JPH06211770A - Cyanoamidine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】発明の背景 [0001] Background of the Invention
【産業上の利用分野】本発明は、心筋梗塞、心不全など
の心疾患に伴って起こる不整脈に対して有効なクラスII
I 抗不整脈薬として期待されうるシアノアミジン誘導体
に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention provides a class II effective against arrhythmia caused by heart diseases such as myocardial infarction and heart failure.
I It relates to a cyanoamidine derivative which can be expected as an antiarrhythmic drug.
【０００２】[0002]
【従来の技術】不整脈は、心筋梗塞や心不全のような心
臓疾病に伴い発生することが多く、重篤な場合には、心
室頻拍、心室細動に至り、突然死を引き起こすことも知
られている。現在、いろいろな抗不整脈薬が臨床の場で
用いられているが、満足しうる効果と高い安全性の双方
を有している薬剤は、未だ得られていない。ボーンウィ
リアムス（Vaughan-Williams）の分類によれば、クラス
Ｉ抗不整脈薬は、活動電位の最大立ち上り速度（Ｖmax
）の選択的な阻害を引き起こすナトリウムチャンネル
ブロッカーであるとされているが、これらは、心室細動
の予防に対する効果は十分でなく、また安全面において
も心筋収縮力を抑制し易い上に、伝導抑制による催不整
脈作用が問題となっている。最近発表されたCardiac Ar
rhythmia Suppression Trial Study （ニューイングラ
ンド ジャーナル オブ メディスン，１９８９，３２
１，４０６）によれば、クラスＩｃに分類される抗不整
脈薬は、プラセボに比較して死亡率を高めたと報告され
ている。2. Description of the Related Art Arrhythmias often occur in association with heart diseases such as myocardial infarction and heart failure. In severe cases, it is known that ventricular tachycardia and ventricular fibrillation lead to sudden death. ing. Currently, various antiarrhythmic drugs are used in clinical settings, but no drug having both satisfactory effect and high safety has been obtained yet. According to the Vaughan-Williams classification, class I antiarrhythmic drugs are defined as maximum rise rates of action potentials (Vmax).
) Is a sodium channel blocker that induces selective inhibition of acetylcholine, but these are not sufficiently effective in preventing ventricular fibrillation, and in terms of safety, it is easy to suppress myocardial contraction and The arrhythmogenic effect of suppression is a problem. Cardiac Ar recently announced
rhythmia Suppression Trial Study (New England Journal of Medicine, 1989, 32)
1 , 406), it has been reported that antiarrhythmic drugs classified as class Ic have increased mortality compared with placebo.
【０００３】クラスIIおよびIVにそれぞれ分類されるβ
‐アドレノ受容体遮断薬およびカルシウムブロッカー
は、ある種の不整脈には有効だがその適応範囲はせま
く、また、心臓機能を低下させる性質を有しているた
め、心臓に器質的疾患のある患者にとっては禁忌である
という欠点を有している。安全性については、これらは
クラスＩ抗不整脈薬よりも一般的に高いとされている。Β classified into Class II and IV respectively
-Adrenoreceptor blockers and calcium blockers are effective for some types of arrhythmia but have a limited range of application and have the property of impairing cardiac function. It has the drawback of being contraindicated. Regarding safety, these are generally said to be higher than class I antiarrhythmic drugs.
【０００４】一方、クラスIII 抗不整脈薬は、深刻なＶ
max の低下を起こさず活動電位持続時間（ＡＰＤ）を選
択的に延長させ、有効不応期（ＥＲＰ）も延長させうる
薬物である。この分類の薬剤で公知のものは多くなく、
例えば、ソタロール（sotalol ）、アミオダロン（amio
darone）などが知られているだけである。ソタロールは
この分類に属するとされていても、心機能を低下させる
クラスIIの作用も有しているので、心臓機能の低下して
いる人や感受性の高い患者にとっては禁忌の場合があ
る。アミオダロンもその効果についての報告はあるが、
副作用が強いので、その使用は限定されている。これら
に対して純粋なクラスIII 抗不整脈薬は、クラスＩに見
られるような活動電位阻害による心筋機能低下、あるい
は不整脈の誘発も少ないほか、心室細動の予防にも有効
であると考えられており、この面からもクラスIII に分
類される抗不整脈剤の開発が要望されている。On the other hand, class III antiarrhythmic drugs are associated with severe V
It is a drug that can selectively prolong action potential duration (APD) and prolong effective refractory period (ERP) without lowering max. There are not many known drugs in this category,
For example, sotalol, amiodarone (amio)
darone) etc. are only known. Even though sotalol is said to belong to this category, it also has class II effects that impair cardiac function and may therefore be contraindicated for those with impaired cardiac function or susceptible patients. Amiodarone has been reported to be effective, but
Its side effects are so strong that its use is limited. On the other hand, a pure Class III antiarrhythmic drug is unlikely to induce myocardial hypofunction or arrhythmia due to action potential inhibition as seen in Class I, and is also considered to be effective in preventing ventricular fibrillation. Therefore, also from this aspect, development of antiarrhythmic drugs classified into Class III is demanded.
【０００５】発明の概要 [0005] Summary of the Invention
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の要望
に答えうるクラスIII の抗不整脈作用を有する新規化合
物を提供することを主たる目的とするものである。SUMMARY OF THE INVENTION The main object of the present invention is to provide a novel compound having class III antiarrhythmic activity which can meet the above-mentioned needs.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明は、特定の構造を
有するシアノアミジン誘導体および薬学的に許容されう
るその塩によって上記目的を達成させたものである。す
なわち、本発明の化合物は、次式〔Ｉ〕で表わされるシ
アノアミジン誘導体および薬学的に許容されうるその塩
である。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has achieved the above object by a cyanoamidine derivative having a specific structure and a pharmaceutically acceptable salt thereof. That is, the compound of the present invention is a cyanoamidine derivative represented by the following formula [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化２】 〔式中、Ｘは、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｍｅおよびイ
ミダゾール基を表わし、Ｒ、Ｒ′は、それぞれ水素原
子、炭素数１−５の低級アルキル基を表わし、ＲとＲ′
は結合してピペラジン環を形成してもよく、Ｚは、ＣＨ
２、Ｓ、Ｏを表わし、Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ
２Ｍｅ、炭素数１−３の低級アシルアミドを表わし、ｎ
は、２−４の整数を表わし、およびｍは、１−３の整数
を表わす。〕 本発明は、上記の化合物の抗不整脈薬としての用途にも
関する。すなわち、本発明による抗不整脈薬は、上記の
シアノアミジン誘導体および薬学的に許容されうるその
塩の１種またはそれ以上を有効成分として含むものであ
る。[Chemical 2] [In the formula, X represents NO 2 , CN, NHSO 2 Me and an imidazole group, R and R'represent a hydrogen atom and a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R and R '
May combine with each other to form a piperazine ring, and Z is CH.
2 , S and O are represented, and Y is NO 2 , NH 2 and NHSO.
2 Me, a lower acylamide having 1 to 3 carbon atoms,
Represents an integer of 2-4, and m represents an integer of 1-3. The present invention also relates to the use of the above compound as an antiarrhythmic drug. That is, the antiarrhythmic drug according to the present invention contains, as an active ingredient, one or more of the above-mentioned cyanoamidine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００７】発明の具体的説明 シアノアミジン誘導体およびその塩 本発明によるシアノアミジン誘導体は、次式〔Ｉ〕で表
わされるものである。 Detailed Description of the Invention Cyanoamidine Derivatives and Salts Thereof The cyanoamidine derivative according to the present invention is represented by the following formula [I].
【化３】 [Chemical 3]
【０００８】また、式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、塩
基性の窒素原子を有しているので、この位置における酸
付加塩があり得る。酸付加塩を形成しうる酸としては、
薬学的に許容されうるもの、例えば塩酸、硫酸等の無機
酸、およびクエン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、コハク酸、酢酸、酒石酸等の有機酸をあげることが
できる。従って、式〔Ｉ〕で表わされる化合物の薬学的
に許容されうる塩も本発明の化合物の範囲内のものであ
る。Further, since the compound represented by the formula [I] has a basic nitrogen atom, an acid addition salt at this position may be present. As the acid capable of forming an acid addition salt,
Examples thereof include pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, succinic acid, acetic acid and tartaric acid. Therefore, the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula [I] is also within the scope of the compound of the present invention.
【０００９】また、式〔Ｉ〕で表わされる化合物のう
ち、ｎが２または３であり、ｍが１または２である化合
物が本発明において特に好ましいといえる。これら特に
好ましい化合物の例としては、次に示すものがあげられ
る。なお、末尾の（ ）中に対応する実施例を付記して
ある。 ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（例１２） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ア
ミノ〕プロピル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジ
ン（例１３） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサミジ
ン（例１４） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサミジ
ン（例１５） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ア
ミノ〕プロピル〕‐４‐メタンスルホニルアミノフェニ
ルカルボキサミジン（例１６） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカル
ボキサミジン（例１７） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカル
ボキサミジン（例１８） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アセチルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェ
ニルカルボキサミジン（例１９） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサ
ミジン（例２０） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル
カルボキサミジン（例２１） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（例２２） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐シアノフェニルカルボキサミジン（例２３） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェノキシ）エチル〕
アミノ〕プロピル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐
イル）フェニルカルボキサミジン（例２４） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（例２５） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル
カルボキサミジン（例２６） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサ
ミジン（例２７） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェノキシ）エチル〕
アミノ〕プロピル〕‐４‐シアノフェニルカルボキサミ
ジン（例２８） ・１‐〔２‐（４′‐アミノフェニル）エチル〕‐４‐
〔１‐シアノイミノ‐１‐〔４‐（１Ｈ‐イミダゾール
‐１‐イル）フェニル〕メチル〕ピペラジン（例２９） ・１‐〔２‐（４′‐メタンスルホニルアミノフェニ
ル）エチル〕‐４‐〔１‐シアノイミノ‐１‐〔４‐
（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル〕メチル〕
ピペラジン（例３０） ・１‐〔２‐（４′‐アミノフェニル）エチル〕‐４‐
〔１‐シアノイミノ‐１‐（４‐ニトロフェニル）メチ
ル〕ピペラジン（例３１） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（例３２） ・Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカル
ボキサミジン（例３３）Further, among the compounds represented by the formula [I], the compound in which n is 2 or 3 and m is 1 or 2 can be said to be particularly preferable in the present invention. Examples of these particularly preferable compounds include the following. In addition, the corresponding examples are added in the parentheses at the end. .N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4-Nitrophenylcarboxamidine (Example 12) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitrophenylcarboxamidine (Example 13) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4-Methanesulfonylaminophenylcarboxamidine (Example 14) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Aminophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4-Methanesulfonylaminophenylcarboxamidine (Example 15) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenyl) ethyl] amino] propyl] -4-methanesulfonylaminophenylcarboxamidine (Example 16) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Aminophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (Example 17) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (Example 18) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Acetylaminophenyl) ethyl] amino] propyl] -4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (Example 19) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl- N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4-methanesulfonylaminophenylcarboxamidine (Example 20) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (Example 21) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N -[2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4-nitrophenylcarboxamidine (Example 22) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4-cyanophenylcarboxamidine (Example 23) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenoxy) ethyl]
Amino] propyl] -4- (1H-imidazol-1-
Ill) phenylcarboxamidine (Example 24) N-cyano-N '-[3- [N-methyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4-nitrophenylcarboxamidine (Example 25) N-cyano-N '-[3- [N-methyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (Example 26) N-cyano-N '-[3- [N-methyl-N -[2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] -4-methanesulfonylaminophenylcarboxamidine (Example 27) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenoxy) ethyl]
Amino] propyl] -4-cyanophenylcarboxamidine (Example 28) 1- [2- (4'-aminophenyl) ethyl] -4-
[1-cyanoimino-1- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] methyl] piperazine (Example 29) 1- [2- (4'-methanesulfonylaminophenyl) ethyl] -4- [1 -Cyanoimino-1- [4-
(1H-Imidazol-1-yl) phenyl] methyl]
Piperazine (Example 30) 1- [2- (4'-aminophenyl) ethyl] -4-
[1-Cyanoimino-1- (4-nitrophenyl) methyl] piperazine (Example 31) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenylthio) ethyl] amino] propyl] -4-nitrophenylcarboxamidine (Example 32) N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (Example 33)
【００１０】シアノアミジン誘導体の製造 式〔Ｉ〕で表わされる本発明の化合物は、多数の反応経
路により製造されうるが、例えば以下のＡ）およびＢ）
の反応経路によって製造することができる。反応経路
Ａ） この経路は、一般的に次の様に示される。 Production of Cyanoamidine Derivatives The compounds of the present invention represented by the formula [I] can be produced by a number of reaction routes, for example, the following A) and B).
Can be produced by the reaction route of. Reaction pathway A) This pathway is generally shown as follows.
【化４】 この製法は、二工程から成る。第一の工程は、フタルイ
ミド体（１）よりアミン（２）への変換である。この反
応は、種々のアルコール溶媒、好ましくはメタノール、
エタノール中でヒドラジン一水和物と共に加熱すること
により達成することができる。第二の工程は、アミン
（２）とシアノイミデート体（３）との縮合であり、こ
の反応は、種々の溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド等の中で室温にて行なうことにより達成することがで
き、化合物（４）を得る。生成物は、常法により単離精
製する。[Chemical 4] This process consists of two steps. The first step is the conversion of the phthalimide derivative (1) to the amine (2). This reaction is carried out with various alcohol solvents, preferably methanol,
This can be achieved by heating with hydrazine monohydrate in ethanol. The second step is the condensation of the amine (2) with the cyanoimidate (3), which is carried out at room temperature in various solvents such as methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, etc. The compound (4) can be obtained. The product is isolated and purified by a conventional method.
【００１１】ここにおいて、原料である化合物（１）
は、多数の方法により合成されうるが、代表的な例を示
せば、以下の通りである。Here, the compound (1) as a raw material
Can be synthesized by a number of methods, but a representative example is as follows.
【化５】 この合成法は、二工程から成っており、第一の工程は、
アミン体（５）とブロミド体（６）の縮合反応である。
この反応は、種々の非プロトン性溶媒、好ましくはジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル中で、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下５０〜１５０℃で
加熱することにより実施し、化合物（７）を得る。次い
でこの化合物（７）を塩化メチレン、クロロホルム等の
溶媒中硝酸、発煙硝酸などと反応させることによりニト
ロ化を行ない、化合物（８）を得る（第二の工程）。生
成物は、常法により単離精製する。[Chemical 5] This synthetic method consists of two steps, the first step is
It is a condensation reaction of an amine body (5) and a bromide body (6).
This reaction is carried out by heating at 50 to 150 ° C. in various aprotic solvents, preferably dimethylformamide, acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate or the like, to obtain a compound (7). Then, this compound (7) is reacted with nitric acid, fuming nitric acid, etc. in a solvent such as methylene chloride or chloroform to carry out nitration to obtain compound (8) (second step). The product is isolated and purified by a conventional method.
【００１２】また、他の原料であるシアノイミデート体
（３）は、一般的には以下の様にして合成する。The cyanoimidate compound (3) which is another raw material is generally synthesized as follows.
【化６】 この合成法は、二工程から成っており、最初の工程は、
ベンゾニトリル誘導体（９）よりイミデート体（１０）
への変換である。この反応は、酸性条件下あるいは塩基
性条件下のいずれにおいても進行する。酸性条件下で
は、種々のアルコール中にベンゾニトリル誘導体（９）
を溶解し、塩化水素ガスを氷冷下に飽和させ、室温にて
１〜３０時間撹拌することによりイミデート体（１０）
を得る。この反応の際、溶解補助剤として、ジメチルホ
ルムアミド、種々のエーテル系溶媒、芳香族系溶媒、ハ
ロゲン系溶媒を用いることができる。また、アルカリ条
件下では、ベンゾニトリル試導体（９）を種々のアルコ
ールに溶解し、１〜５モル％のナトリウムメトキシドを
加え、５〜３０時間室温にて撹拌することによりイミデ
ート体（１０）を得る。イミデート体（１０）は不安定
なため精製せずに、第二の工程に用いる。第二の工程
は、イミデート体（１０）よりシアノイミデート体
（３）への変換である。イミデート体（１０）をアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、こ
れにシアナミドおよび種々の割合のリン酸バッファーを
加えて、室温にて０．５〜３日間撹拌することによりシ
アノイミデート体（３）を得る。生成物は、常法により
単離精製する。[Chemical 6] This synthetic method consists of two steps, the first step is
From benzonitrile derivative (9), imidate compound (10)
Is a conversion to. This reaction proceeds under either acidic conditions or basic conditions. Benzonitrile derivatives (9) in various alcohols under acidic conditions
Was dissolved, hydrogen chloride gas was saturated with ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 to 30 hours to give an imidate compound (10)
To get In this reaction, dimethylformamide, various ether solvents, aromatic solvents and halogen solvents can be used as a solubilizing agent. Also, under alkaline conditions, the benzonitrile test conductor (9) is dissolved in various alcohols, 1 to 5 mol% of sodium methoxide is added, and the mixture is stirred at room temperature for 5 to 30 hours to prepare an imidate compound (10). To get Since the imidate body (10) is unstable, it is used in the second step without purification. The second step is the conversion of the imidate body (10) to the cyanoimidate body (3). The imidate compound (10) is dissolved in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide, cyanamide and a phosphate buffer of various proportions are added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 0.5 to 3 days to give a cyanoimidate compound ( 3) is obtained. The product is isolated and purified by a conventional method.
【００１３】反応経路Ｂ） この経路は、一般的に次の
様に示される。Reaction Route B) This route is generally shown as follows.
【化７】 シアノイミデート体（３）を環状アミン（１１）と共
に、室温にて種々の溶媒、例えば、メタノール、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド中で反応
させることにより化合物（１２）を得る。生成物は、常
法により単離精製する。ここにおいて、原料であるアミ
ン（１１）は、一般的には、以下の様にして合成すれば
よい。[Chemical 7] The compound (12) is obtained by reacting the cyanoimidate compound (3) with the cyclic amine (11) at room temperature in various solvents such as methanol, methylene chloride, chloroform and dimethylformamide. The product is isolated and purified by a conventional method. Here, the amine (11) as a raw material may be generally synthesized as follows.
【化８】 化合物（１１）は、アミン体（１３）より二工程で合成
する。第一の工程は、アミン体（１３）のＮ位のアルキ
ル化反応である。アミン体（１３）をアセトニトリルあ
るいはジメチルホルムアミドの溶媒中、塩基として炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下にブロミド体（１
６）を加え、室温〜１８０℃にて反応させることにより
Ｎ‐アルキル体（１４）を得る。第二の工程は、こうし
て得られたカルバメートの加水分解反応であり、メタノ
ール、エタノール等のアルコール中水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ、あるいは、塩酸、硫酸等
の酸を加えて１〜１５時間加熱還流することにより化合
物（１１）を得る。生成物は、常法により単離精製す
る。上記のように反応経路Ａ）またはＢ）により製造し
た本発明の化合物は、常法により前述したような酸付加
塩の形態にすることができる。[Chemical 8] The compound (11) is synthesized from the amine body (13) in two steps. The first step is an alkylation reaction at the N-position of the amine body (13). The amine compound (13) was treated with a bromide compound (1) in the presence of potassium carbonate, sodium carbonate or the like as a base in a solvent of acetonitrile or dimethylformamide.
6) is added and reacted at room temperature to 180 ° C. to obtain an N-alkyl compound (14). The second step is the hydrolysis reaction of the carbamate thus obtained, sodium hydroxide in alcohol such as methanol and ethanol,
The compound (11) is obtained by adding an alkali such as potassium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid and heating under reflux for 1 to 15 hours. The product is isolated and purified by a conventional method. The compound of the present invention produced by the reaction route A) or B) as described above can be converted into an acid addition salt form as described above by a conventional method.
【００１４】本発明化合物の有用性 本発明の式〔Ｉ〕で表わされるシアノアミジン誘導体お
よび薬学的に許容されうるその塩は、後述の薬理試験の
結果で示される様に抗不整脈作用を有しており、種々の
不整脈の予防および治療薬となりうるものである。本発
明の化合物を不整脈の予防もしくは治療薬として用いる
場合の投与量は、疾患の程度、患者の体重、あるいは投
与経路などにより異なるので特に制限はないが、通常、
成人（平均体重６０kg）１日あたり０．１mg〜３００mg
程度を１日１〜３回程度の割合で経口的にあるいは非経
口的に（例えば静脈注射で）投与すればよい。投与剤型
としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際は、
通常の製剤担体（例えば、トウモロコシデンプン、結晶
セルロース、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム
など）を用い、常法によって所望する剤型に製造するこ
とができる。Utility of the Compound of the Present Invention The cyanoamidine derivative represented by the formula [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have an antiarrhythmic activity as shown by the results of the pharmacological test described below. Therefore, it can be used as a preventive and therapeutic drug for various arrhythmias. The dose when the compound of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for arrhythmia is not particularly limited because it varies depending on the degree of disease, the body weight of the patient, or the administration route, etc.
Adult (average body weight 60 kg) 0.1 mg to 300 mg per day
The dose may be orally or parenterally (for example, by intravenous injection) about once to three times a day. Examples of dosage forms include powders, fine granules, granules, tablets, capsules, injections and the like. Also, when formulating,
It can be manufactured into a desired dosage form by a conventional method using a usual pharmaceutical carrier (for example, corn starch, crystalline cellulose, gum arabic, magnesium stearate, etc.).
【００１５】[0015]
【実施例】以下の例は、本発明を更に具体的に説明する
ものであるが、本発明はその要旨を超えない限りこれら
の例によって限定されるものではない。本発明の化合物
の製造例およびその物理化学的性質は、下記の通りであ
る。なお、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定は、
テトラメチルシランを内部標準として用いて行ない、結
果はｐｐｍで表示してある。部は容量部を示す。[Examples] The following examples serve to explain the present invention more specifically, but the present invention is not limited to these examples as long as the gist thereof is not exceeded. The production examples of the compounds of the present invention and their physicochemical properties are as follows. The measurement of nuclear magnetic resonance spectrum (NMR)
Tetramethylsilane was used as an internal standard and the results are given in ppm. The part indicates a capacity part.
【００１６】例１ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェニルエチル）
アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（１６．０
ｇ）およびＮ‐エチルフェネチルアミン（７．５ｇ）を
ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、炭酸カリ
ウム（１６．６ｇ）を加え、８０℃にて２時間加熱し
た。冷却後水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、芒硝にて乾燥後減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００，５５０ｇ）にて精製し、クロ
ロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合溶媒に
て溶出し、標題化合物（１３．６ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．
６３〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、
７．２３〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７４
（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８８（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ+ ） Example 1 N- [3- [N-ethyl-N- (2-phenylethyl)]
Preparation of amino] propyl] phthalimide N- (3-bromopropyl) phthalimide (16.0
g) and N-ethylphenethylamine (7.5 g) were dissolved in dimethylformamide (100 ml), potassium carbonate (16.6 g) was added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 550 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (99 parts) + methanol (1 part) to obtain the title compound (13.6 g). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1700, 1750 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
2 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-1.91
(2H, m), 2.55 to 2.62 (4H, m), 2.
63-2.77 (4H, m), 3.73 (2H, t, J
= 6.1 Hz), 7.16 to 7.20 (3H, m),
7.23 to 7.29 (2H, m), 7.69 to 7.74
(2H, m), 7.82 to 7.88 (2H, m) FD-MS (m / z): 335 (M + ).
【００１７】例２ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 例１で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェニルエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド（８．
１ｇ）をクロロホルム（２ml）に溶解し、これを氷冷下
発煙硝酸（１６ml）に滴下し、０℃にて３０分間撹拌し
た。反応液を冷却した１０％水酸化カリウム水溶液（１
００ml）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水にて洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル Ｃ−２００，２００ｇ）にて精製し、ク
ロロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合溶媒
にて溶出し、標題化合物（６．９ｇ）を得た。 ｍｐ：１２２〜１２４゜（塩酸塩として、メタノール−
エーテルより再結晶）ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：
１３３０，１５９０，１７００，１７５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１１〜２．２２
（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．
２６〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．５０（２
Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０〜
７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８９（２Ｈ，
ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ+ ） Example 2 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophe
Production of Nyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide N- [3- [N-ethyl-N- (2-phenylethyl) amino] propyl] phthalimide (8.
1 g) was dissolved in chloroform (2 ml), this was added dropwise to fuming nitric acid (16 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction solution was cooled and a 10% aqueous potassium hydroxide solution (1
(00 ml) and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 200 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (99 parts) + methanol (1 part) to obtain the title compound (6.9 g). mp: 122-124 ° (as hydrochloride, methanol-
Recrystallized from ether) IR ν CHCl 3 max (cm -1 ):
1330, 1590, 1700, 1750 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.3
6 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.11 to 2.22
(2H, m), 3.17 to 3.26 (2H, m), 3.
26-3.40 (4H, m), 3.41-3.50 (2
H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.8Hz),
7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.80 ~
7.84 (2H, m), 7.86 to 7.89 (2H,
m), 8.20 (2H, d, J = 8.6 Hz) FD-MS (m / z): 381 (M + ).
【００１８】例３ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フェノキシエチ
ル）アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 Ｎ‐エチルフェノキシエチルアミン（４．０ｇ）、Ｎ‐
（３‐ブロモプロピル）フタルイミド（６．５ｇ）およ
び炭酸カリウム（６．７ｇ）を例１の製造法と同様に反
応させ、標題化合物（３．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８５〜１．９２
（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、６．８６〜６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．２３
〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７１（２Ｈ，
ｍ）、７．８１〜７．８４（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ） Example 3 N- [3- [N-ethyl-N- (2-phenoxyethylene
Preparation of N) ethyl ] propyl] phthalimide N-ethylphenoxyethylamine (4.0 g), N-
(3-Bromopropyl) phthalimide (6.5 g) and potassium carbonate (6.7 g) were reacted in the same manner as in the production method of Example 1 to obtain the title compound (3.5 g). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1700, 1760 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
3 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.85 to 1.92
(2H, m), 2.56 to 2.65 (4H, m), 2.
78 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.76 (2H,
t, J = 7.4 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.
1 Hz), 6.86 to 6.94 (3H, m), 7.23
Up to 7.28 (2H, m), 7.68 to 7.71 (2H,
m), 7.81 to 7.84 (2H, m) FD-MS (m / z): 351 (M + ).
【００１９】例４ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製
造 例３で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐フ
ェノキシエチル）アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（２．０ｇ）および発煙硝酸（４ml）を例２の製造法と
同様に反応させ、標題化合物（１．０ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，
１７１０，１７７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
８７〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６
８〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２
Ｈ，ｍ）、８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ+ ） Example 4 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophe
Noxy) ethyl] amino] propyl] phthalimide
Obtained in Concrete Example 3 N- [3- [N- ethyl-N-(2-phenoxyethyl) amino] propyl] phthalimide (2.0 g) and fuming nitric acid (4 ml) in the same manner as in the production method of Example 2 Reaction The title compound (1.0 g) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1340, 1510,
1710, 1770 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
4 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.83-1.91
(2H, m), 2.57 to 2.65 (4H, m), 2.
87-2.93 (2H, m), 3.76 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.5H)
z), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.6
8 to 7.73 (2H, m), 7.80 to 7.85 (2
H, m), 8.18 (2H, d, J = 9.2 Hz) FD-MS (m / z): 397 (M + ).
【００２０】例５ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 例２で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（２．７ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解
し、１０％パラジウム−カーボン（０．２７ｇ）を加
え、水素気流下で室温にて１２時間撹拌した。触媒をろ
別し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，８５ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）の
混合溶媒で溶出し、標題化合物（２．５ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３４０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ：１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９０〜２．３５
（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜３．１３（８Ｈ，ｍ）、３．
７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．６０〜７．９４（４Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ） Example 5 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-aminophen
N- [3- [N-ethyl-N- [2- ] obtained in Production Example 2 of nyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide
(4-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide (2.7 g) was dissolved in methanol (30 ml), 10% palladium-carbon (0.27 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under hydrogen stream. did. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by column chromatography (Wakogel C-200, 85 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (98 parts) + methanol (2 parts). The title compound (2.5 g) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1700, 1750,
3340, 3450 1 H-NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ: 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90 to 2.35
(2H, m), 2.72 to 3.13 (8H, m), 3.
76 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.60 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.
4 Hz), 7.60 to 7.94 (4 H, m) FD-MS (m / z): 351 (M + ).
【００２１】例６ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製
造 例４で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（２．０３ｇ）および１０％パラジウム−
カーボン（４００mg）を例５の製造法と同様に反応さ
せ、標題化合物（１．３８ｇ）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０，
３３５０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８１〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、２．
８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，
ｂｒ ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．６７〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．
８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+ ） Example 6 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-aminophen
Noxy) ethyl] amino] propyl] phthalimide
Obtained in Concrete Example 4 N- [3- [N- ethyl -N- [2-
(4-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl]
Phthalimide (2.03 g) and 10% palladium-
Carbon (400 mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 5 to obtain the title compound (1.38 g). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1710, 1770,
3350, 3450 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
2 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-1.91
(2H, m), 2.57 to 2.65 (4H, m), 2.
81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.40 (2H,
br s), 3.74 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.93 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.62 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7.67 to 7.72 (2H, m), 7.
80-7.85 (2H, m) FD-MS (m / z): 367 (M + ).
【００２２】例７ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミドの製造 例５で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（３５m
l）およびアセトニトリル（１５ml）に溶解し、トリエ
チルアミン（１．０１ml）および塩化メタンスルホニル
（０．６３ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧
下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，９０ｇ）にて
精製し、クロロホルム（９７部）＋メタノール（３部）
の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（２．３６ｇ）を得
た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７００，１７５０，
３３００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８３〜１．８７
（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．
６２〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、
３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．
８３〜７．８９（２Ｈ，ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+ ） Example 7 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfur
Fonylaminophenyl) ethyl] amino] propyl] f
Obtained in Production Example 5 of Taruimido N- [3- [N- ethyl -N- [2-
(4-Aminophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide (2.3 g) was added to tetrahydrofuran (35 m).
l) and acetonitrile (15 ml), triethylamine (1.01 ml) and methanesulfonyl chloride (0.63 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 90 g) and chloroform (97 parts) + methanol (3 parts).
This was eluted with a mixed solvent of to give the title compound (2.36 g). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1700, 1750,
3300 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
2 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.83-1.87
(2H, m), 2.52 to 2.62 (4H, m), 2.
62-2.75 (4H, m), 2.98 (3H, s),
3.72 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.15 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7.70 to 7.75 (2H, m), 7.
83 to 7.89 (2H, m) FD-MS (m / z): 429 (M + ).
【００２３】例８ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミドの製造 例６で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（８００mg）およびメタンスルホニル酸無
水物（７６０mg）を例７の製造法と同様に反応させ、標
題化合物（５００mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１７１０，１７７０，
３２５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８３〜１．９０
（２Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．
８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ，
ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９〜
７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，
ｍ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ+ ） Example 8 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfur
Fonylaminophenoxy) ethyl] amino] propyl]
Obtained in Production Example 6 of phthalimide N- [3- [N- ethyl -N- [2-
(4-Aminophenoxy) ethyl] amino] propyl]
Phthalimide (800 mg) and methanesulfonyl anhydride (760 mg) were reacted in the same manner as in the production method of Example 7 to obtain the title compound (500 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1710, 1770,
3250 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
3 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.83-1.90
(2H, m), 2.58 to 2.66 (4H, m), 2.
85 (2H, d, J = 4.1Hz), 2.94 (3H,
s), 3.75 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.0
0 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.19 (1H, b
rs), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz),
7.16 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.69-
7.73 (2H, m), 7.80 to 7.85 (2H,
m) FD-MS (m / z): 445 (M + ).
【００２４】例９ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニルチオ）エ
チル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの製造 ２‐（４‐ニトロフェニルチオ）エチルアミン（２．５
０ｇ）およびＮ‐（３‐ブロモプロピル）フタルイミド
（３．０２ｇ）をアセトニトリル（１００ml）に溶解
し、これに炭酸カリウム（３．１７ｇ）を加え、４時間
加熱還流した。氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後減圧下で
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル Ｃ−２００，１２０ｇ）にて精
製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール（２部）の
混合溶媒にて溶出し、標題化合物（１．６７ｇ）を得
た。 ＩＲ CHCl3 max （ｃｍ-1）：１７０５，１７５５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
６（２Ｈ，quintet ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７５
（２Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．
１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ+ ） Example 9 N- [3- [N- [2- (4-nitrophenylthio) ethyl ]
Preparation of tyl] amino] propyl] phthalimide 2- (4-nitrophenylthio) ethylamine (2.5
0 g) and N- (3-bromopropyl) phthalimide (3.02 g) were dissolved in acetonitrile (100 ml), potassium carbonate (3.17 g) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. It was poured into ice water and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 120 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (98 parts) + methanol (2 parts) to obtain the title compound (1.67 g). IR CHCl 3 max (cm −1 ): 1705, 1755 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.8
6 (2H, quintet, J = 6.7Hz), 2.68 (2
H, t, J = 6.7 Hz), 2.92 (2H, t, J =
6.7 Hz), 3.15 (2H, t, J = 6.7H)
z), 3.77 (2H, t, J = 6.7Hz), 7.3.
5 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 to 7.75
(2H, m), 7.81 to 7.87 (2H, m), 8.
12 (2H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 385 (M + ).
【００２５】例１０ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミドの
製造 例９で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフ
ェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（４０６mg）、ヨー化エチル（０．３ml）、炭酸カリウ
ム（２９０mg）を例９の製造法と同様に反応させ、標題
化合物（２１０mg）を得た。 ＩＲ CHCl3 max （ｃｍ-1）：１７０５，１７５５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，qu
intet ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５５〜２．６１（４
Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜７．７４（２
Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．１２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+ ） Example 10 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophe
Nylthio) ethyl] amino] propyl] phthalimide
N- [3- [N- [2- (4-nitrophenylthio) ethyl] amino] propyl] phthalimide (406 mg) obtained in Preparation Example 9, ethyl iodide (0.3 ml) and potassium carbonate (290 mg) were added. The reaction was conducted in the same manner as in the production method of Example 9 to obtain the title compound (210 mg). IR CHCl 3 max (cm −1 ): 1705, 1755 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
1 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.83 (2H, qu
intet, J = 7.3 Hz), 2.55 to 2.61 (4
H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.34 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 to 7.74 (2
H, m), 7.81 to 7.86 (2H, m), 8.12
(2H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 413 (M + ).
【００２６】例１１ Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アセチルア
ミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミ
ドの製造 例５で得られるＮ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（４６２mg）を塩化メチレン（１３ml）に溶
解し、無水酢酸（０．１８ml）、およびトリエチルアミ
ン（０．５４ml）を加え、室温にて１２時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾
燥後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００，１５
ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部）＋メタノール
（２部）の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（３８８m
g）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６５０，１７００，
１７５０，３３５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８９〜１．９９
（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．
８０（８Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６８〜７．７５（２
Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．５４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ+ ） Example 11 N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-acetyl-
Minophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimi
Obtained in Production Example 5 of de N- [3- [N- ethyl -N- [2-
Dissolve (4-aminophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide (462 mg) in methylene chloride (13 ml), add acetic anhydride (0.18 ml) and triethylamine (0.54 ml), and stir at room temperature for 12 hours. did.
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 15
g), and eluted with a mixed solvent of chloroform (98 parts) + methanol (2 parts) to give the title compound (388 m
g) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1650, 1700,
1750, 3350 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
7 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.89-1.99
(2H, m), 2.15 (3H, s), 2.64-2.
80 (8H, m), 3.66 to 3.76 (2H, m),
7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 to 7.75 (2
H, m), 7.79 to 7.88 (2H, m), 8.54
(1H, br s) FD-MS (m / z): 393 (M + ).
【００２７】例１２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（化合物１）の
製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（２．
５２ｇ）をエタノール（３５ml）に溶解し、ヒドラジン
一水和物（２．４ml）を加え、３０分間加熱還流した。
反応液に水を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留
去し、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（１．５０ｇ）
を得た。この化合物（３３７mg）およびｎ‐プロピル＝
Ｎ‐シアノ‐４‐ニトロフェニルカルボキシイミデート
（３１３mg）をメタノール（７ml）に溶解し、室温にて
３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−２０
０，１７ｇ）にて精製し、クロロホルム（９８部）＋メ
タノール（２部）の混合溶媒にて溶出し、標題化合物
（２７１mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４５，１５１０，
１６１０，２１７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８０〜１．８７
（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．６７〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、３．５４〜
３．６２（２Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ+ ） Example 12 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
Of 4-nitrophenylcarboxamidine (Compound 1)
Preparation N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide (2.
52 g) was dissolved in ethanol (35 ml), hydrazine monohydrate (2.4 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes.
Water was poured into the reaction solution and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] amino] propylamine (1. 50g)
Got This compound (337 mg) and n-propyl =
N-Cyano-4-nitrophenylcarboximidate (313 mg) was dissolved in methanol (7 ml) and stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-20
0.17 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (98 parts) + methanol (2 parts) to obtain the title compound (271 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1345, 1510,
1610,2170 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
5 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 to 1.87
(2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.3H
z), 2.67 to 2.80 (6H, m), 3.54 to
3.62 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.05 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.28 (2
H, d, J = 8.6 Hz, 8.99 (1H, br
s) FD-MS (m / z): 425 (M + ).
【００２８】例１３ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ア
ミノ〕プロピル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジ
ン（化合物２）の製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フ
タルイミド（５３６mg）およびヒドラジン一水和物
（０．５２ml）をエタノール（７ml）に溶解し、３０分
間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。減圧下で溶媒を留去し、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐
〔２‐（４‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチ
ル〕アミノ〕プロピルアミン（３３３mg）を得た。この
化合物（３３３mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐
４‐ニトロフェニルカルボキシイミデート（２５９mg）
を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（４１
２mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３８０，１５７０，
１６１０，２３５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７７〜１．８６
（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、２．
６０〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．７４（２
Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．６４
（２Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ+ ） Example 13 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenyl) ethyl] a
Mino] propyl] -4-nitrophenylcarboxamide
Preparation of N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfonylaminophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide (536 mg) and hydrazine monohydrate (0.52 ml) Was dissolved in ethanol (7 ml) and heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution was concentrated and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 3- [N-ethyl-N-
[2- (4-Methanesulfonylaminophenyl) ethyl] amino] propylamine (333 mg) was obtained. This compound (333 mg) and n-propyl = N-cyano-
4-nitrophenyl carboximidate (259 mg)
Was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to give the title compound (41
2 mg) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1380, 1570,
1610, 2350 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
1 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.77 to 1.86
(2H, m), 2.56 to 2.59 (4H, m), 2.
60-2.69 (2H, m), 2.71-2.74 (2
H, m), 2.97 (3H, s), 3.60 to 3.64.
(2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6H
z), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.7
0 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.30 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1 H, br s) FD-MS (m / z): 473 (M + ).
【００２９】例１４ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサミジ
ン（化合物３）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニル）
エチル〕アミノ〕プロピルアミン（２８２mg）およびｎ
‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐メタンスルホニルフェニ
ルカルボキシイミデート（１５５mg）を例１２の製造法
と同様に反応させ、標題化合物（２２９mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３３０，１５５０，
１６０５，２１７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７７〜１．８７
（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、２．６８〜２．８１（６Ｈ，ｍ）、３．０２（３
Ｈ，ｓ）、３．５３〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、７．２０
〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．５９〜８．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ+ ） Example 14 N-Cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4-methanesulfonylaminophenyl carboxamid
Preparation of 3- (N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenyl))
Ethyl] amino] propylamine (282 mg) and n
-Propyl = N-cyano-4-methanesulfonylphenylcarboximidate (155 mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (229 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1330, 1550,
1605, 2170 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
9 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.77 to 1.87
(2H, m), 2.64 (2H, q, J = 6.7H
z), 2.68 to 2.81 (6H, m), 3.02 (3
H, s), 3.53 to 3.60 (2H, m), 7.20
~ 7.30 (4H, m), 7.49 (2H, d, J =
8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5H
z), 8.59 to 8.70 (1H, br s) FD-MS (m / z): 473 (M + ).
【００３０】例１５ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサミジ
ンの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフェ
ニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド（６５
０mg）およびヒドラジン一水和物（０．６５ml）を例１
２の製造法と同様に反応させ、３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐
〔２‐（４‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピ
ルアミン（４２０mg）を得た。この化合物（４２０mg）
およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐メタンスルホニ
ルアミノフェニルカルボキシイミデート（５６４mg）を
例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（２０８
mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６１０，２１６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．８
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６７〜１．７４
（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．５
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．３７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．２５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ+ ） Example 15 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Aminophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4-methanesulfonylaminophenyl carboxamid
Down Using N- [3- [N- ethyl -N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] amino] propyl] phthalimide (65
0 mg) and hydrazine monohydrate (0.65 ml) in Example 1
2- [N-ethyl-N-
[2- (4-Aminophenyl) ethyl] amino] propylamine (420 mg) was obtained. This compound (420mg)
And n-propyl = N-cyano-4-methanesulfonylaminophenyl carboximidate (564 mg) were reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to give the title compound (208
mg) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1610, 2160 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.8
4 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.67 to 1.74
(2H, m) 2.44 (2H, t, J = 5.5H
z), 2.50 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.5
8 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.62 (2H,
t, J = 5.5 Hz), 2.85 (3H, s), 3.5
0 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.37 (2H,
d, J = 7.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.
2Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz),
7.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.25 (1
H, br s) FD-MS (m / z): 443 (M + ).
【００３１】例１６ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ア
ミノ〕プロピル〕‐４‐メタンスルホニルアミノフェニ
ルカルボキサミジン（化合物４）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスルホニル
アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（１
４２mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐メタン
スルホニルアミノフェニルカルボキシイミデート（１４
２mg）を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物
（５６mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６０５，２１７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δ：０．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６２〜１．９８
（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．８９（８Ｈ，ｍ）、３．
３８〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、７．０８（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．５
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ+ ） Example 16 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenyl) ethyl] a
Mino] propyl] -4-methanesulfonylaminophenyl
Preparation of Rucarboxamidine (Compound 4) 3- [N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfonylaminophenyl) ethyl] amino] propylamine (1
42 mg) and n-propyl = N-cyano-4-methanesulfonylaminophenyl carboximidate (14
2 mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (56 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1605, 2170 1 H-NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ: 0.98
(3H, t, J = 6.8Hz), 1.62-1.98
(2H, m), 2.46 to 2.89 (8H, m), 3.
38-3.61 (2H, m), 7.08 (4H, br
s), 7.30 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.5
0 (2H, d, J = 9.5 Hz) FD-MS (m / z): 521 (M + )
【００３２】例１７ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アミノフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカル
ボキサミジン（化合物５）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐アミノフェニル）
エチル〕アミノ〕プロピルアミン（５８６mg）およびｎ
‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐
１‐イル）フェニルカルボキシイミデート（７１２mg）
を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（８４
４mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６２０，２１７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８１〜１．８５
（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．６４（４Ｈ，ｍ）、２．
６４〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２
１（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ+ ） Example 17 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Aminophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcal
Preparation of voxamidine (Compound 5) 3- [N-ethyl-N- [2- (4-aminophenyl)]
Ethyl] amino] propylamine (586 mg) and n
-Propyl = N-cyano-4- (1H-imidazole-
1-yl) phenyl carboximidate (712mg)
Was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to give the title compound (84
4 mg) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1620, 2170 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
7 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.81-1.85
(2H, m), 2.53 to 2.64 (4H, m), 2.
64-2.72 (4H, m), 3.57 (2H, t, J
= 6.7 Hz), 6.61 (2H, d, J = 7.9H)
z), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.2
1 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.98 (1 H, s) FD-MS (m / z): 416 (M + ).
【００３３】例１８ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカル
ボキサミジンの製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニル）
エチル〕アミノ〕プロピルアミン（３６５mg）およびｎ
‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐
１‐イル）フェニルカルボキシイミデート（４４２mg）
を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（２６
８mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３７０，１５００，
１６０５，２１５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７８〜１．８８
（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７
６（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．４
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．０
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，
ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ+ ） Example 18 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcal
Preparation of voxamidine 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenyl)]
Ethyl] amino] propylamine (365 mg) and n
-Propyl = N-cyano-4- (1H-imidazole-
1-yl) phenyl carboximidate (442 mg)
Was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to give the title compound (26
8 mg) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1370, 1500,
1605, 2150 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
8 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 to 1.88
(2H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.4H
z), 2.73 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.7.
6 (4H, br s), 3.59 (2H, t, J = 5.
5Hz), 7.22 (1H, s), 7.24 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, s), 7.4
6 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.0
3 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.66 (1H,
s) FD-MS (m / z): 446 (M + ).
【００３４】例１９ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アセチルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェ
ニルカルボキサミジンの製造 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐アミノフェニル）エチル〕プロピル〕‐４‐
（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカルボキサ
ミジン（４６９mg）を塩化メチレン（６ml）に溶解し、
これにトリエチルアミン（０．５ml）および無水酢酸
（０．１６ml）を加え、室温にて５時間撹拌した。濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル Ｃ−２００，１５ｇ）にて精製し、クロロホ
ルム（９７部）＋メタノール（３部）の混合溶媒にて溶
出し、標題化合物（４９５mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１６５０，２２５０，
３３８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７８〜１．８９
（２Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．
７９（８Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、
７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２２（１
Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．４４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
８．００（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ+ ） Example 19 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Acetylaminophenyl) ethyl] amino] p
Ropyr] -4- (1H-imidazol-1-yl) fe
Preparation of Nylcarboxamidine N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Aminophenyl) ethyl] propyl] -4-
Dissolve (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboxamidine (469 mg) in methylene chloride (6 ml),
Triethylamine (0.5 ml) and acetic anhydride (0.16 ml) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 15 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (97 parts) + methanol (3 parts) to obtain the title compound (495 mg). . IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1650, 2250,
3380 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
0 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.78 to 1.89
(2H, m), 2.12 (3H, s), 2.60-2.
79 (8H, m), 3.50 to 3.58 (2H, m),
7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.22 (1
H, s), 7.40 (1H, s), 7.44 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.00 (1H, s) FD-MS (m / z): 458 (M + ).
【００３５】例２０ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサ
ミジン（化合物６）の製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（１．６ｇ）およびヒドラジン一水和物（１．６ml）を
例１２の製造法と同様に反応させ、３‐〔Ｎ‐エチル‐
Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕
プロピルアミン（８９０mg）を得た。この化合物（１９
０mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐メタンス
ルホニルアミノフェニルカルボキシイミデート（２００
mg）を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物
（１３０mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５００，
１６０５，２１５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８２〜１．８８
（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．８
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．９９（３Ｈ，
ｓ）、３．６１〜３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．９７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，８．５Ｈｚ）、７．４
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ+ ） Example 20 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
] -4-Methanesulfonylaminophenylcarboxa
Preparation of Midin (Compound 6) N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] phthalimide (1.6 g) and hydrazine monohydrate (1.6 ml) Was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to give 3- [N-ethyl-
N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino]
Propylamine (890 mg) was obtained. This compound (19
0 mg) and n-propyl = N-cyano-4-methanesulfonylaminophenyl carboximidate (200
was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (130 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1340, 1500,
1605, 2150 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
3 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.82 to 1.88
(2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.3H
z), 2.79 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.8
9 (3H, t, J = 4.9Hz), 2.99 (3H,
s), 3.61 to 3.67 (2H, m), 3.97 (2)
H, t, J = 4.9 Hz), 6.67 (2H, d, J =
9.2 Hz), 7.12 (2H, 8.5 Hz), 7.4
8 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (2H,
d, J = 9.2 Hz), 8.94 (1 H, br s) FD-MS (m / z): 488 (M + ).
【００３６】例２１ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル
カルボキサミジン（化合物７）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキ
シ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（２１０mg）およ
びｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐イミダゾー
ル‐１‐イル）フェニルカルボキシイミデート（２００
mg）を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物
（３１０mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５０５，
１６０５，２１８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９２
（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）２．９２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６４〜３．７３
（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、６．
６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，
ｓ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，
ｓ）、８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．９
３（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ+ ） Example 21 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
]]-4- (1H-Imidazol-1-yl) phenyl
Preparation of carboxamidine (Compound 7) 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propylamine (210 mg) and n-propyl = N-cyano-4- (1H-imidazole- 1-yl) phenyl carboximidate (200
mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (310 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1340, 1505
1605, 2180 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
5 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83 to 1.92
(2H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.3H
z), 2.81 (2H, t, J = 4.9Hz) 2.92
(2H, t, J = 4.9 Hz), 3.64-3.73
(2H, m), 3.96 to 4.05 (2H, m), 6.
69 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H,
s), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.6
8 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H,
s), 8.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.9
3 (1H, s) FD-MS (m / z): 462 (M + )
【００３７】例２２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（化合物
８）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキ
シ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（２３０mg）およ
びｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ニトロフェニルカル
ボキシイミデート（２００mg）を例１２の製造法と同様
に反応させ、標題化合物（２３８mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，
１５６０，１６０５，２１５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９１
（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．９
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６５〜３．７３
（２Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、９．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ+ ） Example 22 N-Cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
]]-4-Nitrophenylcarboxamidine (Compound
Preparation of 8) 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propylamine (230 mg) and n-propyl = N-cyano-4-nitrophenylcarboximidate (200 mg) Was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (238 mg). IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1340, 1510,
1560, 1605, 2150 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
0 (3H, t, J = 8.3Hz), 1.83-1.91
(2H, m), 2.69 (2H, q, J = 8.3H
z), 2.81 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.9.
0 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 to 3.73
(2H, m), 3.97 (2H, t, J = 4.9H
z), 6.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.7
0 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.13 (2H,
d, J = 9.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.
5 Hz), 9.13 (1 H, br s) FD-MS (m / z): 441 (M + ).
【００３８】例２３ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐シアノフェニルカルボキサミジン（化合物
９）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキ
シ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（２７０mg）およ
びメチル＝Ｎ‐シアノ‐４‐シアノフェニルカルボキシ
イミデート（２００mg）を例１２の製造法と同様に反応
させ、標題化合物（３７０mg）を得た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，１
５４０，１６０５，２１６０，２２３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．９０
（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．９
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６３〜３．７２
（２Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５
９〜７．７６（４Ｈ，ｍ）、８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、９．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ+ ） Example 23 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
]]-4-Cyanophenylcarboxamidine (Compound
9) Preparation of 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propylamine (270 mg) and methyl N-cyano-4-cyanophenylcarboximidate (200 mg). The reaction was performed in the same manner as in the production method of 12 to obtain the title compound (370 mg). IR ν KBr max (cm -1 ): 1340, 1510, 1
540,1605,2160,2230 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
0 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-1.90
(2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.3H
z), 2.81 (2H, t, J = 4.9Hz), 2.9.
0 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.63 to 3.72
(2H, m), 3.98 (2H, t, J = 4.9H
z), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.5
9 to 7.76 (4H, m), 8.16 (2H, d, J =
9.2 Hz), 9.12 (1 H, br s) FD-MS (m / z): 420 (M + ).
【００３９】例２４ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェノキシ）エチル〕
アミノ〕プロピル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐
イル）フェニルカルボキサミジン（化合物１０）の製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスル
ホニルアミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
フタルイミド（７２０mg）およびヒドラジン一水和物
（０．７ml）を例１３の製造法と同様に反応させ、３‐
〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスルホニルアミ
ノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（４９
５mg）を得た。この化合物（２００mg）およびｎ‐プロ
ピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニルカルボキシイミデート（１６０mg）を例１
２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（２２０mg）
を得た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１６０５，２１８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜１．８９
（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．
８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．６
４〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ）、６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２
０（２Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７
９（１Ｈ，ｓ）、９．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ+ ） Example 24 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenoxy) ethyl]
Amino] propyl] -4- (1H-imidazol-1-
Il) Preparation of phenylcarboxamidine (Compound 10) N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfonylaminophenoxy) ethyl] amino] propyl]
Phthalimide (720 mg) and hydrazine monohydrate (0.7 ml) were reacted in the same manner as in the preparation method of Example 13 to give 3-
[N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfonylaminophenoxy) ethyl] amino] propylamine (49
5 mg) was obtained. This compound (200 mg) and n-propyl = N-cyano-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcarboximidate (160 mg) were used in Example 1
The title compound (220 mg) was reacted in the same manner as in the production method of 2.
Got IR ν KBr max (cm -1 ): 1605, 2180 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
2 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1.83 to 1.89
(2H, m), 2.65 to 2.71 (2H, m), 2.
80 (2H, t, J = 4.9Hz), 2.84 (2H,
t, J = 4.9 Hz), 2.92 (3H, s), 3.6
4 to 3.70 (2H, m), 3.84 (2H, t, J =
4.9 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.2H)
z), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2
0 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5H
z), 7.63 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.7
9 (1H, s), 9.29 (1H, br s) FD-MS (m / z): 580 (M + ).
【００４０】例２５ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジン（化合物１
１）の製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（１．６ｇ）およびヒドラジン一水和物（１．６ml）を
例１２の製造法と同様に反応させ、３‐〔Ｎ‐メチル‐
Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕
プロピルアミン（８９０mg）を得た。この化合物（２２
０mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ニトロフ
ェニルカルボキシイミデート（２００mg）を例１２の製
造法と同様に反応させ、標題化合物（２０５mg）を得
た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３４０，１５１０，１
６０５，２１８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．９
２〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、
２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．８５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６７〜３．７５（２
Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、９．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ+ ） Example 25 N-cyano-N '-[3- [N-methyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
]]-4-Nitrophenylcarboxamidine (Compound 1
1) Preparation of N- [3- [N-methyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propyl] phthalimide (1.6 g) and hydrazine monohydrate (1.6 ml) The reaction is conducted in the same manner as in the production method of 12, 3- [N-methyl-
N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino]
Propylamine (890 mg) was obtained. This compound (22
0 mg) and n-propyl = N-cyano-4-nitrophenylcarboximidate (200 mg) were reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (205 mg). IR ν KBr max (cm -1 ): 1340, 1510, 1
605, 2180 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.9
2-1.95 (2H, m), 2.42 (3H, s),
2.79 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.85 (2
H, t, J = 4.9 Hz), 3.67 to 3.75 (2
H, m), 3.96 (2H, t, J = 4.9 Hz),
6.60 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.72 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J =
9.2 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.5H
z), 9.27 (1H, br s) FD-MS (m / z): 427 (M + ).
【００４１】例２６ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル
カルボキサミジンの製造 ３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキ
シ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（２００mg）およ
びｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐イミダゾー
ル‐１‐イル）フェニルカルボキシイミデート（２００
mg）を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物
（２７０mg）を得た。 ＩＲ νneat max （ｃｍ-1）：１３４０，１５０５，１
６０５，２１５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
５〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）２．８７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６６〜３．７３（２
Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１７（１
Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、８．０３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ+ ） Example 26 N-cyano-N '-[3- [N-methyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
]]-4- (1H-Imidazol-1-yl) phenyl
Preparation of carboxamidine 3- [N-methyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propylamine (200 mg) and n-propyl = N-cyano-4- (1H-imidazol-1-yl) Phenyl Carboxyimidate (200
mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (270 mg). IR ν neat max (cm -1 ): 1340, 1505, 1
605, 2150 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.8
5 to 1.92 (2H, m), 2.44 (3H, s),
2.78 (2H, t, J = 4.9Hz) 2.87 (2
H, t, J = 4.9 Hz), 3.66 to 3.73 (2
H, m), 4.00 (2H, t, J = 5.0Hz),
6.61 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.17 (1
H, s), 7.22 (1H, s), 7.33 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.
5 Hz), 7.79 (1H, s), 8.03 (2H,
d, J = 9.2 Hz), 8.96 (1 H, br s) FD-MS (m / z): 488 (M + ).
【００４２】例２７ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐メタンスルホニルアミノフェニルカルボキサ
ミジン（化合物１２）の製造 ３‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェノキ
シ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン（２２０mg）およ
びｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐メタンスルホニルア
ミノフェニルカルボキシイミデート（２００mg）を例１
２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（１２０mg）
を得た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３５０，１５５０，１
６１０，２１５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．８
３〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、
２．７３〜２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．６
３〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ+ ） Example 27 N-cyano-N '-[3- [N-methyl-N- [2-
(4'-Nitrophenoxy) ethyl] amino] propyi
] -4-Methanesulfonylaminophenylcarboxa
Preparation of Midin (Compound 12) 3- [N-Methyl-N- [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino] propylamine (220 mg) and n-propyl = N-cyano-4-methanesulfonylaminophenylcarboxy Imidate (200mg) Example 1
The title compound (120 mg) was reacted in the same manner as in the production method of 2.
Got IR ν KBr max (cm -1 ): 1350, 1550, 1
610,2150 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.8
3 to 1.89 (2H, m), 2.41 (3H, s),
2.73 to 2.79 (2H, m), 2.85 (2H, m
t, J = 4.3 Hz), 3.00 (3H, s), 3.6
3 to 3.68 (2H, m), 3.97 (2H, t, J =
4.3 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.2H
z), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.5
3 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 8.95 (1 H, br s) FD-MS (m / z): 458 (M + ).
【００４３】例２８ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐メタンスルホニルアミノフェノキシ）エチル〕
アミノ〕プロピル〕‐４‐シアノフェニルカルボキサミ
ジン（化合物１３）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐メタンスルホニル
アミノフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピルアミン
（１８５mg）およびメチル＝Ｎ‐シアノ‐４‐シアノフ
ェニルカルボキシイミデート（１１０mg）を例１２の製
造法と同様に反応させ、標題化合物（２４０mg）を得
た。 ＩＲ νneat max （ｃｍ-1）：１６１０，２１５０，２
２１０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
８（３Ｈ，ｔ，６．７Ｈｚ）、１．８１〜１．８９（２
Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、
２．７３〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，
ｓ）、３．６３〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．４３（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ+ ） Example 28 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Methanesulfonylaminophenoxy) ethyl]
Amino] propyl] -4-cyanophenylcarboxami
Preparation of gin (compound 13) 3- [N-ethyl-N- [2- (4-methanesulfonylaminophenoxy) ethyl] amino] propylamine (185 mg) and methyl N-cyano-4-cyanophenylcarboximidate (110 mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (240 mg). IR ν neat max (cm -1 ): 1610, 2150, 2
210 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
8 (3H, t, 6.7Hz), 1.81-1.89 (2
H, m), 2.65 (2H, q, J = 6.7 Hz),
2.73 to 2.85 (4H, m), 3.01 (3H,
s), 3.63 to 3.70 (2H, m), 3.81 (2)
H, t, J = 4.3 Hz), 6.56 (2H, d, J =
9.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2H)
z), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.5
8 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.43 (1H, b
rs) FD-MS (m / z): 469 (M + ).
【００４４】例２９ １‐〔２‐（４′‐アミノフェニル）エチル〕‐４‐
〔１‐シアノイミノ‐１‐〔４‐（１Ｈ‐イミダゾール
‐１‐イル）フェニル〕メチル〕ピペラジン（化合物１
４）の製造 １‐〔２‐（４‐アミノフェニル）エチル〕ピペラジン
（６５０mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐
（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカルボキシ
イミデート（８００mg）を例１２の製造法と同様に反応
させ、標題化合物（１．１６ｇ）を得た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１６０５，２１６０，３
４００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．４
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．５７〜２．７２
（６Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、３．５６〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、
７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ+ ） Example 29 1- [2- (4'-aminophenyl) ethyl] -4-
[1-cyanoimino-1- [4- (1H-imidazole
-1-yl) phenyl] methyl] piperazine (Compound 1
Preparation of 4) 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] piperazine (650 mg) and n-propyl = N-cyano-4-
(1H-Imidazol-1-yl) phenylcarboximidate (800 mg) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain the title compound (1.16 g). IR ν KBr max (cm -1 ): 1605, 2160, 3
400 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 2.4
5 (2H, t, J = 4.3Hz), 2.57 to 2.72
(6H, m), 3.39 (2H, t, J = 4.9H
z), 3.56 to 3.60 (2H, m), 3.96 (2)
H, t, J = 4.9 Hz), 6.62 (2H, d, J =
8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5H
z), 7.25 (1H, s), 7.32 (1H, s),
7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1 H, s) FD-MS (m / z): 399 (M + ).
【００４５】例３０ １‐〔２‐（４′‐メタンスルホニルアミノフェニル）
エチル〕‐４‐〔１‐シアノイミノ‐１‐〔４‐（１Ｈ
‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル〕メチル〕ピペラ
ジン（化合物１５）の製造 １‐〔２‐（４′‐アミノフェニル）エチル〕‐４‐
〔１‐シアノイミノ‐１‐〔４‐（１Ｈ‐イミダゾール
‐１‐イル）フェニル〕メチル〕ピペラジン（３６０m
g）を塩化メチレン（１５ml）に溶解し、氷冷下にトリ
エチルアミン（０．１６ml）、および塩化メタンスルホ
ニル（０．０７ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。
氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル Ｃ−２００，１５ｇ）にて精製し、クロロホ
ルム（９５部）＋メタノール（５部）の混合溶媒にて溶
出し、標題化合物（２２９mg）を得た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１６１０，２１８０，３
４００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．５
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．６１〜２．７０
（４Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．
９９（３Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈ
ｚ）、３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．７
５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１４〜７．２０（４Ｈ，
ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、
７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ+ ） Example 30 1- [2- (4'-methanesulfonylaminophenyl)
Ethyl] -4- [1-cyanoimino-1- [4- (1H
-Imidazol-1-yl) phenyl] methyl] pipera
Preparation of gin (compound 15) 1- [2- (4'-aminophenyl) ethyl] -4-
[1-cyanoimino-1- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] methyl] piperazine (360 m
g) was dissolved in methylene chloride (15 ml), triethylamine (0.16 ml) and methanesulfonyl chloride (0.07 ml) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
It was poured into ice water and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 15 g) and eluted with a mixed solvent of chloroform (95 parts) + methanol (5 parts) to obtain the title compound (229 mg). IR ν KBr max (cm -1 ): 1610, 2180, 3
400 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 2.5
0 (2H, t, J = 4.3Hz), 2.61-2.70
(4H, m), 2.75 to 2.81 (2H, m), 2.
99 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 4.3H
z), 3.96 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.7.
5 (1H, br s), 7.14 to 7.20 (4H,
m), 7.25 (1H, s), 7.33 (1H, s),
7.49 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2
H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1 H, s) FD-MS (m / z): 477 (M + ).
【００４６】例３１ １‐〔２‐（４′‐アミノフェニル）エチル〕‐４‐
〔１‐シアノイミノ‐１‐（４‐ニトロフェニル）メチ
ル〕ピペラジン（化合物１６）の製造 １‐〔２‐（４‐アミノフェニル）エチル〕ピペラジン
（７００mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ニ
トロフェニルカルボキシイミデート（８００mg）を例１
２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（１．０１
ｇ）を得た。 ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３５０，１５２０，１
６１０，２１７０，３３５０，３４５０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．４
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．５７〜２．７１
（６Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、３．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ+ ） Example 31 1- [2- (4'-aminophenyl) ethyl] -4-
[1-cyanoimino-1- (4-nitrophenyl) methyi
Preparation of 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl] piperazine (700 mg) and n-propyl = N-cyano-4-nitrophenylcarboximidate (800 mg)
The title compound (1.01
g) was obtained. IR ν KBr max (cm -1 ): 1350, 1520, 1
610, 2170, 3350, 3450 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 2.4
6 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.57 to 2.71
(6H, m), 3.30 (2H, t, J = 4.9H
z), 3.58 (2H, br s), 3.96 (2H, brs)
t, J = 4.9 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.
5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz),
7.54 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.40 (2
H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 379 (M + ).
【００４７】例３２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕‐４‐ニトロフェニルカルボキサミジンの製造 Ｎ‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕フタルイミド
（１．０４ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．６３m
l）を例１２の製造法と同様に反応させ３‐〔Ｎ‐エチ
ル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニルチオ）エチル〕ア
ミノ〕プロピルアミン（５８０mg）を得た。この化合物
（２８３mg）およびｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ニ
トロフェニルカルボキシイミデート（２３４mg）を例１
２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（３０８mg）
を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３５０，１５１０，
１６１０，２１８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８０〜１．９０
（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６６〜３．７２（２Ｈ，
ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ+ ） Example 32 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenylthio) ethyl] amino] propyi
Preparation of L] -4-nitrophenylcarboxamidine N- [3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenylthio) ethyl] amino] propyl] phthalimide (1.04 g) and hydrazine monohydrate Japanese (0.63m
l) was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to obtain 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenylthio) ethyl] amino] propylamine (580 mg). This compound (283 mg) and n-propyl = N-cyano-4-nitrophenylcarboximidate (234 mg) were used in Example 1
The title compound (308 mg) was reacted in the same manner as in the production method of 2.
Got IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1350, 1510,
1610, 2180 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
5 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 to 1.90
(2H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.3H
z), 2.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.7
7 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.03 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.66 to 3.72 (2H,
m), 7.11 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.7
9 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.10 (2H,
d, J = 9.1 Hz), 8.28 (2H, d, J = 9.
1 Hz) FD-MS (m / z): 457 (M + ).
【００４８】例３３ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐
（４′‐ニトロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニルカル
ボキサミジン（化合物１７）の製造 ３‐〔Ｎ‐エチル‐Ｎ‐〔２‐（４‐ニトロフェニル）
エチル〕アミノ〕プロピルアミン（３６６mg）およびｎ
‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐
１‐イル）フェニルカルボキシイミデート（４４２mg）
を例１２の製造法と同様に反応させ、標題化合物（２６
９mg）を得た。 ＩＲ νCHCl3 max （ｃｍ-1）：１３４０，１５５０，
１６００，２１４０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：０．９
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８０〜１．８５
（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．７
６（３Ｈ，ｓ）、３．５８〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、
７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８８（１
Ｈ，ｓ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
８．６６（１Ｈ，ｓ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ+ ） Example 33 N-cyano-N '-[3- [N-ethyl-N- [2-
(4'-Nitrophenyl) ethyl] amino] propyl]
-4- (1H-imidazol-1-yl) phenylcal
Preparation of voxamidine (Compound 17) 3- [N-ethyl-N- [2- (4-nitrophenyl)]
Ethyl] amino] propylamine (366 mg) and n
-Propyl = N-cyano-4- (1H-imidazole-
1-yl) phenyl carboximidate (442 mg)
Was reacted in the same manner as in the production method of Example 12 to give the title compound (26
9 mg) was obtained. IR ν CHCl 3 max (cm −1 ): 1340, 1550,
1600, 2140 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 0.9
8 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80 to 1.85
(2H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.0H
z), 2.73 (2H, t, J = 8.2Hz), 2.7.
6 (3H, s), 3.58 to 3.60 (2H, m),
7.22 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.88 (1
H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.66 (1H, s) FD-MS (m / z): 445 (M + ).
【００４９】例３４ 原料化合物 １‐〔２‐（４‐アミノフェニル）エチ
ル〕ピペラジンの合成 １‐エトキシカルボニル‐４‐〔２‐（４‐ニトロフェ
ニル）エチル〕ピペラジン（２．２ｇ）を酢酸エチル
（８０ml）に溶解し、これに１０％パラジウム‐カーボ
ン（６６０mg）を加え、水素気流下に１６時間撹拌し
た。触媒をろ別後、ろ液を濃縮し、アミン体（１．９
ｇ）を得た。この化合物（１．９ｇ）をエタノール（１
５ml）に溶解し、３５％水酸化カリウム水溶液（１５m
l）を加え、５時間加熱還流した。氷水中に注ぎ、クロ
ロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（１．
２５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．４
０〜２．５９（６Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７３（２
Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．６２（６Ｈ，ｍ）、６．６２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ+ ） Example 34 Starting compound 1- [2- (4-aminophenyl) ethyl
Synthesis of 1-ethoxycarbonyl-4- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] piperazine (2.2 g) was dissolved in ethyl acetate (80 ml) and 10% palladium-carbon (660 mg) was added thereto. In addition, the mixture was stirred under a hydrogen stream for 16 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to give the amine compound (1.9
g) was obtained. This compound (1.9 g) was added to ethanol (1
5 ml) and dissolve in 35% potassium hydroxide aqueous solution (15 m
l) was added and the mixture was heated under reflux for 5 hours. It was poured into ice water and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline,
After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (1.
25 g) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 2.4
0 to 2.59 (6H, m), 2.65 to 2.73 (2
H, m), 3.43 to 3.62 (6H, m), 6.62
(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d,
J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 205 (M + ).
【００５０】例３５ 原料化合物 ｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐メタンス
ルホニルアミノフェニルカルボキシイミデートの合成 ４‐メタンスルホニルアミノベンゾニトリル（５．２５
ｇ）をｎ‐プロパノール（３００ml）に懸濁させ、強く
撹拌しながら、塩化水素ガスを氷冷下に１時間吹き込
み、室温にて１７時間撹拌した。溶媒を留去後飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、クロロホル
ムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で
乾燥後減圧下で溶媒を留去し、粗イミデート体（４．３
ｇ）を得た。この化合物（４．３ｇ）をアセトニトリル
（８０ml）およびジメチルホルムアミド（２０ml）に溶
解し、シアナミド（１．４ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ
２Ｏ（１０．５ｇ）およびＮａ２ＨＰＯ４（２．４ｇ）
を水（３０ml）に溶かした液を加え、６０時間激しく撹
拌した。氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下で溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル Ｃ−２００，１２０ｇ）にて精製し、
クロロホルム（９９．５部）＋メタノール（０．５部）
の混合溶媒にて溶出し、標題化合物（２．９ｇ）を得
た。 ｍｐ：１３５〜１３６℃（酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１６１０，２２００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８２〜１．９０
（２Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ+ ） Example 35 Starting compound n-propyl = N-cyano-4-methans
Synthesis of Rufonylaminophenyl Carboximidate 4-Methanesulfonylaminobenzonitrile (5.25
g) was suspended in n-propanol (300 ml), and hydrogen chloride gas was blown into the solution under ice cooling for 1 hour while stirring vigorously, followed by stirring at room temperature for 17 hours. After the solvent was distilled off, the mixture was made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the crude imidate compound (4.3.
g) was obtained. This compound (4.3 g) was dissolved in acetonitrile (80 ml) and dimethylformamide (20 ml), cyanamide (1.4g), NaH 2 PO 4 · 2H
2 O (10.5 g) and Na 2 HPO 4 (2.4 g)
Was dissolved in water (30 ml) and the mixture was vigorously stirred for 60 hours. It was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 120 g),
Chloroform (99.5 parts) + methanol (0.5 parts)
This was eluted with a mixed solvent of to give the title compound (2.9 g). mp: 135-136 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-n-hexane) IR ν KBr max (cm −1 ): 1610,2200 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
5 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.82 to 1.90
(2H, m), 3.11 (3H, s), 4.38 (2
H, t, J = 6.1 Hz), 7.15 (1H, br
s), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.1
3 (2H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 281 (M + )
【００５１】例３６ 原料化合物 ｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐（１Ｈ‐
イミダゾール‐１‐イル）フェニルカルボキシイミデー
トの合成 ４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）ベンゾニトリル
（３．７５ｇ）を例３５の製造法と同様に反応させて、
粗イミデート体（４．３１ｇ）を得た。この化合物
（２．５ｇ）、シアナミド（０．９ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ
４・２Ｈ２Ｏ（６．９ｇ）およびＮａ２ＨＰＯ４（１．
６ｇ）を例３５の製造法と同様に反応させ、標題化合物
（２．２ｇ）を得た。 ｍｐ：７７．０〜７７．５℃（酢酸エチル−ｎ‐ヘキサ
ンより再結晶） ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１６０５，２１８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８２〜１．９４
（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、
７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９７（１
Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ+ ） Example 36 Starting Compound n-Propyl = N-cyano-4- (1H-
Imidazol-1-yl) phenylcarboxyimid
Synthesis of 4- (1H-imidazol-1-yl) benzonitrile (3.75 g) was reacted as in Example 35,
A crude imidate body (4.31 g) was obtained. This compound (2.5 g), cyanamide (0.9 g), NaH 2 PO
4 · 2H 2 O (6.9g) and Na 2 HPO 4 (1.
6 g) was reacted in the same manner as in the production method of Example 35 to obtain the title compound (2.2 g). mp: 77.0 to 77.5 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-n-hexane) IR ν KBr max (cm −1 ): 1605, 2180 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
8 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.82 to 1.94
(2H, m), 4.42 (2H, t, J = 6.7H
z), 7.27 (1H, s), 7.37 (1H, s),
7.56 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.97 (1
H, s), 8.25 (2H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 254 (M + ).
【００５２】例３７ 原料化合物 ｎ‐プロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ニトロフ
ェニルカルボキシイミデートの合成 ４‐ニトロベンゾニトリル（５ｇ）を例３５と同様に反
応させ粗イミデート体（６．６ｇ）を得た。この化合物
（６．６ｇ）、シアナミド（２．７ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ
４・２Ｈ２Ｏ（１９．８ｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（４．５
ｇ）を例３５の製造法と同様に反応させ、標題化合物
（５．０３ｇ）を得た。 ｍｐ：５４〜５４．５℃（酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１３５０，１５１０，１
６０５，２１８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：１．０
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８５〜１．９４
（２Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．３
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ+ ） Example 37 Starting compound n-propyl = N-cyano-4-nitrof
Synthesis of phenylcarboxyimidate 4-Nitrobenzonitrile (5 g) was reacted in the same manner as in Example 35 to obtain a crude imidate compound (6.6 g). This compound (6.6 g), cyanamide (2.7 g), NaH 2 PO
4 · 2H 2 O (19.8g) , Na 2 HPO 4 (4.5
g) was reacted in the same manner as in the production method of Example 35 to obtain the title compound (5.03 g). mp: 54-54.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate-n-hexane) IR ν KBr max (cm -1 ): 1350, 1510, 1
605, 2180 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 1.0
7 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.85 to 1.94
(2H, m), 4.46 (2H, t, J = 6.1H
z), 8.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.3
7 (2H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 233 (M + ).
【００５３】例３８ 原料化合物 メチル＝Ｎ‐シアノ‐４‐シアノフェニル
カルボキシイミデートの合成 ４‐シアノベンゾニトリル（６．４ｇ）をメタノール
（１００ml）に溶解し、これにナトリウムメトキシド
（２７０mg）を加え、１６時間撹拌した。酢酸（０．３
ml）を加え、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮し、粗イミデ
ート体（５．８ｇ）を得た。この化合物（５．８ｇ）、
シアナミド（３．０ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ
（１１．２ｇ）およびＮａ２ＨＰＯ４（５．１ｇ）を例
３５の製造法と同様に反応させ、標題化合物（３．６
ｇ）を得た。 ｍｐ：１０９〜１１０℃（酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲ νKBr max （ｃｍ-1）：１６１０，２２００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：４．１
２（３Ｈ，ｓ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５（Ｍ+ ） Example 38 Starting Material Methyl = N-cyano-4-cyanophenyl
Synthesis of Carboximidate 4-Cyanobenzonitrile (6.4 g) was dissolved in methanol (100 ml), sodium methoxide (270 mg) was added thereto, and the mixture was stirred for 16 hours. Acetic acid (0.3
ml) was added, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain a crude imidate compound (5.8 g). This compound (5.8 g),
Cyanamide (3.0g), NaH 2 PO 4 · 2H 2 O
(11.2 g) and Na 2 HPO 4 (5.1 g) were reacted in the same manner as in the production method of Example 35 to give the title compound (3.6
g) was obtained. mp: 109 to 110 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-n-hexane) IR ν KBr max (cm −1 ): 1610,2200 1 H-NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ: 4.1
2 (3H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.5H
z), 8.18 (2H, d, J = 8.5 Hz) FD-MS (m / z): 185 (M + ).
【００５４】薬理試験１ モルモット摘出心筋における有効不応期（ＥＲＰ）延長
作用 ハートレイ系モルモット（雄７００〜８００ｇ）の右室
乳頭筋を摘出し、３２℃の、クレブス−ヘンゼライト溶
液を含む１０mlの器官浴に取付けた。該乳頭筋の取付け
は電極に接続したクランプを介して行なった。組織の先
端を、ポリグラフに連結させた等尺性張力測定器につな
いだ。この溶液に９５％のＯ２と５％のＣＯ２からなる
気体を通気した。この組織に固定している電極を介して
電圧閾値の２倍の電圧で矩形波刺激器によって２msecの
パルス時間、１Ｈｚの刺激間隔で該組織を刺激した。１
Hzの刺激を与えつつ１５分間隔で洗浄しながら２〜３時
間かけて該乳頭筋の収縮力を安定化させた。安定化後、
１Ｈｚの基本振動数で１５回刺激した後、２msecのパル
スを早期刺激として送った。伝播応答を生じる最短遅延
をＥＲＰと定義した。器官浴に低用量から段階的に試験
化合物（前述の実施例で示した化合物１〜１７）を添加
し、ＥＲＰの測定を行なった。ＥＲＰの測定は試験化合
物の添加１０分後に行なった。上記の試験の結果、本発
明の化合物１〜３、８〜１０、１３〜１４、１６は１０
-7Ｍの濃度でＥＲＰを１０％以上延長し、また、化合物
４〜７、１１、１２、１５、１７は１０-6Ｍの濃度でＥ
ＲＰを１０％以上延長することがわかった。このよう
に、本発明の化合物はクラスIII 抗不整脈剤としての性
質を有しており、しかも不応期を基準の１０％以上増加
させるのに有効な濃度は、１マイクロモルかそれ以下で
あることが明らかとなった。 Pharmacological test 1 Extension of effective refractory period (ERP) in isolated guinea pig myocardium
Action The right ventricular papillary muscle of a Hartley guinea pig (male 700-800 g) was removed and attached to a 10 ml organ bath containing Krebs-Henseleit solution at 32 ° C. The papillary muscles were attached via clamps connected to the electrodes. The tip of the tissue was connected to an isometric tensiometer connected to a polygraph. A gas consisting of 95% O 2 and 5% CO 2 was bubbled through the solution. The tissue was stimulated with a square wave stimulator at a voltage of twice the voltage threshold through an electrode fixed to the tissue at a pulse time of 2 msec and a stimulation interval of 1 Hz. 1
The contractile force of the papillary muscle was stabilized for 2-3 hours while washing at 15-minute intervals while giving a Hz stimulus. After stabilization,
After stimulating 15 times at a fundamental frequency of 1 Hz, a pulse of 2 msec was sent as an early stimulus. The shortest delay that produces a propagation response was defined as ERP. The test compounds (Compounds 1 to 17 shown in the above-mentioned Examples) were added to the organ bath stepwise from the low dose, and ERP was measured. The ERP measurement was performed 10 minutes after the addition of the test compound. As a result of the above test, the compounds 1 to 3, 8 to 10, 13 to 14 and 16 of the present invention are 10
ERP was increased by 10% or more at a concentration of -7 M, and compounds 4 to 7, 11, 12, 15, and 17 were E at a concentration of 10 -6 M.
It was found to extend the RP by 10% or more. As described above, the compound of the present invention has properties as a class III antiarrhythmic agent, and the effective concentration for increasing the refractory period by 10% or more of the standard is 1 micromolar or less. Became clear.
【００５５】薬理試験２ イヌを用いたプログラム電気刺激（ＰＥＳ）不整脈に対
する作用 （斉藤洋、野村靖幸、医薬品の開発(1990) 「第９巻医薬品の探索」広川書店） イヌをペントバルビタール麻酔下に開胸し、左冠動脈前
下行枝を結紮し閉胸した。手術後１週間後に、ペントバ
ルビタール麻酔下に開胸し、３００msecで１０回刺激
（Ｓ１）を行ない、更にプログラムセットしたsingle
（Ｓ２）、double（Ｓ２，Ｓ３）、triple（Ｓ２，
Ｓ３，Ｓ４）の期外刺激を加え、非持続性心室頻拍（Ｎ
ＳＶＴ）または持続性心室頻拍（ＳＶＴ）を誘発するＰ
ＥＳの条件を見つけた。試験化合物を静脈内に投与し、
同一条件のＰＥＳを加え、不整脈の誘発が抑制されるか
否かを調べた。ＳＶＴをＮＳＶＴまたは誘発不可能（Ｎ
Ｉ）とするか、またはＮＳＶＴをＮＩとした場合を有効
とした。化合物１および２は、この試験において１００
μｇ／kgの静注あるいは１０μｇ／kg／min の持続静注
することによりＳＶＴをＮＳＶＴまたはＮＩに、また、
ＮＳＶＴをＮＩにしたことから、これら化合物は不整脈
の誘発を抑制することが明らかとなった。なお、上記の
ＰＥＳモデルは、人における心室頻拍に関して他のいか
なる不整脈試験のモデルよりも正確に反映しているとみ
なされている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 230, 519, 1
984)。上記二つの薬理試験の結果より、本発明の化合物
は、例えば心室性不整脈などの不整脈の治療や予防に極
めて有効であることがわかった。 Pharmacological Test 2 Programmed Electrical Stimulation (PES) Using Arrhythmia in Dogs
Action (Hiroshi Saito, Yasuyuki Nomura, Development of Pharmaceuticals (1990) Volume 9 “Search for Pharmaceuticals” Hirokawa Shoten) A dog was opened under anesthesia with pentobarbital, and the left anterior descending coronary artery was ligated to close the chest. One week after the surgery, thoracotomy was performed under pentobarbital anesthesia, stimulation (S 1 ) was performed 10 times at 300 msec, and the program was set to single.
(S 2 ), double (S 2 , S 3 ), triple (S 2 ,
S 3, S 4) the premature stimulus added, non-sustained ventricular tachycardia (N
P that induces SVT) or sustained ventricular tachycardia (SVT)
I found the conditions for ES. Administering the test compound intravenously,
By adding PES under the same conditions, it was investigated whether or not the induction of arrhythmia was suppressed. SVT cannot be NSVT or triggered (N
I) or the case where NSVT was NI was validated. Compounds 1 and 2 were 100 in this test
SVT to NSVT or NI by intravenous injection of μg / kg or continuous intravenous injection of 10 μg / kg / min,
Since the NSVT was changed to NI, it was revealed that these compounds suppressed the induction of arrhythmia. It should be noted that the PES model described above is considered to more accurately reflect ventricular tachycardia in humans than any other model of the arrhythmia test (J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 , 519, 1
984). From the results of the above-mentioned two pharmacological tests, it was found that the compound of the present invention is extremely effective in the treatment or prevention of arrhythmia such as ventricular arrhythmia.
【００５６】[0056]
【発明の効果】本発明の化合物は、強力なクラスIII 抗
不整脈作用を有しているものであり、優れた不整脈の予
防および治療剤を提供することが可能である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has a strong class III antiarrhythmic action and can provide an excellent prophylactic and therapeutic agent for arrhythmia.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/08 7419−4Ｈ 323/49 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ // Ｃ０７Ｄ 209/48 (72)発明者 三 輪 篤 史 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内 (72)発明者 神 野 康 弘 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬開発研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Office reference number FI technical display location C07C 311/08 7419-4H 323/49 7419-4H C07D 233/61 102 // C07D 209/48 ( 72) Inventor Atsushi Miwa 3rd in Miyahara-cho, Takasaki-shi, Gunma Kirin Brewery Co., Ltd. Pharmaceutical Research Laboratory (72) Inventor Yasuhiro Kamino 3rd in Miyahara-cho, Takasaki-shi, Gunma Kirin Brewery Co., Ltd.
Claims (3)
導体および薬学的に許容されうるその塩： 【化１】 〔式中、Ｘは、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｍｅおよびイ
ミダゾール基を表わし、 Ｒ、Ｒ′は、それぞれ水素原子、炭素数１−５の低級ア
ルキル基を表わし、ＲとＲ′は結合してピペラジン環を
形成してもよく、 Ｚは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏを表わし、 Ｙは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、炭素数１−３
の低級アシルアミドを表わし、 ｎは、２−４の整数を表わし、およびｍは、１−３の整
数を表わす。〕1. A cyanoamidine derivative represented by the following formula [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof: [In the formula, X represents NO 2 , CN, NHSO 2 Me and an imidazole group, R and R ′ represent a hydrogen atom and a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R and R ′ are bonded to each other. To form a piperazine ring, Z represents CH 2 , S and O, Y represents NO 2 , NH 2 , NHSO 2 Me, and a carbon number of 1-3.
In the formula, n represents an integer of 2-4, and m represents an integer of 1-3. ]
ある、請求項１記載のシアノアミジン誘導体および薬学
的に許容されうるその塩。2. The cyanoamidine derivative according to claim 1, wherein n is 2 or 3, and m is 1 or 2, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
誘導体および薬学的に許容されうるその塩の１種または
２種以上を有効成分として含む抗不整脈薬。3. An antiarrhythmic drug comprising as an active ingredient one or more cyanoamidine derivatives according to claim 1 or 2 and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5006958A JPH06211770A (en) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | Cyanoamidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5006958A JPH06211770A (en) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | Cyanoamidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211770A true JPH06211770A (en) | 1994-08-02 |
Family
ID=11652738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5006958A Pending JPH06211770A (en) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | Cyanoamidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06211770A (en) |
-
1993
- 1993-01-19 JP JP5006958A patent/JPH06211770A/en active Pending
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