JPH06199855A - Pyrazolopyridine derivative and platelet aggregation inhibitor containing same - Google Patents
Pyrazolopyridine derivative and platelet aggregation inhibitor containing sameInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）；The present invention relates to general formula (I);
【化９】 （但し，式中Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，低級ア
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基；[Chemical 9] (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylthio group or a phenyl group, and R 2 is a halogen atom; a hydroxy group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; an aralkyloxy group; a lower alkylcarbonyloxy Group; lower alkylthio group; phenylthio group having a lower alkyl group on the phenyl ring;
【化１０】 （但し，Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基，[Chemical 10] (However, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a hydroxyalkyl group, an N, N′-dialkylaminoalkyl group, or R 5 and R 6 are combined. Represents a lower alkylene group which may be interrupted by a nitrogen atom substituted with an alkyl group), R 3 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a hydroxy group, a lower alkoxy group,
【化１１】 （但し，Ｒ7 及びＲ8 同一または異なって水素原子，低
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基；[Chemical 11] (Provided that R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or R 7 and R 8 together are interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by an alkyl group. An alkyl group which is substituted with a group selected from the group consisting of :, a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxycarbonyl group, and a formyl group;
【化１２】 （但し，Ｒ9 とＲ10は同一または異なって水素原子，低
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体および該化合
物を有効成分として含有することを特徴とする血小板凝
集抑制剤に関する。[Chemical 12] (However, R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group or a hydroxycarbonylalkyl group, or R 9 and R 10 together are an oxygen atom or an alkyl group. An alkylene group which may be interrupted by a substituted nitrogen atom); a succinimideoxycarbonyl group or a phenyl group, R 4 is a lower alkyl group; a lower alkyl group,
Halogen atom, hydroxy group, dihaloalkoxy group, lower alkoxy group, methylenedioxy group, phenoxy group,
A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from N, N-dialkylamino groups; a pyridyl group;
Represents a thienyl group or a furyl group, and X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ) And a platelet aggregation inhibitor containing the compound as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年，脳梗塞，心筋梗塞などの循環器障
害の大きな原因として血栓症があげられている。それら
の予防，治療手段として，血小板機能を低下させる血小
板凝集抑制剤を用いた療法が広くおこなわれる様になっ
てきた。しかしながらその歴史は比較的新しく，今後優
れた薬剤の開発が期待されている。2. Description of the Related Art In recent years, thrombosis has been cited as a major cause of cardiovascular disorders such as cerebral infarction and myocardial infarction. As a means for preventing and treating them, a therapy using a platelet aggregation inhibitor that reduces platelet function has been widely used. However, its history is relatively new, and it is expected that excellent drugs will be developed in the future.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは，このよ
うな実状において，新規なピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリ
ジン誘導体を鋭意合成し，その薬理活性を検討した結
果，一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピ
リジン誘導体が優れた血小板凝集抑制活性を示すことを
見出し，本発明を完成させるに到った。Under the above circumstances, the present inventors have earnestly synthesized a novel pyrazolo [3,4-b] pyridine derivative and studied its pharmacological activity. As a result, the general formula (I The present inventors have found that the pyrazolo [3,4-b] pyridine derivative represented by the formula (4) exhibits excellent platelet aggregation inhibitory activity, and have completed the present invention.
【０００４】前記一般式（Ｉ）で表される置換基におい
て，低級アルキル基とはメチル，エチル，イソプロピ
ル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｓ−ブチ
ル等が，アルコキシ基とはメトキシ，エトキシ，ｎ−プ
ロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｉ−ブトキシ，ｓ−ブトキシ
等が，低級アルキルチオ基とはメチルチオ，エチルチ
オ，イソプロピルチオ，ｎ−プロピルチオ，ｎ−ブチル
チオ，ｉ−ブチルチオ，ｓ−ブチルチオ等が，低級アル
ケニルオキシ基としては，アリルオキシ，ブテニルオキ
シ，ペンテニルオキシ，ヘキセニルオキシ等が，アラル
キルオキシ基としては，ベンジルオキシ，フェネチルオ
キシ等が，フェニルアルキル基としては，ベンジル，フ
ェネチル等が，低級アルキルカルボニルオキシ基として
は，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ブチロイル
オキシ等が，ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシ
メチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシプロピル等が，
Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノ基としては，Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノ，Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ等が，Ｎ，
Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基としては，Ｎ，Ｎ’
−ジメチルアミノメチル，Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメ
チル，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチル，Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノプロピル，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノブチ
ル等が，低級アルコキシカルボニル基としては，メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカ
ルボニル，ｎ−ブチルカルボニル等が，ジハロアルコキ
シ基としてはジクロロメトキシ，ジフルオロメトキシ，
ジブロモメトキシ等が，ハロゲン原子としては，フッ素
原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられ
る。In the substituent represented by the general formula (I), the lower alkyl group is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and the like, and the alkoxy group is Methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy and the like are lower alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, isopropylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio and the like. However, lower alkenyloxy groups include allyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, etc., aralkyloxy groups include benzyloxy, phenethyloxy, etc., and phenylalkyl groups include benzyl, phenethyl, etc., lower alkylcarbonyl. As the oxy group, acetyloxy, Ropioniruokishi, butyroyloxy and the like, hydroxymethyl as hydroxyalkyl group, hydroxyethyl, hydroxypropyl and the like,
Examples of the N, N′-dialkylamino group include N, N′-dimethylamino, N, N′-diethylamino and the like.
As the N'-dialkylaminoalkyl group, N, N '
-Dimethylaminomethyl, N, N'-diethylaminomethyl, N, N'-dimethylaminoethyl, N, N'-dimethylaminopropyl, N, N'-dimethylaminobutyl, etc. Carbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butylcarbonyl and the like are dihaloalkoxy groups such as dichloromethoxy, difluoromethoxy,
Examples of the halogen atom include dibromomethoxy and the like, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
【０００５】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は
そのままで，あるいはその酸付加塩の形状で血小板凝集
抑制剤として使用することができ，用いられる酸として
は，塩酸，硫酸，硝酸等の無機酸，シュウ酸，メタンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be used as it is or in the form of an acid addition salt thereof as a platelet aggregation inhibitor, and the acid used is hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid. Examples thereof include inorganic acids such as oxalic acid and organic acids such as methanesulfonic acid.
