JPH06211696A - エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの
塩を含有する基剤中に、ｐＫａ３．５以下のジカルボン
酸またはトリカルボン酸が含ませられているか、もしく
は、エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの塩とク
ロスポビドンとを含有する基剤中の水分含有率が０．２
重量％以下になされていることを特徴とするエペリゾン
またはトルペリゾン経皮吸収製剤である。 【効果】 エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの
塩が水分によって加水分解することが効果的に抑制され
る。その結果、保存安定性に優れたエペリゾンまたはト
ルペリゾン経皮吸収製剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エペリゾン、トルペリ
ゾン、またはこれらの塩を経皮投与するための経皮吸収
製剤に関し、より詳細には、薬物の保存安定性に優れた
経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】エペリゾン、トルペリゾン、またはこれ
らの塩は、痙性麻痺に基づく諸症状の改善剤、または、
頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、腰痛症などの疾患による
筋緊張状態の改善剤として施用されている。

【０００３】通常、エペリゾン、トルペリゾン、または
これらの塩は経口的に投与されている。しかし、一般に
薬物を経口投与すると、腸で吸収された薬物が肝臓で代
謝されるため、かなりの量の薬物が、患部で薬効を発現
する前に肝臓で分解される。さらに、薬物が短時間に吸
収されるために副作用を生じやすい。

【０００４】これに対して、経皮吸収製剤を用いて、薬
物を皮膚を介して循環系に吸収させることが行われてい
る。一般に、経皮投与法にはつぎのような利点がある。
すなわち、経皮投与では、吸収された薬物が肝臓での代
謝によって分解されることなく、患部に到達する。ま
た、経皮投与では、経口投与に見られるような胃腸障害
が生じにくい。さらに、経皮投与により薬物の放出量を
調整すれば、たとえば、薬物が短時間に大量に吸収され
ることに起因する副作用を軽減することが可能である。
また、経皮投与では長時間にわたり一定の薬物放出速度
を維持することができ、薬物の投与回数を減らすことが
できる。

【０００５】エペリゾン、トルペリゾン、またはこれら
の塩が経皮吸収される薬物であること自体は公知であ
る。この薬物を含む経皮吸収製剤としては、特開昭６４
−５２７１６号公報に、基剤中に経皮吸収促進剤とし
て、炭素数８〜１２の脂肪酸モノグリセライドおよび／
または炭素数１２〜１８の脂肪酸アルコールの乳酸エス
テルを含ませることにより、当該薬物の経皮吸収性を顕
著に向上させた経皮吸収製剤が記載されている。また、
特開平３−１９９３６３号公報に、基剤中に水膨潤性の
架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）を含ませ
ることにより、当該薬物を効果的に経皮吸収せしめ得る
経皮吸収製剤が記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】エペリゾン、トルペリ
ゾン、またはこれらの塩は経皮吸収製剤中の水分によっ
て加水分解されやすい物質である。そのため、特開昭６
４−５２７１６号の経皮吸収製剤では、苛酷な保存条件
下では薬物が分解を来たし、製剤の品質を損ねる恐れが
ある。

【０００７】また、特開平３−１９９３６３号の経皮吸
収製剤は、クロスポビドンを含有するため良好な薬物経
皮吸収性を示すが、他方で水分を保持しやすくなり、通
常の製法で得られたものは高い水分含有率を有する。そ
の結果、製剤保存中に薬物が水分により加水分解し、製
剤の品質を損ねる恐れがある。

【０００８】本発明は上記の点に鑑みてなされたもので
あり、その目的とするところは、エペリゾン、トルペリ
ゾン、またはこれらの塩が水分によって加水分解しない
ように対処した、保存安定性に優れた経皮吸収製剤を提
供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明による経皮吸収製
剤は、上記目的を達成すべく工夫されたものであり、そ
の第１のものは、エペリゾン、トルペリゾン、またはこ
れらの塩を含有する基剤中に、ｐＫａ３．５以下のジカ
ルボン酸またはトリカルボン酸が含ませられていること
を特徴とするエペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製
剤である。

【００１０】また、本発明による第２の経皮吸収製剤
は、エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの塩とク
ロスポビドンとを含有する基剤中の水分含有率が０．２
重量％以下になされていることを特徴とするエペリゾン
またはトルペリゾン経皮吸収製剤である。

【００１１】本発明による経皮吸収製剤は、必要に応じ
て経皮吸収促進剤を含んでいてもよい。

【００１２】本発明による経皮吸収製剤の基剤として
は、テープ剤やパップ剤の場合には粘着性基剤を用い、
軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤の場合には非粘着性基剤
を用いる。

【００１３】基剤中に含まれるエペリゾン、トルペリゾ
ン、またはこれらの塩、ジカルボン酸またはトリカルボ
ン酸、クロスポビドン、経皮吸収促進剤の各含有量は、
軟膏剤、クリーム剤では製剤自体に対する含有量に相当
し、テープ剤やパップ剤などの貼付剤では、製剤から支
持体や剥離紙を除いた部分すなわち薬物含有粘着剤層
（膏体層）の部分に対する含有量に相当し、パッチ剤で
はリザーバー層に含ませる基剤に対する含有量に相当す
る。この点は本明細書全体を通して共通である。

【００１４】以下、本発明による経皮吸収製剤の各構成
成分および製造法について詳しく説明する。

【００１５】ａ） 本発明経皮吸収製剤に用いられる薬
物は、エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの塩で
ある。これらは、痙性麻痺に基づく諸症状の改善剤、ま
たは、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、腰痛症などの疾患
による筋緊張状態の改善剤として施用されている。

【００１６】エペリゾン、トルペリゾンの塩としては、
塩酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩などが例示され
る。

【００１７】エペリゾン、トルペリゾン、またはこれら
の塩は、後述の基剤中に溶解させるか、あるいは基剤中
に飽和溶解度以上の割合で配合されて微結晶状態で基剤
中に分散させる。

【００１８】エペリゾン、トルペリゾン、またはこれら
の塩の含有量は、好ましくは０．０５〜３０重量％の割
合であり、より好ましくは０．１〜２０重量％の割合で
ある。エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの塩の
含有量が、０．０５重量％未満であると、薬物の投与単
位面積当たりの経皮吸収効果が充分でなく、経皮吸収製
剤の実用的な投与面積（１５０cm² 以下）で薬効を発現
し得るに充分な血中濃度を得ることができないことがあ
る。また、この含有量が３０重量％を超えると、製剤の
基剤割れなどが生じやすく、たとえば貼付剤においては
その貼付性が低下することがある。

【００１９】ｂ） 本発明の経皮吸収製剤は、薬物の経
皮透過性を向上させる目的で、必要に応じて、適当な吸
収促進剤を含有してもよい。吸収促進剤としては、ミリ
スチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ソルビタ
ンモノラウレート、グリセリンモノオレート、オレイル
リン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチル
フェニルエーテル、ポリエチレングリコール付加オクチ
ルフェニルエーテル、ラウリルエーテル、ポリエチレン
グリコール付加ラウリルエーテル、ソルビタンモノオレ
ート、ポリエチレングリコール付加ソルビタンモノオレ
ート、ラウロイルジエタノールアミド、ラウロイルサル
コシン、オレオイルサルコシンシュガーエステル、レシ
チン、グリチルレチン、尿素、サリチル酸、チオグリコ
ール酸カルシウム、乳酸、乳酸エステル、オリーブ油、
スクワレン、ラノリン、流動パラフィン、グリセリンな
どが用いられる。

【００２０】特に好ましい吸収促進剤は、炭素数１２〜
１８の脂肪族アルコールと乳酸とのエステルである。こ
のような乳酸エステルとしては、乳酸ミリスチル、乳酸
ラウリル、乳酸セチルなどがある。

【００２１】吸収促進剤の含有量は１０重量％以下であ
り、好ましくは０．１〜１０重量％である。吸収促進剤
の含有量が１０重量％を越えると、得られる製剤の皮膚
刺激性が大きくなり、これを皮膚に投与した場合に、発
赤やかゆみが生じる。

【００２２】ｃ） 本発明による第１の経皮吸収製剤に
おいては、温度２５℃の水溶液中でのｐＫａ３．５以下
のジカルボン酸またはトリカルボン酸が基剤中に含ませ
られる。こうしたジカルボン酸またはトリカルボン酸と
しては、たとえばフマル酸（ＰＫａ３．０３）、マレイ
ン酸（ＰＫａ３．４）、クエン酸（ＰＫａ３．１３）な
どが例示され、特にフマル酸が好適に用いられる。ＰＫ
ａ３．５以下のジカルボン酸またはトリカルボン酸の含
有量は好ましくは０．３〜１５重量％であり、特に好ま
しくは１〜６重量％である。この含有量が少なすぎると
薬物の安定化効果が充分でなく、逆に加量が多すぎると
基剤の賦形性に問題が生じる。

【００２３】ｄ） 本発明による第２の経皮吸収製剤に
おいて、基剤中に含ませられるクロスポビドンは、米国
Pharmacopeia NF XVII （公定書）にも記載されている
ように、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマ
ーであり、１１．０〜１２．８重量％（無水状態で）の
範囲で窒素原子を含む物質である。

【００２４】市販されているクロスポビドンの好適な例
としては、ＢＡＳＦ社製のコリドンＣＬ（登録商標）、
コリドンＣＬ−Ｍ（登録商標）、ＧＡＦ社製のポリプラ
スドンＸＬ（登録商標）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０
（登録商標）などがある。これらの化合物の製造方法
は、米国特許第３７５９８８０号、第３９３３７６６
号、第３６８９４３９号、第４１３９６８８号および４
１８０６３３号に記載されている。

【００２５】クロスポビドンは、水に対して適度の膨潤
性を示す。そのため、クロスポビドンを含有する製剤を
皮膚に投与した場合、これが汗などの水分を吸収して、
膨潤し、薬物の放出性を向上させる。クロスポビドンの
含有量は、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲であ
る。クロスポビドンの含有量が０．５重量％未満である
と、薬物放出に対する十分な促進効果が得られない。ク
ロスポビドンの含有量が２０重量％を越えると、たとえ
ば本発明の製剤がテープ剤などである場合には、製剤の
粘着性が低下する。

【００２６】ｅ） 本発明による第２の経皮吸収製剤に
おいて、薬物安定性を高めるには、基剤中の水分含有率
は０．２重量％以下に抑えられる。たとえば、本発明の
製剤のうちテープ剤においては、基剤中の水分含有率は
通常０．３〜０．７％であり、この製剤を６０℃で１３
日間保存したときの薬物の分解物量は、多いものでは約
０．９％に達する。これに対して、基剤中の水分含有率
が０．２％以下の経皮吸収製剤では、上記と同じ条件で
薬物の分解物量は多いものでも約０．４％であり、通常
の製剤の約半分以下である。

【００２７】本発明の経皮吸収製剤中の水分含有率を
０．２重量％以下に調整するには、下記の方法が採用可
能である。

【００２８】 エペリゾン、トルペリゾン、またはこ
れらの塩とクロスポビドンとを含有する基剤を通常の方
法で調製し、得られた経皮吸収製剤をシリカゲル、アル
ミナ、燐化合物など公知の乾燥剤と共にアルミニウム袋
などの防湿袋ないし箱などに納めて保存する方法。

【００２９】 エペリゾン、トルペリゾン、またはこ
れらの塩とクロスポビドンとを含有する基剤を通常の方
法で調製し、得られた経皮吸収製剤をシリカゲル、アル
ミナ、燐化合物など公知の乾燥剤で密封容器内で減湿
し、ついで減湿経皮吸収製剤をアルミニウム袋などの防
湿袋ないし箱などに納めて保存する方法。

【００３０】 まず、エペリゾン、トルペリゾン、ま
たはこれらの塩とクロスポビドンとを含有する基剤を通
常の方法で調製し、これをそのままもしくは加工後、減
湿環境下、常圧で４０〜６０℃という緩和な加温下、ま
たは常温で減圧下において水分含有率を０．２重量％以
下とした後、減湿経皮吸収製剤をアルミニウム袋などの
防湿包材中に包装する方法。

【００３１】 本発明の経皮吸収製剤が貼付剤である
場合、エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの塩と
クロスポビドンとを含有する粘着剤層を支持体の片面に
形成する工程において、該製剤中の水分含有率が０．２
重量％以下となるように充分な温度と時間をかけて該粘
着剤層を乾燥し、吸湿を避けるためにこれをすばやく製
剤化してアルミニウム袋などの防湿包材中に包装する
か、除湿された環境下においてアルミニウム袋などの防
湿包材中に包装する方法。

【００３２】なお、およびの方法では、製剤製造時
にせっかく水分含有率を０．２重量％以下に調湿して
も、その後の加工ないしは包装工程で吸湿が起こりやす
く、品質にばらつきが生じる恐れがあるので、こうした
点に対処する方策を講じることが望ましい。

【００３３】ｆ） 本発明による経皮吸収製剤の剤型と
しては、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、クリーム剤、
軟膏剤などがある。

【００３４】テープ剤は、第１の経皮吸収製剤では薬物
とジカルボン酸またはトリカルボン酸とを含有する粘着
性基剤層が、また第２の経皮吸収製剤では薬物とクロス
ポビドンとを含有する粘着性基剤層が、それぞれ支持体
の片面に設けられたものである。

【００３５】パッチ剤は、支持体の片面に非粘着性のリ
ザーバー層および粘着剤層が順次積層されて構成された
ものであり、リザーバー層は、第１の経皮吸収製剤では
薬物とジカルボン酸またはトリカルボン酸とが、また第
２の経皮吸収製剤では薬物とクロスポビドンとが、非粘
着性基剤に保持させられたものである。このリザーバー
層が粘着剤層を介して皮膚に貼付され、リザーバー層中
の薬物が粘着剤層を通って経皮吸収される。ただし、前
記リザーバー層中の薬物やクロスポビドン、ジカルボン
酸またはトリカルボン酸などは、粘着剤層にも含ませて
もよい。

【００３６】パップ剤は、第１の経皮吸収製剤では薬物
とジカルボン酸またはトリカルボン酸とを、また第２の
経皮吸収製剤では薬物とクロスポビドンとを含むペース
ト状の基剤を支持体の表面に層状に塗布したものであ
る。パップ剤はテープ剤やパッチ剤に比べ粘着性に乏し
いため絆創膏などで皮膚表面に固定される。

【００３７】クリーム剤および軟膏剤は、非粘着性基剤
に、第１の経皮吸収製剤では薬物とジカルボン酸または
トリカルボン酸とを、また第２の経皮吸収製剤では薬物
とクロスポビドンとを均一に混合してなる薬物含有ペー
ストまたはスラリーである。

【００３８】ｇ） テープ剤、パップ剤などの貼付剤に
ついて、構成を詳述する。

【００３９】g-1) テープ剤の粘着性基剤やパッチ剤の
粘着剤層の粘着剤は、上記薬物との相溶性に優れ、かつ
該製剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力を有
するものであれば特に限定されない。好ましい粘着剤と
しては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン
系粘着剤などが例示される。

【００４０】アクリル系粘着剤としては、特に、アルキ
ル基の炭素数４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの単独重合体または共重合体、あるいは上記（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノ
マーとの共重合体が好適に用いられる。

【００４１】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−
エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、
アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリ
ル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブ
チル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル
酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イ
ソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステア
リルなどが例示される。

【００４２】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマ
ー、ピロリドン環を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチ
ル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）
アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリ
レートなどが例示される。カルボキシル基を有するモノ
マーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα，β
−不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン
酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロ
トン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸
と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモ
ノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルア
ミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）
アクリルアミド：Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、
Ｎ−エトキシメチルアクリルアミドなどのＮ−アルコキ
シメチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリル
アミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーと
しては、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが例示
される。ピロリドン環を有するモノマーとしてはＮ−ビ
ニル−２−ピロリドンなどが例示される。

【００４３】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエンなども使用できる。

【００４４】（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共
重合体を製造するには、全共重合モノマー成分中に（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルが５０重量％以上含有
されることが好ましい。

【００４５】アクリル系粘着剤の製造用モノマー成分に
は、さらに必要に応じて多官能性モノマーが加えられ、
上記モノマー成分と共重合される。この多官能性モノマ
ーの添加により、生成する重合体間にごくわずかに架橋
が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が増大する。そ
のため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係
に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せられ
る。しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放出
性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このよう
な多官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）ア
クリレート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メ
タ）アクリレートなどが例示されるが、これに限定され
ない。より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオ
クタメチレングリコールなどのポリメチレングリコール
類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メ
タ）アクリレート；ポリエチレングリコールやポリプロ
ピレングリコールなどのポリアルキレングリコール類と
（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）
アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）ア
クリレートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなど
のトリ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリト
ールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）
アクリレートが例示される。これら多官能性モノマーは
２種以上を組み合わせて用いてもよい。多官能性モノマ
ーは、粘着剤の製造に供される、多官能性モノマー以外
の全モノマー１００重量部に対し、０．００５〜０．５
重量部の割合で使用される。多官能性モノマーの使用量
が０．００５重量部未満であると、架橋による内部凝集
力向上の効果が小さく、また０．５重量部を超えると重
合により得られる粘着剤がゲル化を起こし易く、薬物の
拡散・放出にも影響が現われる。

【００４６】また、アクリル系粘着剤には、必要に応じ
てロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの
粘着性付与剤を添加してもよい。

【００４７】アクリル系粘着剤を調製するには、通常、
重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行
う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合
反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定され
る。

【００４８】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イ
ソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、
スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン
共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体などのゴム弾性体１００重量部に、たとえばロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹
脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着
性付与剤を２０〜２００重量部、および必要に応じて、
液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレ
ン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化チタンな
どの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの老化防止
剤などを適量添加してなるものが使用される。

【００４９】シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガ
ノシロキサンなどを主成分とするものが使用される。

【００５０】上記各粘着剤中には、可塑剤；充填剤；老
化防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

【００５１】g-2) テープ剤やパッチ剤の支持体として
は、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付与し、
かつ粘着性基剤層中やリザーバー層中の薬物の揮散や移
行を防止する役目を果たすものが使用される。支持体の
素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビ
ニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、エチレンビ
ニルアルコール、エチレン・メタクリル酸メチル共重合
体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体、アルミニウ
ムなどが例示される。これら素材はたとえば単層のシー
トないしフィルムや２枚以上の積層体として用いられ
る。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として使用
してもよい。支持体としては、皮膚面に対して適度の追
従性を有する素材よりなるものが好適に用いられ、特に
ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共
重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体
の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μｍで
ある。

【００５２】上記支持体の表面に粘着性基剤層が形成さ
れてテープ剤が構成せられる。また上記支持体の片面に
リザーバー層および粘着剤層が順次積層されてパッチ剤
が構成せられる。パッチ剤ではリザーバー層と粘着剤層
との間に適当な薬物放出制御膜が存在してもよい。

【００５３】g-3) テープ剤の調製において、粘着性基
剤層を形成するには通常の粘着テープの製造方法が適用
できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にも
ホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法な
どが用いられる。粘着性基剤層を溶剤塗工法で形成する
には、たとえば、第１の経皮吸収製剤では薬物とジカル
ボン酸またはトリカルボン酸と必要に応じて加えられる
吸収促進剤などの配合剤とを、また第２の経皮吸収製剤
では薬物とクロスポビドンと必要に応じて加えられる吸
収促進剤などの配合剤とを、適当な溶媒に溶解ないし分
散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体の表面に直
接塗布・乾燥し、所要厚みの粘着性基剤層を形成する。
この基剤層を保護用の剥離紙に密着させ、目的とするテ
ープ剤を得る。また、この溶液ないし分散液を保護用の
剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた粘着性基剤層を支
持体に密着させてもよい。粘着性基剤層の厚みは使用目
的により異なるが、通常、３０〜２００μｍの範囲であ
る。この厚みが３０μｍを下回ると、テープ剤の所定の
面積の基剤に所望量の薬物を含有させることができない
上に、充分な粘着性が得られない。厚みが２００μｍを
越えると、支持体付近の薬物含有基剤層に含有される薬
物が、拡散して皮膚表面に到達することが困難となり、
基剤中の薬物が有効に利用されない。

【００５４】このようにして得られた貼付剤が適度なＯ
ＤＴ（密封）効果を持ち、ムレによるカブレや剥がれを
生じないためには、製剤の水蒸気透過性は好ましくは５
〜５００ｇ／ｍ² ／２４時間（温度３７°、相対湿度９
０％）、より好ましくは３０〜１００ｇ／ｍ² ／２４時
間（温度３７°、相対湿度９０％）である。

【００５５】g-4) テープ剤は、使用時までその粘着性
基剤層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙
を備えている。パッチ剤は、やはり粘着剤層の保護のた
めに剥離紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレン
テレフタレートのフィルムをシリコン処理してなるもの
がよく用いられるが、剥離紙はこれに限定されない。剥
離紙の厚みは１００μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍ
である。

【００５６】g-5) パッチ剤のリザーバー層をなす非粘
着性基剤としては従来公知の外用基剤が使用でき、たと
えば白色ワセリン、シリコンオイル、カルボキシビニル
ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコ
ール、流動パラフィンなどが例示される。

【００５７】ｈ） パップ剤は、第１の経皮吸収製剤で
は薬物とジカルボン酸またはトリカルボン酸と必要に応
じて加えられる吸収促進剤などの配合剤とを、また第２
の経皮吸収製剤では薬物とクロスポビドンと必要に応じ
て加えられる吸収促進剤などの配合剤とを、それぞれ含
むペースト状の基剤を、支持体の表面に層状に塗布した
ものである。

【００５８】パップ剤の支持体としては、テープ剤やパ
ップ剤について先に説明したものが使用される。パップ
剤は、通常、テープ剤やパッチ剤に比べて粘着性に乏し
いため、絆創膏などで皮膚表面へ固定される。パップ剤
の基剤としては、アルギン酸アルカリ金属、ゼラチン、
コーンスターチ、トラガントガムなどの天然ポリマー
類；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースなどのセルロース系ポリマ
ー類；デキストリン、カルボキシメチルデンプンなどの
デンプン系ポリマー類；ポリビニルアルコール、ポリア
クリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン
酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリド
ンなどの合成ポリマー類が例示される。

【００５９】パップ剤を製造するには、第１の経皮吸収
製剤では薬物とジカルボン酸またはトリカルボン酸と必
要に応じて加えられる吸収促進剤などの配合剤とを、ま
た第２の経皮吸収製剤では薬物とクロスポビドンと必要
に応じて加えられる吸収促進剤などの配合剤とを、それ
ぞれ均一に混合し、得られた薬物含有ペーストを支持体
の片面に層状に塗布する。薬物含有ペーストにはさら
に、精製水、保湿剤、無機充填剤、粘度調整剤、架橋
剤、老化防止剤などが適宜含有されていてもよい。保湿
剤としては、グリセリン、プロピレングリコールなどが
用いられ、無機充填剤としては、カオリン、ベントナイ
ト、亜鉛華、二酸化チタンなどが用いられる。

【００６０】ｉ） クリーム剤および軟膏剤は、非粘着
性基剤に、第１の経皮吸収製剤では薬物とジカルボン酸
またはトリカルボン酸と必要に応じて加えられる吸収促
進剤などの配合剤とを、また第２の経皮吸収製剤では薬
物とクロスポビドンと必要に応じて加えられる吸収促進
剤などの配合剤とを、それぞれ均一に混合してなる薬物
含有ペーストまたはスラリーである。

【００６１】クリーム剤および軟膏剤の基剤としては、
蜜ろう、油脂、ラノリン、白色ワセリン、パラフィン、
ハイドロカーボンゲル（たとえば登録商標「プラスチベ
ース」、大正製薬社製）、高級脂肪酸、高級アルコー
ル、乳化剤、マクロゴール、カルボキシビニルポリマー
などが用いられる。

【００６２】クリーム剤および軟膏剤には、脂溶性溶解
剤、精製水、水溶性溶解剤、ｐＨ調整剤などが含有され
ていてもよい。脂溶性溶解剤としては、クロタミトン、
流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエチルなどが用いられ、水溶性溶解剤としては、エ
タノールや、グリセリン、プロピレングリコールなどの
多価アルコールなどが用いられる。

【００６３】ｊ） かくして得られた種々の剤型の経皮
吸収製剤は、通常は薬物を経皮的に体内循環系へ投与す
る目的で、皮膚表面に直接貼付または塗布される。

【００６４】

【実施例】つぎに、本発明を具体的に説明するために、
本発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示す比
較例をいくつか挙げ、さらに得られた各経皮吸収製剤の
評価試験結果を示す。なお、実施例１〜４は本発明によ
る第１の経皮吸収製剤に相当し、実施例５〜９は第２の
経皮吸収製剤に相当する。

【００６５】実施例１ １）粘着性基剤の調製 ２−エチルヘキシルアクリレート７５．５重量％と、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン２４．５重量％と、前二者の
和１００重量部に対しヘキサメチレングリコールジメタ
クリレート０．０４重量部とをセパラブルフラスコに仕
込み、重合初期のモノマー濃度が８５重量％となるよう
に酢酸エチルを加えた。この溶液を窒素雰囲気下で６０
℃に加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイルおよび
酢酸エチルを逐次少量ずつ添加し、３２時間重合反応を
行った。得られた重合物に酢酸エチルを加えて反応液を
希釈し、固形分濃度３４重量％の基剤溶液を得た。

【００６６】２）貼付用配合物含有塗工液の調製 得られた基剤溶液１００重量部に、塩酸エペリゾン（エ
ーザイ化学社製）４重量部と、フマル酸２重量部とを添
加し、これらをディゾルバー中で充分に攪拌し、塩酸エ
ペリゾンの微結晶とフマル酸が溶液中に均一に分散した
塗工液を調製した。

【００６７】３）経皮吸収製剤の調製 工程２）の塗工液を、厚さ３８μｍのポリエチレンテレ
フタレートフィルムから成る剥離紙上に塗布し、６０℃
のギアオーブン中で３０分間乾燥させて、薬物含有粘着
性基剤層を形成した。

【００６８】ついで、ポリエチレンテレフタレートとエ
チレン−酢酸ビニル共重合体積層フィルムから成る厚さ
３０μｍの支持体のポリエチレンテレフタレートを上記
基剤層に密着させた。

【００６９】こうして、１０重量％の塩酸エペリゾンと
５重量％のフマル酸とを含有する、厚さ５０μｍの薬物
含有基剤層を支持体の片面に有するテープ剤を調製し
た。

【００７０】実施例２ １）粘着性基剤の調製 メタクリル酸２−エチルヘキシル７８．３重量％と、ア
クリル酸２−エチルヘキシル９．１重量％と、メタクリ
ル酸ドデシル１２．６重量％と、前三者の和１００重量
部に対しヘキサメチレングリコールジメタクリレート
０．０４重量部とをセパラブルフラスコに仕込み、重合
初期のモノマー濃度が８５重量％となるように酢酸エチ
ルを加えた。この溶液を窒素雰囲気下で６０℃に加熱
し、重合開始剤である過酸化ラウロイルおよび酢酸エチ
ルを逐次少量ずつ添加し、２４時間重合反応を行った。
得られた重合物に酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、
固形分濃度５９．５重量％の基剤溶液を得た。

【００７１】２）貼付用配合物含有塗工液の調製 得られた基剤溶液１００重量部に、塩酸エペリゾン（エ
ーザイ化学社製）７重量部と、クエン酸３．５重量部と
を添加し、これらをディゾルバー中で充分に攪拌し、塩
酸エペリゾンの微結晶とクエン酸が溶液中に均一に分散
した塗工液を調製した。

【００７２】３）経皮吸収製剤の調製 工程２）の塗工液を用いて、実施例１の工程３）と同様
の操作によって、１０重量％の塩酸エペリゾンと５重量
％のクエン酸とを含有する、厚さ５０μｍの薬物含有基
剤層を支持体の片面に有するテープ剤を調製した。

【００７３】実施例３ １）粘着基剤の調製 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日
本ゼオン社製、ＱＴＣ３４２０）１００重量部、ポリブ
テン（日本石油化学社製、ＨＶ−３００Ｆ）３３重量
部、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、アルコン
Ｐ−９０）２８３重量部、流動パラフィン２５０重量部
およびブチルヒドロキシトルエン４重量部をシクロヘキ
サンに添加・混合して、固形分濃度６１重量％の基剤溶
液を得た。

【００７４】２）貼付用配合物含有液の調製 得られた基剤溶液１００重量部に塩酸エペリゾン７重量
部およびマレイン酸２．０重量部を添加し、これらをデ
ィゾルバー中で充分に攪拌し、塩酸エペリゾンの微結晶
とマレイン酸の微粒子とが溶液中に均一に分散した塗工
液を調製した。

【００７５】３）経皮吸収製剤の調製 工程２）の塗工液を用いて、実施例１の工程３）と同様
の操作によって、１０重量％の塩酸エペリゾンと２．８
６重量％のマレイン酸を含有する、厚さ５０μｍの薬物
含有基剤層を支持体の片面に有するテープ剤を調製し
た。

【００７６】実施例４ 実施例１の工程２）において塩酸エペリゾンの代わりに
塩酸トルペリゾン（シグマ社製）を４重量部添加する点
を除いて、実施例１と同じ操作を行い、１０重量％の塩
酸トルペリゾンと５重量％のフマル酸とを含有する、厚
さ５０μｍの薬物含有基剤層を支持体の片面に有するテ
ープ剤を調製した。

【００７７】比較例１ 実施例１の工程２）においてフマル酸を添加しない点を
除いて、実施例１と同じ操作を行い、１０重量％の塩酸
エペリゾンを含有する、厚さ５０μｍの薬物含有基剤層
を支持体の片面に有するテープ剤を調製した。

【００７８】比較例２ 実施例２の工程２）においてクエン酸を添加しない点を
除いて、実施例１と同じ操作を行い、１０重量％の塩酸
エペリゾンを含有する、厚さ５０μｍの薬物含有基剤層
を支持体の片面に有するテープ剤を調製した。

【００７９】比較例３ 実施例３の工程２）においてマレイン酸を添加しない点
を除いて、実施例１と同じ操作を行い、１０重量％の塩
酸エペリゾンを含有する、厚さ５０μｍの薬物含有基剤
層を支持体の片面に有するテープ剤を調製した。

【００８０】比較例４ 実施例１の工程２）においてフマル酸の代わりにコハク
酸２重量部を添加する点を除いて、実施例１と同じ操作
を行い、１０重量％の塩酸エペリゾンと５重量％のフマ
ル酸とを含有する、厚さ５０μｍの薬物含有基剤層を支
持体の片面に有するテープ剤を調製した。

【００８１】比較例５ 実施例４の工程２）においてフマル酸を添加しない点を
除いて、実施例４と同じ操作を行い、１０重量％の塩酸
トルペリゾンを含有する、厚さ５０μｍの薬物含有基剤
層を支持体の片面に有するテープ剤を調製した。

【００８２】実施例５ １）粘着性基剤の調製 ２−エチルヘキシルアクリレート７５．５重量％と、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン２４．５重量％と、前二者の
和１００重量部に対しヘキサメチレングリコールジメタ
クリレート０．０４重量部とをセパラブルフラスコに仕
込み、重合初期のモノマー濃度が８５重量％となるよう
に酢酸エチルを加えた。この溶液を窒素雰囲気下で６０
℃に加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイルおよび
酢酸エチルを逐次少量ずつ添加し、３２時間重合反応を
行った。得られた重合物に酢酸エチルを加えて反応液を
希釈し、固形分濃度３４重量％の基剤溶液を得た。

【００８３】２）貼付用配合物含有塗工液の調製 得られた基剤溶液１００重量部に、塩酸エペリゾン（エ
ーザイ化学社製）４重量部と、ポリプラスドンＩＮＦ−
１０( クロスポビドン、ＧＡＦ社製）２重量部とを添加
し、これらをディゾルバー中で充分に攪拌し、塩酸エペ
リゾンの微結晶とポリプラスドンＩＮＦ−１０の微粒子
とが溶液中に均一に分散した塗工液を調製した。

【００８４】３）経皮吸収製剤の調製 工程２）の塗工液を、厚さ３８μｍのポリエチレンテレ
フタレートフィルムから成る剥離紙上に塗布し、６０℃
のギアオーブン中で３０分間乾燥させて、薬物含有粘着
性基剤層を形成した。

【００８５】ついで、ポリエチレンテレフタレートとエ
チレン−酢酸ビニル共重合体積層フィルムから成る厚さ
３０μｍの支持体のポリエチレンテレフタレートを上記
基剤層に密着させた。

【００８６】こうして、１０重量％の塩酸エペリゾンと
５重量％のポリプラスドンＩＮＦ−１０とを含有する、
厚さ５０μｍの薬物含有基剤層を支持体の片面に有する
テープ剤を調製した。この薬物含有基剤層中では、塩酸
エペリゾンの微結晶とポリプラスドンＩＮＦ−１０の微
粒子とがよく分散していた。

【００８７】４）経皮吸収製剤の減湿 このテープ剤を５０cm² の大きさ（７．１cm×７．１c
m、角部に半径５mmの丸みを有する正方形）に打ち抜い
た後、得られた試験片を乾燥剤（粒状シリカゲル約２
ｇ）と共にアルミニウム包材で包装し、この包装品を室
温で２４時間保存した。こうして、減湿テープ剤を得
た。

【００８８】実施例６ １）粘着性基剤の調製 メタクリル酸２−エチルヘキシル７８．３重量％と、ア
クリル酸２−エチルヘキシル９．１重量％と、メタクリ
ル酸ドデシル１２．６重量％と、前三者の和１００重量
部に対しヘキサメチレングリコールジメタクリレート
０．０４重量部とをセパラブルフラスコに仕込み、重合
初期のモノマー濃度が８５重量％となるように酢酸エチ
ルを加えた。この溶液を窒素雰囲気下で６０℃に加熱
し、重合開始剤である過酸化ラウロイルおよび酢酸エチ
ルを逐次少量ずつ添加し、２４時間重合反応を行った。
得られた重合物に酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、
固形分濃度５９．５重量％の基剤溶液を得た。

【００８９】２）貼付用配合物含有塗工液の調製 得られた基剤溶液１００重量部に、塩酸エペリゾン（エ
ーザイ化学社製）７重量部と、ポリプラスドンＩＮＦ−
１０の３．５重量部とを添加し、これらをディゾルバー
中で充分に攪拌し、塩酸エペリゾンの微結晶とポリプラ
スドンＩＮＦ−１０の微粒子とが溶液中に均一に分散し
た塗工液を調製した。

【００９０】３）経皮吸収製剤の調製 工程２）の塗工液を用いて、実施例５の工程３）と同様
の操作によって、１０重量％の塩酸エペリゾンと５重量
％のポリプラスドンＩＮＦ−１０とを含有する、厚さ５
０μｍの薬物含有基剤層を支持体の片面に有するテープ
剤を調製した。この薬物含有基剤層中では、塩酸エペリ
ゾンの微結晶とポリプラスドンＩＮＦ−１０の微粒子と
がよく分散していた。

【００９１】４）経皮吸収製剤の減湿 このテープ剤を実施例５の工程４）と同様の操作によっ
て減湿し、減湿テープ剤を得た。

【００９２】実施例７ １）粘着基剤の調製 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日
本ゼオン社製、ＱＴＣ３４２０）１００重量部、ポリブ
テン（日本石油化学社製、ＨＶ−３００Ｆ）３３重量
部、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、アルコン
Ｐ−９０）２８３重量部、流動パラフィン２５０重量部
およびブチルヒドロキシトルエン４重量部をシクロヘキ
サンに添加・混合して、固形分濃度５９重量％の基剤溶
液を得た。

【００９３】２）貼付用配合物含有液の調製 得られた基剤溶液１００重量部に塩酸エペリゾン７重量
部およびポリプラスドンＩＮＦ−１０の３．５重量部を
添加し、これらをディゾルバー中で充分に攪拌し、塩酸
エペリゾンの微結晶とポリプラスドンＩＮＦ−１０の微
粒子とが溶液中に均一に分散した塗工液を調製した。

【００９４】３）経皮吸収製剤の調製 工程２）の塗工液を用いて、実施例５の工程３）と同様
の操作によって、１０重量％の塩酸エペリゾンと５重量
％のポリプラスドンＩＮＦ−１０とを含有する、厚さ５
０μｍの薬物含有基剤層を支持体の片面に有するテープ
剤を調製した。この薬物含有基剤層中では、塩酸エペリ
ゾンの微結晶とポリプラスドンＩＮＦ−１０の微粒子と
がよく分散していた。

【００９５】４）経皮吸収製剤の減湿 このテープ剤を実施例５の工程４）と同様の操作によっ
て減湿し、減湿テープ剤を得た。

【００９６】実施例８ 実施例５の工程１）〜３）と同じ操作で得られたテープ
剤を、５０cm² の大きさ（７．１cm×７．１cm、角部に
半径５mmの丸みを有する正方形）に打ち抜いた後、得ら
れた試験片を乾燥剤（粒状シリカゲル）の入っているデ
シケーター中で２１時間乾燥させた。ついでこのテープ
剤を、乾燥剤の入っていないアルミニウム包材で包装
し、減湿テープ剤を得た。

【００９７】実施例９ 実施例５の工程２）において塩酸エペリゾンの代わりに
塩酸トルペリゾン（シグマ社製）を４重量部添加する点
を除いて、実施例５と同様の操作で減湿テープ剤を得
た。

【００９８】比較例６ 実施例５の工程４）において、製剤の試験片を乾燥剤の
入っていないアルミニウム包材で包装した点を除いて、
実施例５と同様の操作でテープ剤を得た。

【００９９】比較例７ 実施例６の工程４）において、製剤の試験片を乾燥剤の
入っていないアルミニウム包材で包装した点を除いて、
実施例６と同様の操作でテープ剤を得た。

【０１００】比較例８ 実施例７の工程４）において、製剤の試験片を乾燥剤の
入っていないアルミニウム包材で包装した点を除いて、
実施例７と同様の操作でテープ剤を得た。

【０１０１】比較例９ 実施例９の工程４）において、製剤の試験片を乾燥剤の
入っていないアルミニウム包材で包装した点を除いて、
実施例９と同様の操作でテープ剤を得た。

【０１０２】性能試験 ａ） 実施例１〜４、比較例１〜５で得られた各テープ
剤を５０cm² の大きさ（７．１cm×７．１cm、角部に半
径５mmの丸みを有する正方形）に打ち抜いた後、得られ
た試験片をアルミニウム包材で包装し、ついで温度６０
℃の恒温槽で１０日間保存した。保存後、製剤中に含ま
れる薬物とその分解物の量を測定し、薬物に対する分解
物の割合を求めた。

【０１０３】薬物および分解物の測定はいずれも液体ク
ロマトグラフを用いて測定した。

【０１０４】測定結果を表１に示す。

【０１０５】

【表１】 表１から明らかなように、実施例１〜４のテープ剤では
保存後の分解物の割合が低いことが認められる。すなわ
ち、実施例１〜４のテープ剤では塩酸エペリゾンおよび
塩酸トルペリゾンの分解が抑制されていることが判る。

【０１０６】ｂ） 実施例５〜９および比較例６〜９で
得られた各テープ剤中の水分含有率、薬物含有量および
分解物の量をそれぞれ測定し、これを初期値とした。水
分含有率はカールフィッシャーの水分測定法で測定し、
薬物含有量および分解物の量は液体クロマトグラフ法で
それぞれ測定した。薬物含有量の測定には、オクタデシ
ルシリル化したシリカゲル（ＯＤＳ−シリカゲル）を充
填したカラムとメタノール／水系の溶離液とを用い、分
解物の測定には、シリカゲルを充填したカラムとノルマ
ルヘキサン／イソプロパノール系の溶離液とを用いた。
これらの測定結果を図１〜図５に示す。

【０１０７】また、実施例５〜９および比較例６〜９で
得られた各テープ剤を、アルミニウム包材に包装した状
態で、６０℃の恒温槽で１３日間保存した。保存後、製
剤中の水分含有量、薬物含有量および分解物の量を測定
した。これらの測定結果も図１〜図５に示す。

【０１０８】図１〜図５から明らかなように、実施例５
〜９の減湿テープ剤では保存後の分解物の割合が低いこ
とが認められる。すなわち、実施例５〜９の減湿テープ
剤では塩酸エペリゾンおよび塩酸トルペリゾンの分解が
抑制されていることが判る。

【０１０９】ｃ） 実施例５〜７のテープ製剤につい
て、薬物の経皮吸収性をつぎの方法により評価した。す
なわち、電気バリカンあるいは電気シェーバーを用いて
脱毛処理した日本白色種家兎の背部に、実施例５〜７で
得られた減湿テープ製剤（５０cm² ）を貼付し、家兎の
血漿中の薬物濃度の経時変化を測定した。また、比較の
ために、経口投与の場合についても測定を行った。その
測定結果を図６に示す。

【０１１０】図６から明らかなように、実施例５〜８で
得られた減湿テープ製剤は、良好な経皮吸収性を示し、
経皮吸収製剤として有用なものであることが認められ
る。

【０１１１】

【発明の効果】本発明によれば、エペリゾン、トルペリ
ゾン、またはこれらの塩を含有する基剤中に、ｐＫａ
３．５以下のジカルボン酸またはトリカルボン酸が含ま
せられているか、もしくは、エペリゾン、トルペリゾ
ン、またはこれらの塩とクロスポビドンとを含有する基
剤中の水分含有率が０．２重量％以下になされているの
で、エペリゾン、トルペリゾン、またはこれらの塩が水
分によって加水分解することが効果的に抑制される。そ
の結果、保存安定性に優れたエペリゾンまたはトルペリ
ゾン経皮吸収製剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例５および比較例６の減湿テープ剤につい
て、水分含有率および分解物の量を示すグラフである。

【図２】実施例６および比較例７の減湿テープ剤につい
て、水分含有率および分解物の量を示すグラフである。

【図３】実施例７および比較例８の減湿テープ剤につい
て、水分含有率および分解物の量を示すグラフである。

【図４】実施例８および比較例６の減湿テープ剤につい
て、水分含有率および分解物の量を示すグラフである。

【図５】実施例９および比較例９の減湿テープ剤につい
て、水分含有率および分解物の量を示すグラフである。

【図６】血漿中のエペリゾン濃度と時間の関係を示すグ
ラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＡ 47/32 Ｅ 7433−4Ｃ (72)発明者 荒井 康史 埼玉県本庄市大字西富田493番２号 (72)発明者 野中 潤 埼玉県本庄市緑１丁目15番４号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エペリゾン、トルペリゾン、またはこれ
   らの塩を含有する基剤中に、ｐＫａ３．５以下のジカル
   ボン酸またはトリカルボン酸が含ませられていることを
   特徴とするエペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製
   剤。
2. 【請求項２】 エペリゾン、トルペリゾン、またはこれ
   らの塩とクロスポビドンとを含有する基剤中の水分含有
   率が０．２重量％以下になされていることを特徴とする
   エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤。