JPH0623194B2 - Novel lactam derivative and anti-inflammatory agent - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規ラクタム誘導体またはその塩、及びこれ
を有効成分とする抗炎症剤に関する。更に詳しくは、本
発明は、式（III） で表わされる新規なラクタム誘導体またはその塩、並び
にこれを有効成分とする抗炎症剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel lactam derivative or a salt thereof, and an anti-inflammatory agent containing the same as an active ingredient. More specifically, the present invention provides a compound of formula (III) The present invention relates to a novel lactam derivative represented by or a salt thereof, and an anti-inflammatory agent containing the same as an active ingredient.

（従来の技術） Ｈ．Ｚｉｍｍｅｒらはジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），
2，１７１（１９６５）に各種のα−ベンジリデン−γ
−ブチロラクタムを発表して以来、各種のα−ベンジリ
デン−γ−ブチロラクタムが合成されて来たが、その生
理活性については殆んど検討されて来ていない。(Prior Art) Zimmer et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Het. Chem.),
2, 171 (1965) in a variety of α- benzylidene -γ
Since the announcement of -butyrolactam, various kinds of α-benzylidene-γ-butyrolactam have been synthesized, but the physiological activity thereof has hardly been studied.

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはラクタム誘導体及びチオラクタム誘導体の
薬理作用を広く試験した結果、上記の式（III）で表わ
される化合物及びその塩が優れた抗炎症作用を有するこ
とを見出し、本発明に到達した。以下、詳細に説明す
る。(Problems to be Solved by the Invention) The present inventors extensively tested the pharmacological action of lactam derivatives and thiolactam derivatives, and as a result, the compounds represented by the above formula (III) and salts thereof have excellent anti-inflammatory action. The inventors have found that and reached the present invention. The details will be described below.

（問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の式（III）で表わされ
る。(Means and Actions for Solving Problems) The novel compound according to the present invention is represented by the following formula (III).

本発明による化合物は塩基と塩を形成することが可能で
あり、本発明による化合物の塩としては、本発明の化合
物と塩基から造塩可能な任意のものが対象となる。具体
的には、例えば(1)金属塩、特にアルカリ金属，アルカ
リ土類金属，アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム
塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン，エチルアミン，
ジメチルアミン，ジエチルアミン，トリエチルアミン，
ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，ヘキサメチレン
イミン，アニリン，ピリジン等との塩がある。これらの
塩を抗炎症剤として使用する場合には生理的に許容され
るものを選ぶべきである。 The compound according to the present invention can form a salt with a base, and any salt capable of forming a salt from the compound according to the present invention and a base is a target. Specifically, for example, (1) metal salts, particularly alkali metal, alkaline earth metal, salts with aluminum, (2) ammonium salt, (3) amine salt, especially methylamine, ethylamine,
Dimethylamine, diethylamine, triethylamine,
There are salts with pyrrolidine, piperidine, morpholine, hexamethyleneimine, aniline, pyridine, etc. When these salts are used as anti-inflammatory agents, physiologically acceptable ones should be selected.

本発明による式（III）の化合物及び参考例として式（I
II）の構造を含む一般式(1)の化合物の理化学的性質を
挙げれば表１のようになる。The compound of formula (III) according to the present invention and the formula (I
Table 1 shows the physicochemical properties of the compound of the general formula (1) containing the structure of II).

ここでいう一般式(1)は、 〔式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベンジ
ル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のア
ルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ^２
は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３及
びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つの
化学結合を表わし、Ｒ^５は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル
基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアル
キル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素
原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす。〕 で表わされる新規なラクタム誘導体及びチオラクタム誘
導体を表わしている。The general formula (1) here is [In the formula, R ¹ represents hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or an acyl group represented by COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group), and R ²
Represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³ and R ⁴ are independently hydrogen or together represent one chemical bond, R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₃ alkyl A group or an acyl group represented by R ⁷ CO (R ⁷ represents hydrogen or a C _{1 to} C ₃ alkyl group), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5. ] The novel lactam derivative and thiolactam derivative represented by are represented.

化合物の合成について説明する。 The synthesis of the compound will be described.

本発明の化合物である式（III）を含む一般式(1)で表わ
される化合物を合成する方法には次の様なものが挙げら
れる。例えば、 (1)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(2) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされる化合物はＨ．Ｚｉｍｍｅｒらの方法
〔ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），2，１７１（１９６
５）〕に従って、一般式(3) 〔ここで、Ｒ^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を
表わし、Ｒ^８はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベンジル基，
ＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基またはトリアルキルシリル
基を表わす〕で表わされるベンズアルテヒド類と、式
(4) （ここで、Ｒ^９は水素または低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表
わす）で表わされるＮ−アシルラクタムまたはＮ−アシ
ルチオラクタムとを水素化ナトリウム等のアルカリ金属
水素化物存在下に反応させ、必要によりＲ^８のアルキル
基，ベンジル基，アシル基またはトリアルキルシリル基
を脱離することにより合成することができる。Ｒ^８の脱
離法としては、Ｒ^８がアルキル基である場合には塩化ア
ルミニウム等のハロゲン化アルミニウム，塩化第二鉄，
三臭化ホウ素等のルイス酸を用いる開裂法、あるいはそ
の他のエーテル開裂法がある。また、Ｒ^８がベンジル基
である場合には上記のエーテル開裂法に加えて、パラジ
ウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元法等により脱
離することができる。Ｒ^８がアシル基である場合には水
酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物あるいは水酸
化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等の塩基を用
いて加水分解することにより脱離することができる。Ｒ
^８がトリアルキルシリル基である場合には水，メタノー
ル，酸またはフッ素イオン等により脱離することができ
る。Examples of the method for synthesizing the compound represented by the general formula (1) including the compound (III) of the present invention include the following. For example, among the compounds represented by (1) the general formula (1), the general formula (2) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5]. Zimmer et al. [Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Het. Chem.), 2 , 171 (196).
5)] according to the general formula (3) [Here, R ² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ⁸ is a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group,
COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or an acyl group or a trialkylsilyl group represented by C _{1 to} C ₃ alkyl group), and a formula
(Four) (Wherein R ⁹ represents hydrogen or a lower alkyl group,
X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5) and is reacted with an N-acyl lactam or N-acyl thiolactam in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride. It can be synthesized by removing the alkyl group, benzyl group, acyl group or trialkylsilyl group of R ⁸ . R ⁸ can be eliminated by using aluminum halide such as aluminum chloride, ferric chloride, when R ⁸ is an alkyl group.
There are cleavage methods using Lewis acids such as boron tribromide, and other ether cleavage methods. When R ⁸ is a benzyl group, it can be eliminated by a catalytic reduction method using a noble metal catalyst such as palladium carbon in addition to the above ether cleavage method. When R ⁸ is an acyl group, it can be eliminated by hydrolysis with a base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide such as barium hydroxide. . R
^{When 8} is a trialkylsilyl group, it can be eliminated with water, methanol, acid, fluorine ion or the like.

(2)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(5) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^５
は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７
は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、
Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆらの方法〔シンセシス（Synthesi
s），３３１（１９７６）に従って、一般式(6) 〔ここで、Ｒ^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を
表わし、Ｒ¹⁰は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わす〕で表わされるベンズアルデヒド類
と、一般式(7) 〔ここで、Ｒ¹¹はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基またはＲ¹²Ｃ
Ｏ（Ｒ¹²は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基またはアリー
ル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わし、Ａｒ
はアリール基を表わす〕で表わされるＮ−アシル−α−
トリアリールホスホラニリデンラクタム類またはＮ−ア
シル−α−トリアリールホスホラニリデンチオラクタム
類とを反応させ、一般式(8) 〔ここで、Ｒ^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を
表わし、Ｒ¹⁰は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わし、Ｒ¹¹はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基また
はＲ¹²ＣＯ（Ｒ¹²は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基また
はアリール基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされるα−ベンジリデンラクタム類またはα
−ベンジリデンチオラクタム類を得、必要に応じてＲ¹²
ＣＯで表わされるアシル基を水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム等の塩基を用いて加水分解して脱離することに
より合成することができる。更に、Ｒ¹⁰がアルキル基，
ベンジル基，アシル基あるいはトリアルキルシリル基で
ある場合には必要に応じて脱離すればよく、その脱離法
は前記合成法(1)に述べた通りである。本合成法の第１
段階は、いわゆるウイッテイヒ反応を用いるものである
が、上記一般式(6)で表わされるベンズアルデヒド類と
反応させるイリドとしては、上記の一般式(7)で表わさ
れる化合物以外にトリアルキルホスフィン，トリアリー
ルアルシンから誘導されるイリドも同様用いることがで
きる。(2) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (5) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ⁵
Is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷
Represents a hydrogen atom or an acyl group represented by C _{1 to} C ₃ ), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5],
H. The method of Wamhoff et al. [Synthesi
s), 331 (1976) according to the general formula (6) [Here, R ² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ¹⁰ is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group, COR ⁶ (R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₃ Represents an acyl group or a trialkylsilyl group], and a benzaldehyde represented by the general formula (7) [Wherein R ¹¹ is a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ¹² C
Represents an acyl group represented by O (R ¹² represents hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or an aryl group), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, n represents 2 to 5, and Ar
Represents an aryl group] N-acyl-α-
Reaction with a triarylphosphoranylidene lactam or N-acyl-α-triarylphosphoranylidene thiolactam to give a compound represented by the general formula (8) [Here, R ² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ¹⁰ is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group, COR ⁶ (R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₃ Represents an alkyl group) or a trialkylsilyl group, R ¹¹ is a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ¹² CO (R ¹² is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or aryl) Represents an acyl group represented by
Represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5] or α-benzylidene lactam or α
-Benzylidene thiolactams are obtained and, if necessary, R ¹²
It can be synthesized by hydrolyzing an acyl group represented by CO with a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide to eliminate it. Further, R ¹⁰ is an alkyl group,
When it is a benzyl group, an acyl group or a trialkylsilyl group, it may be eliminated as necessary, and the elimination method is as described in the above-mentioned synthetic method (1). First of this synthetic method
The step uses a so-called Wittig reaction, but as the ylide reacted with the benzaldehyde represented by the general formula (6), trialkylphosphine and triaryl other than the compound represented by the general formula (7) are used. Ylides derived from arsine can be used as well.

(3)同様に前述の一般式(5)で表わされる化合物は前述の
一般式(6)で表わされるベンズアルデヒド類と、一般式
(9) 〔ここで、Ｒ^５は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基または
Ｒ^７ＣＯ（Ｒ^７は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わさ
れる化合物にマグネシウム・メチル・カーボネートを作
用させたものとを反応させ、一般式(10) 〔ここで、Ｒ^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を
表わし、Ｒ¹⁰は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わし、Ｒ^５は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル
基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わさ
れるα−ベンジリデンラクタム類またはα−ベンジリデ
ンチオラクタム類を得、必要に応じてＲ¹⁰のアルキル
基，ベンジル基，アシル基あるいはトリアルキルシリル
基を脱離すればよく、その脱離法は前記合成法(1)に述
べた通りである。ここで用いるマグネシウム・メチル・
カーボネートはＨ．Ｌ．Ｆｉｎｋｂｅｉｎｅｒらの方法
〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），85，６１６
（１９６３）〕に従って合成することができる。(3) Similarly, the compound represented by the general formula (5) is a compound represented by the general formula (6) and the benzaldehyde represented by the general formula (6).
(9) [Here, R ⁵ represents hydrogen, an acyl group represented by C _{1 to} C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷ represents hydrogen or C _{1 to} C ₃ alkyl group), and X represents an oxygen atom. Or a sulfur atom, and n represents 2 to 5] and a compound represented by the formula (10) [Here, R ² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ¹⁰ is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group, COR ⁶ (R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₃ Represents an acyl group or a trialkylsilyl group, wherein R ⁵ is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷ is hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group). And an X is an oxygen atom or a sulfur atom, and n is 2 to 5]. ¹⁰ alkyl group, a benzyl group, may be leaving the acyl group or a trialkylsilyl group, the desorption method is as described in the synthesis method (1). Magnesium methyl used here
The carbonate is H. L. The method of Finkbeiner et al. [Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 85 , 616]
(1963)].

(4)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(11) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ¹²
はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされ
る化合物は、前述の一般式(3)で表わされるベンズアル
デヒド類と、一般式(12) （ここで、Ｒ¹²はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す）で表わされるα−カルボキシ−Ｎ−アルキルラクタ
ムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラクタムと
を塩基触媒存在下に反応させることによって合成するこ
とができる。用いることができる塩基としてはピロリジ
ン，ピペリジン等の有機塩基；水酸化リチウム，水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ
る。なお、ここで用いるα−カルボキシ−Ｎ−アルキル
ラクタムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラク
タムはＭ．Ｌ．Rueppelらの方法〔ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．），93，７０２１（１９７１）〕に従
って合成したα−アルコキシカルボニル−Ｎ−アルキル
ラクタムまたはα−アルコキシカルボニル−Ｎ−アルキ
ルチオラクタムを水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することによ
って得ることができる。(4) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (11) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ¹²
Represents an alkyl group of C _{1 to} C ₃ , X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5], and a compound represented by the above-mentioned general formula (3) is General formula (12) (Here, R ¹² represents a C ₁ -C ₃ alkyl group,
Represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5) and is synthesized by reacting with α-carboxy-N-alkyllactam or α-carboxy-N-alkylthiolactam in the presence of a base catalyst. be able to. Examples of the base that can be used include organic bases such as pyrrolidine and piperidine; alkali metal hydrides such as lithium hydroxide and sodium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The α-carboxy-N-alkyllactam or α-carboxy-N-alkylthiolactam used here is M. L. The method of Rueppel et al. [Journal of
American Chemical Society (J. Am. C
hem. Soc. ), 93 , 7021 (1971)], the α-alkoxycarbonyl-N-alkyllactam or α-alkoxycarbonyl-N-alkylthiolactam is hydrolyzed with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. It can be obtained by disassembling.

(5)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(13) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３
及びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ¹³は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のア
ルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一般
式(14) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３
及びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物とＲ¹³
ＮＨ_２（Ｒ¹³は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を表
わす）で表わされる化合物とから、Ｆ．Ｂ．Ｚｉｅｎｔ
ｙらの方法〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），
69，７１５（１９４７）〕に従って合成することができ
る。本方法に用いる化合物(14)の合成法としては、例え
ばＧ．Ａ．Ｈｏｗｉｅらの方法〔ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），17．８４０（１９７４）〕が挙げられる。(5) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (13) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³
And R ⁴ are independently hydrogen or together represent one chemical bond, R ¹³ is hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group, X is an oxygen atom or a sulfur atom, and n is A compound represented by the general formula (14) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³
And R ⁴ are independently hydrogen or together represent one chemical bond, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5] and R ¹³
A compound represented by NH ₂ (R ¹³ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group); B. Zient
Y. et al. [Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.),
69 , 715 (1947)]. Examples of the synthetic method of the compound (14) used in this method include G. A. The method of Howie et al. [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Che
m. ), 17 ． 840 (1974)].

(6)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(15) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^５
は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７
は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一
般式(16) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^５
は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７
は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物をパラ
ジウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元にかけるこ
とにより合成される。Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基ま
たはベンジル基である化合物(15)を得るためにもし必要
であれば、得られたＲ^１が水素である一般式(15)で表わ
される化合物をＲ¹⁴Ｘ（Ｒ¹⁴はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基
またはベンジル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で表わされるハロゲン化炭化水素と反応させてもよ
い。その他のフェノール性水酸基のアルキル化法も上記
ハロゲン化炭化水素を用いるアルキル化法に代えて用い
ることができる。(6) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (15) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ⁵
Is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷
Represents an hydrogen atom or an acyl group represented by C ₁ -C ₃ alkyl group), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5]. ) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ⁵
Is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷
Represents an acyl group represented by hydrogen or a C _{1 to} C ₃ alkyl group), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5] and a compound represented by noble metal such as palladium carbon. It is synthesized by subjecting it to catalytic reduction using a catalyst. In order to obtain a compound (15) in which R ¹ is a C ₁ -C ₃ alkyl group or a benzyl group, if necessary, the compound represented by the general formula (15) in which R ¹ is hydrogen is R ^It may be reacted with a halogenated hydrocarbon represented by ¹⁴ X (R ¹⁴ represents a C _{1 to} C ₃ alkyl group or a benzyl group, and X represents a halogen atom). Other alkylation methods for phenolic hydroxyl groups can be used instead of the above alkylation method using a halogenated hydrocarbon.

Ｒ^１がＲ^６ＣＯ（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基である化合物(15)を
得るためにもし必要であれば、得られたＲ^１が水素であ
る化合物(15)をＲ^６ＣＯＯＨまたは（Ｒ^６ＣＯ）_２Ｏ
（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を示す）で
表わされる化合物を硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の
酸を触媒として反応させることにより合成することがで
きる。その他のフエノール性水酸基のエステル化法も上
記の有機酸あるいは有機酸無水物を用いるエステル化法
に代えて用いることができる。If necessary in order to obtain the compound is an acyl group (15) represented by R ¹ is R ⁶ CO (R ⁶ represents a hydrogen or an alkyl group of C ₁ -C _3), is obtained R ¹ The compound (15) which is hydrogen is converted into R ⁶ COOH or (R ⁶ CO) ₂ O.
It can be synthesized by reacting a compound represented by (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group) with an acid such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid as a catalyst. Other esterification methods of phenolic hydroxyl groups can be used instead of the above-mentioned esterification method using an organic acid or an organic acid anhydride.

(7)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(17) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３
及びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ^５は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキ
ル基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のア
ルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、ｎは２
〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一般式(18) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３
及びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ^５は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキ
ル基またはＲ^７ＣＯ（Ｒ^７は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のア
ルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、ｎは２
〜５を表わす〕で表わされる化合物にＡ．Ｋ．Ｂｏｓｅ
らの方法〔ジャナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），39，１１５（１９７
４）〕に従って五硫化リンを反応させることによって、
あるいはＷ．Walterらの方法〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ），９４１（１９７９）〕に従って２，４−ビ
ス〔４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアジホスフエタンを反応させるこ
とによって合成することができる。(7) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (17) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³
And R ⁴ are independently hydrogen or together represent one chemical bond, R ⁵ is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷ is hydrogen or C ₁ -C ₃ Represents an alkyl group) and n is 2
A compound represented by the general formula (18) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³
And R ⁴ are independently hydrogen or together represent one chemical bond, R ⁵ is hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group or R ⁷ CO (R ⁷ is hydrogen or C ₁ -C ₃ Represents an alkyl group) and n is 2
A compound represented by A. K. Bose
Et al. [Janal of Organic Chemistry, (J. Org. Chem.), 39 , 115 (197).
4)] by reacting phosphorus pentasulfide according to
Alternatively, W. The method of Walter et al. [Synth
sis), 941 (1979)], 2,4-bis [4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-
It can be synthesized by reacting 1,3,2,4-dithiadiphosphethane.

(8)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(19) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＲ^６ＣＯ（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３
及びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ^７は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のア
ルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、前記
(1)，(2)，(3)，(5)，(6)，(7)に記載した合成法により
合成した一般式(20) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＲ^６ＣＯ（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^３
及びＲ^４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物にＲ^７
ＣＯＯＨまたは（Ｒ^７ＣＯ）_２Ｏ〔ここで、Ｒ^７は水素
またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を表わす）で表わされる
化合物を硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒と
して存在させて、あるいはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等のカップリング試薬存在下に、更に前記触媒ある
いはカップリング試薬を存在させることなく反応させる
ことによって合成することができる。一般式(19)で表わ
される化合物のうちＲ^７がＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基であ
る化合物の場合には、Ｒ^７ＣＯＹ（Ｙはハロゲン原子を
表わす）で表わされる化合物をトリエチルアミン等の塩
基存在下に一般式(20)で表わされる化合物に反応させる
ことによっても得ることができる。(8) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (19) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or R ⁶ CO (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³
And R ⁴ independently represent hydrogen or together represent one chemical bond, R ⁷ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents The compound represented by 2 to 5] is
General formula (20) synthesized by the synthesis method described in (1), (2), (3), (5), (6), and (7) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or R ⁶ CO (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ³
And R ⁴ represents a chemical bond or together are independently hydrogen, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, n R ⁷ are the compounds represented by represents 2-5]
A compound represented by COOH or (R ⁷ CO) ₂ O (wherein R ⁷ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group) in the presence of an acid such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid as a catalyst; Alternatively, it can be synthesized by reacting in the presence of a coupling reagent such as dicyclohexylcarbodiimide without the presence of the catalyst or coupling reagent. In the compounds represented by the general formula (19), when R ⁷ is a C ₁ -C ₃ alkyl group, the compound represented by R ⁷ COY (Y represents a halogen atom) is a base such as triethylamine. It can also be obtained by reacting with a compound represented by the general formula (20) in the presence.

(9)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(21) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされる化合物は前記(2)，(3)，(6)，(7)，
(8)の合成法により得られた一般式(22) 〔ここで、Ｒ^１は水素，Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ^６（Ｒ^６は水素またはＣ_１〜Ｃ_３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
^２は水素またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を表わし、Ｒ^７
は水素またはＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を表わし、Ｘは酸
素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕
で表わされる化合物を抱水ヒドラジン，水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物，水酸化バリウム等のアル
カリ土類金属水酸化物等の塩基を用いて加水分解するこ
とによっても得ることができる。(9) Of the compounds represented by the general formula (1), the general formula (21) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C _{1 to} C ₆ alkyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5], and the compound represented by the above (2), (3), (6) ， (7) ，
General formula (22) obtained by the synthesis method of (8) [Here, R ¹ represents an acyl group represented by hydrogen, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a benzyl group or COR ⁶ (R ⁶ represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group);
² represents hydrogen or a C ₁ -C ₆ alkyl group, R ⁷
Represents hydrogen or a C ₁ -C ₃ alkyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 to 5].
It can also be obtained by hydrolyzing the compound represented by: with a base such as hydrazine hydrate, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide such as barium hydroxide.

本発明による抗炎症剤は、前記の式（III）で表わされ
る新規化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用および毒
性は以下に示す通りである。The anti-inflammatory agent according to the present invention comprises, as an active ingredient, the novel compound represented by the above formula (III) or a salt of a salt-forming compound thereof. The pharmacological action and toxicity of these compounds are as shown below.

なお、抗炎症作用であるカラゲニン足蹠浮腫抑制作用は
Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒらの方法〔プロシーデイング・オ
ブ・ソサイアティー・アンド・エキスペリメンタル・バ
イオロジー・アンド・メディシン（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．），111，５４４（１９６
２）〕に準じて試験した。In addition, the carrageenin footpad edema inhibitory effect which is an anti-inflammatory effect is C.I. A. Winter et al. [Procedure of Society and Experimental Biology and Medicine (Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. ), 111 , 544 (196
2)] was tested.

抗炎症作用 カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系雄性ラット（体重１６０〜１９０ｇ）を用
い、１群４〜５匹とした。被検化合物を0.2％ツイーン
８０を含む2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁したもの
を、1.25m／１００ｇ体重の割合で経口投与した。１
時間後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1m注
射し、起炎した。起炎後、３および５時間目に後肢足蹠
腫脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求めた。Anti-inflammatory action Carrageenin Paw edema inhibitory action Wistar male rats (body weight 160 to 190 g) were used, and each group consisted of 4 to 5 rats. A test compound suspended in a 2.5% aqueous gum arabic solution containing 0.2% Tween 80 was orally administered at a rate of 1.25 m / 100 g body weight. 1
After a lapse of time, 0.1% of 1% carrageenin was subcutaneously injected into the foot pad of one hind leg to cause inflammation. The swelling volume of hind footpads was measured at 3 and 5 hours after inflammation and the inhibition rate was calculated by the following formula.

その結果、本発明による化合物は５０〜１００mg／kg体
重の割合で経口投与したとき強いカラゲニン浮腫抑制作
用を有することが分った。代表例を表２に示す。なお、
表２中の本発明化合物は表１に示した化合物番号に対応
するものである。 As a result, it was found that the compound according to the present invention has a strong carrageenin edema inhibitory effect when orally administered at a ratio of 50 to 100 mg / kg body weight. A representative example is shown in Table 2. In addition,
The compounds of the present invention in Table 2 correspond to the compound numbers shown in Table 1.

急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、１群
６匹とした。被検化合物を0.2％ツイーン８０を含む2.5
％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1m／１０ｇ
体重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一
般症状を観察して、死亡例数／供試例数を求め、５０％
至死量ＬＤ₅₀（mg／kg）を推定した。代表例を表２に示
す。本発明の化合物は低毒性であることが分る。 Acute toxicity ICR female mice (body weight 20 to 25 g) were used, and each group consisted of 6 mice. Test compound 2.5 containing 0.2% Tween 80 2.5
% Suspension in 0.1% gum arabic solution 0.1m / 10g
Oral administration was performed at a body weight ratio. Observing general symptoms for 2 weeks after administration and determining the number of deaths / number of test cases, 50%
The lethal dose LD ₅₀ (mg / kg) was estimated. A representative example is shown in Table 2. The compounds of the invention are found to have low toxicity.

以上の結果から、本発明による化合物は優れた薬理作用
と高い安全性を有することが明らかである。From the above results, it is clear that the compound according to the present invention has an excellent pharmacological action and high safety.

調剤および投与量 本発明による抗炎症剤の製剤としては、経口，経腸また
は非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができ
る。具体的製剤としては錠剤，カプセル剤，細粒剤，シ
ロップ剤，坐薬，軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明
による抗炎症剤の製剤の担体としては、経口，経腸，そ
の他非経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、例えば、結晶性セルロース，ゼ
ラチン，乳糖，澱粉，ステアリン酸マグネシウム，タル
ク，植物性および動物性脂肪および油，ガム，ポリアル
キレングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明
による抗炎症剤の割合は0.2〜１００％の間で変化させ
ることができる。また、本発明による抗炎症剤は、これ
と両立性の他の抗炎症剤その他の医薬を含むことができ
る。この場合、本発明による抗炎症剤がその製剤中の主
成分でなくてもよいことはいうまでもない。Preparation and Dose As the preparation of the anti-inflammatory agent according to the present invention, any preparation prepared by oral, enteral or parenteral administration can be selected. Specific formulations include tablets, capsules, fine granules, syrups, suppositories, ointments and the like. As carriers for the formulation of the anti-inflammatory agent according to the present invention, organic or inorganic solid or liquid, usually inert pharmaceutical carrier materials suitable for oral, enteral and other parenteral administration are used. . Specific examples include crystalline cellulose, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats and oils, gums, and polyalkylene glycols. The ratio of the anti-inflammatory agent according to the invention to the carrier in the formulation can vary between 0.2 and 100%. In addition, the anti-inflammatory agent according to the present invention may include other anti-inflammatory agents and other pharmaceuticals compatible with it. In this case, it goes without saying that the anti-inflammatory agent according to the present invention does not have to be the main component in the preparation.

本発明による抗炎症剤は、一般に所望の作用が副作用を
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１日当り１０mg〜１０ｇ、好ましくは２０mg〜５ｇ
程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗
炎症剤は有効成分として１mg〜５ｇ、好ましくは、３mg
〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することができ
る。The anti-inflammatory agent according to the invention is generally administered in a dose such that the desired effect is achieved without side effects. The specific value should be determined by the doctor's judgment, but generally 10 mg to 10 g, preferably 20 mg to 5 g per day for an adult.
It will normally be administered in moderate amounts. The anti-inflammatory agent of the present invention contains 1 mg to 5 g, preferably 3 mg as an active ingredient.
It can be administered as a pharmaceutical formulation in the unit of ˜1 g.

（実施例） 次に本発明化合物（III）および参考例化合物（Ｉ）〜
（ＸＶ）〔ただし、（III）を除く〕の製造例を挙げて
本発明を具体的に説明する。(Example) Next, this invention compound (III) and reference example compound (I)-
The present invention will be specifically described with reference to production examples of (XV) (however, except (III)).

実施例１ 化合物IIIの合成 ２Ｍマグネシウム・メチル・カーボネート（ＭＭＣ）の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液９０ｍに、窒素
下、２０ピロリドン4.56mを加え、油浴上１１０℃で
攪拌しながら２時間反応させた。続いて、３，５−ジ・
ターシャリー・ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド17.58ｇを乾燥ＤＭＦ５０ｍに懸濁したものを加
え、油浴上１１０℃で攪拌しながら１６時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液を氷１２０ｇ／塩酸３
０ｍの混合物に注ぎ入れ、この混合物に水１を加
え、室温で１夜放置した。析出した沈澱を濾過し水で洗
浄した。得られた固体をシリカゲルを担体とし、クロロ
ホルムと酢酸エチルの１０：１混合液を溶出液とするカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物質を含
む画分を集めて溶媒を留去した。この残渣にクロロホル
ムを加えて晶析し、目的とする化合物IIIを3.73ｇ得た
（収率２１％）。Example 1 Synthesis of Compound III To 90 m of a 2 M magnesium methyl carbonate (MMC) solution in dimethylformamide (DMF), 4.56 m of 20 pyrrolidone was added under nitrogen and reacted for 2 hours while stirring at 110 ° C. in an oil bath. . Next, 3,5-di
A suspension of 17.58 g of tertiary butyl-4-hydroxybenzaldehyde in 50 m of dry DMF was added, and the mixture was allowed to react for 16 hours while stirring at 110 ° C. on an oil bath. After the reaction was completed, the cooled reaction solution was added with ice 120 g / hydrochloric acid 3
It was poured into a mixture of 0 m, water 1 was added to the mixture, and the mixture was left at room temperature overnight. The deposited precipitate was filtered and washed with water. The obtained solid was purified by column chromatography using silica gel as a carrier and a 10: 1 mixture of chloroform and ethyl acetate as an eluent. Fractions containing the target substance were collected and the solvent was evaporated. Chloroform was added to this residue for crystallization to obtain 3.73 g of the desired compound III (yield 21%).

参考例１ 化合物Ｉの合成 水素化ナトリウム（油性、含有量６０％）3.36ｇに窒素
下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍを加え
懸濁し、この懸濁液に３−ターシャリー・ブチル−４−
（ジメチル・ターシャリーブチルシリルオキシ）ベンズ
アルデヒド8.19ｇと１−アセチル−２−ピロリドン3.56
ｇとを乾燥ＴＨＦ３０ｍに溶解したものを、氷浴上で
攪拌しながら加え、ゆっくり室温まで昇温後１６時間反
応させた。反応終了後、冷却した反応液にメタノール５
ｍを加え、この混合物を冷水１５０ｍに注ぎ入れ
た。これを６Ｎ硫酸でpH２に調整し、クロロホルム５０
ｍで４回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、晶
析を行ない目的とする化合物Ｉを3.20ｇ得た（収率４７
％）。Reference Example 1 Synthesis of Compound I To 3.36 g of sodium hydride (oiliness, content 60%), 30 m of dry tetrahydrofuran (THF) was added and suspended under nitrogen, and 3-tertiary butyl-4-
(Dimethyl tert-butylsilyloxy) benzaldehyde 8.19g and 1-acetyl-2-pyrrolidone 3.56
What was melt | dissolved in 30m of dry THF was added with stirring on an ice bath, and it was made to react for 16 hours, after heating up to room temperature slowly. After the reaction was completed, methanol was added to the cooled reaction solution.
m was added and the mixture was poured into 150 m of cold water. This was adjusted to pH 2 with 6N sulfuric acid and chloroform 50
Extracted 4 times with m. The extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue for crystallization to obtain 3.20 g of the desired compound I (yield 47
%).

参考例２〜５ 化合物IV〜VIIの合成 表３に示した反応試剤および反応条件を用い、参考例１
と同様の操作により夫々化合物IV〜VIIを合成した。結
果を表３に示す。Reference Examples 2 to 5 Synthesis of Compounds IV to VII Using the reaction reagents and reaction conditions shown in Table 3, Reference Example 1
Compounds IV to VII were respectively synthesized by the same operation as described above. The results are shown in Table 3.

参考例６ 化合物IIの合成 化合物VII1.08ｇをエタノール１００ｍに懸濁し、触
媒として、パラジウム炭素（５％）５４２mgを添加し、
攪拌しながら室温で水素ガスを３時間通気した。触媒を
濾別し、濾液を濃縮乾固した。残渣にクロロホルムを加
えて晶析し、目的とする化合物IIを0.52ｇを得た（収率
６４％）。 Reference Example 6 Synthesis of Compound II 1.08 g of Compound VII was suspended in 100 m of ethanol, and 542 mg of palladium carbon (5%) was added as a catalyst,
Hydrogen gas was bubbled in at room temperature for 3 hours with stirring. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness. Chloroform was added to the residue for crystallization to obtain 0.52 g of the desired compound II (yield 64%).

参考例７ 化合物VIIIの合成 ３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド0.70ｇと３−カルボキシ−１−メチル−
２−ピロリドン0.72ｇとをピリジン１０ｍとピペリジ
ン0.2mに溶解し、油浴上１１０℃で攪拌しながら１８
時間反応させた。反応終了後、冷却した反応液を冷水１
１０ｍに注ぎ入れ、６Ｎ硫酸でpH４に調整し、これを
クロロホルム５０ｍで３回抽出し、水３０ｍで２回
洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：
１）の混合溶媒を展開溶媒とする調製用薄層クロマトグ
ラフィーにかけ、Ｒｆ＝0.18の画分を集め分取した。こ
の分取物に酢酸エチルを加えて晶析し、目的とする化合
物VIIIを0.28ｇ得た（収率３０％）。Reference Example 7 Synthesis of Compound VIII 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde 0.70 g and 3-carboxy-1-methyl-
2-Pyrrolidone (0.72 g) was dissolved in pyridine (10 m) and piperidine (0.2 m) and stirred on an oil bath at 110 ° C for 18
Reacted for hours. After completion of the reaction, cool the reaction solution with cold water 1
It was poured into 10 m and adjusted to pH 4 with 6N sulfuric acid, which was extracted 3 times with 50 m of chloroform and washed twice with 30 m of water. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was mixed with hexane: ethyl acetate (1:
The mixture was subjected to preparative thin-layer chromatography using the mixed solvent of 1) as a developing solvent, and fractions with Rf = 0.18 were collected and collected. Ethyl acetate was added to the separated product for crystallization to obtain 0.28 g of the desired compound VIII (yield 30%).

参考例８ 化合物Ｘの合成 化合物III0.5ｇと、無水酢酸５ｍと硫酸0.1mとの混
合物を油浴上１００℃にて攪拌しながら３時間反応させ
た。反応終了後、過剰の無水酢酸を水浴上７０℃にて減
圧留去し、残渣にクロロホルム５０ｍを加え溶解し
た。この溶液を２０ｍの水で２回洗浄し、濃縮乾固し
た。残った固体にメタノールを加え、晶析を行ない目的
とする化合物Ｘを0.539ｇ得た（収率８４％）。Reference Example 8 Synthesis of Compound X A mixture of 0.5 g of Compound III, 5 m of acetic anhydride and 0.1 m of sulfuric acid was reacted for 3 hours while stirring at 100 ° C. in an oil bath. After the reaction was completed, excess acetic anhydride was distilled off under reduced pressure at 70 ° C. on a water bath, and 50 m of chloroform was added to the residue to dissolve it. The solution was washed twice with 20 m of water and concentrated to dryness. Methanol was added to the remaining solid to perform crystallization to obtain 0.539 g of the target compound X (yield 84%).

参考例９ 化合物ＩＸの合成 化合物Ｘ0.539ｇと、抱水ヒドラジン0.136mとＤＭＦ
１０ｍとの混合物を室温にて攪拌しながら５時間反応
させた。反応終了後、水５０ｍを加え、一晩放置し、
析出した沈澱を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：５混合溶媒より晶析を
行ない、目的とする化合物IXを0.333ｇ得た（収率６９
％）。Reference Example 9 Synthesis of compound IX 0.539 g of compound X, 0.136 m of hydrazine hydrate and DMF
The mixture with 10 m was reacted at room temperature with stirring for 5 hours. After completion of the reaction, add 50 m of water and leave it overnight.
The deposited precipitate was filtered and washed with water. The obtained solid was crystallized from a 1: 5 mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain 0.333 g of the desired compound IX (yield 69
%).

参考例１０ 化合物XIの合成 ３−（３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−メトキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン0.385ｇにトルエン
３０ｍと９０％ぎ酸１５ｍとを加え、油浴上で攪拌
しながら一晩水を共沸除去した。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、目的物質
を含む画分を集め溶媒を留去した。得られた固体に酢酸
エチルを加え、晶析を行ない目的とする化合物XIを１７
２mg得た（収率２９％）。Reference Example 10 Synthesis of compound XI 3- (3,5-di-tert-butyl-4-methoxybenzylidene) -2-pyrrolidone (0.385 g) was added with toluene (30 m) and 90% formic acid (15 m) and stirred on an oil bath. While azeotropically removing water overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel as a carrier and eluted with chloroform. Fractions containing the target substance were collected and the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the obtained solid to carry out crystallization to give the desired compound XI 17
2 mg was obtained (yield 29%).

参考例１１ 化合物ＸIIの合成 ３−（３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−２−ピロリドン0.434ｇ（化合物I
II）に無水酢酸２ｍを加え、攪拌しながら油浴上５０
℃にて３時間反応させた。反応終了後、過剰の無水酢酸
を水浴上７０℃にて減圧留去し、残渣にクロロホルム５
０ｍを加え溶解した。この溶液を２０ｍの水で２回
洗浄し、濃縮乾固した。残った固体にエタノールを加
え、晶析を行ない目的とする化合物ＸIIを0.428ｇ得た
（収率89.0％）。Reference Example 11 Synthesis of Compound XII 3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene) -2-pyrrolidone 0.434 g (Compound I
Add 2m of acetic anhydride to II) and stir 50 on an oil bath.
The reaction was carried out at 0 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, excess acetic anhydride was distilled off under reduced pressure on a water bath at 70 ° C, and the residue was mixed with chloroform 5
0 m was added and dissolved. The solution was washed twice with 20 m of water and concentrated to dryness. Ethanol was added to the remaining solid to carry out crystallization to obtain 0.428 g of the target compound XII (yield 89.0%).

参考例１２ 化合物ＸIIIの合成 ３−（３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−メトキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン1.09ｇにトルエン２
５ｍを加え懸濁し、この懸濁液にラウェッソン試薬
〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジ
チオキソ−１，３，２，４，−ジチアジホスフェタン〕
2.02ｇを加え、油浴上１１０℃で攪拌しながら５時間反
応させ、溶液とした。反応終了後、冷却した反応液を氷
30ｇに注ぎ入れ、クロロホルム３０ｍで３回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をメタノールより晶析して目的とする化合
物ＸIIIを３９４mg得た（収率２４％）。Reference Example 12 Synthesis of Compound XIII 3- (3,5-di-tert-butyl-4-methoxybenzylidene) -2-pyrrolidone 1.09 g and toluene 2
5m was added and suspended, and the Lawesson's reagent [2,4-bis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphatane] was added to the suspension.
2.02 g was added, and the mixture was reacted at 110 ° C. on an oil bath for 5 hours with stirring to give a solution. After the reaction is complete, cool the reaction mixture with ice.
It was poured into 30 g and extracted three times with 30 m of chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol to obtain 394 mg of the target compound XIII (yield 24%).

参考例１３ 化合物ＸIVの合成 ３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−メトキシベン
ズアルデヒド3.73ｇ，１−アセチル−２−ピペリドン2.
12ｇ，水素化ナトリウム（油性、含有量６０％）1.80
ｇ，乾燥テトラヒドロフラン６０ｍを用い、参考例１
に示した反応条件を用い、目的とする化合物ＸIVを９６
５mg得た（収率２０％）。Reference Example 13 Synthesis of compound XIV 3,5-di-tert-butyl-4-methoxybenzaldehyde 3.73 g, 1-acetyl-2-piperidone 2.
12g, sodium hydride (oil-based, content 60%) 1.80
g, using 60 m of dry tetrahydrofuran, Reference Example 1
Using the reaction conditions shown in,
5 mg was obtained (20% yield).

参考例１４ 化合物XVの合成 化合物Ｖ0.70ｇをエタノール５０ｍに懸濁し、触媒と
してパラジウム炭素（５％）８５０mgを加え、攪拌しな
がら室温で、水素ガスを８時間通気した。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣に酢酸エチルを
加え晶析を行ない、目的とする化合物XVを0.45ｇ得た
（収率６４％）。Reference Example 14 Synthesis of Compound XV 0.70 g of Compound V was suspended in 50 m of ethanol, 850 mg of palladium carbon (5%) was added as a catalyst, and hydrogen gas was bubbled for 8 hours at room temperature with stirring. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue for crystallization to give 0.45 g of the desired compound XV (yield 64%).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞４丁目３の204 ―101 (72)発明者 細江 和典 兵庫県高砂市西畑３丁目８番５号 (72)発明者 有木 豊 兵庫県姫路市大塩町字稲荷925―９ (72)発明者 山下 俊章 兵庫県加古川市新神野８丁目16番１号 (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ケ丘５丁目15の41 (56)参考文献 特開 昭57−130950（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−79919（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Takayoshi Hidaka 204-3, 4-chome Honda, Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo 204-101 (72) Kazunori Hosoe 3-8-5 Nishihata, Takasago-shi, Hyogo (72) ) Inventor Yutaka Ariki 925-9 Inari, Oshio-cho, Himeji City, Hyogo Prefecture (72) Inventor Toshiaki Yamashita 8-16-1, Shinjinno, Kakogawa City, Hyogo Prefecture (72) Inventor Kiyoshi Watanabe 5, Matsugaoka, Akashi City, Hyogo Prefecture 15 of 41 (56) Reference JP-A-57-130950 (JP, A) JP-A-58-79919 (JP, A)

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式（III） で表わされるラクタム誘導体及びその塩。1. Formula (III) A lactam derivative represented by and a salt thereof. 【請求項２】下記の式（III）で表わされるラクタム誘
導体またはその塩を有効成分とする抗炎症剤。 2. An anti-inflammatory agent comprising a lactam derivative represented by the following formula (III) or a salt thereof as an active ingredient.