【0048】実施例18 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−ヒド
ロキシヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2',4'−ジフルオロ−2−(7−テトラヒドロピラ
ニルオキシヘプチル)チオプロピオフェノン 20mlのジメチルスルホキシドと20mlのテトラヒドロ
フランの混合溶媒に 7.4gの30%水酸化ナトリウム水
溶液を加え、氷冷下攪拌した。ここへ氷冷下7.55gの1
−アセチルチオ−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)
ヘプタン(27.5mmol)、 2.5mlのジメチルスルホキシド、
2.5mlのテトラヒドロフランを加え、同温にて1時間、
更に室温にて2時間半攪拌した。反応液を再び氷冷し、
6.23gの2',4'−ジフルオロ−2−ブロモプロピオフェ
ノン(25mmol)、 2.5mlのジメチルスルホキシド、 2.5ml
のテトラヒドロフランを加え、同温にて30分間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食
塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、フロリジルを用いたカラムクロマトグラフィー
にて精製し、7.40gの目的物を淡黄色油状物として得
た。収率74%
ロキシヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2',4'−ジフルオロ−2−(7−テトラヒドロピラ
ニルオキシヘプチル)チオプロピオフェノン 20mlのジメチルスルホキシドと20mlのテトラヒドロ
フランの混合溶媒に 7.4gの30%水酸化ナトリウム水
溶液を加え、氷冷下攪拌した。ここへ氷冷下7.55gの1
−アセチルチオ−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)
ヘプタン(27.5mmol)、 2.5mlのジメチルスルホキシド、
2.5mlのテトラヒドロフランを加え、同温にて1時間、
更に室温にて2時間半攪拌した。反応液を再び氷冷し、
6.23gの2',4'−ジフルオロ−2−ブロモプロピオフェ
ノン(25mmol)、 2.5mlのジメチルスルホキシド、 2.5ml
のテトラヒドロフランを加え、同温にて30分間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食
塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、フロリジルを用いたカラムクロマトグラフィー
にて精製し、7.40gの目的物を淡黄色油状物として得
た。収率74%
【0049】 2',4'−ジフルオロ−2−メチル−2
−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチル)チオプ
ロピオフェノン 158mgの60%水素化ナトリウムを4mlのジメチルホ
ルムアミドに懸濁し、氷冷下1.44gの2',4'−ジフルオ
ロ−2−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチル)
チオプロピオフェノン(3.60mmol)のジメチルホルムアミ
ド4ml溶液を加え、氷冷下で30分間攪拌した。ここへ
612mgのヨウ化メチルを加え、氷冷下さらに1時間攪
拌した。反応液に水を加え、トルエンにて抽出し、飽和
食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を留去し、目的物を油状物として得た。
−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチル)チオプ
ロピオフェノン 158mgの60%水素化ナトリウムを4mlのジメチルホ
ルムアミドに懸濁し、氷冷下1.44gの2',4'−ジフルオ
ロ−2−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチル)
チオプロピオフェノン(3.60mmol)のジメチルホルムアミ
ド4ml溶液を加え、氷冷下で30分間攪拌した。ここへ
612mgのヨウ化メチルを加え、氷冷下さらに1時間攪
拌した。反応液に水を加え、トルエンにて抽出し、飽和
食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を留去し、目的物を油状物として得た。
【0050】 2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−2−[1−メチル−1−(7−テトラヒドロピラニル
オキシヘプチル)チオエチル]オキシラン 951mgのヨウ化トリメチルオキソスルホニウムを5ml
のジメチルスルホキシドに懸濁し、144mgの60%水
素化ナトリウムを少しずつ加えて、30分間攪拌した。
ここへ上記反応で得られた2',4'−ジフルオロ−2−メ
チル−2−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチ
ル)チオプロピオフェノンのテトラヒドロフラン5ml溶
液を加え、40〜50℃で4時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、目的
物を油状物として得た。 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−
テトラヒドロピラニルオキシヘプチル)チオ−3−メチ
ル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 5mlのジメチルスルホキシドに365mgの1,2,4−
トリアゾールと163mgの95%水酸化ナトリウムを加
え、80℃にて30分間攪拌した。ここへ上記反応で得
られた2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[1
−メチル−1−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプ
チル)チオエチル]オキシランのジメチルスルホキシド
2ml溶液を加え、100℃にて8時間反応した。反応液
に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
目的物を油状物として得た。
−2−[1−メチル−1−(7−テトラヒドロピラニル
オキシヘプチル)チオエチル]オキシラン 951mgのヨウ化トリメチルオキソスルホニウムを5ml
のジメチルスルホキシドに懸濁し、144mgの60%水
素化ナトリウムを少しずつ加えて、30分間攪拌した。
ここへ上記反応で得られた2',4'−ジフルオロ−2−メ
チル−2−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチ
ル)チオプロピオフェノンのテトラヒドロフラン5ml溶
液を加え、40〜50℃で4時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、目的
物を油状物として得た。 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−
テトラヒドロピラニルオキシヘプチル)チオ−3−メチ
ル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 5mlのジメチルスルホキシドに365mgの1,2,4−
トリアゾールと163mgの95%水酸化ナトリウムを加
え、80℃にて30分間攪拌した。ここへ上記反応で得
られた2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[1
−メチル−1−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプ
チル)チオエチル]オキシランのジメチルスルホキシド
2ml溶液を加え、100℃にて8時間反応した。反応液
に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
目的物を油状物として得た。
【0051】 2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−3−メチル−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 上記反応で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチ
ル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オールを6mlのメタ
ノールに溶解し、59mgのパラトルエンスルホン酸・一
水和物を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、280mgの目的物を淡黄色油状物として
得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.29-1.46(12H,m), 1.51-1.60(4H,m), 2.62-2.83(2H,
m), 3.61-3.67(2H,m), 4.91(1H,dd,J=14, 2.0Hz), 5.24
(1H,s), 5.29(1H,dd,J=14, 3.0Hz), 6.58-6.67(1H,m),
6.75-6.83(1H,m), 7.50-7.71(1H,m), 7.73(1H,s), 8.08
(1H,s)
−3−(7−ヒドロキシヘプチル)チオ−3−メチル−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 上記反応で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(7−テトラヒドロピラニルオキシヘプチ
ル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オールを6mlのメタ
ノールに溶解し、59mgのパラトルエンスルホン酸・一
水和物を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、280mgの目的物を淡黄色油状物として
得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.29-1.46(12H,m), 1.51-1.60(4H,m), 2.62-2.83(2H,
m), 3.61-3.67(2H,m), 4.91(1H,dd,J=14, 2.0Hz), 5.24
(1H,s), 5.29(1H,dd,J=14, 3.0Hz), 6.58-6.67(1H,m),
6.75-6.83(1H,m), 7.50-7.71(1H,m), 7.73(1H,s), 8.08
(1H,s)
【0052】実施例19 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−シア
ノヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−
ヨードヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−ヒド
ロキシヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
961.0mg(2.32mmol) をジクロロメタン 7.5ml、アセトニ
トリル 2.5mlに溶かし、室温にてイミダゾール395.5mg
(5.81mmol) 、トリフェニルホスフィン1.52g(5.81mmo
l)を加えた。氷冷しヨウ素1.77g(6.97mmol)を加え、同
温にて1時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム
水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、目的物を得た。
ノヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−
ヨードヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(7−ヒド
ロキシヘプチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
961.0mg(2.32mmol) をジクロロメタン 7.5ml、アセトニ
トリル 2.5mlに溶かし、室温にてイミダゾール395.5mg
(5.81mmol) 、トリフェニルホスフィン1.52g(5.81mmo
l)を加えた。氷冷しヨウ素1.77g(6.97mmol)を加え、同
温にて1時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム
水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、目的物を得た。
【0053】 2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(7−シアノヘプチル)チオ−3−メチル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 上記で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−(7−ヨードヘプチル)チオ−3−メチル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オールをジメチルホルムアミド10mlに溶かし、
これに室温にてシアン化カリウム302.7mg(4.65mmol) を
加え、外温を40〜50℃とし、1時間攪拌した。反応
液を冷却後、水を加え酢酸エチルにて抽出。飽和食塩水
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、78
8mgの目的物を無色の油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.34, 1.35( 各々 3H), 1.34-1.72(10H,m), 2.34(2H,t,
J=7.3Hz), 2.64-2.85(2H,m), 4.92(1H,dd,J=14, 2.0H
z), 5.26(1H,s), 5.29(1H,dd,J=14, 3.0Hz),6.59-6.67
(1H,m), 6.76-6.83(1H,m), 7.62-7.70(1H,m), 7.73(1H,
s), 8.08(1H,d,J=2.0Hz)
−3−(7−シアノヘプチル)チオ−3−メチル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 上記で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−(7−ヨードヘプチル)チオ−3−メチル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オールをジメチルホルムアミド10mlに溶かし、
これに室温にてシアン化カリウム302.7mg(4.65mmol) を
加え、外温を40〜50℃とし、1時間攪拌した。反応
液を冷却後、水を加え酢酸エチルにて抽出。飽和食塩水
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、78
8mgの目的物を無色の油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.34, 1.35( 各々 3H), 1.34-1.72(10H,m), 2.34(2H,t,
J=7.3Hz), 2.64-2.85(2H,m), 4.92(1H,dd,J=14, 2.0H
z), 5.26(1H,s), 5.29(1H,dd,J=14, 3.0Hz),6.59-6.67
(1H,m), 6.76-6.83(1H,m), 7.62-7.70(1H,m), 7.73(1H,
s), 8.08(1H,d,J=2.0Hz)
【0054】実施例19と同様の方法により、実施例1
8の化合物とモルホリンから以下の化合物を合成した。 実施例20 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(7−モルホリノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.34, 1.35( 各々3H, 各々s), 1.29-1.58(10H,m), 2.26
-2.34(2H,m), 2.43(4H,t,J=4.6Hz), 2.62-2.83(2H,m),
3.72(4H,t,J=4.6Hz), 4.91(1H,d,J=14Hz),5.24(1H,s),
5.29(1H,dd,J=14, 2.6Hz), 6.58-6.67(1H,m), 6.75-6.8
3(1H,m),7.64-7.71(1H,m), 7.73(1H,s), 8.08(1H,d,J=
2.3Hz)
8の化合物とモルホリンから以下の化合物を合成した。 実施例20 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(7−モルホリノヘプチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.34, 1.35( 各々3H, 各々s), 1.29-1.58(10H,m), 2.26
-2.34(2H,m), 2.43(4H,t,J=4.6Hz), 2.62-2.83(2H,m),
3.72(4H,t,J=4.6Hz), 4.91(1H,d,J=14Hz),5.24(1H,s),
5.29(1H,dd,J=14, 2.6Hz), 6.58-6.67(1H,m), 6.75-6.8
3(1H,m),7.64-7.71(1H,m), 7.73(1H,s), 8.08(1H,d,J=
2.3Hz)
【0055】実施例21 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)チオ−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール 2',4'−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシエチ
ル)チオ−2−メチルプロピオフェノン 91mgの60%水素化ナトリウムを2mlのジメチルホル
ムアミドにサスペンドし、氷冷下0.20mlの2−メルカプ
トエタノールを滴下し、同温で30分間攪拌した。50
0mgの2−ブロモ−2',4'−ジフルオロ−2−メチルプ
ロピオフェノンを3mlのジメチルホルムアミドに溶解
し、−20℃に冷却し、上記反応液を滴下した。−20
℃にて30分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出
し、水洗後、飽和食塩水にて洗浄した。無水芒硝にて乾
燥し、溶媒を留去して、521mgの目的物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.52(6H,s), 1.83(1H,t,J=6Hz), 2.74(2H,t,J=6Hz), 3.
