JPH06220062A - 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 - Google Patents
安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPH06220062A JPH06220062A JP5101601A JP10160193A JPH06220062A JP H06220062 A JPH06220062 A JP H06220062A JP 5101601 A JP5101601 A JP 5101601A JP 10160193 A JP10160193 A JP 10160193A JP H06220062 A JPH06220062 A JP H06220062A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- sodium hydroxide
- porphyrin
- hematoporphyrin
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
ーナトリウム組成物の提供、および熱的安定性および経
時安定性に優れ、高い活性を保持したこのようなポルフ
ィマー組成物を与える方法を提供する。 【構成】エステル結合の比率を10%未満に減少させた
下記式に示される2〜8個のポルフィリンユニットから
なる腫瘍組織中に局在および滞留し得るポルフィマーナ
トリウムおよび薬学的に受容可能なキャリアーとを含有
するポルフィマーナトリウム組成物。 及びアセチル化ヘマトポルフィリンをアルカリで処理
し、エステル結合の比率を減少させる工程を含む、ポル
フィマーナトリウム組成物を与える方法。
Description
療に有用な、保存安定性のあるポルフィマーナトリウム
組成物およびそれの改良した製造方法に関する。
ィリンおよびその誘導体混合物であるヘマトポルフィリ
ン誘導体(HPD)の使用は、悪性細胞の治療と診断
に、放射線と組み合わせるとしばしば全身的に有用であ
ることが知られている。ポルフィリン類は悪性の組織に
「自然に」局在し、照射するとある特定の波長の光を吸
収し、蛍光の位置により腫瘍を検出する手段を提供す
る。従って、ポルフィリン類を含有する調製物は、その
ような腫瘍組織の診断および検出に有用である。(例え
ば、Kessel, D.ら編、"Porphyrin Photosensitizatio
n", (1983) Plenum Press参照)。加えて、ポルフィリ
ン類はまた、適切な波長の光で照射すると、それらが局
在する細胞または他の組織に対し細胞障害性効果を示す
能力を有する。(例えば、Diamond, I.ら、 Lancet (19
72) 2: 1175-1177; Dougherty, T.J.ら、"The Science
of Photo Medicine" (1982):J.D. ReganおよびJ.A. Par
rish 編、625-638; Dougherty, T.J,ら"Cancer: Princi
ples and Practice of Oncology" (1982) V.T. Devita
Jr.ら編、1836-1844)。 ポルフィリンのこの細胞障害性
効果は、照射による一重項酸素の形成によるものと仮定
されている(Weishaupt, K.R.ら、Cancer Research, (1
976) 36: 2326-2329)。エイズ関連の口内カポジ肉腫の
精製した形態のHPDである、フォトフリン(商標)ポ
ルフィマーナトリウムによる有効な処理が、Schweitze
r, V.G.らのOtolaryngology -- Head and NeckSurgery,
(1990) 102: 639-649に記載されている。
加え、ポルフィリン類は種々の他の治療用途に使用し得
る。例えば、米国特許第4,517,762号と第4,577,636号に
開示されているように、光増感剤は関節硬化の脱髄帯(a
rtherosclerotic plaques)の検出と治療に有用である。
米国特許第4,500,507号と第4,485,806号は、腫瘍造影用
の放射性標識したポルフィリン化合物の使用を記載して
いる。ポルフィリン化合物はまた、米国特許第4,753,95
8号に開示されているように、種々の皮膚病治療に局所
的に使われている。
感剤調製物が開示されている。検出および治療の両方の
目的で光を利用した動的な治療の初期の段階で広く用い
られた光増感剤調製物はヘマトポルフィリンのクルード
な誘導体で、ヘマトポルフィリン誘導体(HPD)また
はリプソン誘導体と呼ばれ、Lipsonら、J. Natl. Cance
r Inst.,(1961) 26 1-8に記載されたように調剤され
る。精製した形態のHPDの単数あるいは複数の活性成
分はDoughertyと共同研究者らにより、米国特許第4,64