【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物は，例えば
下記に示す方法により合成することができる。The compound represented by the general formula (I) can be synthesized, for example, by the method shown below.
【０００７】[0007]
【化１３】 [Chemical 13]
【０００８】[0008]
【化１４】 [Chemical 14]
【０００９】[0009]
【化１５】 [Chemical 15]
【００１０】式中，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ
6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＸは前記に同じ，Ｒ
11，Ｒ12，Ｒ13およびＲ14は低級アルキル基を示し，Ｙ
は酸素原子または−ＮＲ15−（Ｒ15は低級アルキル基を
示す）を示し，Ｙ’は酸素原子または−ＮＲ16−（Ｒ16
は低級アルキル基を示す）を示し，Ｚはハロゲン原子を
示す。そして，Meはメチル基，Etはエチル基，Acはアセ
チル基を示す。Where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R
6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and X are the same as above, R
11 , R 12 , R 13 and R 14 represent a lower alkyl group, and Y
Represents an oxygen atom or —NR 15 — (R 15 represents a lower alkyl group), and Y ′ represents an oxygen atom or —NR 16 — (R 16
Represents a lower alkyl group), and Z represents a halogen atom. Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and Ac represents an acetyl group.
【００１１】以下各製法について，詳細に説明する。 １）化合物(II)から化合物（Ｉ−ａ）の製法 一般式(II)で表される化合物と一般式(III) で表される
化合物をペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン，エーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で炭酸カリウム，ｐ−トルエ
ンスルホン酸，酢酸及び四塩化チタン等ルイス酸の存在
下にー２０℃から１５０℃の温度で０．５時間から９６
時間反応させると一般式（IV）で表される化合物が得ら
れる。この反応は等モル反応であるので，一般式(III)
で表される化合物は一般式(II)で表される化合物に対し
て等モル用いればよいが過剰に用いてもよい。得られた
化合物をソディウムメトキサイド，ソディウムエトキサ
イド，ポタシウムｔ−ブトキサイド，リチウムジイソプ
ロピルアミド，ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下に
ペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼン，トル
エン，キシレン，メタノール，エタノール，エーテル，
ジオキサン，テトラヒドロフラン等の溶媒中でー７８℃
から３０℃の温度で０．５時間から２４時間反応させる
ことによって得られる。塩基の使用量は，一般式(III)
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。Each manufacturing method will be described in detail below. 1) Method for producing compound (Ia) from compound (II) A compound represented by general formula (II) and a compound represented by general formula (III) are converted into pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, ether. , Dioxane, tetrahydrofuran and the like in the presence of Lewis acid such as potassium carbonate, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and titanium tetrachloride at a temperature of -20 to 150 ° C for 0.5 hour to 96.
When reacted for a time, the compound represented by the general formula (IV) is obtained. Since this reaction is an equimolar reaction, the general formula (III)
The compound represented by may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (II), but may be used in excess. The obtained compound was treated with pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, ether in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium diisopropylamide and n-butyllithium. ，
-78 ° C in a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran
It is obtained by reacting at a temperature of from 1 to 30 ° C. for 0.5 to 24 hours. The amount of base used is represented by the general formula (III)
It may be used in an equimolar amount to the compound represented by, but may be used in excess.
【００１２】 ２）化合物（Ｉ−ａ）から化合物（Ｉ−ｂ）の製法 一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物をペンタン，ヘキサ
ン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレン，
メタノール，エタノール，イソプロパノール，，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ジグライム，
ジメトキシエタン，エチルエーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，
ジイソブチルアルミニウムリチウム等で還元することに
よって，一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物が得られ
る。還元剤の使用量は，一般式(III) で表される化合物
に対して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。2) Method for producing compound (Ib) from compound (Ia) A compound represented by the general formula (Ia) is converted into pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene,
Methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, diglyme,
Lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride in a solvent such as dimethoxyethane, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
The compound represented by the general formula (Ib) is obtained by reduction with lithium diisobutylaluminum or the like. The reducing agent may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (III), but may be used in excess.
【００１３】 ３）化合物（Ｉ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｃ）の製法 一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物をジクロルメタン，
クロロホルム，四塩化炭素，エーテル，テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中でトリエチルシランー酢酸，トリエチル
シランートリフルオロ酢酸，水素化アルミニウムリチウ
ムー無水塩化アルミニウム等の還元剤と１０℃から８０
℃の温度で０．５時間から９０時間反応させることによ
って一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物が得られる。還
元剤の使用量は，一般式(III) で表される化合物に対し
て等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。3) Method for producing compound (Ic) from compound (Ib) A compound represented by the general formula (Ib) is treated with dichloromethane.
In a solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, ether, or tetrahydrofuran, a reducing agent such as triethylsilane-acetic acid, triethylsilane-trifluoroacetic acid, lithium aluminum hydride-anhydrous aluminum chloride, etc. and 10 ° C to 80 ° C.
The compound represented by the general formula (Ic) is obtained by reacting at a temperature of ° C for 0.5 to 90 hours. The reducing agent may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (III), but may be used in excess.
【００１４】 ４）化合物（Ｉ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｄ）の製法 一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を酢酸，トルエン，
エーテル，ジメチルホルムアミド，ＨＭＰＡ，ピリジン
溶媒中で臭化水素ー酢酸，臭化スルフリル，三臭化リ
ン，オキシ塩化リン等でハロゲン化した後に，一般式
（Ｖ）で表される化合物とー２０℃から１５０℃の温度
で０．５時間から２４時間反応させることによって一般
式（Ｉ−ｄ）で表される化合物が得られる。使用される
ハロゲン化剤及び一般式（Ｖ）で表される化合物は一般
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に対して等モル使用すれ
ばよいが過剰に用いてもよい。4) Method for producing compound (Id) from compound (Ib) The compound represented by general formula (Ib) is treated with acetic acid, toluene,
After halogenation with hydrogen bromide-acetic acid, sulfuryl bromide, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, etc. in ether, dimethylformamide, HMPA, pyridine solvent, the compound represented by general formula (V) and -20 ° C The compound represented by the general formula (Id) is obtained by reacting at a temperature of from 1 to 150 ° C for 0.5 to 24 hours. The halogenating agent and the compound represented by the general formula (V) used may be used in equimolar amounts to the compound represented by the general formula (Ib), but may be used in excess.
【００１５】 ５）化合物（Ｉ−ａ）から化合物（Ｉ−ｅ）の製法 一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を，水，酢酸，ベン
ゼン，ニトロメタン，ジメチルスルホキシド，トルエ
ン，メタノール，エタノール等の溶媒中で，濃塩酸，濃
硫酸，蟻酸，トリフルオロ酢酸，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，ポタシウムｔ−ブトキサイド，ヨウ化リ
チウム，シアン化ナトリウム等の試薬の存在下に５℃か
ら１５０℃の温度で０．５時間から２４時間反応させる
ことによって一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物が得ら
れる。使用される濃塩酸等の試薬は，一般式（Ｉ−ｅ）
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。5) Method for producing compound (Ie) from compound (Ia) The compound represented by the general formula (Ia) is treated with water, acetic acid, benzene, nitromethane, dimethylsulfoxide, toluene, methanol, ethanol. 5 ° C to 150 ° C in the presence of reagents such as concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, lithium iodide and sodium cyanide in a solvent such as The compound represented by the general formula (Ie) is obtained by reacting at the temperature of 0.5 hours to 24 hours. Reagents such as concentrated hydrochloric acid used have the general formula (Ie)
It may be used in an equimolar amount to the compound represented by, but may be used in excess.
【００１６】 ６）化合物（Ｉ−ｅ）から化合物（Ｉ−ｆ）の製法 一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物と一般式（VI）で表
される化合物をジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジクロルメタン等の溶媒中でジシクロヘキシルカル
ボジイミド，ホスホニトリリッククロリドトリマー，２
ークロロメチルピリジニウムヨーダイド，ジエチルシア
ノホスヘート，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の縮合
剤の存在下に０℃から１００℃の温度で０．５時間から
２４時間反応させることによって一般式（Ｉ−ｆ）で表
される化合物が得られる。一般式（VI）で表される化合
物は，（Ｉ−ｅ）で表される化合物に対して等モル使用
すればよいが過剰に用いてもよい。6) Method for producing compound (If) from compound (Ie) A compound represented by general formula (Ie) and a compound represented by general formula (VI) are converted into diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. , Acetonitrile, dimethylformamide, dichloromethane, etc. in solvents such as dicyclohexylcarbodiimide, phosphonitrylic chloride trimer, 2
-Chemical formula (I- The compound represented by f) is obtained. The compound represented by the general formula (VI) may be used in an equimolar amount to the compound represented by (Ie), but may be used in excess.
【００１７】 ７）化合物（Ｉ−ｅ）から化合物（Ｉ−ｇ）の製法 一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物を無溶媒化又はジフ
ェニルエーテル中で１００℃から３００℃の温度で１０
分から５時間反応させることによって一般式（Ｉ−ｇ）
で表される化合物が得られる。7) Method for producing compound (Ig) from compound (Ie) The compound represented by general formula (Ie) is solvent-free or diphenyl ether at a temperature of 100 to 300 ° C.
By reacting for 5 minutes to 5 minutes, the compound of the general formula (I-g)
A compound represented by
【００１８】 ８）化合物(II)から化合物（Ｉ−ｈ）の製法 一般式(II)で表される化合物を一般式（VII ）で表され
る化合物とメタノール，エタノール，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸，オ
キシ塩化燐，三フッ化ホウ素ーエチルエーテル，塩化亜
鉛，四塩化チタン等を触媒として０℃から２００℃の温
度で１時間から２４時間反応させることによって一般式
（VIII）で表される化合物が得られる。一般式（VII ）
で表される化合物は，一般式(II)で表される化合物に対
して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。得ら
れた化合物をエーテル，テトラヒドロフラン，ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド等の溶媒中でｎ−ブチルリ
チウム，リチウムジイソプロピルアミド，リチウムヘキ
サメチルジシラジド等の試薬の存在下に０℃から２００
℃の温度で１時間から２４時間反応させることによって
一般式（Ｉ−ｈ）で表される化合物が得られる。ｎ−ブ
チルリチウム等の環化試薬は一般式（VIII）で表される
化合物に対して等モル使用すればよいが過剰に用いても
よい。8) Method for Producing Compound (Ih) from Compound (II) The compound represented by the general formula (II) is replaced with the compound represented by the general formula (VII) with methanol, ethanol, benzene, toluene, xylene, etc. In the solvent of p-toluenesulfonic acid, phosphorus oxychloride, boron trifluoride-ethyl ether, zinc chloride, titanium tetrachloride, etc. as a catalyst at a temperature of 0 ° C. to 200 ° C. for 1 to 24 hours. A compound of formula VIII) is obtained. General formula (VII)
The compound represented by may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (II), but may be used in excess. The obtained compound is heated at 0 ° C. to 200 ° C. in a solvent such as ether, tetrahydrofuran or hexamethylphosphoric triamide in the presence of a reagent such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide.
The compound represented by the general formula (Ih) is obtained by reacting at a temperature of ° C for 1 hour to 24 hours. The cyclization reagent such as n-butyllithium may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (VIII), but may be used in excess.
【００１９】 ９）化合物（IX）から化合物（Ｉ−ｉ）の製法 一般式（IX）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表され
る化合物をポリリン酸中で５０℃から２００℃の温度で
０．５時間から５時間反応させることによって一般式
（Ｉ−ｉ）で表される化合物が得られる。一般式（Ｘ）
で表される化合物は，一般式（IX）で表される化合物に
対して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。9) Method for producing compound (Ii) from compound (IX) A compound represented by the general formula (IX) and a compound represented by the general formula (X) are heated at 50 ° C. to 200 ° C. in polyphosphoric acid. The compound represented by the general formula (Ii) is obtained by reacting at a temperature for 0.5 to 5 hours. General formula (X)
The compound represented by may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (IX), but may be used in excess.
【００２０】 １０）化合物（Ｉ−ｉ）から化合物（Ｉ−ｊ）の製法 一般式（Ｉ−ｉ）で表される化合物をオキシ塩化燐，オ
キシ塩化燐ー五塩化燐，三塩化燐等のハロゲン化剤と５
０℃から１２０℃の温度で０．５時間から２４時間反応
させることによって一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物
が得られる。使用するハロゲン化剤は，一般式（Ｉ−
ｉ）で表される化合物に対して等モル使用すればよいが
過剰に用いてもよい。10) Method for producing compound (I-j) from compound (I-i) The compound represented by the general formula (I-i) is converted into phosphorus oxychloride, phosphorus oxychloride-phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride or the like. Halogenating agent and 5
The compound represented by the general formula (Ij) can be obtained by reacting at a temperature of 0 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours. The halogenating agent used is represented by the general formula (I-
It may be used in an equimolar amount to the compound represented by i), but may be used in excess.
【００２１】 １１）化合物（Ｉ−ｊ）から化合物（Ｉ−ｋ）の製法 一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物を一般式（ＸＩ）で
表される化合物とベンゼン，トルエン，メタノール，エ
タノール，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，ジオキサン，アセトン等の溶媒中でトリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，炭酸ソー
ダ，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基の存在
下に２０℃から２００℃の温度で０．５時間から２４時
間反応させることによって一般式（Ｉ−ｋ）で表される
化合物が得られる。一般式（ＸＩ）で表される化合物は
一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物に対して等モル使用
すればよいが過剰に用いてもよい。11) Method for producing compound (Ik) from compound (I-j) The compound represented by general formula (I-j) is converted into the compound represented by general formula (XI) with benzene, toluene, methanol, At a temperature of 20 to 200 ° C. in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide in a solvent such as ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, acetone, etc. By reacting for 5 to 24 hours, the compound represented by the general formula (Ik) is obtained. The compound represented by the general formula (XI) may be used in an equimolar amount to the compound represented by the general formula (Ij), but may be used in excess.
【００２２】 １２）化合物（Ｉ−ｉ）から化合物（Ｉ−ｌ）の製法 一般式（Ｉ−ｉ）で表される化合物を一般式（ＸII）で
表される化合物とベンゼン，トルエン，メタノール，エ
タノール，ｔ−ブタノール，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，テトラヒドロフラン等の溶媒中で
炭酸ソーダ，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ポタ
シウムｔ−ブトキサイド等の塩基の存在下に２０℃から
１５０℃の温度で０．５時間から１２時間反応させるこ
とによって一般式（Ｉ−ｌ）で表される化合物が得られ
る。一般式（Ｘ）で表される化合物は一般式（Ｉ−ｉ）
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。12) Method for Producing Compound (I-1) from Compound (Ii) The compound represented by the general formula (Ii) is converted into the compound represented by the general formula (XII), benzene, toluene, and methanol. In the presence of a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, etc., in a solvent such as ethanol, t-butanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc. at a temperature of 20 ° C to 150 ° C. By reacting for 5 to 12 hours, the compound represented by the general formula (I-1) is obtained. The compound represented by the general formula (X) is represented by the general formula (Ii).
It may be used in an equimolar amount to the compound represented by, but may be used in excess.
【００２３】次に本発明化合物の代表例を表１に示す。Table 1 shows typical examples of the compounds of the present invention.
【化１６】 [Chemical 16]
【００２４】[0024]
【表１】[Table 1]
【００２５】[0025]
【表２】[Table 2]
【００２６】[0026]
【表３】[Table 3]
【００２７】[0027]
【表４】[Table 4]
【００２８】[0028]
【表５】[Table 5]
【００２９】[0029]
【実施例】次に本発明の実施例を示すが，本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。EXAMPLES Examples of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these.
【００３０】実施例１ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．７５）の合成 ５ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー4 ーピラゾ
ールカルボニトリル２２０mgと２ーメトキシー２ーフェ
ニルーアクリル酸エチルエステル２１０mgをトルエン２
０mlに懸濁し，パラトルエンスルホン酸５０mgを加えた
後還流下３時間攪拌した。反応液の温度を室温迄もどし
た後，酢酸エチルで抽出し，飽和炭酸水素ナトリウム溶
液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで
乾燥後，有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し
て２ー〔４ーシアノー１ー（４ークロロフェニル）ーピ
ラゾールー５ーイルアミノ〕ー２ーフェニルーアクリル
酸エチルエステルを油状物として１３０mg得た。上記で
得られたアクリル酸エステル１００mgおよびナトリウム
エチラート５０mgをエタノール１０mlに溶解し，還流下
３時間攪拌した。反応液を５℃に１２時間放置して析出
した結晶をろ取しエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶
して目的物７６mgを得た。（収率７６％，融点１５７〜
１５９℃）Example 1 Synthesis of 4-amino-1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 75) 5-amino-1- (4-chlorophenyl) -4-Pyrazole carbonitrile 220mg and 2-methoxy-2-phenyl-acrylic acid ethyl ester 210mg were added to toluene 2
It was suspended in 0 ml, 50 mg of paratoluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. The temperature of the reaction solution was returned to room temperature, extracted with ethyl acetate, washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 6/1) to give 2- [4-cyano-1- (4-chlorophenyl) -pyrazol-5-ylamino] -2-phenyl-acrylic acid ethyl ester as an oil. 130 mg was obtained. 100 mg of the acrylic ester obtained above and 50 mg of sodium ethylate were dissolved in 10 ml of ethanol, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. The reaction solution was allowed to stand at 5 ° C for 12 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol / n-hexane to obtain 76 mg of the desired product. (Yield 76%, melting point 157-
159 ° C)
【００３１】実施例２ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーヒドロ
キシメチルー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ー
ｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ．７４）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル７８０mgをテトラヒドロフラン１
０mlとエーテル１０mlの混合溶媒に溶解し，１０℃で攪
拌しながら，水素化アルミニウムリチウム１００mgを加
えた。反応液を室温にもどし，３時間攪拌の後，エタノ
ール，水を順次２mlづつ加えて還元剤を分解した。過剰
の硫酸マグネシウムを加え３０分攪拌してからセライト
ろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗結晶をジクロルメ
タン／ヘキサンから再結晶して目的物を５９０mg結晶と
して得た。（収率７８％，融点２２７〜２３０℃）Example 2 Synthesis of 4-amino-1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxymethyl-6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Compound No. 74) 4-amino-1- (4-chlorophenyl) -7 mg of 6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester
It was dissolved in a mixed solvent of 0 ml and 10 ml of ether, and 100 mg of lithium aluminum hydride was added while stirring at 10 ° C. The reaction solution was returned to room temperature and stirred for 3 hours, and then ethanol and water (2 ml) were sequentially added to decompose the reducing agent. Excess magnesium sulfate was added, the mixture was stirred for 30 minutes, and then filtered through Celite. The crude crystals obtained by concentrating the filtrate were recrystallized from dichloromethane / hexane to obtain 590 mg of the desired product as crystals. (Yield 78%, melting point 227-230 ° C)
【００３２】実施例３ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーメチル
ー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．７３）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーヒドロ
キシメチルー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ー
ｂ〕ピリジン３７０mgを塩化メチレン１０mlに溶かし，
そこへトリエチルシラン３mlを加えた後，トリフルオロ
酢酸２mlを滴下した。３日間常温で攪拌の後，反応液を
過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて酢酸エチル
で抽出し水洗後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から再結晶し，目的物を２５０mg結晶として得た。（融
点２３８〜２４０℃）Example 3 Synthesis of 4-amino-1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Compound No. 73) 4-amino-1- (4-chlorophenyl) -5- Dissolve 370 mg of hydroxymethyl-6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine in 10 ml of methylene chloride,
After adding 3 ml of triethylsilane thereto, 2 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 days, the reaction solution was added to excess saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to obtain 250 mg of the desired product as crystals. (Melting point 238 to 240 ° C.)
【００３３】実施例４ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸（化合物Ｎｏ．７６）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル３９０mgと水酸化ナトリウム１６
０mgおよびエタノール１０mlを混合し，還流下５時間攪
拌した。溶媒を留去した後，２Ｎ塩酸にて溶液のｐＨを
６に調整した。析出した結晶をろ取しヘキサンで洗浄後
乾燥して目的物２２０mgを得た。（収率５２％，融点１
５５〜１５７℃）Example 4 Synthesis of 4-Amino-1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid (Compound No. 76) 4-Amino-1- (4-chlorophenyl) -6 -Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 390 mg and sodium hydroxide 16
0 mg and 10 ml of ethanol were mixed and stirred under reflux for 5 hours. After the solvent was distilled off, the pH of the solution was adjusted to 6 with 2N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane and dried to obtain 220 mg of the desired product. (Yield 52%, melting point 1
55-157 ° C)
【００３４】実施例５ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．７２）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸３６５mgをジフェニルエーテル５mlに加え，穏や
かに還流した。２時間還流後，反応液を室温に戻し，シ
リカゲルクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製し，目的物２７０mgを結晶として得た。（収
率７４％，融点２１７〜２１８℃）Example 5 4-Amino-1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Compound N
o. Synthesis of 72) 4-Amino-1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carboxylic acid (365 mg) was added to diphenyl ether (5 ml) and the mixture was gently refluxed. After refluxing for 2 hours, the reaction solution was returned to room temperature and subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2 /
Purification in 1) gave 270 mg of the desired product as crystals. (Yield 74%, melting point 217-218 ° C)
【００３５】実施例６ ４ーアミノー１ーフェニルー６ーチエニルー１Ｈーピラ
ゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ．６８）の合
成 ５ーアミノー１ーフェニルー４ーピラゾールカルボニト
リル２．０ｇと２ーアセチルチオフェン１．５ｇをトル
エン５０mlに溶解した。そこへｐ−トルエンスルホン酸
１００mgを加えディーンスタークで脱水しながら１２時
間還流した。放冷後，トルエンを減圧留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）で精製して，１ーフェニルー５ー〔１ー
（２ーチエニル）エチリデン〕アミノー４ーピラゾール
カルボニトリル２．０ｇを得た。上記で得たピラゾール
カルボニトリル１．５ｇを無水テトラヒドロフランに溶
解しー７８℃に冷却した。そこへリチウムヘキサメチル
ジシラジド（１mol/V ) を１５．３ml滴下した。滴下終
了後，温度を徐々に室温に戻し，その後２４時間攪拌し
た。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出，飽和食塩水
で水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧
留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して，目的物０．
８ｇを結晶として得た。（収率５４％，融点１６３〜１
６４℃）Example 6 Synthesis of 4-amino-1-phenyl-6-thienyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Compound No. 68) 2.0-amino-1-phenyl-4-pyrazolecarbonitrile (2.0 g) and 2-acetylthiophene (1.5 g) Was dissolved in 50 ml of toluene. 100 mg of p-toluenesulfonic acid was added thereto and refluxed for 12 hours while dehydrating with Dean Stark. After cooling, the toluene was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 1-phenyl-5- [1- (2-thienyl) ethylidene] amino-4. -2.0 g of pyrazole carbonitrile was obtained. 1.5 g of the pyrazole carbonitrile obtained above was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. 15.3 ml of lithium hexamethyldisilazide (1 mol / V) was added dropwise thereto. After the completion of the dropping, the temperature was gradually returned to room temperature and then the mixture was stirred for 24 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1). ).
8 g was obtained as crystals. (Yield 54%, melting point 163-1
64 ° C)
【００３６】実施例７ １ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニルー４ーメト
キシー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物
Ｎｏ．１０２）の合成 ５アミノー（４ークロロフェニル）ーピラゾール１．８
９ｇとベンゾイル酢酸エチル１．８６ｇおよびポリリン
酸１０mlを混合し１２０℃で３０分攪拌した。室温迄冷
却後水を加え，生じた結晶を酢酸エチルで抽出した。飽
和炭酸水素ナトリウム溶液，飽和食塩水で洗浄後，無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１ー
（４ークロロフェニル）ー４ーヒドロキシー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン１．８６ｇ
を粗結晶として得た。上記で得た粗結晶１５０mgおよび
ヨウ化メチル３２６mgをジメチルホルムアミド５mlに溶
解し，炭酸カリウム３１９mgを懸濁し，室温で４時間攪
拌した。反応終了後，反応液に水を加え，酢酸エチルで
抽出し，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗結晶を酢酸エチル
で再結晶して目的物７５mgを得た。（収率４８％，融点
１６０〜１６１℃）Example 7 Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-4-methoxy-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Compound No. 102) 5 Amino- (4-chlorophenyl) -pyrazole 1.8
9 g, ethyl benzoylacetate (1.86 g) and polyphosphoric acid (10 ml) were mixed and stirred at 120 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added and the resulting crystals were extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 1.86 g of 1- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine.
Was obtained as crude crystals. 150 mg of the crude crystals obtained above and 326 mg of methyl iodide were dissolved in 5 ml of dimethylformamide, 319 mg of potassium carbonate was suspended, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline solution, and dried with anhydrous magnesium sulfate. The crude crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure were recrystallized from ethyl acetate to obtain 75 mg of the desired product. (Yield 48%, melting point 160-161 ° C)
【００３７】実施例８ ４ークロロー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．１１５）の合成 １ー（４ークロロフェニル）ー４ーヒドロキシー６ーフ
ェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン４５０
mgをオキシ塩化リン５mlに徐々に加え，次いで５時間還
流した。オキシ塩化リンを減圧で留去して得た残渣を塩
化メチレンに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩
基性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得た残査をシリカゲ
ルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）で精製して，目的物１５０mgを結晶として得た。
（収率３１％，融点１５１〜１５３℃）Example 8 4-chloro-1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (compound N
o. Synthesis of 115) 1- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine 450
mg was gradually added to 5 ml of phosphorus oxychloride and then refluxed for 5 hours. The residue obtained by distilling off phosphorus oxychloride under reduced pressure was dissolved in methylene chloride and made basic with a saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1 /
Purification in 1) yielded 150 mg of the desired product as crystals.
(Yield 31%, melting point 151-153 ° C)
【００３８】実施例９ １ー（４ークロロフェニル）ー４ーメチルチオー６ーフ
ェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合
物Ｎｏ．１１３）の合成 ４ークロロー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン１００mgと
１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液７１０mgを
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し，３時間７０℃で攪
拌した。室温まで放冷後水にあけ生じた結晶をろ取し
た。粗結晶を酢酸エチルで再結晶して目的物５５mgを得
た。（収率５０％，融点１６８〜１７０℃）Example 9 Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4-methylthio-6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Compound No. 113) 4-chloro-1- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo 100 mg of [3,4-b] pyridine and 710 mg of 15% sodium methyl mercaptan aqueous solution were dissolved in 5 ml of dimethylformamide, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, it was poured into water and the resulting crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 55 mg of the desired product. (Yield 50%, melting point 168-170 ° C)
【００３９】本発明化合物を血小板凝集阻害剤として使
用する場合は，経口投与，若しくは非経口投与（筋肉
内，皮下，静脈内）により投与される。本発明化合物は
それ自体血小板凝集阻害剤となりうるので，組成物中に
活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。投与量は症状，年齢，性別，体重，投与形態等によ
って異なるが，成人の場合通常１日あたり０．１〜３０
０mgである。When the compound of the present invention is used as a platelet aggregation inhibitor, it is administered orally or parenterally (intramuscularly, subcutaneously, intravenously). Since the compound of the present invention can itself be a platelet aggregation inhibitor, the active ingredient is generally contained in the composition in an amount of 0.01 to 100% (by weight). The dose varies depending on symptoms, age, sex, weight, dosage form, etc., but in the case of adults, it is usually 0.1 to 30 per day.
It is 0 mg.
【００４０】本発明化合物を製剤化するためには，製剤
の通常の方法で例えば散剤，顆粒，錠剤，糖衣錠，カプ
セル，ピル，懸濁剤，液剤，乳剤，アンプル，注射液，
等張液などとする。即ち，経口用固形製剤を調整する場
合は，主薬に，賦形剤更に必要に応じて結合剤，湿潤化
剤，崩壊剤，界面活性剤，滑沢剤，分散剤，矯味剤，矯
臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆錠剤，顆
粒，カプセル剤などとする。使用される賦形剤として
は，例えば乳糖，ブドウ糖，ソルビット，コーンスター
チなどが，結合剤としては，例えばポリビニルアルコー
ル，ポリビニルエーテル，エチルセルロース，アラビア
ゴム，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリ
ビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては炭酸カルシウ
ム，クエン酸カルシウム，デキストリンなどが，滑沢剤
としては，例えばステアリン酸マグネシウム，タルク，
ポリエチレングリコールなどが，着色剤としては，ココ
ア末，ハッカ脳芳香酸，ハッカ油などが挙げられる。こ
れらの錠剤，顆粒剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要
により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製剤する
場合には，主薬に，必要によりｐＨ調整剤，緩衝剤，界
面活性剤，溶解補助剤，溶剤，安定化剤，保存剤などを
添加し，常法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とす
る。For formulating the compound of the present invention, conventional methods for formulation, such as powders, granules, tablets, dragees, capsules, pills, suspensions, solutions, emulsions, ampoules, injections,
Use isotonic solution. That is, when preparing a solid preparation for oral use, the main ingredient is an excipient and, if necessary, a binder, a wetting agent, a disintegrating agent, a surfactant, a lubricant, a dispersing agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. After the addition, tablets, coated tablets, granules, capsules, etc. are prepared by a conventional method. Excipients used are, for example, lactose, glucose, sorbit, corn starch, etc., and binders, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc., disintegrants. Examples of the lubricant include calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin, and examples of the lubricant include magnesium stearate, talc,
Examples of the coloring agent include polyethylene glycol and the like, and examples of the coloring agent include cocoa powder, peppermint aromatic acid, peppermint oil and the like. These tablets and granules may be coated with sugar, gelatin or the like, if necessary. When preparing an injectable drug, if necessary, a pH adjusting agent, a buffering agent, a surfactant, a solubilizing agent, a solvent, a stabilizer, a preservative, etc. are added to the main drug, and subcutaneous, intramuscular, It is an intravenous injection.
【００４１】次に処方例を示すが，本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚，部は重量部を表す。 処方例１ 本発明化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 本発明化合物 ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合和後，破砕造粒し篩別して顆粒剤とする。Formulation examples are shown below, but the present invention is not limited thereto. In addition, parts represent parts by weight. Formulation Example 1 Compound of the present invention 10 parts Magnesium stearate 10 parts Lactose 80 parts are uniformly mixed to obtain a powder or fine powder to prepare a powder. Formulation Example 2 Compound of the present invention 50 parts Starch 10 parts Lactose 15 parts Ethylcellulose 20 parts Polyvinyl alcohol 5 parts Water 30 parts After mixing uniformly, crush granulation and sieving to obtain granules.
【００４２】処方例３ 処方例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し，圧縮成形して直径１０mmの錠剤とす
る。 処方例４ 本発明化合物 ９５部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して，直径８mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量の
シロップ，ゼラチン，沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁
液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。Formulation Example 3 99 parts of the granules obtained in Formulation Example 2 are mixed with 1 part of calcium stearate and compression-molded to give tablets having a diameter of 10 mm. Formulation Example 4 A granule is prepared in the same manner as in Formulation Example 2 using 95 parts of the compound of the present invention, 5 parts of polyvinyl alcohol, and 30 parts of water. To 90 parts of the obtained granules, 10 parts of crystalline cellulose is added and compression-molded to give tablets with a diameter of 8 mm. Further, a sugar-coated tablet is prepared by using an appropriate amount of syrup, gelatin, a mixed suspension of precipitated calcium carbonate and a coloring agent in the tablet.
【００４３】処方例５ 本発明化合物 ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７部 を加温混合後，滅菌して注射剤とする。 処方例６ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。Formulation Example 5 Compound of the present invention 0.5 part Nonionic surfactant 2.5 parts Physiological saline 97 parts After heating and mixing, it is sterilized to give an injection. Formulation Example 6 The powder obtained in Formulation Example 1 is filled into a commercially available capsule container to form a capsule.
【００４４】次に本発明の有効性を証するために試験例
を示す。 試験例１ ウサギ耳静脈よりクエン酸ナトリウムを１／１０容を含
むように採血し１，２００ｒｐｍで１０分間遠心後，そ
の上清を得て多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。さらに，
血液を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心することにとり
乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰの血小板数をＰ
ＰＰで３０万個／μｌとなるように調整し，試験に供試
した。血小板凝集の測定はＢｏｒｎの比濁法に基づいた
aggregometer(HEMATRACERVI,二光バイオサイエンス
（株））を用いて行った。即ち，キュベットにＰＲＰ２
００μｌを入れジメチルスルホキシドに溶解した薬物溶
液を１μｌを添加して３分間インキュベートした後，コ
ラーゲン（Hormon-chemie,Munchen ）を２〜４μｇ／ml
となるように添加して凝集を惹起した。そして，その後
のキュベット内の透過度の変化を記録した。結果はＰＲ
Ｐの透過率を０％，ＰＰＰの透過率を１００％としたと
きの凝集曲線における最大凝集時の透過率を対照と比較
して，凝集抑制率として第２表に示した。Next, test examples will be shown in order to prove the effectiveness of the present invention. Test Example 1 Blood was collected from a rabbit ear vein so as to contain 1/10 volume of sodium citrate, centrifuged at 1,200 rpm for 10 minutes, and the supernatant was obtained to obtain platelet rich plasma (PRP). further,
Platelet poor plasma (PPP) was obtained by centrifuging the blood at 3,000 rpm for 10 minutes. Let P be the number of platelets in PRP
The amount of PP was adjusted to 300,000 / μl, and the test was performed. Platelet aggregation measurements were based on Born's nephelometry.
It was performed using an aggregometer (HEMATRACERVI, Nikko Bioscience Co., Ltd.). That is, PRP2 in the cuvette
After adding 00 μl of a drug solution dissolved in dimethyl sulfoxide and adding 1 μl and incubating for 3 minutes, collagen (Hormon-chemie, Munchen) was added in an amount of 2 to 4 μg / ml.
Was added so as to cause aggregation. Then, the change in the transmittance in the cuvette after that was recorded. The result is PR
The transmittance at maximum aggregation in the aggregation curve when the transmittance of P was 0% and the transmittance of PPP was 100% was compared with the control, and the aggregation inhibition rate is shown in Table 2.
【００４５】[0045]
【表６】 第２表 凝集抑制率（％） ──────────────────────────── 投与量 化合物番号 １０-7g ／ml １０-6g ／ml ──────────────────────────── １０ ６８ １００ １１ ８２ １００ ３２ １４.6 １００ ３５ ー ４２.7 ３８ ６０ １００ ３９ １００ １００ ５４ １７.6 １００ ６８ ー ５９.8 ７０ ９８ １００ ７１ ー ８２ ７３ １００ １００ ７７ ９５ １００ ８０ １００ １００ ９３ ５.6 １００ ９５ ー ７４ １０４ １００ １００ １１４ １００ １００ ────────────────────────── 対照：アスピリン １５ ──────────────────────────[Table 6] Table 2 Aggregation inhibition rate (%) ──────────────────────────── Dose Compound number 10 -7 g / ml 10 -6 g / ml ──────────────────────────── 10 68 100 11 11 82 100 32 32 14.6 100 35 − 42. 7 38 60 60 100 39 100 100 100 54 17.6 100 68-59.80 70 98 100 100 71-82 73 73 100 100 77 77 95 95 100 80 100 100 100 93 5.6 6 100 95-74 104 100 100 100 114 100 100 100 --- ────────────────────── Contrast: Aspirin 15 ───────────────────────── ──
【００４６】[0046]
【発明の効果】本発明のピラゾロピリジン化合物は，血
小板凝集抑制作用を有しており心筋梗塞，肺塞栓症，末
梢動脈塞栓症，脳血栓，脳梗塞等の循環器用剤として有
用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The pyrazolopyridine compound of the present invention has a platelet aggregation inhibitory action and is useful as a circulatory agent for myocardial infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial embolism, cerebral thrombosis, cerebral infarction and the like.
Claims (2)
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基； 【化２】 （但し，Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基， 【化３】 （但し，Ｒ7 及びＲ8 同一または異なって水素原子，低
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基； 【化４】 （但し，Ｒ9 とＲ10は同一または異なって水素原子，低
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体。1. A compound represented by the general formula (I): (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylthio group or a phenyl group, and R 2 is a halogen atom; a hydroxy group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; an aralkyloxy group; a lower alkylcarbonyloxy Group; lower alkylthio group; phenylthio group having a lower alkyl group on the phenyl ring; (However, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a hydroxyalkyl group, an N, N′-dialkylaminoalkyl group, or R 5 and R 6 are combined. Represents a lower alkylene group optionally interrupted by a nitrogen atom substituted with an alkyl group), R 3 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a hydroxy group, a lower alkoxy group, (Provided that R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or R 7 and R 8 together are interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by an alkyl group. And an alkyl group substituted with a group selected from the group consisting of :, a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxycarbonyl group, a formyl group; (However, R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group or a hydroxycarbonylalkyl group, or R 9 and R 10 together are an oxygen atom or an alkyl group. An alkylene group which may be interrupted by a substituted nitrogen atom); a succinimideoxycarbonyl group or a phenyl group, R 4 is a lower alkyl group; a lower alkyl group,
Halogen atom, hydroxy group, dihaloalkoxy group, lower alkoxy group, methylenedioxy group, phenoxy group,
A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from N, N-dialkylamino groups; a pyridyl group;
Represents a thienyl group or a furyl group, and X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ) The pyrazolopyridine derivative represented by.
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基； 【化６】 （但し，Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基， 【化７】 （但し，Ｒ7 及びＲ8 同一または異なって水素原子，低
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基； 【化８】 （但し，Ｒ9 とＲ10は同一または異なって水素原子，低
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体を有効成分と
して含有することを特徴とする血小板凝集抑制剤。2. A compound represented by the general formula (I): (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylthio group or a phenyl group, and R 2 is a halogen atom; a hydroxy group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; an aralkyloxy group; a lower alkylcarbonyloxy A group; a lower alkylthio group; a phenylthio group having a lower alkyl group on the phenyl ring; (However, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a hydroxyalkyl group, an N, N′-dialkylaminoalkyl group, or R 5 and R 6 are combined. Represents a lower alkylene group which may be interrupted by a nitrogen atom substituted with an alkyl group), R 3 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a hydroxy group, a lower alkoxy group, (Provided that R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or R 7 and R 8 together are interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by an alkyl group. And an alkyl group substituted with a group selected from the group consisting of alkylene groups; lower alkoxycarbonyl groups; hydroxycarbonyl groups; formyl groups; (However, R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group or a hydroxycarbonylalkyl group, or R 9 and R 10 together are an oxygen atom or an alkyl group. An alkylene group which may be interrupted by a substituted nitrogen atom); a succinimideoxycarbonyl group or a phenyl group, R 4 is a lower alkyl group; a lower alkyl group,
Halogen atom, hydroxy group, dihaloalkoxy group, lower alkoxy group, methylenedioxy group, phenoxy group,
A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from N, N-dialkylamino groups; a pyridyl group;
Represents a thienyl group or a furyl group, and X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ) A platelet aggregation inhibitor comprising a pyrazolopyridine derivative represented by the formula (1) as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36154392A JPH06199855A (en) | 1992-12-31 | 1992-12-31 | Pyrazolopyridine derivative and platelet aggregation inhibitor containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36154392A JPH06199855A (en) | 1992-12-31 | 1992-12-31 | Pyrazolopyridine derivative and platelet aggregation inhibitor containing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199855A true JPH06199855A (en) | 1994-07-19 |
Family
ID=18474006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36154392A Pending JPH06199855A (en) | 1992-12-31 | 1992-12-31 | Pyrazolopyridine derivative and platelet aggregation inhibitor containing same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06199855A (en) |
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| US9834544B2 (en) | 2010-04-02 | 2017-12-05 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| US11339128B2 (en) | 2014-11-07 | 2022-05-24 | Firmenich Incorporated | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
-
1992
- 1992-12-31 JP JP36154392A patent/JPH06199855A/en active Pending
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