78(2H,q,J=6Hz),6.73-6.93(2H,m), 7.62-7.77(1H,m) 2',4'−ジフルオロ−2−メチル−2−(2−テト
ラヒドロピラニルオキシエチル)チオプロピオフェノン 上記反応で得られた2',4'−ジフルオロ−2−(2−ヒ
ドロキシエチル)チオ−2−メチルプロピオフェノン5
01mgを5mlのジクロロメタンに溶解し、氷冷下0.31ml
の3,4−ジヒドロ−2H−ピランと24mgのピリジニ
ウムパラトルエンスルホナートを加えて、室温にて2時
間攪拌後、一夜放置した。反応液を50mlのジクロロメ
タンで希釈し、20mlの飽和重曹水を加えて攪拌後、分
液した。有機層を無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去後、フ
ロリジルカラムクロマトグラフィーにより精製し、63
9mgの目的物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.50(6H,s), 1.5-1.8(6H,m), 2.74(2H,t,J=6Hz), 3.47-
3.62(2H,m), 3.84-3.93(2H,m), 4.63(1H,brs), 6.80-6.
90(2H,m), 7.71-7.81(1H,m)
−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)チオ−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール 2',4'−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシエチ
ル)チオ−2−メチルプロピオフェノン 91mgの60%水素化ナトリウムを2mlのジメチルホル
ムアミドにサスペンドし、氷冷下0.20mlの2−メルカプ
トエタノールを滴下し、同温で30分間攪拌した。50
0mgの2−ブロモ−2',4'−ジフルオロ−2−メチルプ
ロピオフェノンを3mlのジメチルホルムアミドに溶解
し、−20℃に冷却し、上記反応液を滴下した。−20
℃にて30分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出
し、水洗後、飽和食塩水にて洗浄した。無水芒硝にて乾
燥し、溶媒を留去して、521mgの目的物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.52(6H,s), 1.83(1H,t,J=6Hz), 2.74(2H,t,J=6Hz), 3.
78(2H,q,J=6Hz),6.73-6.93(2H,m), 7.62-7.77(1H,m) 2',4'−ジフルオロ−2−メチル−2−(2−テト
ラヒドロピラニルオキシエチル)チオプロピオフェノン 上記反応で得られた2',4'−ジフルオロ−2−(2−ヒ
ドロキシエチル)チオ−2−メチルプロピオフェノン5
01mgを5mlのジクロロメタンに溶解し、氷冷下0.31ml
の3,4−ジヒドロ−2H−ピランと24mgのピリジニ
ウムパラトルエンスルホナートを加えて、室温にて2時
間攪拌後、一夜放置した。反応液を50mlのジクロロメ
タンで希釈し、20mlの飽和重曹水を加えて攪拌後、分
液した。有機層を無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去後、フ
ロリジルカラムクロマトグラフィーにより精製し、63
9mgの目的物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.50(6H,s), 1.5-1.8(6H,m), 2.74(2H,t,J=6Hz), 3.47-
3.62(2H,m), 3.84-3.93(2H,m), 4.63(1H,brs), 6.80-6.
90(2H,m), 7.71-7.81(1H,m)
【0056】 2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−2−[1−メチル−1−(2−テトラヒドロピラニル
オキシエチル)チオ]エチルオキシラン 580mgのヨウ化トリメチルオキソスルホニウムを4ml
のジメチルスルホキシドに懸濁し、85mgの60%水素
化ナトリウムを少しずつ加えた。室温にて20分間攪拌
後、上記反応で得られた2',4'−ジフルオロ−2−メチ
ル−2−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)チ
オプロピオフェノン610mgのテトラヒドロフラン4ml
溶液を加えた。室温にて3時間、40℃にて4時間攪拌
後、水を加え、トルエンより抽出した。有機層を水洗
後、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。溶媒
を留去し、659mgの目的物を油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 1.5-1.8(6H,m), 2.73(1H,d,J
=5Hz), 2.94(2H,t,J=7Hz), 3.32(1H,d,J=5Hz), 3.52-3.
63(2H,m), 3.81-3.93(2H,m), 4.63(1H,brs), 6.72-6.90
(2H,m), 7.48-7.58(1H,m)
−2−[1−メチル−1−(2−テトラヒドロピラニル
オキシエチル)チオ]エチルオキシラン 580mgのヨウ化トリメチルオキソスルホニウムを4ml
のジメチルスルホキシドに懸濁し、85mgの60%水素
化ナトリウムを少しずつ加えた。室温にて20分間攪拌
後、上記反応で得られた2',4'−ジフルオロ−2−メチ
ル−2−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)チ
オプロピオフェノン610mgのテトラヒドロフラン4ml
溶液を加えた。室温にて3時間、40℃にて4時間攪拌
後、水を加え、トルエンより抽出した。有機層を水洗
後、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。溶媒
を留去し、659mgの目的物を油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 1.5-1.8(6H,m), 2.73(1H,d,J
=5Hz), 2.94(2H,t,J=7Hz), 3.32(1H,d,J=5Hz), 3.52-3.
63(2H,m), 3.81-3.93(2H,m), 4.63(1H,brs), 6.72-6.90
(2H,m), 7.48-7.58(1H,m)
【0057】 2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−メチル−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)チオ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール 88mgの60%水素化ナトリウムを2mlのジメチルホル
ムアミドに懸濁し、氷冷下1,2,4−トリアゾール1
88mgジメチルホルムアミド2ml溶液を滴下した。氷冷
下30分間攪拌後、上記反応で得られた2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−1−(2−
テトラヒドロピラニルオキシエチル)チオ]エチルオキ
シラン642mgのジメチルホルムアミド4ml溶液を加
え、80〜85℃で17.5時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥した。溶媒を留去し、707mgの粗生成物を
得た。一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、目的物を無色の油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.35(6H,s), 1.5-1.9(6H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.47-
3.64(2H,m),3.85-3.93(2H,m), 4.64(1H,brs), 4.97, 5.
28(各々 1H, ABq,J=14Hz), 5.31(1H,s), 6.58-6.83(2H,
m), 7.64-7.73(1H,m), 7.72(1H,s), 8.07(1H,s)
−3−メチル−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ
エチル)チオ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール 88mgの60%水素化ナトリウムを2mlのジメチルホル
ムアミドに懸濁し、氷冷下1,2,4−トリアゾール1
88mgジメチルホルムアミド2ml溶液を滴下した。氷冷
下30分間攪拌後、上記反応で得られた2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−1−(2−
テトラヒドロピラニルオキシエチル)チオ]エチルオキ
シラン642mgのジメチルホルムアミド4ml溶液を加
え、80〜85℃で17.5時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥した。溶媒を留去し、707mgの粗生成物を
得た。一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、目的物を無色の油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.35(6H,s), 1.5-1.9(6H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.47-
3.64(2H,m),3.85-3.93(2H,m), 4.64(1H,brs), 4.97, 5.
28(各々 1H, ABq,J=14Hz), 5.31(1H,s), 6.58-6.83(2H,
m), 7.64-7.73(1H,m), 7.72(1H,s), 8.07(1H,s)
【0058】実施例22 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2.40gの2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メ
チル−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)
チオ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オールを12mlのメタノールに溶解
し、氷冷下110mgのパラトルエンスルホン酸・一水和
物を加え、氷冷下3時間攪拌後、室温にて一夜放置し
た。反応液に10mlの飽和重曹水を加え、メタノールを
減圧下留去後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結
晶化し、1.49gの目的物を無色結晶として得た。 融点127.0〜128.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.35(3H,s), 1.38(3H,s), 2.23(1H,t,J=6Hz), 3.05(2H,
t,J=6Hz), 3.80(2H,q,J=6Hz), 4.98, 5.29( 各々 1H,AB
q,J=14Hz), 5.49(1H,s), 6.60-6.68(1H,m), 6.79-6.83
(1H,m), 7.65-7.74(1H,m), 7.73(1H,s), 8.07(1H,s)
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2.40gの2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メ
チル−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチル)
チオ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オールを12mlのメタノールに溶解
し、氷冷下110mgのパラトルエンスルホン酸・一水和
物を加え、氷冷下3時間攪拌後、室温にて一夜放置し
た。反応液に10mlの飽和重曹水を加え、メタノールを
減圧下留去後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結
晶化し、1.49gの目的物を無色結晶として得た。 融点127.0〜128.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.35(3H,s), 1.38(3H,s), 2.23(1H,t,J=6Hz), 3.05(2H,
t,J=6Hz), 3.80(2H,q,J=6Hz), 4.98, 5.29( 各々 1H,AB
q,J=14Hz), 5.49(1H,s), 6.60-6.68(1H,m), 6.79-6.83
(1H,m), 7.65-7.74(1H,m), 7.73(1H,s), 8.07(1H,s)
【0059】実施例23 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−メト
キシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 118mgの65%水素化ナトリウムを3mlのテトラヒド
ロフランに懸濁し、氷冷下、1.0gの2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)チ
オ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オールを6mlのテトラヒド
ロフランと1.5mlのジメチルホルムアミドの混合溶媒中
に溶解した溶液を滴下した。氷冷下20分間撹拌後、1.
24gのヨウ化メチルを滴下し、氷冷下で2時間半撹拌
した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、1.04gの目的物を淡黄色の油
状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(6H,s),2.9−3.2(2H,m),3.39
(3H,s),3.55−3.63(2H,m),4.98,
5.28(各々1H,ABq,J=14Hz),5.38
(1H,s),6.59−6.68(1H,m),6.75−
6.83(1H,m),7.65−7.75(1H,m),7.
73(1H,s),8.07(1H,s)
キシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 118mgの65%水素化ナトリウムを3mlのテトラヒド
ロフランに懸濁し、氷冷下、1.0gの2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)チ
オ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オールを6mlのテトラヒド
ロフランと1.5mlのジメチルホルムアミドの混合溶媒中
に溶解した溶液を滴下した。氷冷下20分間撹拌後、1.
24gのヨウ化メチルを滴下し、氷冷下で2時間半撹拌
した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、1.04gの目的物を淡黄色の油
状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(6H,s),2.9−3.2(2H,m),3.39
(3H,s),3.55−3.63(2H,m),4.98,
5.28(各々1H,ABq,J=14Hz),5.38
(1H,s),6.59−6.68(1H,m),6.75−
6.83(1H,m),7.65−7.75(1H,m),7.
73(1H,s),8.07(1H,s)
【0060】実施例23と同様の方法により、2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキ
シエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールと各種
置換アルキルハライドとの反応により、以下に示す化合
物を合成した。 実施例24 3−(2−ベンジルオキシエチル)チオ−2−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.33(6H,s),3.0−3.1(2H,m),3.6−
3.7(2H,m),4.56(2H,s),4.95,5.2
6(各々1H,ABq,J=14Hz),5.35(1
H,s),6.58−6.66(1H,m),6.74−6.8
1(1H,m),7.27−7.35(5H,m),7.63
−7.66(1H,m),7.71(1H,s),8.02
(1H,s) 実施例25 3−〔2−(ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ)
エチル〕チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.1−1.2(6H,m),1.34(3H,s),1.36
(3H,s),3.0−3.3(2H,m),3.3−3.4
(4H,m),3.7−3.8(2H,m),4.19(2
H,s),4.98,5.27(各々1H,ABq,J=1
4Hz),5.35(1H,s),6.58−6.64(1
H,m),6.66−6.82(1H,m),7.61−7.6
7(1H,m),7.72(1H,s),8.08(1H,
s)
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキ
シエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールと各種
置換アルキルハライドとの反応により、以下に示す化合
物を合成した。 実施例24 3−(2−ベンジルオキシエチル)チオ−2−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.33(6H,s),3.0−3.1(2H,m),3.6−
3.7(2H,m),4.56(2H,s),4.95,5.2
6(各々1H,ABq,J=14Hz),5.35(1
H,s),6.58−6.66(1H,m),6.74−6.8
1(1H,m),7.27−7.35(5H,m),7.63
−7.66(1H,m),7.71(1H,s),8.02
(1H,s) 実施例25 3−〔2−(ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ)
エチル〕チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.1−1.2(6H,m),1.34(3H,s),1.36
(3H,s),3.0−3.3(2H,m),3.3−3.4
(4H,m),3.7−3.8(2H,m),4.19(2
H,s),4.98,5.27(各々1H,ABq,J=1
4Hz),5.35(1H,s),6.58−6.64(1
H,m),6.66−6.82(1H,m),7.61−7.6
7(1H,m),7.72(1H,s),8.08(1H,
s)
【0061】実施例26 3−〔2−(アミノカルボニルメチルオキシ)エチル〕
チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチ
ル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点101.0−102.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.35(6H,s),3.0−3.2(2H,m),3.74
(2H,t,J=6.5Hz),4.00(2H,s),4.
96,5.27(各々1H,ABq,J=15Hz),5.
41(1H,s),5.56(1H,br),6.63(1
H,m),6.72(1H,br),6.80(1H,
m),7.66(1H,m),7.74(1H,s),8.0
7(1H,s) 実施例27 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−〔2−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチルオキ
シ)エチル〕−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(3H,s),1.35(3H,s),1.5−1.8
(6H,m),3.0−3.2(2H,m),3.5−3.9
(8H,m),4.63(1H,br.s),4.96,5.
27(各々1H,ABq,J=14Hz),5.35(1
H,s),6.58−6.67(1H,m),6.76−6.8
3(1H,m),7.64−7.70(1H,m),7.72
(1H,s),8.06(1H,s)
チオ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチ
ル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点101.0−102.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 )δ;ppm 1.35(6H,s),3.0−3.2(2H,m),3.74
(2H,t,J=6.5Hz),4.00(2H,s),4.
96,5.27(各々1H,ABq,J=15Hz),5.
41(1H,s),5.56(1H,br),6.63(1
H,m),6.72(1H,br),6.80(1H,
m),7.66(1H,m),7.74(1H,s),8.0
7(1H,s) 実施例27 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−〔2−(2−テトラヒドロピラニルオキシエチルオキ
シ)エチル〕−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(3H,s),1.35(3H,s),1.5−1.8
(6H,m),3.0−3.2(2H,m),3.5−3.9
(8H,m),4.63(1H,br.s),4.96,5.
27(各々1H,ABq,J=14Hz),5.35(1
H,s),6.58−6.67(1H,m),6.76−6.8
3(1H,m),7.64−7.70(1H,m),7.72
(1H,s),8.06(1H,s)
【0062】実施例28 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−ヒドロキシエチルオキシ)エチル〕チオ−3−メチル
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ブタン−2−オール 実施例27で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−〔2−テトラヒドロピラニルオキシエチルオ
キシ)エチル〕チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
を用い、実施例22と同様の方法で加水分解して目的物
を得た。 白色結晶、融点50−52℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.82(1H,t,J=6Hz),3.0−3.2
(2H,m),3.3−3.8(6H,m),5.03,5.2
6(各々1H,ABq,J=14Hz),5.36(1
H,s),6.61−6.70(1H,m),6.76−6.8
3(1H,m),7.61−7.70(1H,m),7.75
(1H,s),8.05(1H,s)
−ヒドロキシエチルオキシ)エチル〕チオ−3−メチル
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ブタン−2−オール 実施例27で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−〔2−テトラヒドロピラニルオキシエチルオ
キシ)エチル〕チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
を用い、実施例22と同様の方法で加水分解して目的物
を得た。 白色結晶、融点50−52℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.82(1H,t,J=6Hz),3.0−3.2
(2H,m),3.3−3.8(6H,m),5.03,5.2
6(各々1H,ABq,J=14Hz),5.36(1
H,s),6.61−6.70(1H,m),6.76−6.8
3(1H,m),7.61−7.70(1H,m),7.75
(1H,s),8.05(1H,s)
【0063】実施例29 3−(2−アミノエチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
2.00gをテトラヒドロフラン70mlに溶解し、トリフ
ェニルホスフィン3.05g、フタルイミド1.71gを加
え、室温にて撹拌した。ここへアゾジカルボン酸ジエチ
ル2.02gをテトラヒドロフラン20mlに溶かした溶液
を滴下し、室温にて一夜撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1.8
0gの粗精製物を得た。これをエタノール8mlに溶解
し、ヒドラジン・一水和物387mgを加えて室温にて一
夜撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を
濾別し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝にて乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に1規定塩
酸を加えてpH〜1とし、トルエンにて洗浄した。水層
に1規定水酸化ナトリウムを滴下し、弱塩基性に戻し
て、酢酸エチルより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧下溶媒留去して、823
mgの目的物を得た。 白色結晶、融点97.0−98.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),1.5−1.8(3H,m),2.85−3.00(4
H,m),5.01,5.31(各々1H,ABq,J=1
4Hz),6.65(1H,m),6.79(1H,m),
7.66(1H,m),7.73(1H,s),8.06(1
H,s)
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
2.00gをテトラヒドロフラン70mlに溶解し、トリフ
ェニルホスフィン3.05g、フタルイミド1.71gを加
え、室温にて撹拌した。ここへアゾジカルボン酸ジエチ
ル2.02gをテトラヒドロフラン20mlに溶かした溶液
を滴下し、室温にて一夜撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1.8
0gの粗精製物を得た。これをエタノール8mlに溶解
し、ヒドラジン・一水和物387mgを加えて室温にて一
夜撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を
濾別し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝にて乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に1規定塩
酸を加えてpH〜1とし、トルエンにて洗浄した。水層
に1規定水酸化ナトリウムを滴下し、弱塩基性に戻し
て、酢酸エチルより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧下溶媒留去して、823
mgの目的物を得た。 白色結晶、融点97.0−98.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),1.5−1.8(3H,m),2.85−3.00(4
H,m),5.01,5.31(各々1H,ABq,J=1
4Hz),6.65(1H,m),6.79(1H,m),
7.66(1H,m),7.73(1H,s),8.06(1
H,s)
【0064】実施例6と同様の方法により、2−(2,
4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチ
ル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オールと各種求核剤
を反応せしめ、以下の化合物を合成した。 実施例30 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−モルホリノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.4−2.7(6H,m),2.8−3.1(2H,
m),3.74(4H,m),4.98,5.28(各々1
H,ABq,J=14Hz),5.75(1H,s),6.
60−6.70(1H,m),6.79(1H,m),7.4
8(1H,m),7.73(1H,s),8.07(1H,
s)実施例31 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−〔2−(4−メチルピペラジノ)エチル〕チオ−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),2.29(3H,s),2.3−2.8(10H,
m),2.8−3.1(2H,m),4.97,5.28(各々
1H,ABq,J=14Hz),5.91(1H,s),
6.62(1H,m),6.79(1H,m),7.67(1
H,m),7.73(1H,s),8.10(1H,s)
4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチ
ル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オールと各種求核剤
を反応せしめ、以下の化合物を合成した。 実施例30 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−モルホリノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.4−2.7(6H,m),2.8−3.1(2H,
m),3.74(4H,m),4.98,5.28(各々1
H,ABq,J=14Hz),5.75(1H,s),6.
60−6.70(1H,m),6.79(1H,m),7.4
8(1H,m),7.73(1H,s),8.07(1H,
s)実施例31 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−〔2−(4−メチルピペラジノ)エチル〕チオ−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),2.29(3H,s),2.3−2.8(10H,
m),2.8−3.1(2H,m),4.97,5.28(各々
1H,ABq,J=14Hz),5.91(1H,s),
6.62(1H,m),6.79(1H,m),7.67(1
H,m),7.73(1H,s),8.10(1H,s)
【0065】実施例32 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピペラジノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),2.5−3.0(12H,m),4.98,5.28(各
々1H,ABq,J=14Hz),5.97(1H,
s),6.64(1H,m),6.79(1H,m),7.6
7(1H,m),7.73(1H,s),8.09(1H,
s) 実施例33 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピペリジノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.38(3H,d,J=3H
z),1.3−1.7(6H,m),2.3−2.6(6H,
m),2.7−3.0(2H,m),4.97,5.28(各々
1H,ABq,J=14Hz),5.30(1H,s),
6.61(1H,m),6.79(1H,m),7.68(1
H,m),7.73(1H,s),8.12(1H,s)
−(2−ピペラジノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),2.5−3.0(12H,m),4.98,5.28(各
々1H,ABq,J=14Hz),5.97(1H,
s),6.64(1H,m),6.79(1H,m),7.6
7(1H,m),7.73(1H,s),8.09(1H,
s) 実施例33 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピペリジノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.38(3H,d,J=3H
z),1.3−1.7(6H,m),2.3−2.6(6H,
m),2.7−3.0(2H,m),4.97,5.28(各々
1H,ABq,J=14Hz),5.30(1H,s),
6.61(1H,m),6.79(1H,m),7.68(1
H,m),7.73(1H,s),8.12(1H,s)
【0066】実施例34 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピロリジノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),1.82(4H,br,s),2.60(4H,b
r.s),2.73(2H,t,J=6.9Hz),2.86
(1H,m),2.95(1H,m),4.98,5.28
(各々1H,ABq,J=14Hz),6.64(1H,
m),6.78(1H,m),7.66(1H,m),7.7
2(1H,s),8.08(1H,s) 実施例35 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−チオモルホリノエチル)チオ−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点74〜77℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.6−3.0(12H,m),4.97,5.27(各
々1H,ABq,J=14Hz),5.73(1H,
s),6.64(1H,m),6.80(1H,m),7.6
6(1 H,m),7.74(1H,s),8.06
(1H,s)
−(2−ピロリジノエチル)チオ−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),1.82(4H,br,s),2.60(4H,b
r.s),2.73(2H,t,J=6.9Hz),2.86
(1H,m),2.95(1H,m),4.98,5.28
(各々1H,ABq,J=14Hz),6.64(1H,
m),6.78(1H,m),7.66(1H,m),7.7
2(1H,s),8.08(1H,s) 実施例35 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−チオモルホリノエチル)チオ−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点74〜77℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.6−3.0(12H,m),4.97,5.27(各
々1H,ABq,J=14Hz),5.73(1H,
s),6.64(1H,m),6.80(1H,m),7.6
6(1 H,m),7.74(1H,s),8.06
(1H,s)
【0067】実施例36 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−ジメチルアミノエチルアミノ)エチル〕チオ−3−メ
チル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点71.5−72.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),2.22(6H,s),2.42(2H,dt,J=
2,6Hz),2.72(2H,t,J=6Hz),2.8
−3.0(4H,m),5.00,5.29(各々1H,AB
q,J=14Hz),6.64(1H,m),6.78(1
H,m),7.66(1H,m),7.72(1H,s),
8.09(1H,s) 実施例37 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−メトキシエチルアミノ)エチル〕チオ−3−メチル−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 白色結晶、融点83.0−84.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),1.6(2H,br),2.8−3.0(6H,m),
3.35(3H,s),3.50(2H,m),4.98,5.
28(各々1H,ABq,J=14Hz),6.64(1
H,m),6.79(1H,m),7.66(1H,m),
7.72(1H,s),8.08(1H,s)
−ジメチルアミノエチルアミノ)エチル〕チオ−3−メ
チル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点71.5−72.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.37(3H,d,J=3H
z),2.22(6H,s),2.42(2H,dt,J=
2,6Hz),2.72(2H,t,J=6Hz),2.8
−3.0(4H,m),5.00,5.29(各々1H,AB
q,J=14Hz),6.64(1H,m),6.78(1
H,m),7.66(1H,m),7.72(1H,s),
8.09(1H,s) 実施例37 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−メトキシエチルアミノ)エチル〕チオ−3−メチル−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 白色結晶、融点83.0−84.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),1.6(2H,br),2.8−3.0(6H,m),
3.35(3H,s),3.50(2H,m),4.98,5.
28(各々1H,ABq,J=14Hz),6.64(1
H,m),6.79(1H,m),7.66(1H,m),
7.72(1H,s),8.08(1H,s)
【0068】実施例38 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−フル
フリルアミノエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.35(3H,d,J=3H
z),2.8−3.0(5H,m),3.82(2H,s),
4.96,5.27(各々1H,ABq,J=14Hz),
6.19(1H,d,J=2Hz),6.30(1H,t,
J=2Hz),6.63(1H,m),6.78(1H,
m),7.35(1H,d,J=2Hz),7.65(1
H,m),7.72(1H,s),8.05(1H,s) 実施例39 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−エチ
ルアミノエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.13(3H,t,J=7.2Hz),1.33(3H,
s),1.37(3H,d,J=3Hz),2.71(2
H,q,J=7.2Hz),2.8−3.0(4H,m),4.
99,5.29(各々1H,ABq,J=14Hz),6.
64(1H,m),6.79(1H,m),7.67(1
H,m),7.73(1H,s),8.07(1H,s)
フリルアミノエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.35(3H,d,J=3H
z),2.8−3.0(5H,m),3.82(2H,s),
4.96,5.27(各々1H,ABq,J=14Hz),
6.19(1H,d,J=2Hz),6.30(1H,t,
J=2Hz),6.63(1H,m),6.78(1H,
m),7.35(1H,d,J=2Hz),7.65(1
H,m),7.72(1H,s),8.05(1H,s) 実施例39 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−エチ
ルアミノエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 淡黄色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.13(3H,t,J=7.2Hz),1.33(3H,
s),1.37(3H,d,J=3Hz),2.71(2
H,q,J=7.2Hz),2.8−3.0(4H,m),4.
99,5.29(各々1H,ABq,J=14Hz),6.
64(1H,m),6.79(1H,m),7.67(1
H,m),7.73(1H,s),8.07(1H,s)
【0069】実施例40 3−(2−ジエチルアミノエチル)チオ−2−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.07(6H,t,J=7Hz),1.31(3H,
s),1.37(3H,d,J=3Hz),1.6−1.9
(1H,br.),2.5−3.0(8H,m),4.98,
5.29(各々1H,ABq,J=14Hz),6.64
(1H,m),6.78(1H,m),7.67(1H,
m),7.72(1H,s),8.11(1H,s) 得られた化合物402mgをジクロロメタン2mlに溶解
し、0.5規定塩酸−ジエチルエーテル溶液2.2mlを滴下
した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコールに
溶解してジエチルエーテルより結晶化し、407mgの2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ジエチ
ルアミノエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
の一塩酸塩を白色結晶として得た。 融点 75−80℃(分解)
−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.07(6H,t,J=7Hz),1.31(3H,
s),1.37(3H,d,J=3Hz),1.6−1.9
(1H,br.),2.5−3.0(8H,m),4.98,
5.29(各々1H,ABq,J=14Hz),6.64
(1H,m),6.78(1H,m),7.67(1H,
m),7.72(1H,s),8.11(1H,s) 得られた化合物402mgをジクロロメタン2mlに溶解
し、0.5規定塩酸−ジエチルエーテル溶液2.2mlを滴下
した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコールに
溶解してジエチルエーテルより結晶化し、407mgの2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ジエチ
ルアミノエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
の一塩酸塩を白色結晶として得た。 融点 75−80℃(分解)
【0070】実施例41 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)チオ−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 2−ブロモ−2’,4’−ジフルオロ−2−メチルプロ
ピオフェノンと3−メルカプトプロパノールを用い、実
施例21と同様の方法で合成した。 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(6H,s),1.5−1.9(8H,m),2.7−
3.0(2H,m),3.47−3.52(2H,m),3.7
8−3.86(2H,m),4.59(1H,br.s),
4.92,5.29(各々1H,ABq,J=15Hz),
6.63−6.89(2H,m),7.65−7.76(1H,
m),7.72(1H,s),8.07(1H,s) 実施例42 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒド
ロキシプロピル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)チオ−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オールを用い、実施例22と同様の方法で加
水分解して目的物を得た。 白色結晶、融点115−118℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(6H,s),1.63(1H,t,J=5.5H
z),1.84(2H,m),2.8−3.0(2H,m),
3.78(2H,m),4.95,5.29(各々1H,AB
q,J=16Hz),5.35(1H,s),6.63(1
H,m),6.80(1H,m),7.66(1H,m),
7.73(1H,s),8.06(1H,s)
−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)チオ−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 2−ブロモ−2’,4’−ジフルオロ−2−メチルプロ
ピオフェノンと3−メルカプトプロパノールを用い、実
施例21と同様の方法で合成した。 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(6H,s),1.5−1.9(8H,m),2.7−
3.0(2H,m),3.47−3.52(2H,m),3.7
8−3.86(2H,m),4.59(1H,br.s),
4.92,5.29(各々1H,ABq,J=15Hz),
6.63−6.89(2H,m),7.65−7.76(1H,
m),7.72(1H,s),8.07(1H,s) 実施例42 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒド
ロキシプロピル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロピル)チオ−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オールを用い、実施例22と同様の方法で加
水分解して目的物を得た。 白色結晶、融点115−118℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(6H,s),1.63(1H,t,J=5.5H
z),1.84(2H,m),2.8−3.0(2H,m),
3.78(2H,m),4.95,5.29(各々1H,AB
q,J=16Hz),5.35(1H,s),6.63(1
H,m),6.80(1H,m),7.66(1H,m),
7.73(1H,s),8.06(1H,s)
【0071】実施例43 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト
−3−メチル−1−((1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール100mgを2.5mlの
テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下47mgの60%水
素化ナトリウムを加えた。室温にて10分間撹拌後、再
び氷冷し、34μlの2−クロロエタノールを滴下し
た。氷冷下2時間撹拌後、室温にて1時間撹拌し、水1
mlを滴下した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加
え、撹拌後分液し、有機層を無水芒硝で乾燥後、減圧下
溶媒留去した。残渣をジイソプロピルエーテルより結晶
化し、97mgの目的物を得た。NMRスペクトルは実施
例22の生成物と完全に一致した。
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト
−3−メチル−1−((1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール100mgを2.5mlの
テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下47mgの60%水
素化ナトリウムを加えた。室温にて10分間撹拌後、再
び氷冷し、34μlの2−クロロエタノールを滴下し
た。氷冷下2時間撹拌後、室温にて1時間撹拌し、水1
mlを滴下した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加
え、撹拌後分液し、有機層を無水芒硝で乾燥後、減圧下
溶媒留去した。残渣をジイソプロピルエーテルより結晶
化し、97mgの目的物を得た。NMRスペクトルは実施
例22の生成物と完全に一致した。
【0072】実施例43と同様の方法により、2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−3
−メチル−1(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オールと各種置換アルキルハライド
との反応により、以下に示す化合物を合成した。 実施例44 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エトキシ
カルボニルメチル)チオ−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点78.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,
s),1.34(3H,d,J=3.5Hz),3.58(1
H,d,J=15.9Hz),3.74(1H,d,J=1
5.9Hz),4.22(2H,m),5.14(1H,d,
J=14.0Hz) ,5.25(1H,dd,J=14.0,
2. 7Hz),5.44(1H,s),6.62(1H,
m),6.79(1H,m),7.65(1H,m),7.7
1(1H,s),8.06(1H,d,J=2.2Hz) 実施例45 3−(カルボキシメチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点159−161℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.38(1H,bs),1.40
(3H,d,J=4.6Hz),3.46(1H,d,J=
16.7Hz),3.73(1H,d,J=16.7Hz),
5.38(1H,d,J=14.6Hz),5.46(1H,
d,J=14.6Hz),6.78(2H,m),7.54
(1H,m), 7.59(1H,s),8.63(1H,
s)
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−3
−メチル−1(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オールと各種置換アルキルハライド
との反応により、以下に示す化合物を合成した。 実施例44 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エトキシ
カルボニルメチル)チオ−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点78.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,
s),1.34(3H,d,J=3.5Hz),3.58(1
H,d,J=15.9Hz),3.74(1H,d,J=1
5.9Hz),4.22(2H,m),5.14(1H,d,
J=14.0Hz) ,5.25(1H,dd,J=14.0,
2. 7Hz),5.44(1H,s),6.62(1H,
m),6.79(1H,m),7.65(1H,m),7.7
1(1H,s),8.06(1H,d,J=2.2Hz) 実施例45 3−(カルボキシメチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点159−161℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.38(1H,bs),1.40
(3H,d,J=4.6Hz),3.46(1H,d,J=
16.7Hz),3.73(1H,d,J=16.7Hz),
5.38(1H,d,J=14.6Hz),5.46(1H,
d,J=14.6Hz),6.78(2H,m),7.54
(1H,m), 7.59(1H,s),8.63(1H,
s)
【0073】実施例46 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−エト
キシカルボニルエチル)チオ−3−メチル−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 白色結晶、融点73.0−75.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.33(6H,
s),2.60(2H,t,J=7.6Hz),3.08(2
H,m),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.95
(1H,d,J=13.8Hz),5.27(1H,dd,
J=13.8,2.7Hz),5.36(1H,s),6.62
(1H,m),6.79(1H,m),7.66(1H,
m), 7.72(1H,s),8.08(1H,d,J=2.
4Hz) 実施例47 3−(2−カルボキシエチル)チオ−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点109.0−109.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.27(3H,s),1.30(1H,bs),1.35
(1H,d,J=4.1Hz),2.67(2H,m),3.
02(1H,m),3.19(1H,m),5.07(1
H,d,J=15.7Hz),5.29(1H,d,J=1
5.7Hz),6.72(2H,m),7.62(1H,
m), 7.72(1H,s),8.30(1H,s)
キシカルボニルエチル)チオ−3−メチル−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 白色結晶、融点73.0−75.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.33(6H,
s),2.60(2H,t,J=7.6Hz),3.08(2
H,m),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.95
(1H,d,J=13.8Hz),5.27(1H,dd,
J=13.8,2.7Hz),5.36(1H,s),6.62
(1H,m),6.79(1H,m),7.66(1H,
m), 7.72(1H,s),8.08(1H,d,J=2.
4Hz) 実施例47 3−(2−カルボキシエチル)チオ−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点109.0−109.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.27(3H,s),1.30(1H,bs),1.35
(1H,d,J=4.1Hz),2.67(2H,m),3.
02(1H,m),3.19(1H,m),5.07(1
H,d,J=15.7Hz),5.29(1H,d,J=1
5.7Hz),6.72(2H,m),7.62(1H,
m), 7.72(1H,s),8.30(1H,s)
【0074】実施例48 3−(アミノカルボニルメチル)チオ−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点79.0−81.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(3H,s),1.38(3H,d,J=3.2H
z),3.53(1H,d,J=16.5Hz),3.63
(1H,d,J=16.5Hz),5.01(1H,dd,
J=14.0,2.2Hz),5.27(1H,dd,J=1
4.0,2.4Hz),5.75(2H,bs),6.51(1
H,bs),6.66(1H,m),6.83(1H,
m),7.65(1H,m),7.66(1H,s), 8.0
8(1H,d,J=2,2Hz) 実施例49 3−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル)チオ
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 白色結晶、融点133.0−134.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.25(3H,
t,J=7.1Hz),1.35(3H,s),1.38(3
H,d,J=4.0Hz),3.41(4H,m),3.61
(1H,d,J=14.6Hz),3.74(1H,d,J
=14.6Hz),5.12(1H,dd,J=14.3,1.
9Hz),5.29(1H,d,J=14.3Hz),6.5
6(1H,s),6.65(1H,m),6.79(1H,
m),7.64(1H,m),7.69(1H,s),8.2
2(1H,s)
ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点79.0−81.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.34(3H,s),1.38(3H,d,J=3.2H
z),3.53(1H,d,J=16.5Hz),3.63
(1H,d,J=16.5Hz),5.01(1H,dd,
J=14.0,2.2Hz),5.27(1H,dd,J=1
4.0,2.4Hz),5.75(2H,bs),6.51(1
H,bs),6.66(1H,m),6.83(1H,
m),7.65(1H,m),7.66(1H,s), 8.0
8(1H,d,J=2,2Hz) 実施例49 3−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル)チオ
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール 白色結晶、融点133.0−134.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.25(3H,
t,J=7.1Hz),1.35(3H,s),1.38(3
H,d,J=4.0Hz),3.41(4H,m),3.61
(1H,d,J=14.6Hz),3.74(1H,d,J
=14.6Hz),5.12(1H,dd,J=14.3,1.
9Hz),5.29(1H,d,J=14.3Hz),6.5
6(1H,s),6.65(1H,m),6.79(1H,
m),7.64(1H,m),7.69(1H,s),8.2
2(1H,s)
【0075】実施例50 3−(シアノメチル)チオ−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点149.0−150.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.40(6H,s),3.68(1H,d,J=17.3H
z),3.87(1H,d,J=17.3Hz),4.99
(1H,dd,J=13.8,2.2Hz),5.25(1
H,dd,J=13.8,3.0Hz),5.73(1H,
s),6.64(1H,m),6.82(1H,m),7.6
7(1H,m),7.74(1H,s), 8.06(1H,
d,J=2.7Hz) 実施例51 3−(2−シアノエチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点71−74℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.25(3H,s),1.35(3H,d,J=3.5H
z),2.69(2H,t,J=7.3Hz),3.16(2
H,m),4.97(1H,dd,J=14.0,1.9H
z),5.25(1H,dd,J=14.0,2.7Hz),
5.54(1H,s),6.63(1H,m),6.81(1
H,m),7.65(1H,m), 7.73(1H,s),
8.06(1H,d,J=2.4Hz)
フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点149.0−150.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.40(6H,s),3.68(1H,d,J=17.3H
z),3.87(1H,d,J=17.3Hz),4.99
(1H,dd,J=13.8,2.2Hz),5.25(1
H,dd,J=13.8,3.0Hz),5.73(1H,
s),6.64(1H,m),6.82(1H,m),7.6
7(1H,m),7.74(1H,s), 8.06(1H,
d,J=2.7Hz) 実施例51 3−(2−シアノエチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点71−74℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.25(3H,s),1.35(3H,d,J=3.5H
z),2.69(2H,t,J=7.3Hz),3.16(2
H,m),4.97(1H,dd,J=14.0,1.9H
z),5.25(1H,dd,J=14.0,2.7Hz),
5.54(1H,s),6.63(1H,m),6.81(1
H,m),7.65(1H,m), 7.73(1H,s),
8.06(1H,d,J=2.4Hz)
【0076】実施例52 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メトキシ
メチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色アモルファス NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(3H,s),1.42(3H,d,J=3H
z),3.45(3H,s),4.78, 4.86(各々1
H,ABq,J=12Hz),4.92,5.28(各々1
H,ABq,J=14Hz),5.30(1H,s),6.
67(1H,m),6.79(1H,m),7.64(1
H,m), 7.72(1H,s),8.05(1H,s) 実施例53 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(メチルチオメチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点63.0−65.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(6H,s),2.24(3H,s),3.91,4.
05(各々1H,ABq,J=14Hz),5.01,5.
28(各々1H,ABq,J=14Hz),5.40(1
H,s),6.63(1H,m),6.80(1H,m),
7.66(1H,m), 7.73(1H,s),8.08(1
H,s)
メチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 無色アモルファス NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(3H,s),1.42(3H,d,J=3H
z),3.45(3H,s),4.78, 4.86(各々1
H,ABq,J=12Hz),4.92,5.28(各々1
H,ABq,J=14Hz),5.30(1H,s),6.
67(1H,m),6.79(1H,m),7.64(1
H,m), 7.72(1H,s),8.05(1H,s) 実施例53 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(メチルチオメチル)チオ−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点63.0−65.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.35(6H,s),2.24(3H,s),3.91,4.
05(各々1H,ABq,J=14Hz),5.01,5.
28(各々1H,ABq,J=14Hz),5.40(1
H,s),6.63(1H,m),6.80(1H,m),
7.66(1H,m), 7.73(1H,s),8.08(1
H,s)
【0077】実施例54 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)スルフィニル−3−メチル−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 300mgの2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシエチル)チオ−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールを3
mlのメタノールに溶解し、0.14gの35%塩酸を加え
氷冷した。ここへ0.14gの31%過酸化水素水を滴下
し、氷冷下1時間撹拌した。反応液に10%亜硫酸ナト
リウム水溶液を滴下し、過剰分の過酸化水素を還元後、
1N水酸化ナトリウムで中和した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水芒硝で乾燥した。
溶媒を留去し、イソプロピルエーテルより結晶化して、
235mgの目的物を白色結晶として得た。得られた目的
物はスルホキシドに関する異性体混合物でその混合比は
高速液体クロマトグラフィーにより3:1であることが
わかった。融点131〜137℃
ロキシエチル)スルフィニル−3−メチル−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール 300mgの2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(7−ヒドロキシエチル)チオ−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールを3
mlのメタノールに溶解し、0.14gの35%塩酸を加え
氷冷した。ここへ0.14gの31%過酸化水素水を滴下
し、氷冷下1時間撹拌した。反応液に10%亜硫酸ナト
リウム水溶液を滴下し、過剰分の過酸化水素を還元後、
1N水酸化ナトリウムで中和した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水芒硝で乾燥した。
溶媒を留去し、イソプロピルエーテルより結晶化して、
235mgの目的物を白色結晶として得た。得られた目的
物はスルホキシドに関する異性体混合物でその混合比は
高速液体クロマトグラフィーにより3:1であることが
わかった。融点131〜137℃
【0078】実施例55 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
300mgをメタノール3mlに溶解し、ここへ35%塩酸
0.14g、タングステン酸ナトリウム・2水和物16mg
を加え、室温にて31%過酸化水素水0.29gを滴下し
た。発熱終了後、外温40℃で1時間撹拌した。10%
亜硫酸ナトリウム水にて過剰の過酸化水素を還元し、1
規定水酸化ナトリウム水で中和した。水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水芒硝で乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルより結晶化し
て、189mgの目的物を白色結晶として得た。融点13
7−138℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.52(3H,s),2.85(1
H,t,J=6.6Hz) ,3.62−3.72(1H,
m),3.79−3.89(1H,m),4.18−4.34
(2H,m),5.25,5.37(各々1H,ABq,J
=14Hz),6.10(1H,s),6.64−6.87
(2H,m),7.59−7.69(1H,m),7.72
(1H,s), 8.04(1H,s) 得られた結晶を水より再結晶し、より純度の高い目的物
を得た。 融点141.5−142.0℃
ロキシエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒド
ロキシエチル)チオ−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
300mgをメタノール3mlに溶解し、ここへ35%塩酸
0.14g、タングステン酸ナトリウム・2水和物16mg
を加え、室温にて31%過酸化水素水0.29gを滴下し
た。発熱終了後、外温40℃で1時間撹拌した。10%
亜硫酸ナトリウム水にて過剰の過酸化水素を還元し、1
規定水酸化ナトリウム水で中和した。水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水芒硝で乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルより結晶化し
て、189mgの目的物を白色結晶として得た。融点13
7−138℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.52(3H,s),2.85(1
H,t,J=6.6Hz) ,3.62−3.72(1H,
m),3.79−3.89(1H,m),4.18−4.34
(2H,m),5.25,5.37(各々1H,ABq,J
=14Hz),6.10(1H,s),6.64−6.87
(2H,m),7.59−7.69(1H,m),7.72
(1H,s), 8.04(1H,s) 得られた結晶を水より再結晶し、より純度の高い目的物
を得た。 融点141.5−142.0℃
【0079】実施例23から42で得られた化合物を実
施例55と同様の方法で酸化し、以下の化合物を合成し
た。 実施例56 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−メト
キシエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点116−120℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.57(3H,d,J=3H
z),3.44(3H,s),3.69(1H,m),3.8
8−4.02(3H,m),5.25,5.37(各々1H,
ABq,J=15Hz),6.06(1H,s),6.68
(1H,m),6.82(1H,m),7.63(1H,
m), 7.71(1H,s),8.04(1H,s) 実施例57 3−(2−ベンジルオキシエチル)スルホニル−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.29(3H,s),1.49(3H,d,J=3H
z),3.68−3.75(1H,m),3.89−4.10
(3H,m),4.62(2H,s),5.30,5.38
(各々1H,ABq,J=15Hz),6.03(1H,
s),6.68(1H,m),6.82(1H,m),7.2
9−7.36(5H,m), 7.62(1H,m),7.70
(1H,s),8.03(1H,s)
施例55と同様の方法で酸化し、以下の化合物を合成し
た。 実施例56 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−メト
キシエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点116−120℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.57(3H,d,J=3H
z),3.44(3H,s),3.69(1H,m),3.8
8−4.02(3H,m),5.25,5.37(各々1H,
ABq,J=15Hz),6.06(1H,s),6.68
(1H,m),6.82(1H,m),7.63(1H,
m), 7.71(1H,s),8.04(1H,s) 実施例57 3−(2−ベンジルオキシエチル)スルホニル−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.29(3H,s),1.49(3H,d,J=3H
z),3.68−3.75(1H,m),3.89−4.10
(3H,m),4.62(2H,s),5.30,5.38
(各々1H,ABq,J=15Hz),6.03(1H,
s),6.68(1H,m),6.82(1H,m),7.2
9−7.36(5H,m), 7.62(1H,m),7.70
(1H,s),8.03(1H,s)
【0080】実施例58 3−〔2−(ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ)
エチル〕スルホニル−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.14(3H,t,J=7Hz),1.19(3H,t,
J=7Hz),1.29(3H,s),1.50(3H,
d,J=3Hz),3.29(2H,q,J=7Hz),
3.39(2H,q,J=7Hz),3.76(1H,
m),3.96(1H,m),4.16(2H,t,J=6
Hz),4.26(2H,s),5.26,5.37(各々1
H,ABq,J=15Hz),6.05(1H,s),6.
67(1H,m),6.83(1H,m),7.63(1
H,m), 7.71(1H,s),8.04(1H,s) 実施例59 3−〔2−(アミノカルボニルメチルオキシ)エチル〕
スルホニル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点129−133℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.52(3H,d,J=3H
z),3.6−3.8(1H,m),3.9−4.2(5H,
m),5.25,5.38(各々1H,ABq,J=15H
z),5.61(1H,br.),6.15(1H,s),
6.69(1H,m),6.84(1H,m), 7.27(1
H,br.),7.63(1H,m),7.72(1H,
s),8.05(1H,s)
エチル〕スルホニル−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)ブタン−2−オール 無色油状物 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.14(3H,t,J=7Hz),1.19(3H,t,
J=7Hz),1.29(3H,s),1.50(3H,
d,J=3Hz),3.29(2H,q,J=7Hz),
3.39(2H,q,J=7Hz),3.76(1H,
m),3.96(1H,m),4.16(2H,t,J=6
Hz),4.26(2H,s),5.26,5.37(各々1
H,ABq,J=15Hz),6.05(1H,s),6.
67(1H,m),6.83(1H,m),7.63(1
H,m), 7.71(1H,s),8.04(1H,s) 実施例59 3−〔2−(アミノカルボニルメチルオキシ)エチル〕
スルホニル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点129−133℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.52(3H,d,J=3H
z),3.6−3.8(1H,m),3.9−4.2(5H,
m),5.25,5.38(各々1H,ABq,J=15H
z),5.61(1H,br.),6.15(1H,s),
6.69(1H,m),6.84(1H,m), 7.27(1
H,br.),7.63(1H,m),7.72(1H,
s),8.05(1H,s)
【0081】実施例60 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−ヒドロキシエチルオキシ)エチル〕スルホニル−3−
メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点97−99℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.50(3H,d,J=3H
z),2.63(1H,br.),3.6−3.8(5H,
m),3.9−4.0(1H,m),4.12(2H,J=5
Hz),5.25,5.37(各々1H,ABq,J=14
Hz),6.08(1H,s), 6.67(1H,m),6.
83(1H,m),7.63(1H,m),7.71(1
H,s),8.05(1H,s) 実施例61 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−モルホリノエチル)スルホニル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点130−135℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.49(3H,d,J=3.6H
z),2.58(4H,t,J=4.6Hz)3.04(2
H,m),3.58(1H,m),3.73−3.83(3
H,m),5.24,5.37(各々1H,ABq,J=1
4Hz),6.07(1H,s), 6.68(1H,m),
6.83(1H,m),7.63(1H,m),7.71(1
H,s),8.05(1H,s)
−ヒドロキシエチルオキシ)エチル〕スルホニル−3−
メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点97−99℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.50(3H,d,J=3H
z),2.63(1H,br.),3.6−3.8(5H,
m),3.9−4.0(1H,m),4.12(2H,J=5
Hz),5.25,5.37(各々1H,ABq,J=14
Hz),6.08(1H,s), 6.67(1H,m),6.
83(1H,m),7.63(1H,m),7.71(1
H,s),8.05(1H,s) 実施例61 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−モルホリノエチル)スルホニル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点130−135℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.49(3H,d,J=3.6H
z),2.58(4H,t,J=4.6Hz)3.04(2
H,m),3.58(1H,m),3.73−3.83(3
H,m),5.24,5.37(各々1H,ABq,J=1
4Hz),6.07(1H,s), 6.68(1H,m),
6.83(1H,m),7.63(1H,m),7.71(1
H,s),8.05(1H,s)
【0082】実施例62 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピペリジノエチル)スルホニル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点72−75℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.49(3H,d,J=3H
z),1.4−1.7(6H,m),2.98(4H,m),
3.03(2H,m),3.57(1H,m),3.80(1
H,m)5.23,5.38(各々1H,ABq,J=15
Hz),6.08(1H,s), 6.67(1H,m),6.
83(1H,m),7.64(1H,m),7.71(1
H,s),8.05(1H,s) 実施例63 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピロリジノエチル)スルホニル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点88−92℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.50(3H,d,J=3.6H
z),1.90(4H,br.s),2.76(4H,b
r.s),3.21(2H,m),3.69(1H,m),
3.91(1H,m)5.23,5.38(各々1H,AB
q,J=14Hz),6.12(1H,br.s), 6.6
7(1H,m),6.83(1H,m),7.64(1H,
m),7.71(1H,s),8.04(1H,s)
−(2−ピペリジノエチル)スルホニル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点72−75℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.49(3H,d,J=3H
z),1.4−1.7(6H,m),2.98(4H,m),
3.03(2H,m),3.57(1H,m),3.80(1
H,m)5.23,5.38(各々1H,ABq,J=15
Hz),6.08(1H,s), 6.67(1H,m),6.
83(1H,m),7.64(1H,m),7.71(1
H,s),8.05(1H,s) 実施例63 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3
−(2−ピロリジノエチル)スルホニル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 白色結晶、融点88−92℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.50(3H,d,J=3.6H
z),1.90(4H,br.s),2.76(4H,b
r.s),3.21(2H,m),3.69(1H,m),
3.91(1H,m)5.23,5.38(各々1H,AB
q,J=14Hz),6.12(1H,br.s), 6.6
7(1H,m),6.83(1H,m),7.64(1H,
m),7.71(1H,s),8.04(1H,s)
【0083】実施例64 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−
(1,1−ジオキソ〔1,4〕チアジナン−4−イル)
エチル〕スルホニル−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点169−174℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.29(3H,s),1.51(3H,d,J=3H
z),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.3(8H,
m),3.50(1H,m),3.81(1H,m),5.2
4,5.37(各々1H,ABq,J=14Hz),6.1
1(1H,s),6.69(1H,m),6.84(1H,
m),7.62(1H,m),7.73(1H,s),8.0
5(1H,s) 実施例65 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−ジメチルアミノエチルアミノ)エチル〕スルホニル−
3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点78−80℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.49(3H,d,J=3.6H
z),2.27(6H,s),2.48(2H,t,J=6
Hz),2.79(2H,t,J=6Hz),3.30(2
H,t,J=6.6Hz),3.57(1H,m),3.85
(1H,m),5.24,5.36(各々1H,ABq,J
=14Hz),6.68(1H,m),6.83(1H,
m),7.63(1H,m),7.71(1H,s),8.0
4(1H,s) 実施例66 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−メトキシエチルアミノ)エチル〕スルホニル−3−メ
チル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点110−113℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.49(3H,d,J=4H
z),2.87(2H,t,J=5Hz),3.29(2
H,t,J=6.6Hz),3.37(3H,s),3.50
−3.60(3H,m),3.80−3.90(1H,m),
5.24,5.36(各々1H,ABq,J=14Hz),
6.68(1H,m), 6.82(1H,m),7.63(1
H,m),7.71(1H,s),8.04(1H,s)
(1,1−ジオキソ〔1,4〕チアジナン−4−イル)
エチル〕スルホニル−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点169−174℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.29(3H,s),1.51(3H,d,J=3H
z),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.3(8H,
m),3.50(1H,m),3.81(1H,m),5.2
4,5.37(各々1H,ABq,J=14Hz),6.1
1(1H,s),6.69(1H,m),6.84(1H,
m),7.62(1H,m),7.73(1H,s),8.0
5(1H,s) 実施例65 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−ジメチルアミノエチルアミノ)エチル〕スルホニル−
3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点78−80℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.49(3H,d,J=3.6H
z),2.27(6H,s),2.48(2H,t,J=6
Hz),2.79(2H,t,J=6Hz),3.30(2
H,t,J=6.6Hz),3.57(1H,m),3.85
(1H,m),5.24,5.36(各々1H,ABq,J
=14Hz),6.68(1H,m),6.83(1H,
m),7.63(1H,m),7.71(1H,s),8.0
4(1H,s) 実施例66 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−〔2−(2
−メトキシエチルアミノ)エチル〕スルホニル−3−メ
チル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点110−113℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.30(3H,s),1.49(3H,d,J=4H
z),2.87(2H,t,J=5Hz),3.29(2
H,t,J=6.6Hz),3.37(3H,s),3.50
−3.60(3H,m),3.80−3.90(1H,m),
5.24,5.36(各々1H,ABq,J=14Hz),
6.68(1H,m), 6.82(1H,m),7.63(1
H,m),7.71(1H,s),8.04(1H,s)
【0084】実施例67 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エトキシ
カルボニルメチル)スルホニル−3−メチル−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2
−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エトキシ
カルボニルメチル)チオ−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール329mgを3mlのジクロロメタンに溶解し、氷冷下
メタ−クロロ過安息香酸(80%assay)553mgを加え
た。氷冷下で1時間撹拌後、室温で3時間撹拌した。反
応液に10%亜硫酸ナトリウム水と飽和重曹水を加え、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水芒硝で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、342mgの目的物を得た。 白色結晶、融点70−73℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.275(3H,s),1.277(3H,t,J=7.3
Hz),1.47(3H,d,J=3.2Hz),4.25
(2H,q,J=7.3Hz),4.36(1H,d,J=
13.5Hz),4.54(1H,d,J=13.5Hz),
5.29(2H,m),6.15(1H,s),6.63(1
H,m),6.77(1H,m),7.57(1H,m),
7.63(1H,s),8.02(1H,d,J=2.2H
z)
カルボニルメチル)スルホニル−3−メチル−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2
−オール 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(エトキシ
カルボニルメチル)チオ−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール329mgを3mlのジクロロメタンに溶解し、氷冷下
メタ−クロロ過安息香酸(80%assay)553mgを加え
た。氷冷下で1時間撹拌後、室温で3時間撹拌した。反
応液に10%亜硫酸ナトリウム水と飽和重曹水を加え、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水芒硝で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、342mgの目的物を得た。 白色結晶、融点70−73℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.275(3H,s),1.277(3H,t,J=7.3
Hz),1.47(3H,d,J=3.2Hz),4.25
(2H,q,J=7.3Hz),4.36(1H,d,J=
13.5Hz),4.54(1H,d,J=13.5Hz),
5.29(2H,m),6.15(1H,s),6.63(1
H,m),6.77(1H,m),7.57(1H,m),
7.63(1H,s),8.02(1H,d,J=2.2H
z)
【0085】実施例44から52で得られた化合物を実
施例67と同様の方法で酸化し、以下の化合物を合成し
た。 実施例68 3−(カルボキシメチル)スルホニル−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点145−147℃ NMRスペクトル(DMSO−d6 ) δ;ppm 1.47(3H,s),1.69(3H,d,J=4.9H
z),3.81(1H,d,J=14.6Hz),5.10
(1H,d,J=14.6Hz),5.52(1H,d,J
=14.9Hz),5.86(1H,d,J=14.9H
z),7.28(1H,m),7.42(1H,m),7.8
6(1H,m),7.94(1H,s),8.68(1H,
s),11.93(1H,s) 実施例69 3−(シアノメチル)スルホニル−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点173−177℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.41(3H,s),1.59(3H,d,J=3.2H
z),4.44(1H,d,J=16.5Hz),4.63
(1H,d,J=16.5Hz),5.27(1H,dd,
J=14.3,2.4Hz),5.36(1H,dd,J=1
4.3,2.2Hz),6.49(1H,s),6.71(1
H,m),6.86(1H,m),7.64(1H,m),
7.73(1H,s),8.04(1H,d,J=2.2H
z)
施例67と同様の方法で酸化し、以下の化合物を合成し
た。 実施例68 3−(カルボキシメチル)スルホニル−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点145−147℃ NMRスペクトル(DMSO−d6 ) δ;ppm 1.47(3H,s),1.69(3H,d,J=4.9H
z),3.81(1H,d,J=14.6Hz),5.10
(1H,d,J=14.6Hz),5.52(1H,d,J
=14.9Hz),5.86(1H,d,J=14.9H
z),7.28(1H,m),7.42(1H,m),7.8
6(1H,m),7.94(1H,s),8.68(1H,
s),11.93(1H,s) 実施例69 3−(シアノメチル)スルホニル−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点173−177℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.41(3H,s),1.59(3H,d,J=3.2H
z),4.44(1H,d,J=16.5Hz),4.63
(1H,d,J=16.5Hz),5.27(1H,dd,
J=14.3,2.4Hz),5.36(1H,dd,J=1
4.3,2.2Hz),6.49(1H,s),6.71(1
H,m),6.86(1H,m),7.64(1H,m),
7.73(1H,s),8.04(1H,d,J=2.2H
z)
【0086】実施例70 3−(2−シアノエチル)スルホニル−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点47−52℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.54(3H,d,J=3.8H
z),3.01(2H,m),3.67(1H,m),3.9
8(1H,m),5.23(1H,d,J=14.6H
z),5.36(1H,dd,J=14.6,2.7Hz),
5.25(1H,s),6.69(1H,m),6.85(1
H,m),7.63(1H,m),7.73(1H,s),
8.04(1H,d,J=2.2Hz) 実施例71 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メトキシ
メチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点120−125℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.50(3H,d,J=3.5H
z),3.78(3H,s),4.78,5.23(各々1
H,ABq,J=12Hz),5.25,5.36(各々1
H,ABq,J=16Hz),6.05(1H,s),6.
67(1H,m),6.82(1H,m),7.63(1
H,m),7.71(1H,s),8.03(1H,d,J
=2.2Hz)
ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点47−52℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.31(3H,s),1.54(3H,d,J=3.8H
z),3.01(2H,m),3.67(1H,m),3.9
8(1H,m),5.23(1H,d,J=14.6H
z),5.36(1H,dd,J=14.6,2.7Hz),
5.25(1H,s),6.69(1H,m),6.85(1
H,m),7.63(1H,m),7.73(1H,s),
8.04(1H,d,J=2.2Hz) 実施例71 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メトキシ
メチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 白色結晶、融点120−125℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.32(3H,s),1.50(3H,d,J=3.5H
z),3.78(3H,s),4.78,5.23(各々1
H,ABq,J=12Hz),5.25,5.36(各々1
H,ABq,J=16Hz),6.05(1H,s),6.
67(1H,m),6.82(1H,m),7.63(1
H,m),7.71(1H,s),8.03(1H,d,J
=2.2Hz)
【0087】実施例72 3−(2−アセチルアミノエチル)チオ−2−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 3−(2−アミノエチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール289
mgをジクロロメタン4mlに溶解し、トリエチルアミン0.
35mlを加え、氷冷下無水酢酸0.12mlを滴下した。室
温にて一夜撹拌後、飽和重曹水を加え、ジクロロメタン
にて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水、飽和
重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、267mgの目的物
を無色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.33(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.00(3H,s),2.98(2H,m),3.4
8(2H,q,J=6Hz),4.94,5.27(各々1
H,ABq,J=14Hz),5.43(1H,s),5.
85(1H,br.),6.64(1H,m),6.80
(1H,m),7.67(1H,m),7.73(1H,
s),8.08(1H,s)
−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール 3−(2−アミノエチル)チオ−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール289
mgをジクロロメタン4mlに溶解し、トリエチルアミン0.
35mlを加え、氷冷下無水酢酸0.12mlを滴下した。室
温にて一夜撹拌後、飽和重曹水を加え、ジクロロメタン
にて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水、飽和
重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、267mgの目的物
を無色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.33(3H,s),1.36(3H,d,J=3H
z),2.00(3H,s),2.98(2H,m),3.4
8(2H,q,J=6Hz),4.94,5.27(各々1
H,ABq,J=14Hz),5.43(1H,s),5.
85(1H,br.),6.64(1H,m),6.80
(1H,m),7.67(1H,m),7.73(1H,
s),8.08(1H,s)
【0088】実施例73 (+)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(2−ヒドロキシエチル)スルホニル−3−メチル−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール及び(−)−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)スルホニル
−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール 350mgのdl−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(2−ヒドロキシエチル)スルホニル−3−メチ
ル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オールを下記条件にて高速液体クロマ
トグラフィーに供し、両光学異性体を分取した。 (分取条件) カラム :YMC−Pack ODS(山村化学研究所
製)、2cmφ×25cm、SH−343−5,S−5,1
20A キャリア:0.022Mβ−シクロデキストリン水溶液:
アセトニトリル:トリエチルアミン=80:20:1、
酢酸にてpH=5.0に調製 流 速:18.5ml/min 検出器 :UV,254nm 保持時間20分のピークを分取し、アセトニトリルで希
釈して生じた不溶物を濾別後、減圧下アセトニトリルを
留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水芒硝にて乾燥し、減圧下溶媒留去した。
得られた結晶を水より再結晶し、122mgの (+)−2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロ
キシエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール(A)を得た。 白色結晶、融点94.0−95.0℃ 旋光度 〔α〕D 20+13.0°(c=1.0,クロロホ
ルム) また、保持時間23分のピークを分取し、同様の方法に
より、単離、精製を行なって、124mgの(−)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキ
シエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
(B)を得た。 白色結晶、融点94.0−95.0℃ 旋光度 〔α〕D 20−13.4°(c=1.0,クロロホ
ルム)
(2−ヒドロキシエチル)スルホニル−3−メチル−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール及び(−)−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)スルホニル
−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール 350mgのdl−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(2−ヒドロキシエチル)スルホニル−3−メチ
ル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オールを下記条件にて高速液体クロマ
トグラフィーに供し、両光学異性体を分取した。 (分取条件) カラム :YMC−Pack ODS(山村化学研究所
製)、2cmφ×25cm、SH−343−5,S−5,1
20A キャリア:0.022Mβ−シクロデキストリン水溶液:
アセトニトリル:トリエチルアミン=80:20:1、
酢酸にてpH=5.0に調製 流 速:18.5ml/min 検出器 :UV,254nm 保持時間20分のピークを分取し、アセトニトリルで希
釈して生じた不溶物を濾別後、減圧下アセトニトリルを
留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水芒硝にて乾燥し、減圧下溶媒留去した。
得られた結晶を水より再結晶し、122mgの (+)−2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロ
キシエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール(A)を得た。 白色結晶、融点94.0−95.0℃ 旋光度 〔α〕D 20+13.0°(c=1.0,クロロホ
ルム) また、保持時間23分のピークを分取し、同様の方法に
より、単離、精製を行なって、124mgの(−)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキ
シエチル)スルホニル−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
(B)を得た。 白色結晶、融点94.0−95.0℃ 旋光度 〔α〕D 20−13.4°(c=1.0,クロロホ
ルム)
【0089】参考例1 2’,4’ジフルオロフェニル−2−(p−メトキシベ
ンジルチオ)−2−メチルプロピオフェノンの合成 2−ブロモ−2’,4’−ジフルオロフェニル−2−メ
チルプロピオフェノン(897.6mg,3.41mmol) を無
水トルエン (5ml) に溶解し、アルゴン下室温でトリエ
チルアミン(690.6mg,6.82mmol) を加えた。さら
にp−メトキシ−α−トルエンチオール(541.7mg,
3.51mmol) をアルゴン下、30分かけて滴下した。3
時間後、5%次亜塩素酸ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をまとめ、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製し2’,
4’−ジフルオロフェニル−2−(p−メトキシベンジ
ルチオ)−2−メチルプロピオフェノン765.2mg(6
7.1%)を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.52(6H,s),3.66(2H,s),3.79(3
H,s),6.86(4H,m),7.21(2H,m),
7.66(1H,m)
ンジルチオ)−2−メチルプロピオフェノンの合成 2−ブロモ−2’,4’−ジフルオロフェニル−2−メ
チルプロピオフェノン(897.6mg,3.41mmol) を無
水トルエン (5ml) に溶解し、アルゴン下室温でトリエ
チルアミン(690.6mg,6.82mmol) を加えた。さら
にp−メトキシ−α−トルエンチオール(541.7mg,
3.51mmol) をアルゴン下、30分かけて滴下した。3
時間後、5%次亜塩素酸ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をまとめ、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製し2’,
4’−ジフルオロフェニル−2−(p−メトキシベンジ
ルチオ)−2−メチルプロピオフェノン765.2mg(6
7.1%)を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.52(6H,s),3.66(2H,s),3.79(3
H,s),6.86(4H,m),7.21(2H,m),
7.66(1H,m)
【0090】参考例2 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−〔1−メチ
ル−1−(p−メトキシベンジルチオ)エチル〕オキシ
ランの合成 60%水素化ナトリウム(570mg, 8.55mmol) をは
かりとり、無水ジメチルスルホキシド(5ml) を加えサ
スペンドさせた。アルゴン下室温でヨウ化トリメチルス
ルホニウム (1.96g,8.89mmol) を加えた。そのま
ま1時間撹拌し、参考例1で得られた2’,4’−ジフ
ルオロフェニル−2−(p−メトキシベンジルチオ)−
2−メチルプロピオフェノン(571mg, 1.71mmol)
のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) を滴下した。室温で
6時間反応させ、その後飽和塩化アンモニウム水溶液
(30ml) 中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層をま
とめて水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=9/
1)で精製し2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2
−〔1−メチル−1−(p−メトキシベンジルチオ)エ
チル〕オキシラン492.8mg (82.5%)を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.37(3H,d,J=1.1Hz),1.38(3H,
s),2.78(1Hd,J=4.9,1.1Hz),3.38
(1H,d,J=4.9Hz),3.79(3H,s),3.