9,151号、第4,866,168号、4,889,129号および第4,932,9
34号に開示されたように、pHを調節することにより凝
集を起こさせ、そして回収し、調製された。精製した形
態のこの製品は、「Photofrin porfimer sodium」の商
標名(ポリヘマトポルフィリン エーテル/エステルと
呼ばれる)で、臨床的に使用されてきた。
らにより改変された、Lipsonの方法により調剤される。
要約すると、先ずヘマトポルフィリンを硫酸と酢酸の混
合物で処理し、ヘマトポルフィリン(Hp)のモノ−と
ジ−酢酸体および、その脱水製品であるヒドロキシエチ
ルビニルジューテロポルフィリン(Hvd:hydroxyeth
ylvinyldeutero porphyrin)とプロトポルフィリンを製
造する。この混合物を0.1N水酸化ナトリウムで処理
し、加水分解し、そしてカップリングさせ、ヘマトポル
フィリン誘導体(Hpd)を製造する。Hpdは、H
p、Hvd、プロトポルフィリン、およびポルフィリン
オリゴマーの混合物から成るより高分子量の分画、の混
合物である。Doughertyらの開示中では、このより高分
子量の分画は、pHを約9.5付近に調節し、そして生
成した凝集物をメンブランで濾過し除去して、分離され
た。米国特許第4,649,151号参照。
リンユニットを結合する結合の性質は、しばしば議論の
主題となっていた。BonnettおよびBerenbaum 、Adv. Ex
p. Biol.Med., 160:241 (1983)は、腫瘍局在成分の構造
は、エーテル結合または炭素炭素共有結合で結合した、
二量体またはオリゴマーであり得ると提案した。Doughe
rtyらは、Prog, Clin. Biol. Res., 170:301-314 (198
4)は、高速原子衝撃質量分析(FAB-MS)とNMRスペクト
ルを用い、局在する成分は、ジヘマトポルフィリンエー
テルの異性体である可能性が高いことの証拠を示した。
最近、Kesselとその共同研究者ら、Cancer Res., 47 46
42 (1987)は、ポルフィマーナトリウムの腫瘍局在成分
は、エステルおよびエーテル結合を有するポルフィリン
二量体であり得ると示唆した。しかし、重合体混合物の
存在は除外し得なかった。最近、エーテル結合を有する
ヘマトポルフィリンの二量体、三量体、およびその脱水
生成物は、生物学的に活性であり、ポルフィマーナトリ
ウム中の活性成分であろうと、Pandeyら、Tetrahedron
Lett., 29:4567 (1988)に報告された。エステル結合を
有するヘマトポルフィリン二量体は、生物学的に不活性
で、ポルフィマーナトリウムのマイナーな(副次的な、
微量の)成分に過ぎないことが、Pandeyら、Cancer Re
s., 49: (8) 2042-2047 (1989)で判明した。ポルフィマ
ーナトリウムの高速原子衝撃マススペクトル分析によ
り、現在では、それが1)実際に、互いに結合した2か
ら8個までのポルフィリンユニットを有するオリゴマー
の複雑な混合物であること、そして2)ポルフィリンユ
ニットはヘマトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニル
ジュ−テロポルフィリン、およびプロトポルフィリンユ
ニットである、と考えられている。ポルフィリンユニッ
トは下に示した構造で一般的に例示される様にエーテル
および/またはエステル結合で連結されている:
あり、Rはヒドロキシエチル基またはビニル基である。
この組成物は、鎖長の異なるオリゴマーの組み合わせ、
即ちnが、0、1、2、3、4、5、または6(二量
体、三量体、四量体、など)である化合物の組み合わせ
であることが示されている。加えて、この組成物は、ヘ
マトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロ
ポルフィリン、およびプロトポルフィリンユニット(す
なわち、Rヒドロキシエチル基および/またはビニル
基)を含有する。
あるいはエステル結合の何れを有するかによって異なっ
た環配向で互いに結合し得る。以下の構造式:
の環を各々A、B、C、およびDと名付けると、エーテ
ル結合したポルフィリンは、A−A、A−B、B−A、
またはB−B方向にのみ結合し得る。エステル結合した
ポルフィリンは、A−C、A−D、B−C、またはB−
D方向で結合し得る。
ポルフィマーナトリウムの使用は、生成物が比較的不安
定であることが問題点であった。従来技術の方法で調製
したポルフィマーナトリウムは加熱すると、急速に劣化
し、そして室温ではわずか2〜3時間安定であった。従
って、この溶液は一般に凍結保存され、使用直前に解凍
される。
を有する。凍結保存せねばならないため、それは、冷凍
状態で出荷保存せねばならず、特別な冷凍条件の使用を
必要とする。例えば、製品を保冷剤としてのドライアイ
ス等を用いる特別なコンテナ中に入れ出荷する必要があ
った。製品を使用するためのコストおよび方法に加え
て、この点も大きな欠点となる。凍結した溶液は使用す
る時点で、−20℃に保存されていなければならない。
そしてその温度は、ある種の冷凍庫の運転温度よりも低
いので、特別な冷凍装置が必要となる。さらに、冷凍さ
れた製品は解凍時間を要し、患者に直ちに用いることが
出来ない。
が、提案されてきた。米国特許第5,059,619号は、光増
感剤組成物の水溶液の凍結乾燥により得た、ポルフィマ
ーナトリウムの安定な凍結乾燥調製物を開示している。
この調製物は投与前に再構成される。Laiらの米国特許
第4,882,234号は、pH5から9に緩衝したヘマトポル
フィリンの水溶液を、5から100時間、60℃から約
120℃の温度で熱処理し得た保存安定性の組成物を開
示している。得られた製品はポルフィマーナトリウムと
は異なる組成を有すると思われ、ポルフィリンの少なく
とも80重量%をオリゴマー鎖が平均約3から7のエス
テル結合オリゴマーとして含有すると記載している。
製物に比べ、熱的、経時的に増大した安定性を示すポル
フィマーナトリウム組成物を与えることである。そし
て、該組成物は光を利用した動的な治療剤、診断剤とし
て、高レベルな活性を維持する。本発明のさらなる目的
は、そのような物質を製造する方法、およびそのような
物質を使用する方法である。
造方法が提供され、上記目的が達成される。ヘマトポル
フィリンと酢酸/硫酸との反応から形成される製品(本
明細書では「アセチル化ヘマトポルフィリン組成物」と
呼ぶ)を用い、エステル結合で連結されたポルフィリン
オリゴマーの量(塩基性加水分解を伴う高速液体クロマ
トグラフィー(HPLC)で示される)が10%未満、好まし
くは4から5%に減少させるような条件下でアルカリと
反応させると、増大した安定性を示すポルフィマーナト
リウム組成物が得られることが判明した。得られた製品
は増大した熱的および経時安定性を有し、そのため保存
期間が長くなる。本発明のポルフィマーナトリウム組成
物は、蛍光性で、感光性であり、普通の組織よりも、腫
瘍組織中に局在し、滞留する能力を有する、生物学的に
活性な組成物であり、その組成物はポルフィリンオリゴ
マーの混合物を含有し、該オリゴマーはエーテル結合と
エステル結合で共有結合的に連結された2から8個のポ
ルフィリン分子を含有し、少なくとも、一つのポルフィ
リン分子は以下の構造式を有する:
ニル基であり、式に示した結合は、前述の共有結合を形
成する;そして、塩基性加水分解を伴うHPLCで示さ
れる該組成物中のエステル結合の割合が、10%未満で
あるという条件下で、その薬学的に受容し得る塩であ
る。
組成物は、既に述べた様に、オリゴマー結合の10%未
満がHPLC分析での塩基性加水分解によりエステル結
合として示されることに特徴がある。これらの組成物
は、アセチル化ヘマトポルフィリン組成物をアルカリと
反応させる工程で、オリゴマーのエステル結合を加水分
解し、製品中のエーテル結合の割合を高くする方法を採
用することで調製される。ポルフィマーナトリウムのエ
ステル含有量は、完全な塩基性に加水分解を伴うHPL
Cの使用で同定し得る。この方法では、エステル結合を
加水分解する塩基処理の前後に製品を分析する。既に述
べた様に、生成物は、従来技術の組成物と比較して、増
大した安定性を示す。
オリゴマー製品を形成する方法により記述し得る。その
ような方法は、その組成物中の10重量%未満がエステ
ル結合したオリゴマーとなる様に形成したオリゴマー製
品のエステル結合を加水分解するために、アセチル化ヘ
マトポルフィリン組成物をアルカリと十分な時間、十分
な温度で反応させる工程を含む。あるいは、アセチル化
ヘマトポルフィリン組成物を、好ましくは水酸化ナトリ
ウムとであるアルカリと反応し得、そして、得られた製
品を、エステル結合を加水分解するために、十分な時
間、アルカリ性のpHに保持する。
ら24時間、室温でアセチル化ヘマトポルフィリン組成物
と0.1から0.2Nの水酸化ナトリウムとを反応させる工程
を含む。溶液のpHは塩酸で9.4から9.6に調節し、そし
て低分子量成分を除去するために、メンブランフィルタ
ーで透析濾過し、精製する。
オリゴマー組成物を主に含有する組成物、およびその光
を利用した動的な治療および診断での使用法が提供され
る。本発明で用いる出発物質は、ヘマトポルフィリン二
塩酸である。ヘマトポルフィリン二塩酸は天然に存在す
る物質「ヘム(heme)」から誘導され、例えばAldrich
Chemical Companyから、商業的に入手し得る。この物質
は、乾燥粉末として、プロトン化塩酸塩の形で入手し得
る。
cer Inst., 26: 1-8 (1961); およびDoughertyらの米国
特許4,649,151号の、酢酸化ヘマトポルフィリン組成物
の製造で教示されたように、出発物質のヘマトポルフィ
