JPH06220062A - 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 - Google Patents
安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法Info
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- JPH06220062A JPH06220062A JP5101601A JP10160193A JPH06220062A JP H06220062 A JPH06220062 A JP H06220062A JP 5101601 A JP5101601 A JP 5101601A JP 10160193 A JP10160193 A JP 10160193A JP H06220062 A JPH06220062 A JP H06220062A
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- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】癌あるいは他の症状の治療に有用なポルフィマ
ーナトリウム組成物の提供、および熱的安定性および経
時安定性に優れ、高い活性を保持したこのようなポルフ
ィマー組成物を与える方法を提供する。 【構成】エステル結合の比率を１０％未満に減少させた
下記式に示される２〜８個のポルフィリンユニットから
なる腫瘍組織中に局在および滞留し得るポルフィマーナ
トリウムおよび薬学的に受容可能なキャリアーとを含有
するポルフィマーナトリウム組成物。 及びアセチル化ヘマトポルフィリンをアルカリで処理
し、エステル結合の比率を減少させる工程を含む、ポル
フィマーナトリウム組成物を与える方法。
ーナトリウム組成物の提供、および熱的安定性および経
時安定性に優れ、高い活性を保持したこのようなポルフ
ィマー組成物を与える方法を提供する。 【構成】エステル結合の比率を１０％未満に減少させた
下記式に示される２〜８個のポルフィリンユニットから
なる腫瘍組織中に局在および滞留し得るポルフィマーナ
トリウムおよび薬学的に受容可能なキャリアーとを含有
するポルフィマーナトリウム組成物。 及びアセチル化ヘマトポルフィリンをアルカリで処理
し、エステル結合の比率を減少させる工程を含む、ポル
フィマーナトリウム組成物を与える方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光を利用した動的な治
療に有用な、保存安定性のあるポルフィマーナトリウム
組成物およびそれの改良した製造方法に関する。
療に有用な、保存安定性のあるポルフィマーナトリウム
組成物およびそれの改良した製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポルフィリン化合物、特にヘマトポルフ
ィリンおよびその誘導体混合物であるヘマトポルフィリ
ン誘導体（ＨＰＤ）の使用は、悪性細胞の治療と診断
に、放射線と組み合わせるとしばしば全身的に有用であ
ることが知られている。ポルフィリン類は悪性の組織に
「自然に」局在し、照射するとある特定の波長の光を吸
収し、蛍光の位置により腫瘍を検出する手段を提供す
る。従って、ポルフィリン類を含有する調製物は、その
ような腫瘍組織の診断および検出に有用である。（例え
ば、Kessel, D.ら編、"Porphyrin Photosensitizatio
n", (1983) Plenum Press参照）。加えて、ポルフィリ
ン類はまた、適切な波長の光で照射すると、それらが局
在する細胞または他の組織に対し細胞障害性効果を示す
能力を有する。（例えば、Diamond, I.ら、 Lancet (19
72) 2: 1175-1177; Dougherty, T.J.ら、"The Science
of Photo Medicine" (1982):J.D. ReganおよびJ.A. Par
rish 編、625-638; Dougherty, T.J,ら"Cancer: Princi
ples and Practice of Oncology" (1982) V.T. Devita
Jr.ら編、1836-1844)。 ポルフィリンのこの細胞障害性
効果は、照射による一重項酸素の形成によるものと仮定
されている（Weishaupt, K.R.ら、Cancer Research, (1
976) 36: 2326-2329）。エイズ関連の口内カポジ肉腫の
精製した形態のＨＰＤである、フォトフリン（商標）ポ
ルフィマーナトリウムによる有効な処理が、Schweitze
r, V.G.らのOtolaryngology -- Head and NeckSurgery,
(1990) 102: 639-649に記載されている。
ィリンおよびその誘導体混合物であるヘマトポルフィリ
ン誘導体（ＨＰＤ）の使用は、悪性細胞の治療と診断
に、放射線と組み合わせるとしばしば全身的に有用であ
ることが知られている。ポルフィリン類は悪性の組織に
「自然に」局在し、照射するとある特定の波長の光を吸
収し、蛍光の位置により腫瘍を検出する手段を提供す
る。従って、ポルフィリン類を含有する調製物は、その
ような腫瘍組織の診断および検出に有用である。（例え
ば、Kessel, D.ら編、"Porphyrin Photosensitizatio
n", (1983) Plenum Press参照）。加えて、ポルフィリ
ン類はまた、適切な波長の光で照射すると、それらが局
在する細胞または他の組織に対し細胞障害性効果を示す
能力を有する。（例えば、Diamond, I.ら、 Lancet (19
72) 2: 1175-1177; Dougherty, T.J.ら、"The Science
of Photo Medicine" (1982):J.D. ReganおよびJ.A. Par
rish 編、625-638; Dougherty, T.J,ら"Cancer: Princi
ples and Practice of Oncology" (1982) V.T. Devita
Jr.ら編、1836-1844)。 ポルフィリンのこの細胞障害性
効果は、照射による一重項酸素の形成によるものと仮定
されている（Weishaupt, K.R.ら、Cancer Research, (1
976) 36: 2326-2329）。エイズ関連の口内カポジ肉腫の
精製した形態のＨＰＤである、フォトフリン（商標）ポ
ルフィマーナトリウムによる有効な処理が、Schweitze
r, V.G.らのOtolaryngology -- Head and NeckSurgery,
(1990) 102: 639-649に記載されている。
【０００３】腫瘍の治療と診断のための全身的な使用に
加え、ポルフィリン類は種々の他の治療用途に使用し得
る。例えば、米国特許第4,517,762号と第4,577,636号に
開示されているように、光増感剤は関節硬化の脱髄帯(a
rtherosclerotic plaques)の検出と治療に有用である。
米国特許第4,500,507号と第4,485,806号は、腫瘍造影用
の放射性標識したポルフィリン化合物の使用を記載して
いる。ポルフィリン化合物はまた、米国特許第4,753,95
8号に開示されているように、種々の皮膚病治療に局所
的に使われている。
加え、ポルフィリン類は種々の他の治療用途に使用し得
る。例えば、米国特許第4,517,762号と第4,577,636号に
開示されているように、光増感剤は関節硬化の脱髄帯(a
rtherosclerotic plaques)の検出と治療に有用である。
米国特許第4,500,507号と第4,485,806号は、腫瘍造影用
の放射性標識したポルフィリン化合物の使用を記載して
いる。ポルフィリン化合物はまた、米国特許第4,753,95
8号に開示されているように、種々の皮膚病治療に局所
的に使われている。
【０００４】治療用途として、多くのポルフィリン光増
感剤調製物が開示されている。検出および治療の両方の
目的で光を利用した動的な治療の初期の段階で広く用い
られた光増感剤調製物はヘマトポルフィリンのクルード
な誘導体で、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）また
はリプソン誘導体と呼ばれ、Lipsonら、J. Natl. Cance
r Inst.,(1961) 26 1-8に記載されたように調剤され
る。精製した形態のＨＰＤの単数あるいは複数の活性成
分はDoughertyと共同研究者らにより、米国特許第4,64
9,151号、第4,866,168号、4,889,129号および第4,932,9
34号に開示されたように、ｐＨを調節することにより凝
集を起こさせ、そして回収し、調製された。精製した形
態のこの製品は、「Photofrin porfimer sodium」の商
標名（ポリヘマトポルフィリン エーテル／エステルと
呼ばれる）で、臨床的に使用されてきた。
感剤調製物が開示されている。検出および治療の両方の
目的で光を利用した動的な治療の初期の段階で広く用い
られた光増感剤調製物はヘマトポルフィリンのクルード
な誘導体で、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）また
はリプソン誘導体と呼ばれ、Lipsonら、J. Natl. Cance
r Inst.,(1961) 26 1-8に記載されたように調剤され
る。精製した形態のＨＰＤの単数あるいは複数の活性成
分はDoughertyと共同研究者らにより、米国特許第4,64
9,151号、第4,866,168号、4,889,129号および第4,932,9
34号に開示されたように、ｐＨを調節することにより凝
集を起こさせ、そして回収し、調製された。精製した形
態のこの製品は、「Photofrin porfimer sodium」の商
標名（ポリヘマトポルフィリン エーテル／エステルと
呼ばれる）で、臨床的に使用されてきた。
【０００５】ポルフィマーナトリウム塩は、Dougherty
らにより改変された、Lipsonの方法により調剤される。
要約すると、先ずヘマトポルフィリンを硫酸と酢酸の混
合物で処理し、ヘマトポルフィリン（Ｈｐ）のモノ−と
ジ−酢酸体および、その脱水製品であるヒドロキシエチ
ルビニルジューテロポルフィリン（Ｈｖｄ：hydroxyeth
ylvinyldeutero porphyrin）とプロトポルフィリンを製
造する。この混合物を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理
し、加水分解し、そしてカップリングさせ、ヘマトポル
フィリン誘導体（Ｈｐｄ）を製造する。Ｈｐｄは、Ｈ
ｐ、Ｈｖｄ、プロトポルフィリン、およびポルフィリン
オリゴマーの混合物から成るより高分子量の分画、の混
合物である。Doughertyらの開示中では、このより高分
子量の分画は、ｐＨを約９．５付近に調節し、そして生
成した凝集物をメンブランで濾過し除去して、分離され
た。米国特許第4,649,151号参照。
らにより改変された、Lipsonの方法により調剤される。
要約すると、先ずヘマトポルフィリンを硫酸と酢酸の混
合物で処理し、ヘマトポルフィリン（Ｈｐ）のモノ−と
ジ−酢酸体および、その脱水製品であるヒドロキシエチ
ルビニルジューテロポルフィリン（Ｈｖｄ：hydroxyeth
ylvinyldeutero porphyrin）とプロトポルフィリンを製
造する。この混合物を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理
し、加水分解し、そしてカップリングさせ、ヘマトポル
フィリン誘導体（Ｈｐｄ）を製造する。Ｈｐｄは、Ｈ
ｐ、Ｈｖｄ、プロトポルフィリン、およびポルフィリン
オリゴマーの混合物から成るより高分子量の分画、の混
合物である。Doughertyらの開示中では、このより高分
子量の分画は、ｐＨを約９．５付近に調節し、そして生
成した凝集物をメンブランで濾過し除去して、分離され
た。米国特許第4,649,151号参照。
【０００６】ポルフィマーナトリウムの構造とポルフィ
リンユニットを結合する結合の性質は、しばしば議論の
主題となっていた。BonnettおよびBerenbaum 、Adv. Ex
p. Biol.Med., 160:241 (1983)は、腫瘍局在成分の構造
は、エーテル結合または炭素炭素共有結合で結合した、
二量体またはオリゴマーであり得ると提案した。Doughe
rtyらは、Prog, Clin. Biol. Res., 170:301-314 (198
4)は、高速原子衝撃質量分析(FAB-MS)とＮＭＲスペクト
ルを用い、局在する成分は、ジヘマトポルフィリンエー
テルの異性体である可能性が高いことの証拠を示した。
最近、Kesselとその共同研究者ら、Cancer Res., 47 46
42 (1987)は、ポルフィマーナトリウムの腫瘍局在成分
は、エステルおよびエーテル結合を有するポルフィリン
二量体であり得ると示唆した。しかし、重合体混合物の
存在は除外し得なかった。最近、エーテル結合を有する
ヘマトポルフィリンの二量体、三量体、およびその脱水
生成物は、生物学的に活性であり、ポルフィマーナトリ
ウム中の活性成分であろうと、Pandeyら、Tetrahedron
Lett., 29:4567 (1988)に報告された。エステル結合を
有するヘマトポルフィリン二量体は、生物学的に不活性
で、ポルフィマーナトリウムのマイナーな（副次的な、
微量の）成分に過ぎないことが、Pandeyら、Cancer Re
s., 49: (8) 2042-2047 (1989)で判明した。ポルフィマ
ーナトリウムの高速原子衝撃マススペクトル分析によ
り、現在では、それが１）実際に、互いに結合した２か
ら８個までのポルフィリンユニットを有するオリゴマー
の複雑な混合物であること、そして２）ポルフィリンユ
ニットはヘマトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニル
ジュ−テロポルフィリン、およびプロトポルフィリンユ
ニットである、と考えられている。ポルフィリンユニッ
トは下に示した構造で一般的に例示される様にエーテル
および／またはエステル結合で連結されている：
リンユニットを結合する結合の性質は、しばしば議論の
主題となっていた。BonnettおよびBerenbaum 、Adv. Ex
p. Biol.Med., 160:241 (1983)は、腫瘍局在成分の構造
は、エーテル結合または炭素炭素共有結合で結合した、
二量体またはオリゴマーであり得ると提案した。Doughe
rtyらは、Prog, Clin. Biol. Res., 170:301-314 (198
4)は、高速原子衝撃質量分析(FAB-MS)とＮＭＲスペクト
ルを用い、局在する成分は、ジヘマトポルフィリンエー
テルの異性体である可能性が高いことの証拠を示した。
最近、Kesselとその共同研究者ら、Cancer Res., 47 46
42 (1987)は、ポルフィマーナトリウムの腫瘍局在成分
は、エステルおよびエーテル結合を有するポルフィリン
二量体であり得ると示唆した。しかし、重合体混合物の
存在は除外し得なかった。最近、エーテル結合を有する
ヘマトポルフィリンの二量体、三量体、およびその脱水
生成物は、生物学的に活性であり、ポルフィマーナトリ
ウム中の活性成分であろうと、Pandeyら、Tetrahedron
Lett., 29:4567 (1988)に報告された。エステル結合を
有するヘマトポルフィリン二量体は、生物学的に不活性
で、ポルフィマーナトリウムのマイナーな（副次的な、
微量の）成分に過ぎないことが、Pandeyら、Cancer Re
s., 49: (8) 2042-2047 (1989)で判明した。ポルフィマ
ーナトリウムの高速原子衝撃マススペクトル分析によ
り、現在では、それが１）実際に、互いに結合した２か
ら８個までのポルフィリンユニットを有するオリゴマー
の複雑な混合物であること、そして２）ポルフィリンユ
ニットはヘマトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニル
ジュ−テロポルフィリン、およびプロトポルフィリンユ
ニットである、と考えられている。ポルフィリンユニッ
トは下に示した構造で一般的に例示される様にエーテル
および／またはエステル結合で連結されている：
【０００７】
【化２】
【０００８】この構造式中で、ｎは、０から６の整数で
あり、Ｒはヒドロキシエチル基またはビニル基である。
この組成物は、鎖長の異なるオリゴマーの組み合わせ、
即ちｎが、０、１、２、３、４、５、または６（二量
体、三量体、四量体、など）である化合物の組み合わせ
であることが示されている。加えて、この組成物は、ヘ
マトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロ
ポルフィリン、およびプロトポルフィリンユニット（す
なわち、Ｒヒドロキシエチル基および／またはビニル
基）を含有する。
あり、Ｒはヒドロキシエチル基またはビニル基である。
この組成物は、鎖長の異なるオリゴマーの組み合わせ、
即ちｎが、０、１、２、３、４、５、または６（二量
体、三量体、四量体、など）である化合物の組み合わせ
であることが示されている。加えて、この組成物は、ヘ
マトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロ
ポルフィリン、およびプロトポルフィリンユニット（す
なわち、Ｒヒドロキシエチル基および／またはビニル
基）を含有する。
【０００９】ポルフィリンユニットは、エーテル結合、
あるいはエステル結合の何れを有するかによって異なっ
た環配向で互いに結合し得る。以下の構造式：
あるいはエステル結合の何れを有するかによって異なっ
た環配向で互いに結合し得る。以下の構造式：
【００１０】
【化３】
【００１１】を参照しながら説明すると、ポルフィリン
の環を各々Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤと名付けると、エーテ
ル結合したポルフィリンは、Ａ−Ａ、Ａ−Ｂ、Ｂ−Ａ、
またはＢ−Ｂ方向にのみ結合し得る。エステル結合した
ポルフィリンは、Ａ−Ｃ、Ａ−Ｄ、Ｂ−Ｃ、またはＢ−
Ｄ方向で結合し得る。
の環を各々Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤと名付けると、エーテ
ル結合したポルフィリンは、Ａ−Ａ、Ａ−Ｂ、Ｂ−Ａ、
またはＢ−Ｂ方向にのみ結合し得る。エステル結合した
ポルフィリンは、Ａ−Ｃ、Ａ−Ｄ、Ｂ−Ｃ、またはＢ−
Ｄ方向で結合し得る。
【００１２】従来は、治療用または診断用薬剤としての
ポルフィマーナトリウムの使用は、生成物が比較的不安
定であることが問題点であった。従来技術の方法で調製
したポルフィマーナトリウムは加熱すると、急速に劣化
し、そして室温ではわずか２〜３時間安定であった。従
って、この溶液は一般に凍結保存され、使用直前に解凍
される。
ポルフィマーナトリウムの使用は、生成物が比較的不安
定であることが問題点であった。従来技術の方法で調製
したポルフィマーナトリウムは加熱すると、急速に劣化
し、そして室温ではわずか２〜３時間安定であった。従
って、この溶液は一般に凍結保存され、使用直前に解凍
される。
【００１３】そのような凍結溶液は、多くの明かな欠点
を有する。凍結保存せねばならないため、それは、冷凍
状態で出荷保存せねばならず、特別な冷凍条件の使用を
必要とする。例えば、製品を保冷剤としてのドライアイ
ス等を用いる特別なコンテナ中に入れ出荷する必要があ
った。製品を使用するためのコストおよび方法に加え
て、この点も大きな欠点となる。凍結した溶液は使用す
る時点で、−２０℃に保存されていなければならない。
そしてその温度は、ある種の冷凍庫の運転温度よりも低
いので、特別な冷凍装置が必要となる。さらに、冷凍さ
れた製品は解凍時間を要し、患者に直ちに用いることが
出来ない。
を有する。凍結保存せねばならないため、それは、冷凍
状態で出荷保存せねばならず、特別な冷凍条件の使用を
必要とする。例えば、製品を保冷剤としてのドライアイ
ス等を用いる特別なコンテナ中に入れ出荷する必要があ
った。製品を使用するためのコストおよび方法に加え
て、この点も大きな欠点となる。凍結した溶液は使用す
る時点で、−２０℃に保存されていなければならない。
そしてその温度は、ある種の冷凍庫の運転温度よりも低
いので、特別な冷凍装置が必要となる。さらに、冷凍さ
れた製品は解凍時間を要し、患者に直ちに用いることが
出来ない。
【００１４】製品の不安定性を克服すための種々の方法
が、提案されてきた。米国特許第5,059,619号は、光増
感剤組成物の水溶液の凍結乾燥により得た、ポルフィマ
ーナトリウムの安定な凍結乾燥調製物を開示している。
この調製物は投与前に再構成される。Laiらの米国特許
第4,882,234号は、ｐＨ５から９に緩衝したヘマトポル
フィリンの水溶液を、５から１００時間、６０℃から約
１２０℃の温度で熱処理し得た保存安定性の組成物を開
示している。得られた製品はポルフィマーナトリウムと
は異なる組成を有すると思われ、ポルフィリンの少なく
とも８０重量％をオリゴマー鎖が平均約３から７のエス
テル結合オリゴマーとして含有すると記載している。
が、提案されてきた。米国特許第5,059,619号は、光増
感剤組成物の水溶液の凍結乾燥により得た、ポルフィマ
ーナトリウムの安定な凍結乾燥調製物を開示している。
この調製物は投与前に再構成される。Laiらの米国特許
第4,882,234号は、ｐＨ５から９に緩衝したヘマトポル
フィリンの水溶液を、５から１００時間、６０℃から約
１２０℃の温度で熱処理し得た保存安定性の組成物を開
示している。得られた製品はポルフィマーナトリウムと
は異なる組成を有すると思われ、ポルフィリンの少なく
とも８０重量％をオリゴマー鎖が平均約３から７のエス
テル結合オリゴマーとして含有すると記載している。
【００１５】
【発明の要旨】本発明の目的は、従来技術で示される調
製物に比べ、熱的、経時的に増大した安定性を示すポル
フィマーナトリウム組成物を与えることである。そし
て、該組成物は光を利用した動的な治療剤、診断剤とし
て、高レベルな活性を維持する。本発明のさらなる目的
は、そのような物質を製造する方法、およびそのような
物質を使用する方法である。
製物に比べ、熱的、経時的に増大した安定性を示すポル
フィマーナトリウム組成物を与えることである。そし
て、該組成物は光を利用した動的な治療剤、診断剤とし
て、高レベルな活性を維持する。本発明のさらなる目的
は、そのような物質を製造する方法、およびそのような
物質を使用する方法である。
【００１６】
【発明の構成】本発明では以下の組成物および、その製
造方法が提供され、上記目的が達成される。ヘマトポル
フィリンと酢酸／硫酸との反応から形成される製品（本
明細書では「アセチル化ヘマトポルフィリン組成物」と
呼ぶ）を用い、エステル結合で連結されたポルフィリン
オリゴマーの量（塩基性加水分解を伴う高速液体クロマ
トグラフィー(HPLC)で示される）が１０％未満、好まし
くは４から５％に減少させるような条件下でアルカリと
反応させると、増大した安定性を示すポルフィマーナト
リウム組成物が得られることが判明した。得られた製品
は増大した熱的および経時安定性を有し、そのため保存
期間が長くなる。本発明のポルフィマーナトリウム組成
物は、蛍光性で、感光性であり、普通の組織よりも、腫
瘍組織中に局在し、滞留する能力を有する、生物学的に
活性な組成物であり、その組成物はポルフィリンオリゴ
マーの混合物を含有し、該オリゴマーはエーテル結合と
エステル結合で共有結合的に連結された２から８個のポ
ルフィリン分子を含有し、少なくとも、一つのポルフィ
リン分子は以下の構造式を有する：
造方法が提供され、上記目的が達成される。ヘマトポル
フィリンと酢酸／硫酸との反応から形成される製品（本
明細書では「アセチル化ヘマトポルフィリン組成物」と
呼ぶ）を用い、エステル結合で連結されたポルフィリン
オリゴマーの量（塩基性加水分解を伴う高速液体クロマ
トグラフィー(HPLC)で示される）が１０％未満、好まし
くは４から５％に減少させるような条件下でアルカリと
反応させると、増大した安定性を示すポルフィマーナト
リウム組成物が得られることが判明した。得られた製品
は増大した熱的および経時安定性を有し、そのため保存
期間が長くなる。本発明のポルフィマーナトリウム組成
物は、蛍光性で、感光性であり、普通の組織よりも、腫
瘍組織中に局在し、滞留する能力を有する、生物学的に
活性な組成物であり、その組成物はポルフィリンオリゴ
マーの混合物を含有し、該オリゴマーはエーテル結合と
エステル結合で共有結合的に連結された２から８個のポ
ルフィリン分子を含有し、少なくとも、一つのポルフィ
リン分子は以下の構造式を有する：
【００１７】
【化４】
【００１８】ここで、Ｒはヒドロキシエチル基またはビ
ニル基であり、式に示した結合は、前述の共有結合を形
成する；そして、塩基性加水分解を伴うＨＰＬＣで示さ
れる該組成物中のエステル結合の割合が、１０％未満で
あるという条件下で、その薬学的に受容し得る塩であ
る。
ニル基であり、式に示した結合は、前述の共有結合を形
成する；そして、塩基性加水分解を伴うＨＰＬＣで示さ
れる該組成物中のエステル結合の割合が、１０％未満で
あるという条件下で、その薬学的に受容し得る塩であ
る。
【００１９】本発明で得られるポルフィマーナトリウム
組成物は、既に述べた様に、オリゴマー結合の１０％未
満がＨＰＬＣ分析での塩基性加水分解によりエステル結
合として示されることに特徴がある。これらの組成物
は、アセチル化ヘマトポルフィリン組成物をアルカリと
反応させる工程で、オリゴマーのエステル結合を加水分
解し、製品中のエーテル結合の割合を高くする方法を採
用することで調製される。ポルフィマーナトリウムのエ
ステル含有量は、完全な塩基性に加水分解を伴うＨＰＬ
Ｃの使用で同定し得る。この方法では、エステル結合を
加水分解する塩基処理の前後に製品を分析する。既に述
べた様に、生成物は、従来技術の組成物と比較して、増
大した安定性を示す。
組成物は、既に述べた様に、オリゴマー結合の１０％未
満がＨＰＬＣ分析での塩基性加水分解によりエステル結
合として示されることに特徴がある。これらの組成物
は、アセチル化ヘマトポルフィリン組成物をアルカリと
反応させる工程で、オリゴマーのエステル結合を加水分
解し、製品中のエーテル結合の割合を高くする方法を採
用することで調製される。ポルフィマーナトリウムのエ
ステル含有量は、完全な塩基性に加水分解を伴うＨＰＬ
Ｃの使用で同定し得る。この方法では、エステル結合を
加水分解する塩基処理の前後に製品を分析する。既に述
べた様に、生成物は、従来技術の組成物と比較して、増
大した安定性を示す。
【００２０】従って本発明は、ポルフィマーナトリウム
オリゴマー製品を形成する方法により記述し得る。その
ような方法は、その組成物中の１０重量％未満がエステ
ル結合したオリゴマーとなる様に形成したオリゴマー製
品のエステル結合を加水分解するために、アセチル化ヘ
マトポルフィリン組成物をアルカリと十分な時間、十分
な温度で反応させる工程を含む。あるいは、アセチル化
ヘマトポルフィリン組成物を、好ましくは水酸化ナトリ
ウムとであるアルカリと反応し得、そして、得られた製
品を、エステル結合を加水分解するために、十分な時
間、アルカリ性のｐＨに保持する。
オリゴマー製品を形成する方法により記述し得る。その
ような方法は、その組成物中の１０重量％未満がエステ
ル結合したオリゴマーとなる様に形成したオリゴマー製
品のエステル結合を加水分解するために、アセチル化ヘ
マトポルフィリン組成物をアルカリと十分な時間、十分
な温度で反応させる工程を含む。あるいは、アセチル化
ヘマトポルフィリン組成物を、好ましくは水酸化ナトリ
ウムとであるアルカリと反応し得、そして、得られた製
品を、エステル結合を加水分解するために、十分な時
間、アルカリ性のｐＨに保持する。
【００２１】好ましい実施態様では、調製方法は、16か
ら24時間、室温でアセチル化ヘマトポルフィリン組成物
と0.1から0.2Ｎの水酸化ナトリウムとを反応させる工程
を含む。溶液のｐＨは塩酸で9.4から9.6に調節し、そし
て低分子量成分を除去するために、メンブランフィルタ
ーで透析濾過し、精製する。
ら24時間、室温でアセチル化ヘマトポルフィリン組成物
と0.1から0.2Ｎの水酸化ナトリウムとを反応させる工程
を含む。溶液のｐＨは塩酸で9.4から9.6に調節し、そし
て低分子量成分を除去するために、メンブランフィルタ
ーで透析濾過し、精製する。
【００２２】本発明の別の局面では、エーテル結合した
オリゴマー組成物を主に含有する組成物、およびその光
を利用した動的な治療および診断での使用法が提供され
る。本発明で用いる出発物質は、ヘマトポルフィリン二
塩酸である。ヘマトポルフィリン二塩酸は天然に存在す
る物質「ヘム（heme）」から誘導され、例えばAldrich
Chemical Companyから、商業的に入手し得る。この物質
は、乾燥粉末として、プロトン化塩酸塩の形で入手し得
る。
オリゴマー組成物を主に含有する組成物、およびその光
を利用した動的な治療および診断での使用法が提供され
る。本発明で用いる出発物質は、ヘマトポルフィリン二
塩酸である。ヘマトポルフィリン二塩酸は天然に存在す
る物質「ヘム（heme）」から誘導され、例えばAldrich
Chemical Companyから、商業的に入手し得る。この物質
は、乾燥粉末として、プロトン化塩酸塩の形で入手し得
る。
【００２３】本発明に従えば、Lipsonら、J. Natl. Can
cer Inst., 26: 1-8 (1961); およびDoughertyらの米国
特許4,649,151号の、酢酸化ヘマトポルフィリン組成物
の製造で教示されたように、出発物質のヘマトポルフィ
リン二塩酸を、酢酸／硫酸と反応させる。次に、この組
成物を、アルカリ、好ましくは０．１Ｎ−０．２Ｎの水
酸化ナトリウムと、十分な温度で十分な時間反応させ、
組成物中のエステル結合が、１０％未満、好ましくは４
ー５％未満になるようにエステル結合を加水分解する。
cer Inst., 26: 1-8 (1961); およびDoughertyらの米国
特許4,649,151号の、酢酸化ヘマトポルフィリン組成物
の製造で教示されたように、出発物質のヘマトポルフィ
リン二塩酸を、酢酸／硫酸と反応させる。次に、この組
成物を、アルカリ、好ましくは０．１Ｎ−０．２Ｎの水
酸化ナトリウムと、十分な温度で十分な時間反応させ、
組成物中のエステル結合が、１０％未満、好ましくは４
ー５％未満になるようにエステル結合を加水分解する。
【００２４】一つの実施態様では、アセチル化ヘマトポ
ルフィリンを０．１Ｎの水酸化ナトリウムと少なくとも
１時間、室温で反応させる。この溶液は室温での透析濾
過を用いて精製し、そして４℃で１４から２１日間保存
される。次にこの物質をは透析濾過法により、再精製す
る。
ルフィリンを０．１Ｎの水酸化ナトリウムと少なくとも
１時間、室温で反応させる。この溶液は室温での透析濾
過を用いて精製し、そして４℃で１４から２１日間保存
される。次にこの物質をは透析濾過法により、再精製す
る。
【００２５】別の方法では、アセチル化ヘマトポルフィ
リンを０．１Ｎまたは０．２Ｎのいずれかの水酸化ナト
リウムに溶解させ、そして１６から２４時間、室温で反
応させる。この溶液を室温での透析濾過法、または３５
ー４０℃で透析濾過法を用い精製する。
リンを０．１Ｎまたは０．２Ｎのいずれかの水酸化ナト
リウムに溶解させ、そして１６から２４時間、室温で反
応させる。この溶液を室温での透析濾過法、または３５
ー４０℃で透析濾過法を用い精製する。
【００２６】別の方法では、酢酸化ヘマトポルフィリン
は０．１Ｎまたは０．２Ｎの何れかの水酸化ナトリウム
に溶解させ、そして１時間、３５ー４５℃で反応させ
る。この溶液を次に室温、または３５ー４５℃で透析濾
過法を用い精製する。
は０．１Ｎまたは０．２Ｎの何れかの水酸化ナトリウム
に溶解させ、そして１時間、３５ー４５℃で反応させ
る。この溶液を次に室温、または３５ー４５℃で透析濾
過法を用い精製する。
【００２７】あるいは、アセチル化ヘマトポルフィリン
を０．１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、そして１時
間、室温で反応させる。次に、追加の水酸化ナトリウム
を濃度が０．２Ｎになるように添加し、そしてそのまま
１０ー２４時間保持する、あるいは１Ｎの濃度になるよ
うに添加し、２時間保持する。この溶液を次に室温で透
析濾過法により精製する。
を０．１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、そして１時
間、室温で反応させる。次に、追加の水酸化ナトリウム
を濃度が０．２Ｎになるように添加し、そしてそのまま
１０ー２４時間保持する、あるいは１Ｎの濃度になるよ
うに添加し、２時間保持する。この溶液を次に室温で透
析濾過法により精製する。
【００２８】別の方法では、アセチル化ヘマトポルフィ
リンを０．１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、１時間、
室温で反応させる。この溶液のｐＨを、塩酸で９．６に
調節し、そして得られた混合物を３日間室温で保持す
る。
リンを０．１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、１時間、
室温で反応させる。この溶液のｐＨを、塩酸で９．６に
調節し、そして得られた混合物を３日間室温で保持す
る。
【００２９】上述した各々の変法は、最終溶液がより安
定で、従って１ー４℃で液体状態で、より長期間の保存
を可能とする点で、Doughertyの方法より優っている。
定で、従って１ー４℃で液体状態で、より長期間の保存
を可能とする点で、Doughertyの方法より優っている。
【００３０】安定なポルフィマーナトリウム組成物をの
調製する好ましい実施態様は、現時点ではアセチル化ヘ
マトポルフィリンを０．１Ｎの水酸化ナトリウムと反応
させ、１６ー２４時間反応を起こさせることである。こ
の溶液を次に室温での透析濾過により、精製する。
調製する好ましい実施態様は、現時点ではアセチル化ヘ
マトポルフィリンを０．１Ｎの水酸化ナトリウムと反応
させ、１６ー２４時間反応を起こさせることである。こ
の溶液を次に室温での透析濾過により、精製する。
【００３１】このアセチル化ヘマトポルフィリン組成物
の溶液は、水溶液である。このアルカリ水溶液は一般
に、０．１Ｎ−０．２Ｎの濃度であり、１Ｎまでの濃度
が用い得る。一般に、アセチル化ヘマトポルフィリンと
アルカリ溶液の比は１：５０である。
の溶液は、水溶液である。このアルカリ水溶液は一般
に、０．１Ｎ−０．２Ｎの濃度であり、１Ｎまでの濃度
が用い得る。一般に、アセチル化ヘマトポルフィリンと
アルカリ溶液の比は１：５０である。
【００３２】反応の時間と温度は、関連する。エステル
の加水分解には、高温では短い時間が用いられるが、一
方低温では、より長い時間を要する。アルカリの濃度も
また関連しており、より強いアルカリ濃度では、より短
い反応時間を要する。温度は一般に、室温から、４０ー
４５℃の中程度である。高温は好ましく無い。なぜな
ら、高温では生成物の劣化が起こり易いからである。約
９０％あるいはそれ以上のオリゴマーが、エーテル結合
したオリゴマーであるようにエステル結合を加水分解す
るためには、時間、温度、およびアルカリの強さが適切
でなければならない。この転換は、ＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフィー）分析後の完全な塩基性加水分解の
ような技法によりモニターし得る。望ましい結果を与え
る時間と温度の例は、約４℃で１４ー２１日、室温で１
６ー２４日、３５ー４５℃で１時間、室温で１時間であ
り、ｐＨを９．６に調節し３日間保持し、次に室温で精
製する。
の加水分解には、高温では短い時間が用いられるが、一
方低温では、より長い時間を要する。アルカリの濃度も
また関連しており、より強いアルカリ濃度では、より短
い反応時間を要する。温度は一般に、室温から、４０ー
４５℃の中程度である。高温は好ましく無い。なぜな
ら、高温では生成物の劣化が起こり易いからである。約
９０％あるいはそれ以上のオリゴマーが、エーテル結合
したオリゴマーであるようにエステル結合を加水分解す
るためには、時間、温度、およびアルカリの強さが適切
でなければならない。この転換は、ＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフィー）分析後の完全な塩基性加水分解の
ような技法によりモニターし得る。望ましい結果を与え
る時間と温度の例は、約４℃で１４ー２１日、室温で１
６ー２４日、３５ー４５℃で１時間、室温で１時間であ
り、ｐＨを９．６に調節し３日間保持し、次に室温で精
製する。
【００３３】本発明のオリゴマー製品は、その化学的な
修飾および性質により特徴付け得る。完全には理解され
ていないが、本出願の４ー５頁に記載したように、、こ
の製品は、８個までのポルフィリンユニットを有する混
合物で、そのポルフィリンユニットとしては、ヘマトポ
ルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロポルフ
ィリン、およびプロトポルフィリンユニットが互いに共
有結合的に、エーテルまたはエステル結合で、連結して
いると考えられている。組成物の１０％未満がエステル
結合オリゴマーで構成されるのが本願発明の特徴であ
る。
修飾および性質により特徴付け得る。完全には理解され
ていないが、本出願の４ー５頁に記載したように、、こ
の製品は、８個までのポルフィリンユニットを有する混
合物で、そのポルフィリンユニットとしては、ヘマトポ
ルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロポルフ
ィリン、およびプロトポルフィリンユニットが互いに共
有結合的に、エーテルまたはエステル結合で、連結して
いると考えられている。組成物の１０％未満がエステル
結合オリゴマーで構成されるのが本願発明の特徴であ
る。
【００３４】製品は、完全な塩基性加水分解を伴うＨＰ
ＬＣを用いて、組成のエステル含量を決定し、特徴付け
得る。この方法では、製品はベースラインを確定し、次
に、全てのエステル結合を加水分解するために、１Ｎ水
酸化ナトリウムで１２ー１８時間の様な塩基で完全に処
理し、ＨＰＬＣで分析される。得られた製品を更に一度
ＨＰＬＣで分析する。塩基性加水分解の前後のＨＰＬＣ
クロマトグラムを比較により、元の組成物中のエステル
含有百分率を調べ得る。既に述べた様に、この方法を用
い分析した場合に、１０％未満のエステル結合性オリゴ
マーを含有することが、権利請求した組成物の特徴であ
る。
ＬＣを用いて、組成のエステル含量を決定し、特徴付け
得る。この方法では、製品はベースラインを確定し、次
に、全てのエステル結合を加水分解するために、１Ｎ水
酸化ナトリウムで１２ー１８時間の様な塩基で完全に処
理し、ＨＰＬＣで分析される。得られた製品を更に一度
ＨＰＬＣで分析する。塩基性加水分解の前後のＨＰＬＣ
クロマトグラムを比較により、元の組成物中のエステル
含有百分率を調べ得る。既に述べた様に、この方法を用
い分析した場合に、１０％未満のエステル結合性オリゴ
マーを含有することが、権利請求した組成物の特徴であ
る。
【００３５】本発明がどの様に機能するのかは、いかな
る特定の理論にも拘束されることは望まないが、本発明
者らは、本発明は発明の組成物を得るための一連の反応
に依存すると考えている。最初の反応では、アセチル化
ヘマトポルフィリン組成物は、アルカリと反応した時
に、オリゴマー結合を形成する。形成されたオリゴマー
の一部はエーテル結合であり、そして一部はエステル結
合である。適切な時間、そして適当な条件下で反応を続
けさせると、エステル結合は加水分解し、得られる形成
された生成物は主に、増大した安定性を示すエーテル結
合したオリゴマーである。
る特定の理論にも拘束されることは望まないが、本発明
者らは、本発明は発明の組成物を得るための一連の反応
に依存すると考えている。最初の反応では、アセチル化
ヘマトポルフィリン組成物は、アルカリと反応した時
に、オリゴマー結合を形成する。形成されたオリゴマー
の一部はエーテル結合であり、そして一部はエステル結
合である。適切な時間、そして適当な条件下で反応を続
けさせると、エステル結合は加水分解し、得られる形成
された生成物は主に、増大した安定性を示すエーテル結
合したオリゴマーである。
【００３６】上述した様に、本発明の組成物は増大した
安定性を示す。表１は米国特許第4,649,151号（Dougher
ty法）に開示された従来技術の方法で製造された生成物
の純度を三種の改良法との比較を示す。
安定性を示す。表１は米国特許第4,649,151号（Dougher
ty法）に開示された従来技術の方法で製造された生成物
の純度を三種の改良法との比較を示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】三種の方法は、（ａ）アセチル化ヘマトポ
ルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリウムを２４時間、室
温に保ち反応させ、次に室温で透析濾過を行う；（ｂ）
アセチル化ヘマトポルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを１時間、４０ー４５℃に保ち反応させる；（ｃ）
アセチル化ヘマトポルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを１時間、室温に保ち、１Ｎ塩酸でｐＨを９．６に
調節し、３日間保持し、その後室温で透析濾過を行う；
である。表１中のデータを見れば明かな様に、各場合に
得られた製品の分析結果は、２ー４℃で保管した場合時
間とともにDougherty法の製品は９２％から８６％に劣
化するが、一方種々の改良のそれぞれで得られた製品
は、殆ど劣化しない製品を与えた。
ルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリウムを２４時間、室
温に保ち反応させ、次に室温で透析濾過を行う；（ｂ）
アセチル化ヘマトポルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを１時間、４０ー４５℃に保ち反応させる；（ｃ）
アセチル化ヘマトポルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを１時間、室温に保ち、１Ｎ塩酸でｐＨを９．６に
調節し、３日間保持し、その後室温で透析濾過を行う；
である。表１中のデータを見れば明かな様に、各場合に
得られた製品の分析結果は、２ー４℃で保管した場合時
間とともにDougherty法の製品は９２％から８６％に劣
化するが、一方種々の改良のそれぞれで得られた製品
は、殆ど劣化しない製品を与えた。
【００３９】図１でさらに示した様に、Dougherty法の
製品は時間経過とともに、純度が一定に失われるが、一
方増大した方法、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）で得られ
る製品は２ー４℃で増大した安定性を示す。
製品は時間経過とともに、純度が一定に失われるが、一
方増大した方法、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）で得られ
る製品は２ー４℃で増大した安定性を示す。
【００４０】図２にグラフで示した様に、アセチル化ヘ
マトポルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリウムを室温で
２４時間反応させ、その後室温で透析濾過する好ましい
方法を用いた幾つかの調製物の各々で得られた生成物
は、Dougherty法で得られた生成物に比べ、経時での製
品安定性を保持している。
マトポルフィリンと０．１Ｎ水酸化ナトリウムを室温で
２４時間反応させ、その後室温で透析濾過する好ましい
方法を用いた幾つかの調製物の各々で得られた生成物
は、Dougherty法で得られた生成物に比べ、経時での製
品安定性を保持している。
【００４１】本発明のポルフィマーナトリウムオリゴマ
ー生成物は、注入用の薬学的調製物に処方し得る。その
ような調製物は、薬学的に許容可能な発熱物質を含まな
い水性注入用媒体中に、０．１から約３．０ g/lのポ
ルフィマーナトリウム物質を含有し得る。典型的な調製
物は、約７．０と約８．１の間のｐＨを有し、等張であ
る。それらはまた、いかなる固形汚染物質も実質的に含
有しない。調製物の濃度、ｐＨおよびイオン強度は、即
ち、限外濾過による水の除去、注射用の無菌水のような
液体、注射用の無菌生理食塩水または細菌発育阻止水の
様な液体の添加で、調節し得る。これらの液体は 成書R
emington's Pharmaceutical Sciences,1985,Mack Publi
shing Company 中に明示されている。また、米国薬局方
の水酸化ナトリウムまたは米国薬局方のリン酸等のｐＨ
調節物質を添加により、調節し得る。この薬学的な調製
物を、次に、静脈内注入または筋肉内注入により、患者
に投与するために、無菌条件下で適切なバイアル、瓶、
予め充填した注射器等に包装する。
ー生成物は、注入用の薬学的調製物に処方し得る。その
ような調製物は、薬学的に許容可能な発熱物質を含まな
い水性注入用媒体中に、０．１から約３．０ g/lのポ
ルフィマーナトリウム物質を含有し得る。典型的な調製
物は、約７．０と約８．１の間のｐＨを有し、等張であ
る。それらはまた、いかなる固形汚染物質も実質的に含
有しない。調製物の濃度、ｐＨおよびイオン強度は、即
ち、限外濾過による水の除去、注射用の無菌水のような
液体、注射用の無菌生理食塩水または細菌発育阻止水の
様な液体の添加で、調節し得る。これらの液体は 成書R
emington's Pharmaceutical Sciences,1985,Mack Publi
shing Company 中に明示されている。また、米国薬局方
の水酸化ナトリウムまたは米国薬局方のリン酸等のｐＨ
調節物質を添加により、調節し得る。この薬学的な調製
物を、次に、静脈内注入または筋肉内注入により、患者
に投与するために、無菌条件下で適切なバイアル、瓶、
予め充填した注射器等に包装する。
【００４２】本発明のポルフィマーナトリウムオリゴマ
ー生成物は、そのようなポルフィリンを用いた製品に関
して開示されている様式で、光を利用した動的な治療ま
たは診断に使用し得る。患者に投与される、ポルフィマ
ーナトリウムオリゴマー生成物の量は、約体重１kgあた
り０．１ mgから１０ mgの範囲であり得、好ましい投与
量は体重１kgあたり１から２ mgである。
ー生成物は、そのようなポルフィリンを用いた製品に関
して開示されている様式で、光を利用した動的な治療ま
たは診断に使用し得る。患者に投与される、ポルフィマ
ーナトリウムオリゴマー生成物の量は、約体重１kgあた
り０．１ mgから１０ mgの範囲であり得、好ましい投与
量は体重１kgあたり１から２ mgである。
【００４３】以下の実施例を参考として、本発明をさら
に記載する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施
態様を明らかにする目的のみに示したものであり、添付
の特許請求の範囲に定義した本発明の範囲を限定すると
解釈されるべきではない。
に記載する。これらの実施例は、本発明の好ましい実施
態様を明らかにする目的のみに示したものであり、添付
の特許請求の範囲に定義した本発明の範囲を限定すると
解釈されるべきではない。
【００４４】
【００４５】
【実施例１】アセチル化ヘマトポルフィリン（１重量
部）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０容量部）に溶解
し、室温で１時間攪拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩
酸でｐＨ９．４から９．６に調節した。この溶液を５
μｍフィルターを通して濾過し、次いでその元の容量の
１／４（１２．５部）まで、カットオフ分子量10,000の
メンブランを有する限外濾過で濃縮した。次ぎにこの溶
液を、１２０容量部の水を一定体積に保持し、０．１Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨを９．４から９．６に保った透
析濾過により精製した。この工程もまた、室温で行っ
た。精製後、この溶液を限外濾過器から取り出し、その
元の容量の３／８（１８．８部）に希釈し、１Ｎ塩酸で
ｐＨを７．５から７．７に調節した。そして、この溶液
を４℃で１４から２１日間保存した。保存後、この溶液
を０．１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを９．４から９．
６に調節し、そしてその元の容積の１／４（１２．５
部）に濃縮した。この溶液を上述の様に再精製した。こ
の溶液をその元の容量の３／８（１８．８部）に希釈
し、そして１Ｎ塩酸でｐＨを７．５から７．７に調節し
た。次にこの溶液を分析し、そして必要に応じて水の添
加で、１３から１８ mg/mLの範囲に調節した。この溶液
を次に、０．２２ μｍフィルターを通して保存用ボト
ル中濾過し、１℃から４℃での次の処理迄保存した。
部）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０容量部）に溶解
し、室温で１時間攪拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩
酸でｐＨ９．４から９．６に調節した。この溶液を５
μｍフィルターを通して濾過し、次いでその元の容量の
１／４（１２．５部）まで、カットオフ分子量10,000の
メンブランを有する限外濾過で濃縮した。次ぎにこの溶
液を、１２０容量部の水を一定体積に保持し、０．１Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨを９．４から９．６に保った透
析濾過により精製した。この工程もまた、室温で行っ
た。精製後、この溶液を限外濾過器から取り出し、その
元の容量の３／８（１８．８部）に希釈し、１Ｎ塩酸で
ｐＨを７．５から７．７に調節した。そして、この溶液
を４℃で１４から２１日間保存した。保存後、この溶液
を０．１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを９．４から９．
６に調節し、そしてその元の容積の１／４（１２．５
部）に濃縮した。この溶液を上述の様に再精製した。こ
の溶液をその元の容量の３／８（１８．８部）に希釈
し、そして１Ｎ塩酸でｐＨを７．５から７．７に調節し
た。次にこの溶液を分析し、そして必要に応じて水の添
加で、１３から１８ mg/mLの範囲に調節した。この溶液
を次に、０．２２ μｍフィルターを通して保存用ボト
ル中濾過し、１℃から４℃での次の処理迄保存した。
【００４６】
【実施例２】アセチル化ヘマトポルフィリン（１重量
部）を、０．１Ｎまたは０．２Ｎ水酸化ナトリウム（５
０容量部）に溶解し、そして室温で１６から２４時間攪
拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ９．４から
９．６に調節した。この溶液を５μｍフィルターを通し
て濾過し、そして次にその元の容量の１／４（１２．５
部）に、カットオフ分子量10,000のメンブランを有する
限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、室温または３５
℃から４５℃で、１２０容量部の水を一定体積に保持
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを９．４から９．
６に保った透析濾過により精製した。精製後、この溶液
を限外濾過器から取り出し、その元の容量の３／８（１
８．８部）に希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを７．５から７．
７に調節した。次にこの溶液を分析し、必要に応じて水
の添加で、１３から１８ mg/mLの範囲に調節した。この
溶液を次に、０．２２ μｍフィルターを通して１から
４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の処理迄保存し
た。
部）を、０．１Ｎまたは０．２Ｎ水酸化ナトリウム（５
０容量部）に溶解し、そして室温で１６から２４時間攪
拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ９．４から
９．６に調節した。この溶液を５μｍフィルターを通し
て濾過し、そして次にその元の容量の１／４（１２．５
部）に、カットオフ分子量10,000のメンブランを有する
限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、室温または３５
℃から４５℃で、１２０容量部の水を一定体積に保持
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを９．４から９．
６に保った透析濾過により精製した。精製後、この溶液
を限外濾過器から取り出し、その元の容量の３／８（１
８．８部）に希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを７．５から７．
７に調節した。次にこの溶液を分析し、必要に応じて水
の添加で、１３から１８ mg/mLの範囲に調節した。この
溶液を次に、０．２２ μｍフィルターを通して１から
４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の処理迄保存し
た。
【００４７】
【実施例３】アセチル化ヘマトポルフィリン（１重量
部）を、０．１Ｎまたは０．２Ｎ水酸化ナトリウム（５
０容量部）に溶解し、そして３５℃から４５℃で１時間
攪拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ９．４か
ら９．６に調節した。この溶液を５ μｍフィルターを
通して濾過し、そこで次にその元の容量の１／４（１
２．５部）に、カットオフ分子量10,000のメンブランを
有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、室温また
は３５℃から４５℃で、１２０容量部の水を一定体積に
保持し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム液でｐＨを９．４か
ら９．６に保った透析濾過により精製した。精製後、こ
の溶液を限外濾過器から取り出し、その元の容量の３／
８（１８．８部）に希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを７．５か
ら７．７に調節した。この溶液を次に分析し、そして必
要に応じて水の添加で、１３から１８mg/mLの範囲に調
節した。この溶液を０．２２μｍフィルターを通して１
から４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の処理迄保存
した。
部）を、０．１Ｎまたは０．２Ｎ水酸化ナトリウム（５
０容量部）に溶解し、そして３５℃から４５℃で１時間
攪拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ９．４か
ら９．６に調節した。この溶液を５ μｍフィルターを
通して濾過し、そこで次にその元の容量の１／４（１
２．５部）に、カットオフ分子量10,000のメンブランを
有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、室温また
は３５℃から４５℃で、１２０容量部の水を一定体積に
保持し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム液でｐＨを９．４か
ら９．６に保った透析濾過により精製した。精製後、こ
の溶液を限外濾過器から取り出し、その元の容量の３／
８（１８．８部）に希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを７．５か
ら７．７に調節した。この溶液を次に分析し、そして必
要に応じて水の添加で、１３から１８mg/mLの範囲に調
節した。この溶液を０．２２μｍフィルターを通して１
から４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の処理迄保存
した。
【００４８】
【実施例４】アセチル化ヘマトポルフィリン（１重量
部）を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０容量部）に溶
解し、そして室温で１時間攪拌した。次に水酸化ナトリ
ウムを添加し、最初の水酸化ナトリウムとこの添加によ
る全体の濃度を１．１Ｎ（NaOH２部）または０．２Ｎ
（NaOH ０．２部）とした。次にこの溶液を１．１Ｎ Na
OHについては２時間、０．２Ｎ NaOHについては２４時
間攪拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ９．４
から９．６に調節した。この溶液を５ μｍフィルター
を通して濾過し、そして次にその元の容量の１／４（１
２．５部）に、カットオフ分子量10,000のメンブランを
有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、１２０容
量部の水を一定体積に保持し、０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム液でｐＨを９．４から９．６に保った透析濾過により
精製した。この工程もまた、室温で行った。精製後、こ
の溶液を限外濾過器より取り出し、その元の容量の３／
８（１８．８部）に希釈し、そして１Ｎ塩酸でｐＨを
７．５から７．７に調節する。次にこの溶液を分析し、
必要に応じて水の添加で、１３から１８ mg/mLの範囲に
調節した。この溶液を次に、０．２２ μｍフィルター
を通して１から４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の
処理迄保存した。
部）を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０容量部）に溶
解し、そして室温で１時間攪拌した。次に水酸化ナトリ
ウムを添加し、最初の水酸化ナトリウムとこの添加によ
る全体の濃度を１．１Ｎ（NaOH２部）または０．２Ｎ
（NaOH ０．２部）とした。次にこの溶液を１．１Ｎ Na
OHについては２時間、０．２Ｎ NaOHについては２４時
間攪拌した。攪拌後、この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ９．４
から９．６に調節した。この溶液を５ μｍフィルター
を通して濾過し、そして次にその元の容量の１／４（１
２．５部）に、カットオフ分子量10,000のメンブランを
有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、１２０容
量部の水を一定体積に保持し、０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム液でｐＨを９．４から９．６に保った透析濾過により
精製した。この工程もまた、室温で行った。精製後、こ
の溶液を限外濾過器より取り出し、その元の容量の３／
８（１８．８部）に希釈し、そして１Ｎ塩酸でｐＨを
７．５から７．７に調節する。次にこの溶液を分析し、
必要に応じて水の添加で、１３から１８ mg/mLの範囲に
調節した。この溶液を次に、０．２２ μｍフィルター
を通して１から４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の
処理迄保存した。
【００４９】
【実施例５】アセチル化ヘマトポルフィリン（１重量
部）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０容量部）に溶解
し、そして室温で１時間攪拌した。攪拌後、この溶液を
１Ｎ塩酸でｐＨ９．４から９．６に調節し、室温で３日
間保持した。保持期間後、この溶液を５ μｍフィルタ
ーを通して濾過し、そして次にその元の容量の１／４
（１２．５部）に、カットオフ分子量10,000のメンブラ
ンを有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、１２
０容量部の水を一定体積に保持し、０．１Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨを９．４から９．６に保った透析濾過によ
り精製した。この工程もまた、室温で行った。精製後、
この溶液を限外濾過器から取り出し、その元の容量の３
／８（１８．８部）まで希釈し、そこで１Ｎの塩酸でｐ
Ｈを７．５から７．７に調節した。次にこの溶液を分析
し、必要に応じて水の添加で１３から１８ mg/mLの範囲
に調節した。この溶液を次に０．２２ μｍフィルター
を通して１から４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の
処理迄保存した。
部）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０容量部）に溶解
し、そして室温で１時間攪拌した。攪拌後、この溶液を
１Ｎ塩酸でｐＨ９．４から９．６に調節し、室温で３日
間保持した。保持期間後、この溶液を５ μｍフィルタ
ーを通して濾過し、そして次にその元の容量の１／４
（１２．５部）に、カットオフ分子量10,000のメンブラ
ンを有する限外濾過で濃縮した。この溶液を次に、１２
０容量部の水を一定体積に保持し、０．１Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨを９．４から９．６に保った透析濾過によ
り精製した。この工程もまた、室温で行った。精製後、
この溶液を限外濾過器から取り出し、その元の容量の３
／８（１８．８部）まで希釈し、そこで１Ｎの塩酸でｐ
Ｈを７．５から７．７に調節した。次にこの溶液を分析
し、必要に応じて水の添加で１３から１８ mg/mLの範囲
に調節した。この溶液を次に０．２２ μｍフィルター
を通して１から４℃での保存用ボトル中に濾過し、次の
処理迄保存した。
【００５０】癌および他の症状の光を利用した動的治療
に有用な保存安定性のポルフィマーナトリウム（エーテ
ル／エステル結合したポリヘマトポルフィリン）組成物
が提供された。この組成物は、エステル結合したポルフ
ィリンオリゴマーの百分率が１０％未満であることで特
徴付けられる。アセチル化ヘマトポルフィリンをアルカ
リと十分な時間、および温度で処理し、エステル結合で
連結したポルフィリンオリゴマーの組成物の量が組成物
の１０％未満に減少させる、このような組成物を調剤す
るための改良方法もまた提供された。
に有用な保存安定性のポルフィマーナトリウム（エーテ
ル／エステル結合したポリヘマトポルフィリン）組成物
が提供された。この組成物は、エステル結合したポルフ
ィリンオリゴマーの百分率が１０％未満であることで特
徴付けられる。アセチル化ヘマトポルフィリンをアルカ
リと十分な時間、および温度で処理し、エステル結合で
連結したポルフィリンオリゴマーの組成物の量が組成物
の１０％未満に減少させる、このような組成物を調剤す
るための改良方法もまた提供された。
【図１】本発明の組成物の２から４℃での経時安定性を
従来技術の組成物と比較して示すグラフである。
従来技術の組成物と比較して示すグラフである。
【図２】アセチル化ヘマトポルフィリン組成物をアルカ
リと２４時間反応させて得られる組成物の、４℃での経
時安定性を従来技術の組成物と比較して示すグラフであ
る。
リと２４時間反応させて得られる組成物の、４℃での経
時安定性を従来技術の組成物と比較して示すグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーブン エル． クラウス アメリカ合衆国 ニュージャージー，マン ビル，サウス セブンス アベニュー 134 (72)発明者 マイケル ジェイ． パステル アメリカ合衆国 ニューヨーク，ハイラン ド ミルズ，シーダー ロード ７ (72)発明者 レイナー ケイ． ザワツキー 中華人民共和国 フーペイ 4300074，エ イチ．ユー． エスティー． ウーハン, フォーリン ゲスト ハウス ナンバー ２
Claims (8)
- 【請求項１】エーテルおよびエステル共有結合を有する
ポルフィリンオリゴマーを含有する、ポルフィマーナト
リウム薬剤組成物であって、 １０％未満のポルフィリンオリゴマーがエステル結合で
結合し、 薬学的に許容可能なキャリアと共に用いられる、 薬剤組成物。 - 【請求項２】蛍光性、感光性であり、正常組織よりも、
腫瘍組織中に局在、滞留する能力を有する生物学的に活
性な組成物であって、 該組成物はポルフィリンオリゴマーの混合物を含有し、
該オリゴマーは、エーテルおよびエステル結合で共有結
合的に連結された、２から８個のポルフィリン分子を含
有し、少なくとも１つのポルフィリン分子が以下の構造
を有する： 【化１】 ここで、Ｒはヒドロキシエチル基または、ビニル基であ
る；そして、 該組成物中のエステル結合の割合が１０％未満であると
いう条件で、図に示した結合は該共有結合、およびその
薬学的に受容できる塩を形成する、 組成物。 - 【請求項３】エーテルおよびエステル結合を有するポル
フィリンオリゴマーを含有するポルフィマーナトリウム
薬剤組成物の調製方法であって、 アセチル化ヘマトポルフィリンとアルカリとを十分な時
間、十分な温度で処理し、エステル結合で連結されたポ
ルフィリンオリゴマーの量を組成物の１０％未満に減少
させる工程、 を包含する方法。 - 【請求項４】前記アルカリが、水酸化ナトリウムであ
る、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】アセチル化ヘマトポルフィリンを水酸化ナ
トリウムと反応させ、ポルフィマーナトリウム組成物を
調製する方法において、 アセチル化ヘマトポルフィリンを０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウムと少なくとも１時間接触させる工程；該溶液を４℃
で１４から２１日間保存する工程；および透析濾過によ
り精製する工程；を含む方法。 - 【請求項６】アセチル化ヘマトポルフィリンを水酸化ナ
トリウムと反応させ、ポルフィマーナトリウムを調製す
る方法において、 アセチル化ヘマトポルフィリンを少なくとも０．１Ｎの
水酸化ナトリウムと１６時間から２４時間、４５℃未満
の温度で接触させる工程；および４５℃未満の温度で透
析濾過により精製する工程；を含む方法。 - 【請求項７】アセチル化ヘマトポルフィリンを水酸化ナ
トリウムと反応させ、ポルフィマーナトリウムを調製す
る方法において、 アセチル化ヘマトポルフィリンを少なくとも０．１Ｎの
水酸化ナトリウムと少なくとも１時間接触させる工程；
該水酸化ナトリウムの濃度を、２から２４時間かけて少
なくとも０．２Ｎから１Ｎ未満まで増加させる工程；お
よび室温で透析濾過する工程；を含む方法。 - 【請求項８】請求項３、４、５、６あるいは７の方法に
より調製される、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/873,860 US5244914A (en) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
| US07/873,860 | 1992-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06220062A true JPH06220062A (ja) | 1994-08-09 |
| JP2928047B2 JP2928047B2 (ja) | 1999-07-28 |
Family
ID=25362473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5101601A Expired - Lifetime JP2928047B2 (ja) | 1992-04-27 | 1993-04-27 | 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5244914A (ja) |
| EP (1) | EP0568323B1 (ja) |
| JP (1) | JP2928047B2 (ja) |
| KR (1) | KR100221206B1 (ja) |
| AT (1) | ATE150968T1 (ja) |
| CA (1) | CA2094974C (ja) |
| DE (1) | DE69309340T2 (ja) |
| DK (1) | DK0568323T3 (ja) |
| ES (1) | ES2104056T3 (ja) |
| GR (1) | GR3023978T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007142132A1 (ja) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Hamamatsu Foundation For Science And Technology Promotion | ポルフィリン（ｙ）の多価金属化合物の新規製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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