88(2H,s),6.84(4H,m),7.25(2
H,m),7.54(1H,ddd,J=8.6,8.6,6.
5Hz)
ル−1−(p−メトキシベンジルチオ)エチル〕オキシ
ランの合成 60%水素化ナトリウム(570mg, 8.55mmol) をは
かりとり、無水ジメチルスルホキシド(5ml) を加えサ
スペンドさせた。アルゴン下室温でヨウ化トリメチルス
ルホニウム (1.96g,8.89mmol) を加えた。そのま
ま1時間撹拌し、参考例1で得られた2’,4’−ジフ
ルオロフェニル−2−(p−メトキシベンジルチオ)−
2−メチルプロピオフェノン(571mg, 1.71mmol)
のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) を滴下した。室温で
6時間反応させ、その後飽和塩化アンモニウム水溶液
(30ml) 中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層をま
とめて水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=9/
1)で精製し2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2
−〔1−メチル−1−(p−メトキシベンジルチオ)エ
チル〕オキシラン492.8mg (82.5%)を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.37(3H,d,J=1.1Hz),1.38(3H,
s),2.78(1Hd,J=4.9,1.1Hz),3.38
(1H,d,J=4.9Hz),3.79(3H,s),3.
88(2H,s),6.84(4H,m),7.25(2
H,m),7.54(1H,ddd,J=8.6,8.6,6.
5Hz)
【0091】参考例3 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(p−メト
キシベンジルチオ)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
の合成 参考例2で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−2−〔1−メチル−1−(p−メトキシベンジル
チオ)エチル〕オキシラン(490mg, 1.40mmol) を
無水ジメチルホルムアミド(5ml) に溶解し、トリアゾ
ールナトリウム塩(382mg, 4.20mmol) を加え、8
0℃で9時間加熱撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
(15ml) 中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
まとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (溶出液:ヘキサン/アセトン=4
/1)で精製し、2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(p−メトキシベンジルチオ)−3−メチル−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−ブ
タン−2−オール447mg(76.0%)を得た。 白色結晶、融点94.0−94.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.36(3H,d,J=3.2Hz),1.41(3H,
s),3.79(3H,s),3.91(1H,d,J=1
1.9Hz),4.08(1H,d,J=11.9Hz),5.
00(1H,d,J=13.8Hz),5.31(1H,d
d,J=13.8,2.4Hz),5.38(1H,s,−O
H),6.64(1H,m),6.82(3H,m),7.2
6(2H,m),7.70(1H,m),7.75(1H,
s),8.08(1H,d,J=2.4Hz)
キシベンジルチオ)−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
の合成 参考例2で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−2−〔1−メチル−1−(p−メトキシベンジル
チオ)エチル〕オキシラン(490mg, 1.40mmol) を
無水ジメチルホルムアミド(5ml) に溶解し、トリアゾ
ールナトリウム塩(382mg, 4.20mmol) を加え、8
0℃で9時間加熱撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
(15ml) 中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
まとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (溶出液:ヘキサン/アセトン=4
/1)で精製し、2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(p−メトキシベンジルチオ)−3−メチル−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−ブ
タン−2−オール447mg(76.0%)を得た。 白色結晶、融点94.0−94.5℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.36(3H,d,J=3.2Hz),1.41(3H,
s),3.79(3H,s),3.91(1H,d,J=1
1.9Hz),4.08(1H,d,J=11.9Hz),5.
00(1H,d,J=13.8Hz),5.31(1H,d
d,J=13.8,2.4Hz),5.38(1H,s,−O
H),6.64(1H,m),6.82(3H,m),7.2
6(2H,m),7.70(1H,m),7.75(1H,
s),8.08(1H,d,J=2.4Hz)
【0092】参考例4 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト
−3−メチル−1−((1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オールの合成 参考例3で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(p−メトキシベンジルチオ)−3−メチル
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ブタン2−オール(306mg, 0.796mmol) をトリフ
ルオロ酢酸(3ml) に溶かし、N2 下60℃で5時間加
熱撹拌した。室温でトリフルオロ酢酸を減圧留去し、残
渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層
をまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (溶出液:ヘキサン/アセトン
=2/1)で精製し、2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−メルカプト−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−ブタン−2−オー
ル212mg(89.1%)を得た。 白色結晶、融点97.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.38(3H,s),1.43(3H,dd,J=3.2,
1.4Hz),2.39(1H,s,−SH),4.94(1
H,dd,J=14.0,2.2Hz),5.32(1H,d
d,J=14.0,2.7Hz),5.44(1H,s,−O
H),6.65(1H,ddd,J=12.7,8.4,2.4
Hz),6.80(1H,m),7.67(1H,m),7.
75(1H,s),8.07(1Hd,J=2.2Hz)
−3−メチル−1−((1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オールの合成 参考例3で得られた2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(p−メトキシベンジルチオ)−3−メチル
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ブタン2−オール(306mg, 0.796mmol) をトリフ
ルオロ酢酸(3ml) に溶かし、N2 下60℃で5時間加
熱撹拌した。室温でトリフルオロ酢酸を減圧留去し、残
渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層
をまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (溶出液:ヘキサン/アセトン
=2/1)で精製し、2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−メルカプト−3−メチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−ブタン−2−オー
ル212mg(89.1%)を得た。 白色結晶、融点97.0℃ NMRスペクトル(CDCl3 ) δ;ppm 1.38(3H,s),1.43(3H,dd,J=3.2,
1.4Hz),2.39(1H,s,−SH),4.94(1
H,dd,J=14.0,2.2Hz),5.32(1H,d
d,J=14.0,2.7Hz),5.44(1H,s,−O
H),6.65(1H,ddd,J=12.7,8.4,2.4
Hz),6.80(1H,m),7.67(1H,m),7.
75(1H,s),8.07(1Hd,J=2.2Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 209:00 249:00) (C07D 405/12 249:00 309:00) (C07D 405/12 249:00 307:00)
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、Phはフェニル基またはハロゲン置換フェニル
基を示す。R1 およびR2 は各々炭素数1〜6個からな
るアルキル基を示し、R3 は炭素数1〜10個からなる
アルキレン基を示し、nは0,1または2を示すか、ま
たはR1 ,R2 の一方は炭素数1〜6個からなるアルキ
ル基を、他方は水素原子を示し、R3 は炭素数5〜8個
からなるアルキレン基を示し、nは0を示す。Xは水酸
基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アル
コキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、
アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、アリールチオ
基、置換アリールチオ基、アシルオキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、置換アリールオ
キシカルボニル基、ホルミル基、アシル基、アミノカル
ボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルキルオ
キシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルオキシ
カルボニル基、モノもしくはジ低級シクロアルキルアミ
ノカルボニル基、ハロゲン原子、グアニジノ基、シアノ
基、イソシアノ基、シアナート基、イソシアナート基、
チオシアナート基またはイソチオシアナート基を示
す。〕で表わされる1,2,4−トリアゾール誘導体ま
たはその塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の1,2,4−トリアゾー
ル誘導体またはその塩を有効成分として含有する抗真菌
剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5166405A JPH06247944A (ja) | 1992-12-28 | 1993-06-10 | 新規な1,2,4−トリアゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP36006292 | 1992-12-28 | ||
JP4-360062 | 1992-12-28 | ||
JP5166405A JPH06247944A (ja) | 1992-12-28 | 1993-06-10 | 新規な1,2,4−トリアゾール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06247944A true JPH06247944A (ja) | 1994-09-06 |
Family
ID=26490788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5166405A Pending JPH06247944A (ja) | 1992-12-28 | 1993-06-10 | 新規な1,2,4−トリアゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06247944A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995026343A1 (fr) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif |
WO1996031491A1 (fr) * | 1995-04-06 | 1996-10-10 | Sankyo Company, Limited | Agent antifongique de triazole |
EP0899265A1 (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-03 | SSP Co., Ltd. | Triazole derivatives and their use as antimycotic agents |
-
1993
- 1993-06-10 JP JP5166405A patent/JPH06247944A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995026343A1 (fr) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif |
WO1996031491A1 (fr) * | 1995-04-06 | 1996-10-10 | Sankyo Company, Limited | Agent antifongique de triazole |
US5977152A (en) * | 1995-04-06 | 1999-11-02 | Sankyo Company, Limited | Triazole antifungal agent |
US6300357B1 (en) | 1995-04-06 | 2001-10-09 | Sankyo Company, Limited | Triazole antifungal agent |
US6306880B1 (en) | 1995-04-06 | 2001-10-23 | Sankyo Company, Limited | Triazole antifungal agent |
EP0899265A1 (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-03 | SSP Co., Ltd. | Triazole derivatives and their use as antimycotic agents |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU602638B2 (en) | Triazole antifungal agents | |
JP2818097B2 (ja) | アゾール化合物、その製造方法及びその用途 | |
JP2997947B2 (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
WO1999045008A1 (en) | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity | |
US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
KR20050017962A (ko) | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 | |
US4505919A (en) | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols | |
JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
EP0435081B1 (en) | Triazole derivatives | |
JP2637824B2 (ja) | 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤 | |
HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
JPS6028820B2 (ja) | 置換n‐アルキルイミダゾール誘導体 | |
JPH01250356A (ja) | 抗糸菌剤 | |
JPH06247944A (ja) | 新規な1,2,4−トリアゾール誘導体 | |
US5900486A (en) | N-benzylazolium derivatives | |
JPS58189173A (ja) | トリアゾール系抗真菌化合物 | |
JPS6030673B2 (ja) | 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法 | |
SK281688B6 (sk) | Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu | |
DE69703403T2 (de) | Triazole enthaltende antifungizide Mittel | |
JPH04356471A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
JPS58183674A (ja) | 置換ヒドロキシアルキル−アゾ−ル類、それらの製造方法および抗糸状菌剤としての使用 | |
KR950005203B1 (ko) | 트리아졸 유도체 |