リン二塩酸を、酢酸/硫酸と反応させる。次に、この組
成物を、アルカリ、好ましくは0.1N−0.2Nの水
酸化ナトリウムと、十分な温度で十分な時間反応させ、
組成物中のエステル結合が、10%未満、好ましくは4
ー5%未満になるようにエステル結合を加水分解する。
ルフィリンを0.1Nの水酸化ナトリウムと少なくとも
1時間、室温で反応させる。この溶液は室温での透析濾
過を用いて精製し、そして4℃で14から21日間保存
される。次にこの物質をは透析濾過法により、再精製す
る。
リンを0.1Nまたは0.2Nのいずれかの水酸化ナト
リウムに溶解させ、そして16から24時間、室温で反
応させる。この溶液を室温での透析濾過法、または35
ー40℃で透析濾過法を用い精製する。
は0.1Nまたは0.2Nの何れかの水酸化ナトリウム
に溶解させ、そして1時間、35ー45℃で反応させ
る。この溶液を次に室温、または35ー45℃で透析濾
過法を用い精製する。
を0.1Nの水酸化ナトリウムに溶解し、そして1時
間、室温で反応させる。次に、追加の水酸化ナトリウム
を濃度が0.2Nになるように添加し、そしてそのまま
10ー24時間保持する、あるいは1Nの濃度になるよ
うに添加し、2時間保持する。この溶液を次に室温で透
析濾過法により精製する。
リンを0.1Nの水酸化ナトリウムに溶解し、1時間、
室温で反応させる。この溶液のpHを、塩酸で9.6に
調節し、そして得られた混合物を3日間室温で保持す
る。
定で、従って1ー4℃で液体状態で、より長期間の保存
を可能とする点で、Doughertyの方法より優っている。
調製する好ましい実施態様は、現時点ではアセチル化ヘ
マトポルフィリンを0.1Nの水酸化ナトリウムと反応
させ、16ー24時間反応を起こさせることである。こ
の溶液を次に室温での透析濾過により、精製する。
の溶液は、水溶液である。このアルカリ水溶液は一般
に、0.1N−0.2Nの濃度であり、1Nまでの濃度
が用い得る。一般に、アセチル化ヘマトポルフィリンと
アルカリ溶液の比は1:50である。
の加水分解には、高温では短い時間が用いられるが、一
方低温では、より長い時間を要する。アルカリの濃度も
また関連しており、より強いアルカリ濃度では、より短
い反応時間を要する。温度は一般に、室温から、40ー
45℃の中程度である。高温は好ましく無い。なぜな
ら、高温では生成物の劣化が起こり易いからである。約
90%あるいはそれ以上のオリゴマーが、エーテル結合
したオリゴマーであるようにエステル結合を加水分解す
るためには、時間、温度、およびアルカリの強さが適切
でなければならない。この転換は、HPLC(高速液体
クロマトグラフィー)分析後の完全な塩基性加水分解の
ような技法によりモニターし得る。望ましい結果を与え
る時間と温度の例は、約4℃で14ー21日、室温で1
6ー24日、35ー45℃で1時間、室温で1時間であ
り、pHを9.6に調節し3日間保持し、次に室温で精
製する。
修飾および性質により特徴付け得る。完全には理解され
ていないが、本出願の4ー5頁に記載したように、、こ
の製品は、8個までのポルフィリンユニットを有する混
合物で、そのポルフィリンユニットとしては、ヘマトポ
ルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロポルフ
ィリン、およびプロトポルフィリンユニットが互いに共
有結合的に、エーテルまたはエステル結合で、連結して
いると考えられている。組成物の10%未満がエステル
結合オリゴマーで構成されるのが本願発明の特徴であ
る。
LCを用いて、組成のエステル含量を決定し、特徴付け
得る。この方法では、製品はベースラインを確定し、次
に、全てのエステル結合を加水分解するために、1N水
酸化ナトリウムで12ー18時間の様な塩基で完全に処
理し、HPLCで分析される。得られた製品を更に一度
HPLCで分析する。塩基性加水分解の前後のHPLC
クロマトグラムを比較により、元の組成物中のエステル
含有百分率を調べ得る。既に述べた様に、この方法を用
い分析した場合に、10%未満のエステル結合性オリゴ
マーを含有することが、権利請求した組成物の特徴であ
る。
る特定の理論にも拘束されることは望まないが、本発明
者らは、本発明は発明の組成物を得るための一連の反応
に依存すると考えている。最初の反応では、アセチル化
ヘマトポルフィリン組成物は、アルカリと反応した時
に、オリゴマー結合を形成する。形成されたオリゴマー
の一部はエーテル結合であり、そして一部はエステル結
合である。適切な時間、そして適当な条件下で反応を続
けさせると、エステル結合は加水分解し、得られる形成
された生成物は主に、増大した安定性を示すエーテル結
合したオリゴマーである。
安定性を示す。表1は米国特許第4,649,151号(Dougher
ty法)に開示された従来技術の方法で製造された生成物
の純度を三種の改良法との比較を示す。
ルフィリンと0.1N水酸化ナトリウムを24時間、室
温に保ち反応させ、次に室温で透析濾過を行う;(b)
アセチル化ヘマトポルフィリンと0.1N水酸化ナトリ
ウムを1時間、40ー45℃に保ち反応させる;(c)
アセチル化ヘマトポルフィリンと0.1N水酸化ナトリ
ウムを1時間、室温に保ち、1N塩酸でpHを9.6に
調節し、3日間保持し、その後室温で透析濾過を行う;
である。表1中のデータを見れば明かな様に、各場合に
得られた製品の分析結果は、2ー4℃で保管した場合時
間とともにDougherty法の製品は92%から86%に劣
化するが、一方種々の改良のそれぞれで得られた製品
は、殆ど劣化しない製品を与えた。
製品は時間経過とともに、純度が一定に失われるが、一
方増大した方法、上記(a)、(b)、(c)で得られ
る製品は2ー4℃で増大した安定性を示す。
マトポルフィリンと0.1N水酸化ナトリウムを室温で
24時間反応させ、その後室温で透析濾過する好ましい
方法を用いた幾つかの調製物の各々で得られた生成物
は、Dougherty法で得られた生成物に比べ、経時での製
品安定性を保持している。
ー生成物は、注入用の薬学的調製物に処方し得る。その
ような調製物は、薬学的に許容可能な発熱物質を含まな
い水性注入用媒体中に、0.1から約3.0 g/lのポ
ルフィマーナトリウム物質を含有し得る。典型的な調製
物は、約7.0と約8.1の間のpHを有し、等張であ
る。それらはまた、いかなる固形汚染物質も実質的に含
有しない。調製物の濃度、pHおよびイオン強度は、即
ち、限外濾過による水の除去、注射用の無菌水のような
液体、注射用の無菌生理食塩水または細菌発育阻止水の
様な液体の添加で、調節し得る。これらの液体は 成書R
emington's Pharmaceutical Sciences,1985,Mack Publi
shing Company 中に明示されている。また、米国薬局方
の水酸化ナトリウムまたは米国薬局方のリン酸等のpH
調節物質を添加により、調節し得る。この薬学的な調製
物を、次に、静脈内注入または筋肉内注入により、患者
に投与するために、無菌条件下で適切なバイアル、瓶、
予め充填した注射器等に包装する。
ー生成物は、そのようなポルフィリンを用いた製品に関
して開示されている様式で、光を利用した動的な治療ま
たは診断に使用し得る。患者に投与される、ポルフィマ
ーナトリウムオリゴマー生成物の量は、約体重1kgあた
り0.1 mgから10 mgの範囲であり得、好ましい投与
量は体重1kgあたり1から2 mgである。
に記載する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施
態様を明らかにする目的のみに示したものであり、添付
の特許請求の範囲に定義した本発明の範囲を限定すると
解釈されるべきではない。
部)を0.1N水酸化ナトリウム(50容量部)に溶解
し、室温で1時間攪拌した。攪拌後、この溶液を1N塩
酸でpH9.4から9.6に調節した。この溶液を5
μmフィルターを通して濾過し、次いでその元の容量の
1/4(12.5部)まで、カットオフ分子量10,000の
メンブランを有する限外濾過で濃縮した。次ぎにこの溶
液を、120容量部の水を一定体積に保持し、0.1N
水酸化ナトリウムでpHを9.4から9.6に保った透
析濾過により精製した。この工程もまた、室温で行っ
た。精製後、この溶液を限外濾過器から取り出し、その
元の容量の3/8(18.8部)に希釈し、1N塩酸で
pHを7.5から7.7に調節した。そして、この溶液
を4℃で14から21日間保存した。保存後、この溶液
を0.1Nの水酸化ナトリウムでpHを9.4から9.
6に調節し、そしてその元の容積の1/4(12.5
部)に濃縮した。この溶液を上述の様に再精製した。こ
の溶液をその元の容量の3/8(18.8部)に希釈
し、そして1N塩酸でpHを7.5から7.7に調節し
た。次にこの溶液を分析し、そして必要に応じて水の添
加で、13から18 mg/mLの範囲に調節した。この溶液
を次に、0.22 μmフィルターを通して保存用ボト
ル中濾過し、1℃から4℃での次の処理迄保存した。
部)を、0.1Nまたは0.2N水酸化ナトリウム(5
0容量部)に溶解し、そして室温で16から24時間攪
拌した。攪拌後、この溶液を1N塩酸でpH9.4から
9.6に調節した。この溶液を5μmフィルターを通し
て濾過し、そして次にその元の容量の1/4(12.5
部)に、カットオフ分子量10,000のメンブランを有する
限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、室温または35
℃から45℃で、120容量部の水を一定体積に保持
し、0.1N水酸化ナトリウムでpHを9.4から9.
6に保った透析濾過により精製した。精製後、この溶液
を限外濾過器から取り出し、その元の容量の3/8(1
8.8部)に希釈し、1N塩酸でpHを7.5から7.
7に調節した。次にこの溶液を分析し、必要に応じて水
の添加で、13から18 mg/mLの範囲に調節した。この
溶液を次に、0.22 μmフィルターを通して1から
4℃での保存用ボトル中に濾過し、次の処理迄保存し
た。
部)を、0.1Nまたは0.2N水酸化ナトリウム(5
0容量部)に溶解し、そして35℃から45℃で1時間
攪拌した。攪拌後、この溶液を1N塩酸でpH9.4か
ら9.6に調節した。この溶液を5 μmフィルターを
通して濾過し、そこで次にその元の容量の1/4(1
2.5部)に、カットオフ分子量10,000のメンブランを
有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、室温また
は35℃から45℃で、120容量部の水を一定体積に
保持し、0.1N水酸化ナトリウム液でpHを9.4か
ら9.6に保った透析濾過により精製した。精製後、こ
の溶液を限外濾過器から取り出し、その元の容量の3/
8(18.8部)に希釈し、1N塩酸でpHを7.5か
ら7.7に調節した。この溶液を次に分析し、そして必
要に応じて水の添加で、13から18mg/mLの範囲に調
節した。この溶液を0.22μmフィルターを通して1
から4℃での保存用ボトル中に濾過し、次の処理迄保存
した。
部)を、0.1N水酸化ナトリウム(50容量部)に溶
解し、そして室温で1時間攪拌した。次に水酸化ナトリ
ウムを添加し、最初の水酸化ナトリウムとこの添加によ
る全体の濃度を1.1N(NaOH2部)または0.2N
(NaOH 0.2部)とした。次にこの溶液を1.1N Na
OHについては2時間、0.2N NaOHについては24時
間攪拌した。攪拌後、この溶液を1N塩酸でpH9.4
から9.6に調節した。この溶液を5 μmフィルター
を通して濾過し、そして次にその元の容量の1/4(1
2.5部)に、カットオフ分子量10,000のメンブランを
有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、120容
量部の水を一定体積に保持し、0.1N水酸化ナトリウ
ム液でpHを9.4から9.6に保った透析濾過により
精製した。この工程もまた、室温で行った。精製後、こ
の溶液を限外濾過器より取り出し、その元の容量の3/
8(18.8部)に希釈し、そして1N塩酸でpHを
7.5から7.7に調節する。次にこの溶液を分析し、
必要に応じて水の添加で、13から18 mg/mLの範囲に
調節した。この溶液を次に、0.22 μmフィルター
を通して1から4℃での保存用ボトル中に濾過し、次の
処理迄保存した。
部)を0.1N水酸化ナトリウム(50容量部)に溶解
し、そして室温で1時間攪拌した。攪拌後、この溶液を
1N塩酸でpH9.4から9.6に調節し、室温で3日
間保持した。保持期間後、この溶液を5 μmフィルタ
ーを通して濾過し、そして次にその元の容量の1/4
(12.5部)に、カットオフ分子量10,000のメンブラ
ンを有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、12
0容量部の水を一定体積に保持し、0.1N水酸化ナト
リウムでpHを9.4から9.6に保った透析濾過によ
り精製した。この工程もまた、室温で行った。精製後、
この溶液を限外濾過器から取り出し、その元の容量の3
/8(18.8部)まで希釈し、そこで1Nの塩酸でp
Hを7.5から7.7に調節した。次にこの溶液を分析
し、必要に応じて水の添加で13から18 mg/mLの範囲
に調節した。この溶液を次に0.22 μmフィルター
を通して1から4℃での保存用ボトル中に濾過し、次の
処理迄保存した。
に有用な保存安定性のポルフィマーナトリウム(エーテ
ル/エステル結合したポリヘマトポルフィリン)組成物
が提供された。この組成物は、エステル結合したポルフ
ィリンオリゴマーの百分率が10%未満であることで特
徴付けられる。アセチル化ヘマトポルフィリンをアルカ
リと十分な時間、および温度で処理し、エステル結合で
連結したポルフィリンオリゴマーの組成物の量が組成物
の10%未満に減少させる、このような組成物を調剤す
るための改良方法もまた提供された。
従来技術の組成物と比較して示すグラフである。
リと24時間反応させて得られる組成物の、4℃での経
時安定性を従来技術の組成物と比較して示すグラフであ
る。
Claims (8)
- 【請求項1】エーテルおよびエステル共有結合を有する
ポルフィリンオリゴマーを含有する、ポルフィマーナト
リウム薬剤組成物であって、 10%未満のポルフィリンオリゴマーがエステル結合で
結合し、 薬学的に許容可能なキャリアと共に用いられる、 薬剤組成物。 - 【請求項2】蛍光性、感光性であり、正常組織よりも、
腫瘍組織中に局在、滞留する能力を有する生物学的に活
性な組成物であって、 該組成物はポルフィリンオリゴマーの混合物を含有し、
該オリゴマーは、エーテルおよびエステル結合で共有結
合的に連結された、2から8個のポルフィリン分子を含
有し、少なくとも1つのポルフィリン分子が以下の構造
を有する: 【化1】 ここで、Rはヒドロキシエチル基または、ビニル基であ
る;そして、 該組成物中のエステル結合の割合が10%未満であると
いう条件で、図に示した結合は該共有結合、およびその
薬学的に受容できる塩を形成する、 組成物。 - 【請求項3】エーテルおよびエステル結合を有するポル
フィリンオリゴマーを含有するポルフィマーナトリウム
薬剤組成物の調製方法であって、 アセチル化ヘマトポルフィリンとアルカリとを十分な時
間、十分な温度で処理し、エステル結合で連結されたポ
ルフィリンオリゴマーの量を組成物の10%未満に減少
させる工程、 を包含する方法。 - 【請求項4】前記アルカリが、水酸化ナトリウムであ
る、請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】アセチル化ヘマトポルフィリンを水酸化ナ
トリウムと反応させ、ポルフィマーナトリウム組成物を
調製する方法において、 アセチル化ヘマトポルフィリンを0.1N水酸化ナトリ
ウムと少なくとも1時間接触させる工程;該溶液を4℃
で14から21日間保存する工程;および透析濾過によ
り精製する工程;を含む方法。 - 【請求項6】アセチル化ヘマトポルフィリンを水酸化ナ
トリウムと反応させ、ポルフィマーナトリウムを調製す
る方法において、 アセチル化ヘマトポルフィリンを少なくとも0.1Nの
水酸化ナトリウムと16時間から24時間、45℃未満
の温度で接触させる工程;および45℃未満の温度で透
析濾過により精製する工程;を含む方法。 - 【請求項7】アセチル化ヘマトポルフィリンを水酸化ナ
トリウムと反応させ、ポルフィマーナトリウムを調製す
る方法において、 アセチル化ヘマトポルフィリンを少なくとも0.1Nの
水酸化ナトリウムと少なくとも1時間接触させる工程;
該水酸化ナトリウムの濃度を、2から24時間かけて少
なくとも0.2Nから1N未満まで増加させる工程;お
よび室温で透析濾過する工程;を含む方法。 - 【請求項8】請求項3、4、5、6あるいは7の方法に
より調製される、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/873,860 US5244914A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
US07/873,860 | 1992-04-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06220062A true JPH06220062A (ja) | 1994-08-09 |
JP2928047B2 JP2928047B2 (ja) | 1999-07-28 |
Family
ID=25362473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5101601A Expired - Lifetime JP2928047B2 (ja) | 1992-04-27 | 1993-04-27 | 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5244914A (ja) |
EP (1) | EP0568323B1 (ja) |
JP (1) | JP2928047B2 (ja) |
KR (1) | KR100221206B1 (ja) |
AT (1) | ATE150968T1 (ja) |
CA (1) | CA2094974C (ja) |
DE (1) | DE69309340T2 (ja) |
DK (1) | DK0568323T3 (ja) |
ES (1) | ES2104056T3 (ja) |
GR (1) | GR3023978T3 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007142132A1 (ja) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Hamamatsu Foundation For Science And Technology Promotion | ポルフィリン(y)の多価金属化合物の新規製造方法 |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5371199B1 (en) * | 1992-08-14 | 1995-12-26 | Univ Pennsylvania | Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor |
US5882328A (en) * | 1995-01-13 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Method to prevent transplant rejection |
US7097826B2 (en) * | 1999-12-23 | 2006-08-29 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
US7078014B2 (en) * | 1999-12-23 | 2006-07-18 | Health Research, Inc. | Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
US6534040B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
US20070224278A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
AU2005209201B2 (en) | 2004-01-20 | 2010-06-03 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
US8591885B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems |
US20050244465A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
US20050244471A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods |
US8673341B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
US8512738B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
US8455656B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-06-04 | Allergan, Inc. | Kinase inhibitors |
US8425929B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
US20050244500A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intravitreal implants in conjuction with photodynamic therapy to improve vision |
US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
US20050244461A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US20050244462A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Devices and methods for treating a mammalian eye |
US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
US20050244478A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods |
US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20050244466A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants |
US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
WO2005110374A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component |
US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US20060052286A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-03-09 | Yale University | Factor VII conjugates for selectively treating neovascularization disorders |
US20060223750A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Allergan, Inc. | Agents and methods for enhancing photodynamic therapy |
US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
US7911053B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-03-22 | Marvell World Trade Ltd. | Semiconductor packaging with internal wiring bus |
US8545806B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
US9050251B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US8256233B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-09-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
US8603495B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
US9060934B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
US20110150765A1 (en) | 2008-10-31 | 2011-06-23 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
US8793075B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9050070B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8563012B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
US8721583B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8545855B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8731841B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8762067B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
US8409376B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-02 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8731840B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US8725420B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8788211B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
US8551506B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
US20100111857A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
US8551505B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
WO2011009020A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Mallinckrodt Inc. | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
KR101769637B1 (ko) | 2009-11-09 | 2017-08-18 | 알러간, 인코포레이티드 | 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
US9371555B2 (en) | 2012-06-01 | 2016-06-21 | Concordia Laboratories Inc. | Lighting systems and methods of using lighting systems for in vitro potency assay for photofrin |
KR20150119254A (ko) | 2013-02-15 | 2015-10-23 | 알러간, 인코포레이티드 | 지속된 약물 전달 임플란트 |
AU2018235945A1 (en) | 2017-03-14 | 2019-10-17 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions related to a tissue factor-targeting IgG3 immunoconjugates |
KR102182630B1 (ko) | 2019-12-19 | 2020-11-24 | 김진왕 | 친환경 스마트 광감작제 및 이를 포함하는 광줄기세포 치료제 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
US4861876A (en) * | 1986-11-26 | 1989-08-29 | Wayne State University | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification |
US5059619A (en) * | 1989-06-14 | 1991-10-22 | Quadra Logic Technologies, Inc. | Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester |
-
1992
- 1992-04-27 US US07/873,860 patent/US5244914A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-27 DE DE69309340T patent/DE69309340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-27 AT AT93303290T patent/ATE150968T1/de active
- 1993-04-27 CA CA002094974A patent/CA2094974C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-27 DK DK93303290.6T patent/DK0568323T3/da active
- 1993-04-27 ES ES93303290T patent/ES2104056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-27 EP EP93303290A patent/EP0568323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-27 JP JP5101601A patent/JP2928047B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-27 KR KR1019930007074A patent/KR100221206B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 US US08/075,227 patent/US5438071A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-02 GR GR970401631T patent/GR3023978T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007142132A1 (ja) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Hamamatsu Foundation For Science And Technology Promotion | ポルフィリン(y)の多価金属化合物の新規製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR930021143A (ko) | 1993-11-22 |
KR100221206B1 (ko) | 1999-10-01 |
DE69309340D1 (de) | 1997-05-07 |
GR3023978T3 (en) | 1997-10-31 |
ATE150968T1 (de) | 1997-04-15 |
JP2928047B2 (ja) | 1999-07-28 |
DE69309340T2 (de) | 1997-07-17 |
US5438071A (en) | 1995-08-01 |
DK0568323T3 (da) | 1997-07-07 |
US5244914A (en) | 1993-09-14 |
CA2094974C (en) | 1996-10-22 |
EP0568323A1 (en) | 1993-11-03 |
ES2104056T3 (es) | 1997-10-01 |
EP0568323B1 (en) | 1997-04-02 |
CA2094974A1 (en) | 1993-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2928047B2 (ja) | 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 | |
EP0468997B1 (en) | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy | |
US4882234A (en) | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture | |
AU664377B2 (en) | Porphycene compounds for photodynamic therapy | |
US5132101A (en) | Acetylene-cumulene porphycene compounds for photodynamic therapy | |
EP1420824B1 (en) | Sulfonated chlorines as photosensitizer | |
CA1257202A (en) | Porphyrins and cancer treatment | |
JP5972171B2 (ja) | 光力学的療法のためのヒト血清アルブミンをベースにしたナノ粒子キャリアシステム | |
JPH04500953A (ja) | 光力学的な治療法に有用な精製されたヘマトポルフィリン二量体および三量体 | |
US4861876A (en) | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification | |
JPH0794392B2 (ja) | 新規なテトラピロ−ルポリアミノモノカルボン酸医薬用組成物 | |
KR102245556B1 (ko) | 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용 | |
DK153948B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige associationsprodukter af (+)-katekin med en aminosyre og eventuelt tillige en anden syre | |
RU2367434C1 (ru) | Фотосенсибилизатор и способ его получения | |
CA2018751C (en) | Stable freeze dried polyhematoporphyrin ether/ester composition | |
JPH11503159A (ja) | 9−置換ポルフィセン類 | |
GB2094142A (en) | Injectable solution containing theophylline and a basic amino acid | |
US5637608A (en) | 9-substituted porphycenes | |
RU2122003C1 (ru) | Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция | |
US20090215851A1 (en) | Method of Preparing a Porphyrin Derivative, a Porphyrin Derivative, Use of Said Porphyrin derivative and a pharmaceutical composition containing said porphyrin derivative | |
KR101620577B1 (ko) | 클로린 유도체를 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19990422 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S631 | Written request for registration of reclamation of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313631 |
|
S633 | Written request for registration of reclamation of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313633 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080514 Year of fee payment: 9 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080514 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090514 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100514 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100514 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110514 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120514 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120514 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130514 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130514 Year of fee payment: 14 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |