JPH06199862A - ２−アミノ−４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボニトリル誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−
カルボニトリル、２−アミノ−４−（３−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｈ）キノリン−３−カ
ルボニトリル、２−アミノ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）キノリン−３−カル
ボニトリル及びそれらの類縁体、及びこれらの化合物を
含む医薬組成物。 【効果】 本発明の化合物は、過剰な細胞増殖又は酵素
放出が重要な役割を果たす免疫疾患の治療に有効であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬化合物、その製造
方法及び使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】先行技術は特定のピラノキノリン、例え
ばカーリル（Z. H. Khalil）らのBull. Chem. Soc. Jp
n., 64, 668-670 (1991) 、エラガメイ（A. G. A. Elag
amey ）らのCollection Czechoslovak Chem. Commun.,
53(7), 1534-8 (1988) 、エル−タウィール（F. M. A.
El-Taweel）らのPharmazie, 45(9), 671-3 (1990)、及
びポール（K. D. Paull ）らのCancer Res., 52(14), 3
892-3900 (1992) 記載の４Ｈ−ピラノ（３，２−ｈ）キ
ノリンについて開示している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題及び解決するための手
段】次の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩を、
医薬として使用しうることを見出した。

【０００４】

【化１５】

【０００５】（式中、Ｒ¹ はフェニル又はチエニル、ピ
リジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル
又はベンゾイミダゾリルから選ばれるヘテロアリールで
あって、該フェニル又はヘテロアリール基は置換されて
いてもよく、又はＲ¹ はＣ_{1- 4} アルキルで置換されてい
てもよいフラニルであり、Ｒ² はニトリル、カルボキ
シ、−ＣＯＯＲ⁴ （Ｒ⁴ はエステル基）、−ＣＯＮＲ⁵
Ｒ⁶ （Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は各々水素又はＣ_1-4 アルキル）、
又はＲ⁷ ＳＯ₂ −（Ｒ⁷ はＣ_1-4 アルキルであるか又は
置換されていてもよいフェニル）であり、Ｒ³ は−ＮＲ
⁸ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯＲ⁸ 、−Ｎ（ＣＯＲ⁸ ）₂ 、−Ｎ＝
ＣＨＯＲ ⁸ （Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々水素又はＣ_1-4 アルキ
ル）、又は−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰（Ｒ ¹⁰はＣ_1-4 アルキルで
あるか又は置換されていてもよいフェニル）、又は、

【０００６】

【化１６】

【０００７】（式中、ＸはＣ_2-4 アルキレン）であり、
基

【０００８】

【化１７】

【０００９】は、ベンゾピラン核と縮合したピリジン環
を示す。）本発明の化合物は、過剰な細胞増殖又は酵素
放出が重要な役割を果たす免疫疾患の治療に効果がある
可能性が示す試験において、有効であることが見出され
た。前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、基

【００１０】

【化１８】

【００１１】が

【００１２】

【化１９】

【００１３】であって、（ｉ）Ｒ¹ がフェニル又はパラ
位を１つのクロロ、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換し
たフェニルであり、Ｒ² がニトリルであり、かつＲ³ が
−ＮＨ₂ である場合、（ii）Ｒ¹ がフェニル又はパラ位
を１つのクロロ又はメトキシ基で置換したフェニルであ
り、Ｒ² が−ＣＯＯＣ₂ Ｈ₅ であり、かつＲ³ が−ＮＨ
₂ である場合、又は、（iii)Ｒ¹ がフェニルであり、Ｒ
² がニトリルであり、かつＲ³ が−ＮＨＣＯＣＨ₃ 又は
−Ｎ＝ＣＨＯＣ₂ Ｈ₅ である場合の化合物を除いては、
新規な化合物である。この新規な化合物のグループから
除外される化合物の１つの具体例としては、２−アミノ
−４−フェニル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｈ）キノリン
−３−カルボニトリルがある。本発明の化合物は、次の
（II）〜（Ｖ）の構造で示される４つの形で存在しうる
ことが認められるであろう。

【００１４】

【化２０】

【００１５】

【化２１】

【００１６】

【化２２】

【００１７】

【化２３】

【００１８】好ましい化合物は構造（II）、（III)、及
び（IV）で示されるものであり、特に（II）及び（IV）
が好ましい。構造（II）の新規化合物には、前述の特定
の化合物の除外が適用される。

【００１９】前記一般式（Ｉ）において、Ｃ_1-4 アルキ
ル基は例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルを含
み、好ましくはメチル又はエチルである。置換フェニル
基は、例えばハロゲン、トリフロロメチル、Ｃ_1-4 アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4
アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ_{1- 4} アルキル、ヒドロキ
シＣ_1-4 アルコキシ、トリフロロメトキシ、カルボキ
シ、−ＣＯＯＲ¹¹（Ｒ¹¹はエステル基）、−ＣＯＮＲ¹²
Ｒ¹³又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³（Ｒ¹²及びＲ¹³は各々水素又はＣ
_1-4 アルキル）から各々選択した１つ又は複数の、好ま
しくは１つ又は２つの置換基によって置換されている。
置換基が−ＣＯＯＲ¹¹である場合、Ｒ¹¹は例えばベンジ
ル等のアリール−ＣＨ₂ −であってもよいが、好ましく
はＣ_1-4 アルキル、特に好ましくはメチル又はエチルで
ある。置換ナフチル及びヘテロアリール基も同様に置換
されていてよい。更に、置換フェニルは隣接する原子が
−Ｏ（ＣＨ₂)_m Ｏ−（ｍは１、２又は３）で置換された
フェニル基を含む。Ｒ¹ がヘテロアリールである場合、
２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾ
チエニル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベン
ゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンゾイミダゾ
リル、２−フラニル又は３−フラニルであることが好ま
しい。ナフチル基は１−又は２−位に結合している。そ
れらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよ
いが、置換されていないことが好ましい。Ｒ¹ として好
ましいものは置換されていてもよいフェニルであり、好
ましくは１つの置換基、特に好ましくはニトロ、トリフ
ロロメチル、Ｃ_1-4 アルコキシ（特にメトキシ）、又は
−ＣＯＯＲ¹¹（Ｒ¹¹はＣ_1-4 アルキル、特にメチル）を
有するフェニルである。好ましい化合物のグループは、
Ｒ¹ がフェニル基の置換基の例として上に列挙した置換
基のいずれか１つの置換基によりメタ位を置換したフェ
ニルである化合物のグループである。Ｒ² 基は好ましく
はニトリルである。Ｒ² が−ＣＯＯＲ⁴ である場合、Ｒ
⁴ は例えばベンジルのようなアリール−ＣＨ₂ −等の任
意のエステル基であってもよいが、好ましくはＣ_1-4 ア
ルキル、特に好ましくはメチル又はエチルである。Ｒ³
基は好ましくは−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ 、特に好ましくは−ＮＨ₂
である。好ましい化合物は、Ｒ¹ が置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ² がニトリルであり、かつＲ³ が
−ＮＨ₂ である化合物である。

【００２０】前記一般式（II）で表される好ましい化合
物のグループは、Ｒ¹ が１つの置換基でメタ位を置換し
たフェニルであり、Ｒ² がニトリルであり、かつＲ³ が
−ＮＨ₂ である化合物のグループである。一般式（II）
で表される更に好ましい化合物のグループは、Ｒ¹ がニ
トロ、トリフロロメチル、メトキシ又は−ＣＯ₂ Ｍｅで
置換したフェニルであり、Ｒ² がニトリルであり、かつ
Ｒ³ が−ＮＨ₂ である化合物のグループである。例えば
Ｒ² が−ＣＯＯＨである場合、塩が形成される可能性が
あることが認められるであろう。塩は任意の周知の塩基
から誘導されうる。塩基塩の例としては、脂肪族及び芳
香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルア
ミンから誘導される塩の他に、水酸化アンモニウム及び
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭
酸塩及び炭酸水素塩から誘導される塩がある。そのよう
な塩の調製に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタ
ノールアミンが含まれる。カリウム、ナトリウム及びリ
チウム塩の形が特に好ましい。ピリジン核もまた酸付加
塩を形成する可能性を有することが認められるであろ
う。酸付加塩を好適な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸又はリン酸等の無機酸、又は有機カルボン酸
（例えばグリコール酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸又はｏ−アセトキシ
安息香酸）や有機スルホン酸（例えばメタンスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−
スルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸）等の有機
酸から調製することができる。医薬として許容されうる
塩に加えて、本発明にはその他の塩も含まれる。それら
の塩は化合物の精製又は他の（例えば医薬として許容さ
れうる）酸付加塩の調製において中間体として役立つは
ずであり、また同定、解析又は精製に有用である。本発
明の化合物が鏡像体を生み出す不斉炭素を含むことが認
められるであろう。該化合物は通常はラセミ化合物とし
て調製され、便宜上その形で使用されうるが、必要な場
合には従来技術により各々の鏡像体を単離することがで
きる。そのようなラセミ化合物及び各々の鏡像体は本発
明の一部を成す。

【００２１】本発明はまた、前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物の製造方法であって、（１）一般式（VI）

【００２２】

【化２４】

【００２３】で表される化合物を、一般式（VII)

【００２４】

【化２５】

【００２５】で表される化合物と反応させ、Ｒ³ が−Ｎ
Ｈ₂ である一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
又は、（２）一般式(VIII)

【００２６】

【化２６】

【００２７】で表される化合物を、Ｒ³ が−ＮＲ
⁸ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯＲ⁸ 、−Ｎ（ＣＯＲ⁸ ） ₂ 、−Ｎ＝
ＣＨＯＲ⁸ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰、又は、

【００２８】

【化２７】

【００２９】である一般式（Ｉ）で表される化合物に転
換する工程を含む製造方法を含む。（１）の工程変数に
ついては、該反応を０℃〜１００℃の温度で、エタノー
ル等の有機溶媒の存在下で行うことが好ましい。一般式
（VI）で表される化合物は公知の物であるか又は公知の
方法により容易に合成しうるものである。一般式Ｒ² Ｃ
Ｈ₂ ＣＮで表される適切なニトリルを、一般式Ｒ¹ ＣＨ
Ｏで表されるアルデヒドと、好ましくは２０℃〜１００
℃の温度で、ピペリジン等の触媒としての有機塩基及び
エタノール等の有機溶媒の存在下で反応させることによ
り、一般式（VII)の反応体を調製しうる。ニトリル及び
アルデヒド反応体は公知の化合物であるか又は当業界で
公知の方法により作製しうるものである。工程（２）に
ついては、反応（１）によって遊離エナミンが調製さ
れ、続いてＲ³ が他のものとなる化合物に転換されう
る。例えば、遊離アミノ基を一般式Ｒ ⁸ Ｘ又はＲ⁹ Ｘ
（Ｘはハロゲン）で表される試薬でアルキル化して、モ
ノ−又はジ−アルキル化生成物を得ることができる。同
様に、アミノ基を一般式Ｒ⁸ ＣＯＸ又は（Ｒ⁸ ＣＯ)₂Ｏ
で表されるアシル化試薬でアシル化して、Ｒ³ が−ＮＨ
ＣＯＲ⁸ 又は−Ｎ（ＣＯＲ⁸ ）₂ である化合物を得るこ
とができる。適切なトリアルキルオルト蟻酸エステルと
の反応によりＲ³ が−Ｎ＝ＣＨＯＲ⁸ である化合物を、
一般式Ｒ¹⁰ＳＯ₂ Ｘで表されるスルホニルハロゲン化物
との反応によりＲ³が−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰である化合物を
調製することができる。

【００３０】前述のように、本発明の化合物は医薬とし
ての活性を有する。該化合物は細胞***に対して抗増殖
効果を有し、そのため過剰な細胞増殖又は酵素放出が病
理学的に重要な局面である疾病の治療への使用が示され
る。例えば、本発明の化合物はＩＣ₅₀濃度１０μＭ未満
で３Ｔ３線維芽細胞の自然増殖を阻害する。更に、ラコ
ム（Lacombe P.）らのFEBS, 3048, 191, 227-230に記載
の実験により、本発明の化合物はコンカナバリンＡによ
り誘導されるＴ細胞増殖を阻害することにより免疫応答
を変更することがわかった。本発明の化合物はまた、ネ
ズミのＢ−リンパ腫系ＮＳ−１での細胞増殖を阻害し、
またウシのレチナール毛管内皮細胞でのフォルボールエ
ステルにより刺激されるプラスミノゲン活性化因子の合
成を阻害する。マクロファージ条件の培地により誘導さ
れる軟骨細胞内の中性プロテアーゼ放出の阻害も、デシ
ュムク−ファドケ（K. Deshmukh-Phadke）、ローレンス
（M. Lawrence ）及びナンダ（S. Nanda）のBiochem. B
iophys. Res. Commun., 85, 490-496 (1978)に記載の実
験で観察されている。そのような特性から、本発明の化
合物が例えば慢性関節リュウマチ、アテローム硬化、肝
硬変、線維症及び癌等の広範囲の疾病の治療において、
また例えば全身性狼瘡等の自己免疫疾病の治療に関し
て、更に移植片拒絶の回避において効果がある可能性が
あることが示される。また本発明の化合物が骨関節炎及
び糖尿病性合併症の治療に関して効果がある可能性が示
唆される。更に、本発明の化合物が血管の平滑細胞の増
殖を阻害することが示されている。このことはウサギ大
動脈由来の培養平滑細胞を用いて、ＤＮＡ合成の測定か
ら増殖を測定することにより証明されている。細胞はロ
ス（Ross）のJ. of Cell Bio. 50: 172 (1971)に記載の
外植法により得られる。細胞を９６個のウェルマイクロ
タイタープレートで５日間培養する。細胞集団は集密的
となり、成長は停止する。次に０．５〜２％の血小板の
乏しい血漿、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ
のペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシ
ン、１μＣ／ｍｌの ³Ｈ−チミジン、２０ｎｇ／ｍｌの
血小板由来の成長因子及び様々な濃度の該化合物を含む
ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）に細胞を移
す。該化合物の貯蔵溶液をジメチルスルホキシドを溶媒
として調製し、次に前記検定用培地で適切な濃度（０．
０１〜１０μｇ／ｍｌ）に希釈する。続いて細胞を５％
ＣＯ ₂ ／９５％空気の下で、３７℃で２４時間温置す
る。２４時間経過直後に細胞をメタノール中に固定す
る。ボニン（Bonin ）らのExp. Cell Res. 181: 475-48
2(1989)に記載のように、ＤＮＡ中の ³Ｈチミジンの取
り込みをシンチレーション計数により測定する。本発明
の化合物による平滑筋細胞増殖の阻害は更に、指数関数
的に成長している細胞に対する該化合物の効果を測定す
ることにより証明される。１０％のウシ胎児血清、２ｍ
ＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び
１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ
の入った１２個のウェル組織培養皿中にウサギ大動脈か
らの平滑筋細胞を蒔く。２４時間後、培地を２％の血小
板の乏しい血漿、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／
ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイ
シン、４０ｎｇ／ｍｌの血小板由来の成長因子及び指示
した量の該化合物を含むＤＭＥＭに置き換え、細胞を付
着させる。細胞を４日間成長させる。細胞をトリプシン
で処理し、ＺＭ−コールター計数器を用いて各々の細胞
集団中の細胞数を測定する。上記試験での有効性から、
本発明の化合物が外傷による平滑筋細胞の移動及び増殖
によって特徴づけられる再狭窄の治療に効果がある可能
性を有することが示される。

【００３１】従って本発明はまた、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物又は医薬として許容されうるその塩と共に医
薬として許容されうる賦形剤又は担体を含む医薬組成物
をも含む。該化合物を、例えば経口的に又は直腸経路
で、あるいは局所的に又は注射等によるように非経口的
に、医薬組成物の形態において通常採用される様々な経
路により投与することができるであろう。そのような組
成物は本発明の一部を構成するものであり、製薬業界で
周知の方法により調製され、通常は医薬として許容され
うる賦形剤又は担体と共に少なくとも１つの有効な化合
物を含む。本発明の組成物を作製する場合、有効成分を
通常は担体と混合するか、又は担体で賦形するか、及び
／又は例えばカプセル、サッシェ、紙又はその他の容器
等の形の担体に封入することになるであろう。担体が賦
形剤として作用する場合、担体は有効成分に対する賦形
剤又は媒質として作用する固体、半固体、又は液体であ
ってよい。従って該組成物を、錠剤、ロゼンジ、サッシ
ェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤等の固体形状又は
液体媒質中の形状、有効成分を１０重量％まで含む等の
軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、注射用溶液
及び懸濁液、及び滅菌包装粉末等の形態とすることがで
きるであろう。

【００３２】適切な担体の例としては、乳糖、デキスト
ロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、
アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラ
ガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、オキ
シ安息香酸メチル及びオキシ安息香酸プロピル、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等がある。注射
用組成物を、当業者に周知であるように、有効成分の放
出が患者への投与後、即効性、持効性又は遅効性となる
ように製剤してもよい。該組成物を単位用量型として製
剤する場合、各単位用量型が該組成物を５ｍｇ〜５００
ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２００ｍｇ含有することが好ま
しい。「単位用量型」という用語は、被験者及び動物に
対する単位用量として適切な物理的に離散した単位であ
って、各単位が望ましい治療効果を得るように計算しあ
らかじめ決定した量の有効成分を含み、必要な医薬担体
を伴う単位を意味する。該有効組成物は広い用量範囲に
渡って有効であり、例えば１日当たりの用量は通常０．
５〜３００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には５〜１００ｍｇ
／ｋｇの範囲となるであろう。しかし、投与量は医師に
より、治療すべき状況、投与すべき化合物の選択及び選
択した投与経路を含む関連事項を鑑みて決定されるもの
であって、前記の用量範囲はいかなる意味においても本
発明の範囲を制限するものでないことは理解されるであ
ろう。本発明を以下の実施例により説明する。

【００３３】

【実施例】

実施例１ マロノニトリル（７．５２ｇ）と３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド（１８．９５ｇ）のエタノール（１００
ｍｌ）懸濁液を、攪拌しながら還流温度まで加熱した。
そのオレンジ色の溶液の加熱をやめ、ピペリジン（０．
５ｍｌ）を凝縮器に添加した。激しい反応が収まった後
に反応混合物を還流温度まで再加熱し、その状態を３５
分間維持した。この時までに多量の明黄色の固体が析出
した。該混合物をアイスバス中で１０分間冷却し、黄色
の固体を濾過し、エタノールとエーテルで洗浄し、７０
℃で真空乾燥して、融点が１３７℃の３，４−ジメトキ
シベンジリデンマロノニトリルを得た。次の化合物も同
様の方法により調製した。 ３−ニトロベンジリデンマロノニトリル、融点１０８℃ ３−メトキシベンジリデンマロノニトリル、融点１０２
℃ ３−カルボメトキシベンジリデンマロノニトリル、融点
１２５℃ ３−トリフロロメチルベンジリデンマロノニトリル、融
点８１℃ ３，４−ジクロロベンジリデンマロノニトリル、融点１
５４℃

【００３４】実施例２ ５−ヒドロキシイソキノリン（２．９０ｇ）と３，４−
ジメトキシベンジリデンマロノニトリル（４．２８ｇ）
の攪拌したエタノール（１１ｍｌ）懸濁液に、ピペリジ
ン（１．７０ｇ）を滴下した。該懸濁液を還流温度で１
時間加熱し、赤色の溶液を生成した。これを室温まで放
冷し、茶色の固体を析出した。これを濾過し、エタノー
ルとエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、融点が
２２５〜２２８℃の２−アミノ−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノ
リン−３−カルボニトリルを黄褐色の固体として得た。
次の化合物も同様の方法により調製した。 ２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ
−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボニト
リル、融点２１５〜２１８℃ ２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピ
ラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボニトリ
ル、融点２２３〜２２４℃ ２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボニトリル、
融点２３９〜２４３℃ ２−アミノ−４−（３−トリフロロメチルフェニル）−
４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボ
ニトリル、融点１１７〜１１８℃ メチル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ
（２，３−ｆ）イソキノリン−４−イル）ベンゾエー
ト、融点２２９〜２３０℃

【００３５】実施例３ ８−ヒドロキシキノリン（２．９０ｇ）と３，４−ジメ
トキシベンジリデンマロノニトリル（４．２８ｇ）の攪
拌したエタノール（１５ｍｌ）懸濁液を、ピペリジン
（１．７０ｇ）で処理し、該懸濁液を室温で１時間攪拌
した。この混合物を還流温度で９０分間加熱した。その
赤色の溶液を室温まで一晩放冷した。沈殿したオレンジ
色の固体を濾過し、エタノールとエーテルで洗浄し、６
０℃で真空乾燥して、融点が１１８〜１２０℃の２−ア
ミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｈ）キノリン−３−カルボニトリルを淡
褐色の固体として得た。次の化合物も同様の方法により
調製した。 ２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ
−ピラノ（３，２−ｈ）キノリン−３−カルボニトリ
ル、融点２１８〜２２２℃ ２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｈ）キノリン−３−カルボニトリル、融
点１９０〜１９２℃ ２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラ
ノ（３，２−ｈ）キノリン−３−カルボニトリル、融点
１９８〜２００℃ ２−アミノ−４−（３−トリフロロメチルフェニル）−
４Ｈ−ピラノ（３，２−ｈ）キノリン−３−カルボニト
リル、融点２２８〜２３１℃ メチル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ
（３，２−ｈ）キノリン−４−イル）ベンゾエート、融
点２０８〜２１０℃

【００３６】実施例４ ５−ヒドロキシキノリン（７０３ｍｇ）と３−トリフロ
ロメチルベンジリデンマロノニトリル（１．０７ｇ）の
エタノール（５ｍｌ）懸濁液を攪拌し、ピペリジン（４
１０ｍｇ）で処理した。その赤色の溶液を室温で一晩攪
拌し、真空中で濃縮した。残さをフロリジルを用いジク
ロロメタンを溶離剤とするクロマトグラフィーにより分
離して、融点が１６７〜１６８℃の２−アミノ−４−
（３−トリフロロメチル）−４Ｈ−ピラノ（２，３−
ｆ）キノリン−３−カルボニトリルをクリーム色の固体
として１８８ｍｇ得た。次の化合物も同様の方法により
調製した。 ２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ
−ピラノ（２，３−ｆ）キノリン−３−カルボニトリ
ル、融点２２３〜２２８℃ ２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピ
ラノ（２，３−ｆ）キノリン−３−カルボニトリル、融
点２１８〜２２２℃ ２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）キノリン−３−カルボニトリル、融点
２００〜２０２℃ ２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）キノリン−３−カルボニトリ
ル、融点１６０〜１６３℃ メチル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ
（２，３−ｆ）キノリン−４−イル）ベンゾエート、融
点２０３〜２０６℃

【００３７】実施例５軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは次のものを含む。 有効成分 １５０ｍｇ 落花生油 １５０ｍｇ 両者を混合した後、適切な装置を用いて該ブレンド物を
軟ゼラチンカプセルに充填した。

【００３８】実施例６硬ゼラチンカプセル 各カプセルは次のものを含む。 有効成分 ５０ｍｇ ＰＥＧ ４０００ ２５０ｍｇ ＰＥＧ ４０００を溶融して有効成分と混合した。溶融
状態である間に該混合物をカプセルシェルに充填し、放
冷した。

【００３９】実施例７錠剤 各々１０ｍｇの有効成分を含む錠剤を、次のように作製
した。 有効成分 １０ｍｇ 澱粉 １６０ｍｇ 微結晶性セルロース １００ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） １３ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 １４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ３００ｍｇ 有効成分、澱粉及びセルロースを完全に混合した。ポリ
ビニルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、ふる
いにかけた。そのように作製した粒体を乾燥し、再度ふ
るいにかけた。次にナトリウムカルボキシメチル澱粉と
ステアリン酸マグネシウムを粒体に添加し、混合した後
錠剤製造機で圧縮し、各重量が３００ｍｇである錠剤を
得た。

【００４０】実施例８ ラットの脾臓細胞のコンカナバリンＡ反応を一次インビ
トロ検定として用い、本発明の化合物の有効性を測定し
た。文献には多くのコンカナバリンＡ反応の測定方法に
ついて記載がある。採用した方法は、ラコムらのFEBS,
3048, 191, 227-230に記載の方法に類似している。培養
ウェル毎に２×１０⁵ の細胞を用い、１μｇ／ｍｌのコ
ンカナバリンＡを使用した。細胞採収の６時間前に、必
要量（２×１０Ｍ^-5）の２−メルカプトエタノールと
０．２５μＣｉのトリチウム標識チミジンを添加した。
実施例１〜４に開示した全ての本発明の化合物は細胞増
殖を阻害し、この試験ではＩＣ₅₀濃度は５μＭ未満であ
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される化合物及びその
   塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹ はフェニル又はチエニル、ピリジル、ベン
   ゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベンゾイ
   ミダゾリルから選ばれるヘテロアリールであって、該フ
   ェニル又はヘテロアリール基は置換されていてもよく、
   又はＲ¹ はＣ_{1- 4} アルキルで置換されていてもよいフラ
   ニルであり、 Ｒ² はニトリル、カルボキシ、−ＣＯＯＲ⁴ （Ｒ⁴ はエ
   ステル基）、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ （Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は各々水
   素又はＣ_1-4 アルキル）、又はＲ⁷ ＳＯ₂ −（Ｒ⁷ はＣ
   _1-4 アルキルであるか又は置換されていてもよいフェニ
   ル）であり、 Ｒ³ は−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯＲ⁸ 、−Ｎ（ＣＯ
   Ｒ⁸ ）₂ 、−Ｎ＝ＣＨＯＲ ⁸ （Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々水素
   又はＣ_1-4 アルキル）、又は−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰（Ｒ ¹⁰は
   Ｃ_1-4 アルキルであるか又は置換されていてもよいフェ
   ニル）、又は、 【化２】 （式中、ＸはＣ_2-4 アルキレン）であり、 基 【化３】 は、ベンゾピラン核と縮合したピリジン環を示す。）た
   だし、基 【化４】 が 【化５】 であって、（ｉ）Ｒ¹ がフェニル又はパラ位を１つのク
   ロロ、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換したフェニルで
   あり、Ｒ² がニトリルであり、かつＲ³ が−ＮＨ₂ であ
   る場合、（ii）Ｒ¹ がフェニル又はパラ位を１つのクロ
   ロ又はメトキシ基で置換したフェニルであり、Ｒ² が−
   ＣＯＯＣ₂ Ｈ₅ であり、かつＲ³ が−ＮＨ₂ である場
   合、又は、（iii)Ｒ¹ がフェニルであり、Ｒ² がニトリ
   ルであり、かつＲ³ が−ＮＨＣＯＣＨ₃ 又は−Ｎ＝ＣＨ
   ＯＣ₂ Ｈ₅ である場合の化合物を除く。
2. 【請求項２】 請求項１で定義した一般式（Ｉ）で表さ
   れる化合物であって、構造（II） 【化６】 を有する化合物。
3. 【請求項３】 請求項１で定義した一般式（Ｉ）で表さ
   れる化合物であって、構造（IV） 【化７】 を有する化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が置換されていてもよいフェニルで
   ある請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ² がニトリルである請求項１〜４のい
   ずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³ が−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ である請求項１〜５
   のいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ がメタ位を１つの置換基で置換した
   フェニルであり、Ｒ ² がニトリルであり、かつＲ³ が−
   ＮＨ₂ である請求項２記載の化合物。
8. 【請求項８】 医薬として許容されうる賦形剤又は担
   体、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として
   許容されうるその塩を含む医薬製剤。 【化８】 （式中、Ｒ¹ はフェニル又はチエニル、ピリジル、ベン
   ゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベンゾイ
   ミダゾリルから選ばれるヘテロアリールであって、該フ
   ェニル又はヘテロアリール基は置換されていてもよく、
   又はＲ¹ はＣ_{1- 4} アルキルで置換されていてもよいフラ
   ニルであり、 Ｒ² はニトリル、カルボキシ、−ＣＯＯＲ⁴ （Ｒ⁴ はエ
   ステル基）、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶ （Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は各々水
   素又はＣ_1-4 アルキル）、又はＲ⁷ ＳＯ₂ −（Ｒ⁷ はＣ
   _1-4 アルキルであるか又は置換されていてもよいフェニ
   ル）であり、 Ｒ³ は−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯＲ⁸ 、−Ｎ（ＣＯ
   Ｒ⁸ ）₂ 、−Ｎ＝ＣＨＯＲ ⁸ （Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々水素
   又はＣ_1-4 アルキル）、又は−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰（Ｒ ¹⁰は
   Ｃ_1-4 アルキルであるか又は置換されていてもよいフェ
   ニル）、又は、 【化９】 （式中、ＸはＣ_2-4 アルキレン）であり、 基 【化１０】 は、ベンゾピラン核と縮合したピリジン環を示す。）
9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
   て、（１）一般式（VI） 【化１１】 で表される化合物を、一般式（VII) 【化１２】 で表される化合物と反応させ、Ｒ³ が−ＮＨ₂ である一
   般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、又は、（２）
   一般式(VIII) 【化１３】 で表される化合物を、Ｒ³ が−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯ
   Ｒ⁸ 、−Ｎ（ＣＯＲ⁸ ） ₂ 、−Ｎ＝ＣＨＯＲ⁸ 、−ＮＨ
   ＳＯ₂ Ｒ¹⁰、又は、 【化１４】 である一般式（Ｉ）で表される化合物に転換する工程を
   含む製造方法。