JPH0617350B2 - Novel glutamic acid derivative and salts thereof, their production method, use as a medicine and composition containing them - Google Patents

Abstract

New glutamic acid derivatives and their salts with the acids of formula (I): <IMAGE> in the form of separated isomers or of mixtures, R1 = H, amino acid or peptide in which the amine may be esterified, or a saturated or unsaturated C6-C24 aliphatic acid residue, R3 = OH, C1-C5 alkoxy, or amino acid in which the amine may be substituted by a C1-C5 alkyl, R5 = H or C1-C5 alkyl, <IMAGE> R2 = H, amino acid or peptide, R4 = OH, C1-C5 alkoxy, or amino acid in which the amine may be substituted by a C1-C5 alkyl, <IMAGE> X and Y = H or bond with U.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なグルタミン酸誘導体及びそれらの塩
類、それらの製造法、薬剤として使用並びにそれらを含
有する組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel glutamic acid derivative and salts thereof, a process for producing them, use as a drug, and a composition containing them.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

抗細菌性を付与されたジアミノピメリン酸誘導体がフラ
ンス国特許第２，５６６，４１０号に記載されている。Diaminopimelic acid derivatives endowed with antibacterial properties are described in French Patent 2,566,410.

〔発明の具体的説明〕[Specific Description of the Invention]

本発明の主題は、次の一般式（Ｉ） ［ここで、グルタミン酸はＤ又はＬ−立体配置であり、 Ｒ_１は水素原子、アミノ酸又はアミンがＣ_６−Ｃ₂₄飽和
若しくは不飽和脂肪酸でエステル化されているアミノ酸
を表わし、或るいはＲ_１はＣ_６−Ｃ₂₄飽和若しくは不飽
和脂肪酸の酸基を表わし、 Ｒ_５は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 Ｒ_３はヒドロキシル又はＣ_１−Ｃ_５アルコキシ基を表わ
し、 Ｚは次式 （ここでＲ_２は水素原子又はアミノ酸を表わし、Ｒ_４は
ヒドロキシル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基を表わし、Ｕ
は鎖 又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（Ｅ又はＺ）を表わすか或
るいはＵはＸと共に鎖＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（Ｅ又
はＺ）を表わし、Ｘは水素原子を表わすか又はＵと共に
鎖＝ＣＨ−ＣＨ_２−（Ｅ又はＺ）を表わす） の基を表わし、 Ｙは水素原子を表わす］ に相当することを特徴とする、全ての異性体の形態又は
異性体の混合物の形態にあるグルタミン酸誘導体並びに
それらの無機若しくは有機酸又は塩基との付加塩にあ
る。The subject of the invention is the following general formula (I) [Wherein glutamic acid is in the D or L-configuration, R ₁ represents a hydrogen atom, an amino acid or an amino acid in which the amine is esterified with a C ₆ -C ₂₄ saturated or unsaturated fatty acid, or R ₁ Represents an acid group of a C ₆ -C ₂₄ saturated or unsaturated fatty acid, R ₅ represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms, R ₃ represents a hydroxyl group or a C ₁ -C ₅ alkoxy group. Where Z is (Wherein R ₂ represents a hydrogen atom or an amino acid, R ₄ represents a hydroxyl or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and U
Is a chain Or -CH = _CH-CH 2 - is one Rui represent a (E or Z) U is a chain with _{X = CH-CH 2 -CH 2} - represents (E or Z), or X represents a hydrogen atom A chain = CH—CH ₂ — (E or Z) together with U) and Y represents a hydrogen atom], all isomeric forms or mixtures of isomers Glutamic acid derivatives in the form as well as their addition salts with inorganic or organic acids or bases.

一般式（Ｉ）及び以下において、アミノ酸は好ましくは
α−アミノ酸であって、ＡＬａ、ＶａＬ、ＩｖａＬ、Ｌ
ｅｕ、ＩＬｅ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧＬｕ、ＧＬｎ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈ
ｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ及びＰｒｏ、Ｎｖａ、ＮＬ
ｅ、Ｈｙｐ、Ｏｒｎよりなる群から選ばれる。これらの
アミノ酸はＤ又はＬ形であり、さらにＳａｒ及びＧｌｙ
も用いることができる。また、前記のアミノ酸の全ては
Ｎ−エステル化又はＮ−アルキル化されていてよい。In the general formula (I) and below, the amino acid is preferably an α-amino acid, and ALa, VaL, IvaL, L
eu, ILe, Asp, Asn, GLu, GLn, Se
r, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Ph
e, Tyr, Trp, His and Pro, Nva, NL
e, Hyp, Orn. These amino acids are in the D or L form, as well as Sar and Gly.
Can also be used. Also, all of the above amino acids may be N-esterified or N-alkylated.

α−アミノカルボン酸についての記号はこれらのアミノ
酸がＤ又はＬ立体配置にあることを意味している（例え
ば、用語「Ａｌａ」はＤ形又はＬ形のアラニンを意味す
る）。The symbol for α-aminocarboxylic acids means that these amino acids are in the D or L configuration (for example, the term “Ala” means the D or L form of alanine).

飽和又は不飽和脂肪酸は、６〜２４個の炭素原子、好ま
しくは１２〜２２個の炭素原子を含有する。例えば、ス
テアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリル酸、
ミリスチン酸、α−又はγ−リノリン酸、リノール酸、
アラキドン酸、ドコサペンタエン酸などがあげられる。The saturated or unsaturated fatty acids contain 6 to 24 carbon atoms, preferably 12 to 22 carbon atoms. For example, stearic acid, palmitic acid, lauric acid, caprylic acid,
Myristic acid, α- or γ-linoleic acid, linoleic acid,
Examples include arachidonic acid and docosapentaenoic acid.

用語「Ｃ_１−Ｃ_５アルキル基」は、例えばペンチル、イ
ソブチル、ブチル及びイソプロピル基、好ましくはプロ
ピル、エチル又はメチル基を意味する。The term “C ₁ -C ₅ alkyl group” means, for example, pentyl, isobutyl, butyl and isopropyl groups, preferably propyl, ethyl or methyl groups.

用語「Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ基」は、例えばペントキシ
又はブトキシ基、好ましくはプロポキシ、エトキシ又は
メトキシ基を意味する。The term "C ₁ -C ₅ alkoxy group", for example, pentoxy or butoxy group, preferably refers propoxy, ethoxy or methoxy group.

式(I)の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し、
したがって、本発明の主題は上述のように、全ての可能
な異性体の形態及び異性体の混合物の形態にある式(I)
の化合物にある。The compounds of formula (I) contain one or more asymmetric carbon atoms,
The subject of the invention is therefore, as mentioned above, the compounds of the formula (I) in the form of all possible isomers and mixtures of isomers.
In the compound of.

本発明の誘導体の塩類は、有機及び無機塩基で形成させ
ることができる。無機塩基としては、水酸化アルカリ金
属及びアルカリ土類金属、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム、そして水酸化アンモニウムがあげら
れる。有機塩基としては、置換又は非置換アルキルアミ
ン、例えばトリメチルアミン、メチルアミン、プロピル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、又はトリ
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミンがあげられる。塩
基性アミン酸、例えばリジン又はアルギニンもあげられ
る。また他の塩基、例えばグルコサミン又はプロカイン
も用いることができる。Salts of the derivatives of the invention can be formed with organic and inorganic bases. Inorganic bases include alkali metal hydroxides and alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, and ammonium hydroxide. Organic bases include substituted or unsubstituted alkylamines such as trimethylamine, methylamine, propylamine, N, N-dimethylethanolamine, or tris (hydroxymethyl) methylamine. Basic amine acids such as lysine or arginine are also mentioned. Other bases such as glucosamine or procaine can also be used.

無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン
酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカンスル
ホン酸及びベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸のよう
なアリールスルホン酸並びにアリールカルボン酸で形成
された塩であってもよい。Addition salts with inorganic or organic acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, propionic acid,
Benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid,
Even the salts formed with alkanesulfonic acids such as citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid, aspartic acid, methane and ethanesulfonic acid and arylsulfonic acids such as benzene and p-toluenesulfonic acid and arylcarboxylic acids Good.

本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に、グルタミ
ン酸がＤ立体配置であることを特徴とする上でのグルタ
ミン酸誘導体並びにそれらの付加塩があげられる。Among the compounds forming the subject of the present invention, mention may be made in particular of the glutamic acid derivatives and the addition salts thereof, in which glutamic acid has the D configuration.

これらの化合物のうちでも、特に、Ｒ_３及びＲ_４がヒド
ロキシル基を表わす式(I)の誘導体並びにＲ_５が水素原
子を表わす式(I)の誘導体、さらに詳しくは ２−アミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−
メチレンヘプタン二酸、 ２−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−（γ−Ｄ−グルタミ
ルアミノ）−４−メチレンヘプタン二酸、並びにこれら
の付加塩 があげられる。Among these compounds, in particular, a derivative of the formula (I) in which R ₃ and R ₄ represent a hydroxyl group and a derivative of the formula (I) in which R ₅ represents a hydrogen atom, more specifically 2-amino-6- ( γ-D-glutamylamino) -4-
Examples thereof include methyleneheptanedioic acid, 2- (L-alanylamino) -6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid, and addition salts thereof.

また、本発明の主題は、前記の式(I)のグルタミン酸誘
導体並びにそれらの付加塩の製造法であって、次式（I
I） （ここでAlkはＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表わし、Ｒ′_１
は水素以外の既に述べたＲ_１の意味を有するか又はアミ
ンの保護基を表わす） のグルタミン酸誘導体を次式（III） （ここでＵは既に述べた意味を有し、Ａｌk₁及びＡｌk₂
はＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表わし、Ｘ′及びＹ′は水素
原子は基−ＣＯＯ−Ａｌk₃（Ａｌk₃はＡｌk₁及びＡｌk₂
の意味を有する）を表わし或るいはＵと共にもう一つの
結合を表わし、Ｒ′_２はアミンの保護基を表わし或るい
はアミンが保護基によって保護されているアミノ酸を表
わす）の異性体の形態又は異性体の混合物の形態にある
誘導体と反応させて次式(I_A) （ここでＲ′_１、Ｒ′_２、Ａｌｋ、Ａｌk₁、Ａｌk₂、
Ｘ′、Ｙ′及びＵは既に示した意味を有する）の全ての
異性体の形態又は異性体の混合物の形態にある化合物を
得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成し、又は要
すれば任意の順序で行う下記の反応、 a) Ｘ′又はＹ′が基ＣＯＯ−Ａｌk₃を表わす場合には
脱炭酸、 b) アミノ基の脱保護、 c) ヒドロキシル基の脱アルキル、 d) アミノ基が保護されているアミノ酸による遊離アミ
ノ基のアミド化、次いで該アミノ基の保護、 e) カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 f) 酸によるアミノ基の塩形成 のいずれかを行うことを特徴とする式(I)のグルタミン
酸誘導体並びにそれらの付加塩の製造法にある。The subject of the invention is also a process for the production of the glutamic acid derivative of formula (I) and addition salts thereof, which comprises
I) (Here, Alk represents a C ₁ -C ₃ alkyl group, and R ′ ₁
Has the previously described meaning of R ₁ other than hydrogen or represents an amine protecting group) and a glutamic acid derivative of the formula (III) (Where U has the previously mentioned meaning, Alk ₁ and Alk ₂
Represents a C ₁ -C ₃ alkyl group, X ′ and Y ′ represent a hydrogen atom as a group —COO—Alk ₃ (Alk ₃ is Alk ₁ and Alk ₂
Is one Rui represents a) a means of representing another bond with U, R _'2 in the form of isomers of representing the amino certain Rui represents a protecting group of the amine is protected with an amine protecting group) Or by reacting with a derivative in the form of a mixture of isomers, the following formula (I _A ) (Where R ′ ₁ , R ′ ₂ , Alk, Alk ₁ , Alk ₂ ,
X ', Y'and U have the meanings given above), in the form of all isomers or in the form of a mixture of isomers, the compound is isolated, salted if desired, or The following reactions are carried out in any order, a) decarboxylation when X'or Y'represents the group COO-Alk ₃ , b) deprotection of the amino group, c) dealkylation of the hydroxyl group, d) Amidation of a free amino group with an amino acid having a protected amino group, followed by protection of the amino group, e) esterification of a carboxyl group or salt formation with a base, and f) salt formation of an amino group with an acid. And a method for producing a glutamic acid derivative of the formula (I) and addition salts thereof.

好ましい実施態様によれば、グルタミン酸誘導体は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール又は亜硫酸ビス（アルキルアミド、例え
ばＳＯ−（Ｎ（ＣＨ_３）_２）_２のような縮合剤を存在さ
せることによって、或るいはクロルぎ酸イソブチルを用
いて混合無水物を形成させることによって活性化され
る。According to a preferred embodiment, glutamic acid derivatives, dicyclohexyl carbodiimide, N, N'-carbonyl diimidazole or sulphite bis (alkyl amides such _{SO- (N (CH 3) 2} ) be present condensing agent such as ₂ Or activated by forming a mixed anhydride with isobutyl chloroformate.

脱炭酸は、好ましくは１２Ｎ塩酸のような濃無機酸を作
用させることによって行われる。Decarboxylation is preferably carried out by the action of a concentrated inorganic acid such as 12N hydrochloric acid.

また、クラプコ氏の方法又はカイナン−エレン両氏の方
法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１、１９８６、ｐ．３
６１５−３１６９〕によって直接脱炭酸を行うことがで
きる。Also, the method of Klapco or the method of Kynan-Ellen [J. Org. Chem. 51 , 1986, p. Three
615-3169] for direct decarboxylation.

アミノ基の脱保護（例えばホルミル又はＢＤＣ）は、好
ましくは塩酸のような希釈無機酸を作用させることによ
って行われる。Deprotection of the amino group (eg formyl or BDC) is preferably carried out by the action of a dilute inorganic acid such as hydrochloric acid.

カルボキシル基の脱アルキルは、好ましくは、水酸化カ
リウムや水酸化ナトリウムのような無機塩基を用いるけ
ん化によって行われる。これは不完全な場合には２工程
で行うことができる。この場合、第二脱アルキルは好ま
しくはアミノ基の脱保護及び（又は）脱炭酸の後に行わ
れる。Dealkylation of the carboxyl group is preferably carried out by saponification with an inorganic base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide. If incomplete, this can be done in two steps. In this case, the secondary dealkylation is preferably carried out after deprotection of the amino group and / or decarboxylation.

遊離アミノ基のアミド化は、例えばアミノ酸又はペプチ
ドのハロゲン化物のような官能性誘導体を用いて、或る
いは上述のような縮合剤の存在下で行われる。The amidation of free amino groups is carried out with functional derivatives such as, for example, halides of amino acids or peptides, or in the presence of condensing agents as described above.

カルボキシル基のエステル化は、例えば、上記したもの
と同じ条件（縮合剤）下で行われる。The esterification of the carboxyl group is performed, for example, under the same conditions (condensation agent) as those described above.

式(I)の誘導体は、場合に応じて塩基性又は酸性を示
す。式(I)の誘導体の付加塩は、場合に応じて、該誘導
体と無機若しくは有機酸又は塩基とほぼ化学量論的割合
で反応させることによって有利に製造することができ
る。The derivative of formula (I) may be basic or acidic as the case may be. Addition salts of the derivative of formula (I) can optionally be advantageously prepared by reacting the derivative with an inorganic or organic acid or base in about stoichiometric proportions.

好ましい条件下では、式(I_A)の誘導体に下記の操作、 カルボキシル基の脱アルキル アミノ基の脱保護及び脱炭酸 アミノ基のアミド化若しくは酸による塩形成及び（又
は）カルボキシル基のエステル化若しくは塩基による塩
形成 がこの順序で行われる。The preferred conditions, the following operations derivative of formula (I _A), esters of deprotection and amidation or salt form and (or) with an acid carboxyl groups of decarboxylation amino group of de alkylamino group of a carboxyl group or Salt formation with base occurs in this order.

式（III）の誘導体のいくつかは知られている。知られ
ていないときは、次のように製造することができる。Some of the derivatives of formula (III) are known. If not known, it can be manufactured as follows.

次式（IV） （ここでＡｌk₁、Ａｌk₂、Ｕ、Ｘ′、Ｙ′及びＲ′_２は
既に述べた意味を有する） の誘導体をピリジンのような縮合剤の存在下にハロゲン
化（Ｃ_１−Ｃ_３アルカン）スルホニル、好ましくは塩化
メタンスルホニルと反応させ、次いでナトリウムアジド
のようなアルカリ金属アジド又はジフエニルホスホリル
アジドと反応させて次式(V) （ここでＡｌk₁、Ａｌk₂、Ｕ、Ｘ′、Ｙ′及びＲ′_２は
既に述べた意味を有する） の誘導体を得、この誘導体を例えばトリフエニルホスフ
インを作用させ、次いで加水分解することによって、又
は例えば触媒毒を加えたパラジウム担持炭（リンドラー
触媒）の存在下で接触水素化することによって還元して
次式（III） （ここでＲ′_２、Ｘ′、Ｙ′、Ｕ、Ａｌk₁及びＡｌk₂は
既に述べた意味を有する） の所望誘導体を得、式（III）の化合物のＸ′及び（又
は）Ｙ′が水素原子を表わさない場合にはこの化合物に
アミノ基の保護剤を作用させて次式（III′） （ここでＲ′_２、Ａｌk₁、Ａｌk₂、Ｕ、Ｘ′及びＹ′は
既に述べた意味を有し、Ｒ_ｐはアミノ基の保護基を表わ
す） の化合物を得、この化合物に脱炭酸剤を作用させて対応
する１又は２個の不斉炭素原子を含有する化合物を得、
必要ならばこれを通常の方法、例えば結晶化又はクロマ
トグラフィーによつて異性体又はジアステレオマーに分
離し、次いでアミノ基の脱保護剤を作用させて別々の異
性体又はその混合物の形態で式（III）の所望化合が得
られる。Formula (IV) (Wherein Alk ₁ , Alk ₂ , U, X ′, Y ′ and R ′ ₂ have the previously mentioned meanings) a halogenated (C ₁ -C ₃ alkane) in the presence of a condensing agent such as pyridine. ) Sulfonyl, preferably methanesulfonyl chloride, followed by reaction with an alkali metal azide such as sodium azide or diphenylphosphoryl azide to give the following formula (V) (Wherein Alk ₁ , Alk ₂ , U, X ′, Y ′ and R ′ ₂ have the meanings already mentioned), which derivative is treated with, for example, triphenylphosphine and then hydrolyzed. Or by catalytic hydrogenation in the presence of, for example, palladium-supported charcoal (Lindler catalyst) to which a catalyst poison has been added to give the following formula (III) (Wherein _{R '2, X', Y} ', U, Alk 1 and Alk ₂ already have the abovementioned meaning) to give the desired derivative of the formula X compounds of (III)' and (or) Y 'is When it does not represent a hydrogen atom, the compound of the formula (III ′) (Wherein _{R '2, Alk 1, Alk} 2, U, X' and Y 'have the meanings already mentioned, _{R p} represents a protecting group of amino group) to give the compound of the decarboxylation to the compound Acting an agent to obtain a compound containing the corresponding one or two asymmetric carbon atoms,
If necessary, this is separated into isomers or diastereomers by conventional methods, such as crystallization or chromatography, and then a deprotecting agent for the amino group is acted on to give the compounds in the form of individual isomers or mixtures thereof. The desired compound of (III) is obtained.

式（IV）及び（II）の誘導体は知られている。特にこれ
らは実施例に記載のようにして製造することができる。Derivatives of formula (IV) and (II) are known. In particular, they can be manufactured as described in the examples.

本発明の主題をなす式(I)の誘導体は、非常に有益な薬
理学的性質を持っている。特に、それらは異例なほどの
免疫調節性、特に人単核細胞の活性化及びモノカイン、
例えばＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、ＩＬ−１、インターロ
イキン−１などの産生による免疫調節性を付与されてい
る。The derivatives of formula (I) which form the subject of the present invention have very valuable pharmacological properties. In particular, they are unusually immunomodulatory, especially activation of human mononuclear cells and monokines,
For example, it is endowed with immunoregulatory properties by the production of TNF (tumor necrosis factor), IL-1, interleukin-1 and the like.

これらの性質は後記の実験の部で例示する。These properties are illustrated in the experimental part described below.

これらの性質は式(I)のグルタミン酸誘導体並びにそれ
らの付加塩を薬剤として使用するのを可能にする。These properties allow the glutamic acid derivatives of formula (I) as well as their addition salts to be used as medicaments.

したがって、本発明の主題は、全ての異性体の形態又は
異性体の混合物の形態にある上で記載の式(I)のグルタ
ミン酸誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩
よりなる薬剤にある。Accordingly, a subject of the invention is a medicament comprising a glutamic acid derivative of formula (I) as described above in the form of all isomers or a mixture of isomers as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

本発明の主題をなす薬剤のうちでも、特に選ばれる薬剤
は、グルタミン酸がＤ立体配置である式(I)に相当する
グルタミン酸誘導体並びにそれらの製薬上許容できる付
加塩よりなるものである。Among the agents forming the subject of the present invention, the agents of particular choice are those consisting of glutamic acid derivatives corresponding to formula (I) in which glutamic acid is in the D configuration and their pharmaceutically acceptable addition salts.

これらのうちでも、特に、Ｒ_３及びＲ_４がヒドロキシル
基を表わす式(I)の誘導体並びにＲ_５が水素原子を表わ
す式(I)の誘導体並びにこれらの製薬上許容できる付加
塩が選ばれる。Among these, in particular, the derivative of the formula (I) in which R ₃ and R ₄ represent a hydroxyl group, the derivative of the formula (I) in which R ₅ represents a hydrogen atom, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof are selected.

後者のうちでも特に下記の化合物名を有する誘導体が選
ばれる。Among the latter, derivatives having the following compound names are particularly selected.

２−アミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミンルアミノ）−４
メチレンプタン二酸、 ２−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−（γ−Ｄ−グルタミ
ルアミノ）−４−メチレンヘプタン二酸、並びにこれら
の付加塩。2-amino-6- (γ-D-glutamine ruamino) -4
Methyleneptanedioic acid, 2- (L-alanylamino) -6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid, and addition salts thereof.

本発明の薬剤は、例えば、自己免疫病の治療に、器官の
非特異的な疾病が問題であろうと（リウマトイド性多発
関節炎、紅斑性狼瘡、溶血性貧血症、自己免疫性白血球
減少症など）、また器官の特異的な疾病が問題であろう
と（甲状腺炎、パセドウ氏病、、アジソン氏病、多発性
硬化症、天疱瘡、出血性直腸結腸炎、各種の腎臓病症な
ど）いずれの治療にも用いられる。また、これらの薬剤
は、血液病、癌、エイズ、ウイルス性及び細菌性疾患、
特に、慢性及び反復性のもの（気管支炎、インフルエン
ザなど）、また口腔などの病気の治療に用いることがで
きる。さらに、これらの薬剤は、ウイルス療法、抗生物
質療法又は抗癌化学療法の補助薬となり得るものであ
る。The agent of the present invention, for example, may be a non-specific organ problem in the treatment of autoimmune diseases (rheumatoid polyarthritis, lupus erythematosus, hemolytic anemia, autoimmune leukopenia, etc.) , And whether or not organ-specific diseases are a problem (thyroiditis, Graves' disease, Addison's disease, multiple sclerosis, pemphigus, hemorrhagic rectocolitis, various kidney diseases, etc.) Is also used. In addition, these drugs include blood diseases, cancer, AIDS, viral and bacterial diseases,
In particular, it can be used for treating chronic and recurrent diseases (bronchitis, influenza, etc.) and diseases such as oral cavity. Furthermore, these agents may be adjuncts to viral therapy, antibiotic therapy or anti-cancer chemotherapy.

また、これらは、各種の病的状態の期間中に認められる
多くの二次的又は後天性免疫不足、即ち代謝障害と関連
した免疫不足、医療に帰因（例えばコルチコイド、電離
放射線など）する免疫不足、主として火傷患者にみられ
る免疫不足などの治療に用いられる。They also have many secondary or acquired immune deficiencies observed during the course of various pathological conditions, ie immune deficiencies associated with metabolic disorders, immunity attributed to medical treatment (eg corticoids, ionizing radiation, etc.). It is used to treat deficiency, mainly immune deficiency in burn patients.

有効薬用量は、用いる誘導体、患者及び疾病によって変
り、例えば１日当り0.05mg〜５０mgである。男性の場合
に、例１の誘導体は、例えばリウマトイド性多発関節炎
の治療には１日当り0.5mg〜５０mg（ほぼ体重１kg当り
0.007mg〜0.7mgに相当する）の薬量で経口投与すること
ができる。The effective dose varies depending on the derivative used, the patient and the disease, and is, for example, 0.05 mg to 50 mg per day. In the case of males, the derivative of Example 1 is used, for example, for the treatment of rheumatoid polyarthritis, 0.5 mg to 50 mg per day (approximately 1 kg of body weight).
It can be administered orally in a dosage of 0.007 mg to 0.7 mg).

最後に、本発明の主題は、前記の式(I)の誘導体の少な
くとも１種又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩
基付加塩の少なふとも１種を活性成分として含有する製
薬組成物にある。Finally, the subject of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient at least one of the abovementioned derivatives of formula (I) or at least one of their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts. .

全ての異性体の形態又は異性体の混合物の形態にある式
(I)の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩
基付加塩は薬剤として経口又は非経口投与用の製薬組成
物に配合することができる。Formulas in the form of all isomers or mixtures of isomers
The derivative of (I) and a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt thereof can be incorporated as a drug into a pharmaceutical composition for oral or parenteral administration.

これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であってよ
く、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤
又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物の形で提供できる。それらは通常の方法により製造
される。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分
散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合すること
ができる。These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and can be provided in the pharmaceutical forms normally used in human medicine, such as tablets or dragees, gelatin capsules, granules, suppositories, injectable preparations. They are manufactured by the usual methods. The active ingredient is an adjuvant commonly used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffin derivatives. , Glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and / or preservatives.

〔実施例〕〔Example〕

下記の実施例は本発明を例示するためにのみ示すもので
ある。The following examples are given only to illustrate the invention.

例１：２−アミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）
−４−メチレンヘプタン二酸 工程Ａ：１−ホルミルアミノ−３−メチレン−５〔（Ｎ
−トリフルオルアセチル−Ｏ−メチル−γ−Ｄ−グルタ
ルミル）アミノ〕−１，１，５−ペンタントリカルボン
酸トリエチル 5.1ｇの５−アミノ−１−（ホルミルアミノ）−３−メ
チレン−1,1,5−ペンタントカルボン酸トリエチルを２
８０ccのジメチルエチルアミンに溶解してなる溶液に、
４ｇの１−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチル−Ｄ−グ
ルタメートを２０ccのジメトキシエタンに溶解してある
溶液を加え、この混合物を０℃に冷却し、3.2ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを少量づつ加え、混合物を
０℃で１６時間かきまぜ、過し、液を乾固させ、残
留物を冷ジメトキシエタンで溶解し、混合物を過し、
液を乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、混合
物を１Ｎ塩酸で、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で、
次いで塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾
固し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル／シクロヘキサン５：５）することによって
精製し、５ｇの所期化合物を得た。Example 1: 2-amino-6- (γ-D-glutamylamino)
-4-Methyleneheptanedioic acid Step A: 1-formylamino-3-methylene-5 [(N
-Trifluoroacetyl-O-methyl-γ-D-glutamyl) amino] -1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl 5.1 g 5-amino-1- (formylamino) -3-methylene-1,1, Triethyl 5-pentantcarboxylate 2
In a solution of 80 cc of dimethylethylamine,
A solution of 4 g of 1-methyl-N-trifluoroacetyl-D-glutamate in 20 cc of dimethoxyethane was added, the mixture was cooled to 0 ° C., 3.2 g of dicyclohexylcarbodiimide was added in small portions and the mixture was added. Stir at 0 ° C. for 16 hours, let dry to dryness, dissolve the residue with cold dimethoxyethane, pass the mixture,
The liquid was evaporated to dryness, the residue was taken up with methylene chloride, the mixture was treated with 1N hydrochloric acid and then with saturated sodium bicarbonate solution.
It is then washed with saturated sodium chloride water, dried, evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica (eluent:
Purification by ethyl acetate / cyclohexane 5: 5) gave 5 g of the expected compound.

〔α〕_Ｄ＝８゜（ｃ＝１％、塩化メチレン）。[Α] _D = 8 ° (c = 1%, methylene chloride).

工程Ｂ：２−アミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミ
ノ）−４−メチレンヘプタン二酸 けん化 1.28ｇの工程の化合物を20ccのエタノールに溶解してな
る溶液に10.9ccの１Ｎ水酸化ナトリウムを０℃で５分間
の間に滴下し、この混合物を周囲温度に戻し、２４時間
かきまぜ、0.9ccの１２Ｎ塩酸を用いて中和し、減圧下
に乾固する。Step B: 2-Amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid Saponification 1.28 g of the compound of the step is dissolved in 20 cc of ethanol, and 10.9 cc of 1N sodium hydroxide is added to the solution. It is added dropwise at 0 ° C. over 5 minutes, the mixture is allowed to come to ambient temperature, stirred for 24 hours, neutralized with 0.9 cc of 12N hydrochloric acid and dried to dryness under reduced pressure.

脱炭酸−脱ホルミル 上記の残留物を１０ccのエタノールに溶解し、１ccの１
２Ｎ塩酸を加え、混合物を８０℃で４０分間かきまぜ
る。Decarboxylation-deformyl Dissolve the above residue in 10 cc of ethanol and add 1 cc of 1
2N hydrochloric acid is added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 40 minutes.

けん化 上記の生成物を冷却し、15.2ccの２Ｎ水酸化ナトリウム
を５分間の間に滴下し、混合物を室温で２４時間かきま
ぜ、１２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６となし、乾固する。Saponification The above product is cooled, 15.2 cc of 2N sodium hydroxide is added dropwise during 5 minutes, the mixture is stirred at room temperature for 24 hours, adjusted to pH 6 with 12N hydrochloric acid and dried to dryness.

精製 上記生成物を数ccの水に溶解し、ｐＨを１Ｎ水酸化ナト
リウムで６に調節し、混合物をダウエックス５０ＷＸ８
Ｈ^＋樹脂（５０−１００メッシユ）で脱アルカリし、ま
ず水で溶離し、次いで１Ｎアンモニア溶液で溶離し、生
成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エタノー
ル／アンモニア溶液９５：５、次いでエタノール／アン
モニア溶液８：２）することによって精製し、溶離物を
乾固させ、残留物を２００ccの水で溶解し、混合物を
過し、液を１６時間凍結乾燥し、所期化合物を得た。Purification The above product was dissolved in several cc of water, the pH was adjusted to 6 with 1N sodium hydroxide, and the mixture was Dowex 50WX8.
Dealkalize with H ⁺ resin (50-100 mesh), elute first with water, then with 1N ammonia solution, and chromatograph the product on silica (eluent: ethanol / ammonia solution 95: 5, then ethanol / Purified by ammonia solution 8: 2), the eluent was evaporated to dryness, the residue was taken up with 200 cc of water, the mixture was passed and the liquid was lyophilized for 16 hours to give the expected compound.

〔α〕_Ｄ＝−9.5゜±１゜（ｃ＝１％、４Ｎ塩酸）。[Α] _D = −9.5 ° ± 1 ° (c = 1%, 4N hydrochloric acid).

A) １−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチル−Ｄ−グル
タメートの製造 工程１：５−（1,1−ジメチルエチル）−Ｎ−トリフル
オルアセチル−Ｄ−グルタメート 5.5ｇの５−（1,1−ジメチルエチル）−１−メチル−Ｄ
−グルタメートを１８０ccの塩化メチレンに溶解してな
る溶液に4.1ccのトリエチルアミンを加え、次いで冷却
しながら4.1ccのトリフルオル酢酸無水物を加える。次
いでこの混合物を室温で２時間かきまぜ、７０ccの氷冷
水中に注ぎ、生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出物を水洗し、乾燥し、乾固させ、7.1ｇの所期化合物
を得た。A) Preparation of 1-methyl-N-trifluoroacetyl-D-glutamate Step 1: 5- (1,1-Dimethylethyl) -N-trifluoroacetyl-D-glutamate 5.5 g of 5- (1,1- Dimethylethyl) -1-methyl-D
To a solution of glutamate in 180 cc of methylene chloride, 4.1 cc of triethylamine is added, followed by 4.1 cc of trifluoroacetic anhydride with cooling. This mixture was then stirred at room temperature for 2 hours, poured into 70 cc of ice-cold water, the resulting mixture was extracted with methylene chloride, the extract was washed with water, dried and dried to give 7.1 g of the desired compound. .

〔α〕_Ｄ＝＋５±１゜（ｃ＝1.3、ジオキサン）。[Α] _D = + 5 ± 1 ° (c = 1.3, dioxane).

工程２：１−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチル−Ｄ−
グルタメートの製造 6.8ｇの上記化合物を５０ccの塩化メチレンに溶解し、
５０ccのトリフルオル酢酸を加え、この混合物を１時間
かきまぜ、乾固させ、その残留物を酢酸エチルで溶解
し、混合物を水中に注ぎ、生じた混合物を酢酸エチルで
抽出し、抽出物を塩水溶液で洗浄し、5.5ｇの所期化合
物を得た。Step 2: 1-Methyl-N-trifluoroacetyl-D-
Production of glutamate Dissolve 6.8 g of the above compound in 50 cc of methylene chloride,
50 cc of trifluoroacetic acid was added, the mixture was stirred for 1 hour, dried to dryness, the residue was dissolved in ethyl acetate, the mixture was poured into water, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the extract with brine solution. Wash to obtain 5.5 g of desired compound.

〔α〕_Ｄ＝＋９゜±２゜（ｃ＝0.6％、ジオキサン）。[Α] _D = + 9 ° ± 2 ° (c = 0.6%, dioxane).

B) 例１の５−アミノ−１−（ホルミルアミノ）−３−
メチレン−1,1,5−ペンタントリカルボン酸トリエチル
の製造 工程１：２−（ホルミルアミノ）−（２−メチル−２−
プロペニル）プロパン二酸ジエチル ３０ｇのホルムアミドマロン酸エチルを３００ccのシア
ノメチルに溶解してなる溶液に４０ｇの炭酸カリウム、
0.380ｇの１８−クラウン−６−クラウンエーテル触媒
及び39.9ｇのクロルメチルプロペンを加え、この混合物
を３時間撹拌還流し、過し、液を乾固させ、残留物
を０〜５℃に冷却し、１０ccのイソプロピルエーテルに
溶解し、混合物を過し、イソプロピルエーテルで洗浄
し、減圧下に乾燥し、25.2ｇの所期化合物を得た。ＭＰ
７２℃。B) 5-amino-1- (formylamino) -3-of Example 1
Preparation of methylene-1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl Step 1: 2- (formylamino)-(2-methyl-2-
Propenyl) diethylpropane diacid 30 g of ethyl formamide malonate in 300 cc of cyanomethyl are dissolved in a solution of 40 g of potassium carbonate,
0.380 g of 18-crown-6-crown ether catalyst and 39.9 g of chloromethylpropene were added, the mixture was stirred and refluxed for 3 hours, allowed to dry, the residue was cooled to 0-5 ° C. Dissolve in 10 cc isopropyl ether, filter the mixture, wash with isopropyl ether and dry under reduced pressure to give 25.2 g of the desired compound. MP
72 ° C.

工程２：１−（ホルミルアミノ）−５−ヒドロキシ−３
−メチレン−1,1,5−ペンタントリカルボン酸トリエチ
ル（異性体の混合物） 26.5ｇのグリオキシル酸エチルを１８０ccの塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液を、８４ｇの塩化第二鉄を１８０
ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液に１０分間で滴下
し、混合物を１時間かきまぜ、−２０℃に冷却し、３４
ｇの工程Ａで得た化合物を１８０ccの塩化メチレンに溶
解してなる溶液を２０分間で滴下し、混合物を−２０℃
で１時間かきまぜる。これを３００ccの氷冷水中に注
ぎ、生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を２
ＮＨＣ１で、次いで塩水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下
に乾固し、26.5ｇの所期化合物（異性体の混合物）を得
た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
／シクロヘキサン６：４）して精製した後のＭＰ６８
℃。Step 2: 1- (formylamino) -5-hydroxy-3
-Methylene-1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl (mixture of isomers) A solution prepared by dissolving 26.5 g of ethyl glyoxylate in 180 cc of methylene chloride and 84 g of ferric chloride
It was added dropwise to a solution of cc in methylene chloride over 10 minutes, the mixture was stirred for 1 hour, cooled to -20 ° C, and
g of the compound obtained in Step A in 180 cc of methylene chloride was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was cooled to -20 ° C.
Stir for 1 hour. This was poured into 300 cc of ice-cold water, the resulting mixture was extracted with methylene chloride, and the extract was added to 2
Wash with NHC1, then brine solution, dry and dry under reduced pressure to give 26.5 g of the desired compound (mixture of isomers). MP68 after purification by chromatography on silica (eluent: ethyl acetate / cyclohexane 6: 4)
° C.

工程３：５−アジド−１−（ホルミルアミノ）−３−メ
チレン−1,1,5−ペンタントリカルボン酸トリエチル ４６ｇの工程２で得た化合物（異性体の混合物）を５０
０ccのピリジンに溶解し、混合物を０℃に冷却し、１２
ccの塩化メタンスルホニルを０℃で滴下し、混合物を室
温で３時間かきまぜ、４００ccの氷冷塩酸と２００ccの
塩化メチレン中に注ぎ、生じた混合物を塩化メチレンで
抽出し、抽出物を４Ｎ塩酸で、次いで重炭酸ナトリウム
飽和溶液で、次いで塩水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下
に蒸発乾固させる。５６ｇの得られた残留物を２５０cc
のジメチルホルムアミドに溶解し、9.98ｇのナトリウム
アジドを加え、混合物を周囲温度で１６時間かきまぜ、
溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンで溶解し、混合物
を重炭酸ナトリウム飽和溶液で、次いで塩水溶液で洗浄
し、乾燥し、乾固させ、５９ｇの所期化合物（異性体の
混合物）を得、これをシリカでクロマトグラフイー（溶
離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）することに
より精製して２６ｇの所期化合物を得た。工程４：５−
アミノ−１−（ホルミルアミノ）−３−メチレン−1,1,
5−ペンタントリカルボン酸トリエチル １３ｇの上記化合物を２５０ccのテトラヒドロフランに
溶解してある溶液にほぼ−５℃で10.9ｇのトリフエニル
ホスフインを加え、この混合物を室温で５時間かきま
ぜ、8.5ccの水を加え、混合物を室温で２４時間かきま
ぜ、テトラヒドロフランを留去し、残留物を塩化メチレ
ンで溶解し、混合物を氷冷２Ｎ塩酸中に注ぎ、次いで２
Ｎ塩酸で抽出し、重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾燥し、乾
固させ、１０ｇの所期化合物を得た。イソプロピルエー
テルで再結晶した後のＭＰ＝５０℃。Step 3: 5-Azido-1- (formylamino) -3-methylene-1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl 46 g of the compound (mixture of isomers) obtained in Step 2 was used.
Dissolve in 0 cc pyridine, cool mixture to 0 ° C., 12
cc Methanesulfonyl chloride was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into 400 cc ice-cold hydrochloric acid and 200 cc methylene chloride, the resulting mixture was extracted with methylene chloride, and the extract was extracted with 4N hydrochloric acid. Wash with saturated sodium bicarbonate solution, then with brine solution, dry and evaporate to dryness under reduced pressure. 56 g of the obtained residue is 250 cc
Dissolved in dimethylformamide, added 9.98 g sodium azide and stirred the mixture at ambient temperature for 16 hours,
The solvent was removed, the residue was dissolved in methylene chloride, the mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution, then with brine solution, dried and dried to give 59 g of the expected compound (mixture of isomers). This was purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8: 2) to give 26 g of the expected compound. Process 4: 5-
Amino-1- (formylamino) -3-methylene-1,1,
To a solution of 13 g of triethyl 5-pentanetricarboxylate in 250 cc of tetrahydrofuran was added 10.9 g of triphenylphosphine at about -5 ° C and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours to give 8.5 cc of water. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, the tetrahydrofuran was distilled off, the residue was dissolved in methylene chloride, the mixture was poured into ice-cold 2N hydrochloric acid and then 2 times.
Extracted with N hydrochloric acid, neutralized with sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, washed the extract with brine solution, dried and dried to give 10 g of desired compound. MP after recrystallization with isopropyl ether = 50 ° C.

例２：２−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−（γ−Ｄ−グ
ルタミルアミノ）−４−メチレンヘプタン二酸 工程Ａ：１−アミノ−３−メチレン−５−〔（Ｎ−トリ
フルオルアセチル−Ｏ−メチル−γ−Ｄ−グルタミル）
アミノ〕−1,1,5−ペンタントリカルボン酸トリエチル 1.22ｇの例１の工程Ａの化合物を１５ccのエタノールに
溶解してなる溶液に1.5ccの１２Ｎ塩酸を加え、この混
合物を８０℃で４０分間かきまぜ、溶媒を減圧下に除去
し、残留物を１０ccの水で溶解し、混合物を重炭酸ナト
リウムで中和し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水
溶液で洗浄し、乾燥し、乾固させ、残留物をシリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサ
ン８：２）することによって精製し、0.850ｇの所期化
合物を得た。Example 2: 2- (L-alanylamino) -6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid Step A: 1-amino-3-methylene-5-[(N-trifluoroacetyl-O -Methyl-γ-D-glutamyl)
Amino] -1,1,5-pentanetricarboxylic acid triethyl 1.22 g To a solution of the compound of Step A of Example 1 dissolved in 15 cc of ethanol was added 1.5 cc of 12N hydrochloric acid, and the mixture was heated at 80 ° C. for 40 minutes. Agitate, remove the solvent under reduced pressure, dissolve the residue in 10 cc of water, neutralize the mixture with sodium bicarbonate, extract with methylene chloride, wash the extract with brine solution, dry and dry. The residue was purified by chromatography on silica (eluent: ethyl acetate / cyclohexane 8: 2) to give 0.850 g of the expected compound.

工程Ｂ：１−｛Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−アラニルアミノ｝−３−メチレン−５−
〔（Ｎ−トリフルオルアセチル−Ｏ−メチル−γ−Ｄ−
グルタミル）アミノ〕−1,1,5−ペンタントリカルボン
酸トリエチル 0.310ｇのＢＯＣ−Ｌ−アラニンを５０ccのテトラヒド
ロフランに溶解し、0.43ccのトリエチルアミンを加え、
混合物をほぼ５℃に冷却し、0.23ccのクロルぎ酸イソブ
チルを加え、混合物を＋５℃で３０分間かきまぜ、0.80
0ｇの工程Ａの化合物を１０ccのテトラヒドロフランに
溶解してなる溶液を５分間で滴下し、混合物を室温に戻
し、１６時間かきまぜる。テトラヒドロフランを除去
し、残留物を水／塩メチレン混合物で溶解し、混合物を
塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水溶液で洗浄し、乾
燥し、乾固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン５：５）するこ
とによって精製し、所期化合物を得た。Step B: 1- {N-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -L-alanylamino} -3-methylene-5-
[(N-trifluoroacetyl-O-methyl-γ-D-
Glutamyl) amino] -1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl 0.310 g of BOC-L-alanine was dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran and 0.43 cc of triethylamine was added,
Cool the mixture to approximately 5 ° C, add 0.23cc of isobutyl chloroformate, stir the mixture at + 5 ° C for 30 minutes, 0.80
A solution prepared by dissolving 0 g of the compound of step A in 10 cc of tetrahydrofuran was added dropwise over 5 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred for 16 hours. Tetrahydrofuran is removed, the residue is taken up with a water / salt methylene mixture, the mixture is extracted with methylene chloride, the extract is washed with brine solution, dried and dried and the residue is chromatographed on silica (elution). Agent: ethyl acetate / cyclohexane 5: 5) to give the desired compound.

〔α〕_Ｄ＝１２゜±１゜（ｃ＝１％、塩化メチレン）。[Α] _D = 12 ° ± 1 ° (c = 1%, methylene chloride).

工程Ｃ：２−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−（γ−Ｄ−
グルタミルアミノ）−４−メチレンヘプタン二酸 ７００mgの上記工程Ｂの化合物より出発して例１の工程
Ｂに記載のように実施する。けん化、ＢＯＣ−保護アミ
ンの脱保護、けん化及び精製を行い、１７０mgの所期化
合物を得た。Step C: 2- (L-alanylamino) -6- (γ-D-
Glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid is carried out as described in Step B of Example 1 starting from 700 mg of the compound of Step B above. Saponification, deprotection of the BOC-protected amine, saponification and purification gave 170 mg of the desired compound.

〔α〕_Ｄ＝＝−１３゜±１゜（ｃ＝１％、４ＮＨＣ
ｌ）。[Α] _D ==-13 ° ± 1 ° (c = 1%, 4NHC
l).

例３：２−アミノ−４−メチレン−６−〔Ｎ−（１−オ
キソオクタデシル）−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミ
ルアミノ〕ヘプタン二酸 例１の製造Ａで得た対応Ｎ−トリフルオルアセチル誘導
体の代りに１−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（１−オキソオクタ
デシル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グルタメートを用いて
例１に記載のように実施して所期化合物を得た。Example 3: 2-Amino-4-methylene-6- [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl-γ-D-glutamylamino] heptanedioic acid Corresponding N-trifluoro obtained in Preparation A of Example 1. 1-Methyl-N- [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutamate was used in place of the acetyl derivative and carried out as described in Example 1 to obtain the desired compound.

〔α〕_Ｄ＝−２５゜（ｃ＝0.6％、水）。[Α] _D = -25 ° (c = 0.6%, water).

１−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（１−オキソオクタデシル）−
Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グルタメートの製造 工程１：メチルＮ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−
アラニネート １０ｇのＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を２５０cc
の塩化メチレンに溶解してなる溶液に24.9ccのトリエチ
ルアミンを加え、次いで21.7ｇの塩化ステアリルを５０
ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液を３０分間滴下
し、混合物を２時間３０分かきまぜ、過し、液を２
Ｎ塩酸で、次いで塩水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に
乾固し、残留物をイソプロピルエーテルでペースト状と
なし、吸引過し、メタノールで再結晶する。２２ｇの
所期化合物を得た。ＭＰ８４℃。1-methyl-N- [N- (1-oxooctadecyl)-
Preparation of L-alanyl] -D-glutamate Step 1: Methyl N- (1-oxooctadecyl) -L-
Alaninate 10g L-alanine methyl ester hydrochloride 250cc
24.9 cc of triethylamine was added to the solution prepared by dissolving in methylene chloride of, and then 21.7 g of stearyl chloride was added to 50 ml.
A solution of cc in methylene chloride was added dropwise for 30 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes, and then the solution was added to 2
It is washed with N hydrochloric acid and then with brine solution, dried and dried under reduced pressure, the residue is pasted with isopropyl ether, suctioned off and recrystallized from methanol. 22 g of the expected compound is obtained. MP 84 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１５゜（ｃ＝１％、ピリジン）。[Α] _D = -15 ° (c = 1%, pyridine).

工程２：Ｎ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニ
ン ２１ｇの上記化合物を５００ccのメタノールに加えてな
る懸濁液を０℃に冷却し、６２ccの１Ｎ水酸化カリウム
溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間かきまぜ、５０
０ccのメタノールを加え、混合物を４時間かきまぜ、０
℃に冷却し、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ３となし、蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンで溶解し、混合物を塩水溶液
で洗浄し、乾燥し、減圧下に乾固させ、残留物をイソプ
ロピルエーテルでペースト状となし、吸引過し、メタ
ノールで再結晶し、11.8ｇの所期化合物を得た。ＭＰ＝
１０２℃。Step 2: N- (1-oxooctadecyl) -L-alanine A suspension of 21 g of the above compound in 500 cc of methanol was cooled to 0 ° C., 62 cc of 1N potassium hydroxide solution was added dropwise, and the mixture was mixed. Stir at room temperature for 16 hours, 50
Add 0 cc of methanol and stir the mixture for 4 hours.
Cool to ℃, adjust to pH 3 with 2N hydrochloric acid, evaporate, dissolve the residue with methylene chloride, wash the mixture with brine solution, dry, dry to dryness under reduced pressure, and concentrate the residue with isopropyl ether. The mixture was made into a paste, sucked, and recrystallized from methanol to obtain 11.8 g of the desired compound. MP =
102 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１８゜（ｃ＝0.9％、ピリジン）。[Α] _D = -18 ° (c = 0.9%, pyridine).

工程３：５−（1,1−ジメチルエチル）−１−メチル−
Ｎ−〔Ｎ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｄ−グルタメート 1.77ｇのＮ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニ
ンと1.08ｇの５−（1,1−ジメチルエチル）−１−メチ
ル−Ｄ−グルタメートを１７０のジメトキシエタンに加
えてなる懸濁液を０℃に冷却し、1.23ｇのＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを５ccのジメトキシエタン
に溶解してなる溶液を１０分間で滴下し、混合物を室温
で３時間かきまぜ、冷却し、過し、液を乾固させ、
残留物を２５０ccのエーテルで加熱溶解し、混合物を
過し、液を減圧下に乾固させ、残留物をイソプロピル
エーテルでペースト状となし、吸引過し、2.4ｇの所
期化合物を得た。メタノールで再結晶した後のＭＰ１
００℃。Step 3: 5- (1,1-dimethylethyl) -1-methyl-
N- [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutamate 1.77 g N- (1-oxooctadecyl) -L-alanine and 1.08 g 5- (1,1-dimethylethyl)- A suspension of 1-methyl-D-glutamate in 170 of dimethoxyethane was cooled to 0 ° C. and 1.23 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was dissolved in 5 cc of dimethoxyethane for 10 minutes. Add dropwise, stir the mixture at room temperature for 3 hours, allow to cool, let dry to dryness,
The residue was dissolved by heating with 250 cc of ether, the mixture was filtered, the liquid was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was pasted with isopropyl ether and suctioned off to obtain 2.4 g of the desired compound. MP1 after recrystallization from methanol
00 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−３２゜±１゜（ｃ＝１％、ＣH₂Ｃl₂）。[Α] _D = −32 ° ± 1 ° (c = 1%, CH ₂ Cl ₂ ).

工程４：１−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（１−オキソオクタデ
シル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グルタレート 11.4ｇの上記化合物を１５０ccの塩化メチレンに溶解し
てなる溶液に３１ccのトリフルオル酢酸を添加し、混合
物を１６時間かきまぜ続け、減圧下に乾固させ、残留物
を塩化メチレンで溶解し、混合物を塩水溶液で洗浄し、
乾燥し、過し、液を減圧下に乾固させ、残留物を結
晶化させ、次いでエタノールで再結晶し、6.8ｇの所期
化合物を得た。ＭＰ１００℃。Step 4: 1-Methyl-N- [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutarate 31 cc of trifluoroacetic acid is added to a solution prepared by dissolving 11.4 g of the above compound in 150 cc of methylene chloride. Then the mixture is kept stirring for 16 hours, dried under reduced pressure, the residue is taken up with methylene chloride and the mixture is washed with brine solution,
After drying, passing, the liquid was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was crystallized and then recrystallized from ethanol to obtain 6.8 g of the desired compound. MP100 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１６゜±１゜（ｃ＝０．９％、ピリジ
ン）。[Α] _D = −16 ° ± 1 ° (c = 0.9%, pyridine).

例４：２−アミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）
−３−ペプテン二酸 ５−アミノ−１−ホルミルアミノ−２−ペンテン−1,1,
5−トリカルボン酸トリエチルを用いて例１に記載のよ
うに実施して所期化合物を得た。Example 4: 2-amino-6- (γ-D-glutamylamino)
-3-Peptenedioic acid 5-amino-1-formylamino-2-pentene-1,1,
Performed as described in Example 1 with triethyl 5-tricarboxylate to give the desired compound.

５−アミノ−１−ホルミルアミノ−２−ペンテン−1,1,
5−トリカルボン酸トリエチルの製造 ５−アミノ−１−（ホルミルアミノ）−３−メチレン−
1,1,5−ペンタントリカルボン酸トリエチルの製造につ
いて記載したように実施するが、ただしクロルメチルプ
ロペンの代りに臭化アリルを用いて実施し、所期化合物
を油状物の形で得た。Ｒｆ＝0.4（酢酸エチル／エタノ
ール４：１）。5-amino-1-formylamino-2-pentene-1,1,
Preparation of triethyl 5-tricarboxylate 5-amino-1- (formylamino) -3-methylene-
Performed as described for the preparation of triethyl 1,1,5-pentanetricarboxylate, but substituting allyl bromide for chloromethylpropene, the desired compound was obtained in the form of an oil. Rf = 0.4 (ethyl acetate / ethanol 4: 1).

例５：２−グリシルアミノ−６−｛〔Ｎ−（１−オキソ
ドデシル）−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル〕アミ
ノ｝−２−ヘプテン二酸 例１及び例３に記載のようにして、１−メチルＮ−〔Ｎ
−（１−オキソドデシル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グル
タメート〔これは例３における１−メチル−Ｎ−〔Ｎ−
（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グ
ルタメートのようにして、ステアリルの代りにラウリル
（ドデシル）を用いることによって製造〕と７−エチル
−１−メチル−６−アミノ−２−〔（Ｎ−ホルミルグリ
シル）アミノ〕−３−ヘプテンジオエートとを反応させ
る。この場合には、塩酸による脱ホルミルは必要ではな
い。中和と脱塩は、Ｈ^＋樹脂（アンバーライト１５）を
用いて同時に行うことができる。所期の化合物を得た。
このものは１５０℃で樹脂状となる。Example 5: 2-Glycylamino-6-{[N- (1-oxododecyl) -L-alanyl-γ-D-glutamyl] amino} -2-heptenedioic acid As described in Examples 1 and 3, 1-methyl N- [N
-(1-oxododecyl) -L-alanyl] -D-glutamate [this is 1-methyl-N- [N- in Example 3
(1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutamate, prepared by substituting lauryl (dodecyl) for stearyl] and 7-ethyl-1-methyl-6-amino-2- [ React with (N-formylglycyl) amino] -3-heptenedioate. In this case, deformylation with hydrochloric acid is not necessary. Neutralization and desalting can be performed simultaneously with H ⁺ resin (Amberlite 15). The expected compound is obtained.
This product becomes a resin at 150 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１４゜（ｃ＝0.8％、水）。[Α] _D = -14 ° (c = 0.8%, water).

例６：（２Ｄ，６Ｌ）−及び（２Ｌ，６Ｄ）−２−アミ
ノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−メチレン
ヘプタン二酸の混合物 工程Ａ：（２Ｄ，６Ｌ）−及び（２Ｌ，６Ｄ）−２−オ
ルミルアミノ−４−メチレン−６−〔Ｎ−（トリフルオ
ルアセチル）−γ−Ｄ−グルタミルアミノ〕ヘプタン二
酸の混合物 1.5ｇの（２Ｄ，６Ｌ）−及び（２Ｌ，６Ｄ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチレン−６−アミノ−1,7−ヘプタ
ン二酸ジエチルの混合物と1.48ｇのＤ−グルタミン酸を
１５０ccのジメトキシエタンに溶解してなる溶液に０℃
で1.3ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、生
じた混合物を温度を０℃に保持しながら１６時間かきま
ぜる。沈殿を別、液を減圧下に濃縮乾固し、10.5ｇ
の粗化合物を得、これをシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：８）するこ
とによって精製する。Example 6: Mixture of (2D, 6L)-and (2L, 6D) -2-amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid Step A: (2D, 6L)-and ( 2L, 6D) -2-Omylamino-4-methylene-6- [N- (trifluoroacetyl) -γ-D-glutamylamino] heptanedioic acid mixture 1.5 g of (2D, 6L)-and (2L, 6D ) 2-Formamido-4-methylene-6-amino-1,7-heptanediethyldiethyl mixture and 1.48 g D-glutamic acid in 150 cc dimethoxyethane dissolved in a solution of 0 ° C.
At room temperature, 1.3 g of dicyclohexylcarbodiimide are added and the resulting mixture is stirred for 16 hours, keeping the temperature at 0 ° C. Separate the precipitate and concentrate the solution to dryness under reduced pressure to give 10.5 g.
Of crude compound which is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 2: 8).

〔α〕_Ｄ＝−１４゜（ｃ＝0.8％、水）。[Α] _D = -14 ° (c = 0.8%, water).

工程Ｂ：（２Ｄ，６Ｌ）−及び（２Ｌ，６Ｄ）−２−ア
ミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−メチレ
ンヘプタン二酸の混合物 1.9ｇの工程Ａで得た化合物を１００ccのエタノールに
溶解してなるものに５ccの１２Ｎ塩酸を加え、混合物を
３０分間かきまぜる。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
５０ccのエタノールで溶解し、ＰＨを0.1Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を用いて７に調節し、混合物を０℃に冷却
し、１６ccの１Ｎ塩酸を滴下する。反応媒体を室温に戻
し、１６時間かきまぜ、１Ｎ塩酸で中和し、溶媒を減圧
下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：エタノール／アンモニア溶液９５：５、９
０：１０、次いで８０：２０）し、得られた樹脂状物を
水で溶解し、混合物を過し、液を凍結乾燥し、0.92
ｇの所期化合物を得た。Step B: Mixture of (2D, 6L)-and (2L, 6D) -2-amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid 1.9 g of the compound obtained in Step A 100 cc 5 cc of 12N hydrochloric acid was added to the solution prepared by dissolving in ethanol of and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is dissolved in 50 cc of ethanol, the pH is adjusted to 7 with 0.1N sodium hydroxide solution, the mixture is cooled to 0 ° C. and 16 cc of 1N hydrochloric acid is added dropwise. The reaction medium is brought to room temperature, stirred for 16 hours, neutralized with 1N hydrochloric acid and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica (eluent: ethanol / ammonia solution 95: 5, 9
0:10, then 80:20), the resinous material obtained is dissolved in water, the mixture is passed, the liquid is freeze-dried and 0.92
g of the expected compound was obtained.

〔α〕_Ｄ＝−１３゜±１゜（ｃ＝１％、３ＨＣｌ）。[Α] _D = -13 ° ± 1 ° (c = 1%, 3HCl).

例７：（２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６Ｌ）−２−アミ
ノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−メチレン
ヘプタン二酸の混合物 工程Ａ：（２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６Ｌ）−２−ホ
ルミルアミノ−４−メチレン−６−〔Ｎ−（トリフルオ
ルアセチル）−γ−Ｄ−グルタミルアミノ〕ヘプタン二
酸の混合物 （２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６Ｌ）−２−ホルムアミ
ド−４−メチレン−６−アミノ−1,7−ヘプタン二酸ジ
エチルの混合物より出発して例６の工程Ａにおけるよう
に実施する。Example 7: Mixture of (2D, 6D)-and (2L, 6L) -2-amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid Step A: (2D, 6D) -and ( 2L, 6L) -2-Formylamino-4-methylene-6- [N- (trifluoroacetyl) -γ-D-glutamylamino] heptanedioic acid mixture (2D, 6D)-and (2L, 6L)- The procedure is as in Step A of Example 6 starting from a mixture of diethyl 2-formamido-4-methylene-6-amino-1,7-heptanedioate.

工程Ｂ：（２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６Ｌ）−２−ア
ミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−メチレ
ンヘプタン二酸の混合物 工程Ａで得た化合物より出発して例６の工程Ｂにおける
ように実施して所期化合物を得た。Step B: Mixture of (2D, 6D)-and (2L, 6L) -2-amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid Example starting from the compound obtained in Step A Performed as in step B of 6 to obtain the desired compound.

〔α〕_Ｄ＝−12.5゜±１゜（ｃ＝ ％、３ＮＨＣｌ）。[Α] _D = -12.5 ° ± 1 ° (c =%, 3N HCl).

例７の出発時で用いた（２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６
Ｌ）−２−ホルムアミド−４−メチレン−６−アミノ−
1,7−ヘプタン二酸ジエチルの混合物は、下記の製造例
（工程Ｃ）に記載のようにして、この製造例の工程Ｂで
得た（２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６Ｌ）−２−ホルム
アミド−４−メチレン−６−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−1,7ヘプタン二酸ジエチルの混合物より出発して
製造した。The (2D, 6D)-and (2L, 6) used at the start of Example 7
L) -2-formamido-4-methylene-6-amino-
A mixture of diethyl 1,7-heptanedioate was obtained in Step B of this Preparative Example as described in Preparative Example (Step C) below, (2D, 6D)-and (2L, 6L) -2. Prepared starting from a mixture of -formamido-4-methylene-6-t-butoxycarbonylamino-1,7-heptanedioate diethyl.

a) ７−エチル−１−メチル−６−アミノ−２−〔（Ｎ
−ホルミルグリシル）アミノ〕−３−ヘプテンジオエー
トの製造 例１の製造例Ｂに記載のようにして、工程２における
（ホルミルアミノ）−（２−メチル−２−プロペニル）
プロパン二酸ジエチルを２−〔（Ｎ−ホルミルグリシ
ル）アミノ〕−２−（２−プロペニル）エタン酸メチル
で代えて実施することによって所期化合物を得た。Ｒｆ
＝0.2（塩化メチレン／メタノール（７：１）混合
物）。a) 7-Ethyl-1-methyl-6-amino-2-[(N
Preparation of -formylglycyl) amino] -3-heptenedioate (Formylamino)-(2-methyl-2-propenyl) in step 2 as described in Preparation B of Example 1.
The desired compound was obtained by substituting diethyl propanedioate with methyl 2-[(N-formylglycyl) amino] -2- (2-propenyl) ethanoate. Rf
= 0.2 (methylene chloride / methanol (7: 1) mixture).

アジドからアミンへの還元（例１の製造Ｂの工程４）
は、この場合にはパラジウム担持炭酸カルシウム及びキ
ノリン（トリフエニルホスフインに代えて）の存在下に
水素化によって行う。Reduction of azide to amine (Step 4 of Preparation B of Example 1)
Is carried out in this case by hydrogenation in the presence of palladium on calcium carbonate and quinoline (instead of triphenylphosphine).

b) （２Ｄ，６Ｌ）−及び（２Ｌ，６Ｄ）−２−ホルミ
ムアミド−４−メチレン−６−アミノ−1,7−ヘプタン
二酸ジエチルの混合物の製造 工程Ａ：１−ホルムアミド−３−メチレン−５−（ｔ−
グトキシカルボニルアミノ）−1,1,5−ペンタントリカ
ルボン酸トリエチル 19.5ｇの１−ホルムアミド−３−メチレン−５−アミノ
−1,1,5−ペンタントリカルボン酸トリエチルを７５cc
の塩化メチレンに溶解してなる溶液に、13.6ｇのピロ炭
酸ジ−ｔ−ブチルを２５ccの塩化メチレンに溶解したも
のを室温で加え、混合物を室温で３６時間かきまぜ続け
る。反応媒体は１５０ccの塩化メチレンで希釈し、有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、混合物を
＋４℃で結晶化させ、25.8ｇの所期化合物を得た。ＭＰ
＝６８℃。b) Preparation of a mixture of (2D, 6L)-and (2L, 6D) -2-formamido-4-methylene-6-amino-6, amino-1,7-heptanedioate diethyl Step A: 1-formamido-3-methylene- 5- (t-
Gutoxycarbonylamino) -1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl 19.5 g of 1-formamido-3-methylene-5-amino-1,1,5-pentanetricarboxylate triethyl 75 cc
13.6 g of di-t-butyl pyrocarbonate dissolved in 25 cc of methylene chloride are added at room temperature to the solution prepared by dissolving in methylene chloride of, and the mixture is continuously stirred at room temperature for 36 hours. The reaction medium was diluted with 150 cc of methylene chloride, the organic phase was washed with water, dried, the solvent was removed under reduced pressure and the mixture was crystallized at + 4 ° C. to give 25.8 g of the expected compound. MP
= 68 ° C.

工程Ｂ：（２Ｄ，６Ｄ）−及び（２Ｌ，６Ｌ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチレン−６−（ｔ−プトキシカルボ
ニルアミノ）−1,7−ヘプタン二酸ジエチルの混合物並
びに（２Ｄ，６Ｌ）及び（２Ｌ，６Ｄ）異性体の混合物 17.25ｇの工程Ａで得た化合物を２５０ccのジメチルホ
ルムアミドに溶解してなる溶液に2.21ｇのジエチルセシ
ウム及び9.42ｇのｐ−アミノフエノールを加え、混合物
を８５℃に３時間加熱する。この混合物を室温に戻し、
過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を３００ccの塩
化メチレンに溶解し、有機相を0.5Ｎ塩酸、次いで重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に
除去し、残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル６：４）し、4.70ｇの
異性体Ｉ（ＤＤ，ＬＬ異性体、3.84ｇの異性体II（Ｄ
Ｌ，ＬＤ異性体）及び2.80ｇの２個の異性体の混合物を
得た。Step B: Mixture of (2D, 6D)-and (2L, 6L) -2-formamido-4-methylene-6- (t-ptoxycarbonylamino) -1,7-heptanedioate and (2D, 6L). ) And a mixture of (2L, 6D) isomers. To a solution prepared by dissolving 17.25 g of the compound obtained in Step A in 250 cc of dimethylformamide was added 2.21 g of diethylcesium and 9.42 g of p-aminophenol, and the mixture was added. Heat to 85 ° C. for 3 hours. Bring the mixture to room temperature,
The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 300 cc of methylene chloride, the organic phase was washed with 0.5N hydrochloric acid and then aqueous sodium bicarbonate solution, dried and the solvent was removed under reduced pressure. The product was chromatographed on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 6: 4) to give 4.70 g of isomer I (DD, LL isomer, 3.84 g of isomer II (D
L, LD isomer) and 2.80 g of a mixture of two isomers were obtained.

工程Ｃ：（２Ｄ，６Ｌ）−及び（２Ｌ，６Ｄ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチレン−６−アミノ−1,7−ヘプタ
ン二酸ジエチルの混合物 ３ｇの工程Ｂで得た化合物II（ＤＬ，ＬＤ異性体）を５
０ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液に２５ccの２Ｎ
塩酸エーテル溶液を加える。混合物を室温で３０分間か
きまぜ、不活性雰囲気下に濃縮し、アミン塩酸塩をトリ
エチルアミンを加えてある塩化メチレンで溶解し、次い
で混合物を減圧下に乾固させる。シリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン７：３）
した後、1.86ｇの所期化合物を回収した。Step C: Mixture of (2D, 6L)-and (2L, 6D) -2-formamido-4-methylene-6-amino-1,7-heptanedioic acid diethyl 3 g of compound II (DL, LD isomer) 5
25cc of 2N in a solution of 0cc methylene chloride
Add ethereal hydrochloric acid solution. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, concentrated under an inert atmosphere, the amine hydrochloride is dissolved in methylene chloride with triethylamine and the mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure. Chromatography on silica (eluent: ethyl acetate / cyclohexane 7: 3)
After that, 1.86 g of the expected compound was recovered.

例８：２−アミノ−４−メチレン−６−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニル〕−γ−Ｄ
−グルタミル〕アミノ〕ヘプタン二酸（異性体Ｂ）及び
そのトリナトリウム塩 この物質は例３に記載の化合物のジアステレオマーの一
つである。Example 8: 2-amino-4-methylene-6-[[N- [N-
(1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -γ-D
-Glutamyl] amino] heptanedioic acid (isomer B) and its trisodium salt This material is one of the diastereomers of the compound described in Example 3.

工程Ａ：５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
ホルムアミド−３−メチレン−1,1,5−ベンタントリカ
ルボン酸トリエチル 13.65ｇのピロ炭酸ジ−ｔ−ブチル(BOC₂O)を２５mlのジ
クロルメタンに溶解してなる溶液を、19.5ｇの５−アミ
ノ−１−ホルムアミド−３−メチレン−1,1,5−ペンタ
ントリカルボン酸トリエチルを７５m|のジクロルメタン
に溶解してなる溶液に添加する。水浴で周囲温度に戻し
た後、反応混合物を３６時間かきまぜる。Step A: 5- (t-butoxycarbonylamino) -1-
Formamide-3-methylene-1,1,5-bentane tricarboxylate triethyl 13.65 g of di-t-butyl pyrocarbonate (BOC ₂ O) dissolved in 25 ml of dichloromethane are treated with 19.5 g of 5-amino- Triethyl 1-formamido-3-methylene-1,1,5-pentanetricarboxylate is added to a solution of 75 m | in dichloromethane. After returning to ambient temperature with a water bath, the reaction mixture is stirred for 36 hours.

次いで、反応混合物を１５０mlのジクロルメタンで希釈
する。水洗し、過し、乾燥する。このようにして25.8
ｇの所期化合物を得た。The reaction mixture is then diluted with 150 ml dichloromethane. Wash with water, pass and dry. In this way 25.8
g of the expected compound was obtained.

Ｍｐ＝６８℃。Mp = 68 ° C.

工程Ｂ：６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
ホルムアミド−４−メチレンヘプタン二酸ジエチル 工程Ａで得た17.25ｇの化合物を２５０mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解する。次いで2.21ｇの炭酸セシウムと
9.42ｇのｐ−アミノフェノールを一度に加える。周囲温
度に戻す。溶液を過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた油状物を３００mlのジクロルメタンで溶解す
る。得られた溶液を塩酸、次いで重炭酸ナトリウム飽和
溶液で洗浄する。得られた油状物をHPLC（溶離剤：シク
ロヘキサン−酢酸エチル６−４）で精製し、所期化合物
を得た。Step B: 6- (t-butoxycarbonylamino) -2-
Formamide-4-methyleneheptanedioic acid diethyl 17.25 g of the compound obtained in step A are dissolved in 250 ml of dimethylformamide. Then with 2.21g cesium carbonate
9.42 g of p-aminophenol are added at once. Return to ambient temperature. The solution is passed and the solvent is evaporated under reduced pressure.
The oil obtained is dissolved with 300 ml of dichloromethane. The resulting solution is washed with hydrochloric acid and then saturated sodium bicarbonate solution. The obtained oily substance was purified by HPLC (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 6-4) to obtain the desired compound.

工程Ｃ：２−アミノ−６−ホルムアミド−４−メチレン
ヘプタン二酸ジエチル 6.4ｇの上記工程で得た６−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−２−ホルムアミド−４−メチレンヘプタン
ジ酸ジエチルを含有する溶液に、２００ccの塩化メチレ
ン及び１００ccの塩酸の無水エーテル溶液（2.6Ｎ）を
添加する。これを周囲温度で１時間かきまぜ、次いで窒
素を吹き込み、混合物を３０℃で減圧下に乾固させる。
得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、中和し、濃縮
乾固する。4.6ｇの粗製の所期生成物を得、これをシリ
カでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−エタノール混
合物（９−１）で溶離することにより精製する。Ｒｆ＝
0.06。Step C: Diethyl 2-amino-6-formamido-4-methyleneheptanedioate 6.4 g of diethyl 6- (t-butoxycarbonyl) amino-2-formamido-4-methyleneheptanedioate obtained in the above step are contained. To the solution is added 200 cc of methylene chloride and 100 cc of hydrochloric acid in anhydrous ether (2.6N). It is stirred for 1 hour at ambient temperature, then blown with nitrogen and the mixture is dried at 30 ° C. under reduced pressure.
The residue obtained is dissolved in methylene chloride, neutralized and concentrated to dryness. 4.6 g of crude expected product are obtained, which is purified by chromatography on silica, eluting with an ethyl acetate-ethanol mixture (9-1). Rf =
0.06.

工程Ｄ：２−ホルムアミド−４−メチレン−６−〔〔Ｏ
−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ
−アラニル〕−γ−Ｄ−グルタミル〕アミノ〕ヘプタン
二酸ジエチル 0.992ｇの(1)メチルＮ−〔Ｎ−（１−オキソオクタデシ
ル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グルタメート、５０ccのジ
オキサン及び５０ccのテトラヒドロフランを含有する溶
液を１４℃±１℃に冷却する。0.58ccのトリエチルアミ
ンと0.3ccのクロルぎ酸イソブチルを加える。これを１
４℃で３５分間かきまぜる。0.572ｇの工程Ｃで得た２
−アミノ−６−ホルムアミド−４−メチレンヘプタン二
酸ジエチルを１０ccのテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を加える。全体を周囲温度で２時間かきまぜ、次
いで３０℃で減圧下に乾固する。得られた生成物をシリ
カでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（2.5−7.5）で溶離する。480.6mgのジアステ
レオマーＡ及び４７６mgのジアステレオマーＢを得た。Step D: 2-formamide-4-methylene-6-[[O
-Methyl-N- [N- (1-oxooctadecyl) -L
-Alanyl] -γ-D-glutamyl] amino] heptanedioic acid diethyl 0.992 g of (1) methyl N- [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutamate, 50 cc dioxane and 50 cc The solution containing tetrahydrofuran is cooled to 14 ° C ± 1 ° C. Add 0.58 cc of triethylamine and 0.3 cc of isobutyl chloroformate. This one
Stir for 35 minutes at 4 ° C. 0.572 g of 2 obtained in step C
A solution of diethyl-amino-6-formamido-4-methyleneheptanedioate in 10 cc of tetrahydrofuran is added. The whole is stirred for 2 hours at ambient temperature and then dried at 30 ° C. under reduced pressure. The product obtained is chromatographed on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (2.5-7.5). 480.6 mg of diastereomer A and 476 mg of diastereomer B were obtained.

工程Ｅ：２−アミノ−６−〔〔Ｏ−エチル−Ｎ−〔Ｎ−
（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニル〕−γ−Ｄ
−グルタルミル〕アミノ〕−４−メチレンヘプタン二酸
ジエチル ４０３mgの上記工程で得た生成物及びエタノールで１０
位に希釈した濃塩酸（0.41cc）溶液を含有するエタノー
ル溶液を８０℃で４５分間かきまぜる。この溶液を冷却
し、２ccの水を加え、重炭酸ナトリウムで中和する。塩
化メチレンで抽出した後、抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、乾固させる。残留物をクロマトグラフィーし、
所期化合物を得た。Step E: 2-amino-6-[[O-ethyl-N- [N-
(1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -γ-D
-Glutarmyl] amino] -4-methyleneheptanedioic acid diethyl 403 mg of the product obtained in the above step and ethanol 10
Stir the ethanol solution containing concentrated hydrochloric acid (0.41 cc) solution diluted to 80 ° C. for 45 minutes at 80 ° C. Cool the solution, add 2 cc of water and neutralize with sodium bicarbonate. After extraction with methylene chloride, the extract is dried over magnesium sulphate and dried. Chromatograph the residue,
The expected compound was obtained.

工程Ｆ：２−アミノ−４−メチレン−６−〔〔Ｎ−〔Ｎ
−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニル〕−γ−
Ｄ−グルタミル〕アミノ〕ヘプタン二酸及びそのトリナ
トリウム塩 １０７mgの上記工程で得た化合物（ジアステレオマー
Ｂ）を５ccのエタノールに溶解し、０℃に冷却し、0.43
ccの水酸化ナトリウムを加える。この混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次いで蒸発乾固させ、１１７mgの生成
物を得、これに１０ccの非発熱性の水を加える。過
し、凍結乾燥した後、５０mgの所期化合物を得た。Step F: 2-amino-4-methylene-6-[[N- [N
-(1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -γ-
D-Glutamyl] amino] heptanedioic acid and its trisodium salt 107 mg of the compound (diastereomer B) obtained in the above step was dissolved in 5 cc of ethanol and cooled to 0 ° C. to give 0.43
Add cc of sodium hydroxide. The mixture is stirred overnight at ambient temperature and then evaporated to dryness to give 117 mg of product, to which 10 cc of nonpyrogenic water is added. After filtration and lyophilization, 50 mg of the expected compound is obtained.

〔α〕_Ｄ＝−２５゜±２゜（ｃ＝１％、H₂O） 工程Ｄで使用した(1)メチルＮ〔Ｎ−（１−オキソオク
タデシル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グルタメートの製造 工程１：メチルＮ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−
アラニネート １０ｇのメチルＬ−アラニネート塩酸塩を２５０ccの塩
化メチレンに溶解してなる溶液に24.9ccのトリエチルア
ミンを加え、21.7ｇの塩化ステアリルを５０ccの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液を３０分間で滴下し、２時間
３０分かきまぜ、過し、２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで塩
水で洗浄し、乾燥し、減圧下に乾固させ、残留物をイソ
プロピルエーテルでペースト状となし、乾燥し、メタノ
ールで再結晶する。２２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ
８４℃。[Α] _D = −25 ° ± 2 ° (c = 1%, H ₂ O) Of (1) methyl N [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutamate used in Step D Production Step 1: Methyl N- (1-oxooctadecyl) -L-
Alaninate 24.9 cc of triethylamine was added to a solution of 10 g of methyl L-alaninate hydrochloride dissolved in 250 cc of methylene chloride, and 21.7 g of stearyl chloride dissolved in 50 cc of methylene chloride was added dropwise over 30 minutes. Stir for 2 hours 30 minutes, pass, wash with 2N hydrochloric acid, then brine, dry and dry under reduced pressure, paste the residue in isopropyl ether, dry and recrystallize with methanol. To do. 22 g of the expected compound is obtained. Mp
84 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１５゜（ｃ＝１％、ピリジン）。[Α] _D = -15 ° (c = 1%, pyridine).

工程２：Ｎ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニ
ン ２１ｇの上記工程で得た化合物を５００ccのメタノール
に加えてなる懸濁液を０℃に冷却し、６２ccの１Ｎ水酸
化カリウムを滴下し、周囲温度で１６時間かきまぜ、５
００ccのメタノールを加え、４時間かきまぜ、０℃に冷
却し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ３となし、蒸発させ、塩化
メチレンで溶解し、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に乾
固し、残留物をイソプロピルエーテルでペースト状とな
し、乾燥し、メタノールで再結晶し、11.8ｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ１０２℃。Step 2: N- (1-oxooctadecyl) -L-alanine A suspension of 21 g of the compound obtained in the above step in 500 cc of methanol is cooled to 0 ° C. and 62 cc of 1N potassium hydroxide is added dropwise. , Stir for 16 hours at ambient temperature, 5
Add 00cc of methanol, stir for 4 hours, cool to 0 ° C, add 2N hydrochloric acid to adjust pH to 3, evaporate, dissolve in methylene chloride, wash with brine, dry, dry to dryness under reduced pressure and leave. The product was made into a paste with isopropyl ether, dried and recrystallized from methanol to obtain 11.8 g of the desired compound. Mp 102 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１８゜（ｃ＝0.9％、ピリジン）。[Α] _D = -18 ° (c = 0.9%, pyridine).

工程３：(5)1,1−ジメチルエチル−(1)メチルＮ−〔Ｎ
−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−
グルタメート 1.77ｇのＮ−（１−オキソオクタデシル）−Ｌ−アラニ
ン及び1.08ｇの(5)1,1−ジメチルエチル−(1)メチルＤ
−グルタメートを１７０ccのジメトキシエタンに加えて
なる懸濁液を０℃に冷却し、1.23ｇのＮ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを５ccのジメトキシエタンに溶
解してなる溶液を１０分間で滴下し、周囲温度で３時間
かきまぜ、冷却し、過し、乾固し、２５０ccの熱エー
テルで溶解し、過し、減圧下に乾固し、イソプロピル
エーテルでペースト状となし、乾燥し、2.4ｇの所期化
合物を得た。エタノールで再結晶した後Ｍｐ１００
℃。Step 3: (5) 1,1-dimethylethyl- (1) methyl N- [N
-(1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-
Glutamate 1.77 g N- (1-oxooctadecyl) -L-alanine and 1.08 g (5) 1,1-dimethylethyl- (1) methyl D
-A suspension of glutamate in 170 cc of dimethoxyethane is cooled to 0 ° C and 1.23 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide in 5 cc of dimethoxyethane is added dropwise over 10 minutes at ambient temperature. Stir for 3 hours, cool, pass, dry to dryness, dissolve with 250 cc of hot ether, pass, dry to dryness under reduced pressure, paste into isopropyl ether, dry, 2.4 g of desired compound Got After recrystallizing with ethanol, Mp100
° C.

〔α〕_Ｄ＝−３２゜±１゜（ｃ＝１％、CH₂Cl₂）。[Α] _D = −32 ° ± 1 ° (c = 1%, CH ₂ Cl ₂ ).

工程４：(1)メチルＮ−〔Ｎ−（１−オキソオクタデシ
ル）−Ｌ−アラニル〕−Ｄ−グルタメート 11.4ｇの工程(2)で得た化合物を１５０ccの塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液に３１ccのトリフルオル酢酸を滴
下し、１６時間かきまぜ続け、減圧下に乾固させ、塩化
メチレンで溶解し、塩水で洗い、乾燥し、過し、減圧
下に乾燥し、結晶化し、エタノール中で再結晶し、6.8
ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ１１０℃。Step 4: (1) Methyl N- [N- (1-oxooctadecyl) -L-alanyl] -D-glutamate 11.4 g of the compound obtained in Step (2) is dissolved in 150 cc of methylene chloride. 31 cc of trifluoroacetic acid was added dropwise, stirring was continued for 16 hours, and the mixture was dried under reduced pressure, dissolved in methylene chloride, washed with brine, dried, filtered, dried under reduced pressure, crystallized, and recrystallized in ethanol. 6.8
g of the expected compound was obtained. Mp 110 ° C.

〔α〕_Ｄ＝−１６゜±１゜（ｃ＝0.9％、ピリジン）。[Α] _D = -16 ° ± 1 ° (c = 0.9%, pyridine).

例９：２−アミノ−４−メチレン−６−〔〔Ｎ−（１−
オキソオクタデシル）−γ−Ｄ−グルタミル〕アミノ〕
ヘプタン二酸 工程Ａ：２−ホルムアミド−４−メチレン−６−〔〔０
−メチル−Ｎ−（１−オキソオクタデシル）−γ−Ｄ−
グルタミル〕アミノ〕ヘプタン二酸シエチル ６１５mgの(1)メチルＮ−（１−オキソオクタデシル）
グルタメートをテトラヒドロフラン−ジオキサン混合物
に溶解し、１４℃に冷却してなる溶液に0.062ccのトリ
エチルアミンと0.3ccのクロルぎ酸イソブチルを５分間
で添加する。得られた懸濁液を１４℃で３５分間かきま
ぜ、次いで９１５mgの２−アミノ−６−ホルムアミド−
４−メチレンヘプタン二酸ジエチルを１０ccのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を添加する。反応混合物
を周囲温度で２時間かきまぜ続ける。氷を加え、塩化メ
チレンで抽出し、洗浄し、乾燥し、過し、３０℃で蒸
発濃縮させた後、2.1ｇのジアステレオマーＡとＢとの
混合物を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（2.5−7.5）で溶離す
る。５８８mgのジアステレオマーＡ及び５８０mgのジア
ステレオマーＢを得た。Example 9: 2-amino-4-methylene-6-[[N- (1-
Oxooctadecyl) -γ-D-glutamyl] amino]
Heptanedioic acid Step A: 2-formamide-4-methylene-6-[[0
-Methyl-N- (1-oxooctadecyl) -γ-D-
Glutamyl] amino] heptane diethyl 615 mg (1) methyl N- (1-oxooctadecyl)
Glutamate is dissolved in a tetrahydrofuran-dioxane mixture, and 0.062 cc of triethylamine and 0.3 cc of isobutyl chloroformate are added to the solution obtained by cooling to 14 ° C over 5 minutes. The resulting suspension was stirred at 14 ° C. for 35 minutes, then 915 mg of 2-amino-6-formamide-
A solution of diethyl 4-methyleneheptanedioate in 10 cc of tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is kept stirring for 2 hours at ambient temperature. After adding ice, extraction with methylene chloride, washing, drying, passing and evaporation at 30 ° C., 2.1 g of a mixture of diastereomers A and B was obtained, which was chromatographed on silica. , Cyclohexane-ethyl acetate mixture (2.5-7.5). 588 mg of diastereomer A and 580 mg of diastereomer B were obtained.

工程Ｂ：２−アミノ−４−メチレン−６−〔〔０−メチ
ル−Ｎ（１−オキソオクタデシル）−γ−Ｄ−グルタミ
ル〕アミノ〕ヘプタン二酸ジエチル a)ジアステレオマーＡ ４７０mgの上記工程で得たジアステレオマーを4.7ccの
エタノール中に含む溶液に0.5ccの濃塩酸を添加する。
これを８０℃に４５分間加熱し、２０ccの水を加え、ｐ
Ｈ値７に調節し、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥
し、過し、液を乾固させる。５００mgのジアステレ
オマーＡを得、これをシリカでのクロマトグラフィーに
より精製する。２５１mgのジアステレオマーＡを得た。Step B: 2-amino-4-methylene-6-[[0-methyl-N (1-oxooctadecyl) -γ-D-glutamyl] amino] heptanedioic acid diethyl a) diastereomer A In the above step of 470 mg. To a solution of the obtained diastereomer in 4.7 cc of ethanol is added 0.5 cc of concentrated hydrochloric acid.
Heat it to 80 ° C for 45 minutes, add 20cc of water, p
The H value is adjusted to 7, then extracted with methylene chloride, dried, filtered and the liquid is evaporated to dryness. 500 mg of diastereomer A are obtained, which is purified by chromatography on silica. 251 mg of diastereomer A was obtained.

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２５０ＭＨｚ） ３．６４：主鎖の２位のＨ ４．９９：主鎖の４位の置換メチレン基のＨ b)ジアステレオマーＢ 操作は工程Ａにおけるように行う。５８０mgの出発物質
（ジアステレオマーＢ）より出発して２４３mgのジアス
テレオマーＢを得た。 _{NMR (CDCl 3, 250MHz) 3.64} : H in position 2 of the main chain 4.99: H b) diastereomer B operation 4-position substituted methylene group of the main chain is carried out as in step A. Starting from 580 mg of starting material (diastereomer B), 243 mg of diastereomer B was obtained.

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２５０ＭＨｚ） 1.65：主鎖の２位の置換アミン基のＨ 3.61：主鎖の２位のＨ 4.96−4.98：主鎖の４位の置換メチレンのＨ 工程Ｃ：２−アミノ−４−メチレン−６−〔〔Ｎ−（１
−オキソオクタデシル）−γ−Ｄ−グルタミル〕アミ
ノ〕ヘプタン二酸及びそのトリナトリウム塩（ジウアス
テレオマーＡ及びＢ） ２３３mgの上記工程で製造した化合物を０℃のエタール
中に含む溶液中に1.02ccの0.00102Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を導入する。得られた溶液を周囲温度で一夜かきま
ぜ、次いで減圧下に乾固させる。得られた残留物を１５
ccの水に溶解し、過し、凍結乾燥する。１３３mgのジ
アステレオマーＡを得た。NMR (CDCl ₃ , 250 MHz) 1.65: H of the substituted amine group at the 2-position of the main chain 3.61: H at the 2-position of the main chain 4.96-4.98: H of substituted methylene at the 4-position of the main chain Step C: 2-amino- 4-methylene-6-[[N- (1
-Oxooctadecyl) -γ-D-glutamyl] amino] heptanedioic acid and its trisodium salt (diurestereomers A and B) 233 mg of the compound prepared in the above step in an ether at 0 ° C. Introduce cc of 0.00102 M sodium hydroxide solution. The resulting solution is stirred overnight at ambient temperature and then dried under reduced pressure. The residue obtained is 15
Dissolve in cc water, pass and freeze dry. 133 mg of diastereomer A was obtained.

〔α〕_Ｄ＝−９゜±２゜（ｃ＝0.7％）。[Α] _D = -9 ° ± 2 ° (c = 0.7%).

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） 4.16及び4.33：主鎖の６位のＨ及びγ−Ｄ−グルタミル
基のＣＨのＨ 3.41：主鎖の２位のＨ 0.89：オクタデシル基の１８位のＨ 同一の条件で実施し、２３４mgの出発物質（ジアステレ
オマーＢ）より出発して194.4mgのジアステレオマーＢ
を得た。NMR (D ₂ O) 4.16 and 4.33: H at 6-position of main chain and H of CH of γ-D-glutamyl group 3.41: H at 2-position of main chain 0.89: H at 18-position of octadecyl group Under the same conditions Carried out, starting from 234 mg of starting material (diastereomer B), 194.4 mg of diastereomer B
Got

〔α〕_Ｄ＝−8.5゜±２゜（ｃ＝0.7％）。[Α] _D = −8.5 ° ± 2 ° (c = 0.7%).

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） 4.15及び4.32：主鎖の６位のＨ及びγ−Ｄ−グルタミ
ル基のＣＨのＨ 3.46：主鎖の２位のＨ 0.88：オクタデシル基の１８位のＨ 例８で出発物として使用した(1)メチルＮ−（１−オキ
ソオクタデシル）グルタメートの製造 製造例１ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。NMR (D ₂ O) 4.15 and 4.32: H in 6-position of the main chain and H in CH of γ-D-glutamyl group 3.46: H in 2-position of main chain 0.88: H in 18-position of octadecyl group Starting with Example 8 Of (1) methyl N- (1-oxooctadecyl) glutamate used as a product Production Example 1 A tablet having the following formulation was prepared.

２−アミノ−６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−
メチレンヘプタン二酸………５０mg 賦形剤………１錠１００mgとするに要する量（賦形剤の
詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム） 製造例２ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。2-Amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-
Methyleneheptanedioic acid: 50 mg Excipient: Amount required to make 1 tablet 100 mg (excipient details: lactose, starch, talc, magnesium stearate) Production Example 2 Tablets corresponding to the following formulation Prepared.

２−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−（γ−Ｄ−グルタミ
ルアミノ）−４−メチレンヘプタン二酸………５０mg 賦形剤………１錠１００mgとするに要する量 （賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 1)免疫刺激剤による単核細胞の刺激 正常な提供者の循環血液の単核細胞をボユム氏により報
告された典型的な方法に従ってフイコル勾配を用いて分
離する。洗浄した後、単核細胞を培養ボトル１個当り５
mlの培地を用いて培地１ml当り５×１０^６個の単核細胞
（ＮＳＥ^＋細胞）の割合で３７℃で１時間インキュベー
トする。この実験で用いた培地は、抗生物質とＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液を添加してあるＲＰＭＩ１６４０よりなる。１
時間後に、予め３７℃として媒地を用いて培養ボルトを
洗浄することによって非付着性細胞を除き、そして実質
上単核細胞からなる付着性細胞（＞９０％）をＣａ^２＋
又はＭｇ^２＋を含まないＰＢＳ媒地（ジュルベッコ）中
で種々の量の被検化合物の存在下に再び培養する。培養
は２４又は４８時間続け、次いで細胞上澄液を取出し、
遠心分離し、標本に分け、−８０℃又は−２０℃で貯蔵
する。細胞を溶解するためボトル中の培養上澄液を同じ
量の発熱物質を含まない蒸留水によって置換する。溶解
物質を回収し、標本に分け、また−２０℃で貯蔵する。
下記の実験をＩＮＦ−γ単独では不活性である薬量のγ
−インターフエロンの存在下又は不存在下で行った。即
ち、生物学的活性に基く上澄液中のモノカイン（インタ
ーロインキン−１及び腫腸壊死因子）が存在するかにつ
いての試験。2- (L-alanylamino) -6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid ………… 50 mg Excipient ………… Amount required to make one tablet 100 mg (Details of excipient: Lactose, starch, talc, magnesium stearate) Pharmacological studies 1) Stimulation of mononuclear cells with immunostimulants Normal cells of circulating blood mononuclear cells according to the typical method reported by Boyum, Feucol gradient. Separate using. After washing, add 5 mononuclear cells per culture bottle.
incubated for 1 hour at 37 ° C. at the rate of medium 1ml per 5 × 10 ⁶ mononuclear cells (NSE ⁺ cells) using a medium ml. The medium used in this experiment was antibiotics and HEPE.
It consists of RPMI 1640 with the addition of S buffer. 1
After a period of time, non-adherent cells were removed by washing the culture bolts beforehand with medium at 37 ° C. and adherent cells (> 90%) consisting essentially of mononuclear cells were Ca ^2+.
Alternatively, reculturing is carried out in PBS medium (Julbecco) without Mg ²⁺ in the presence of various amounts of the test compound. Culturing was continued for 24 or 48 hours, then the cell supernatant was removed,
Centrifuge, divide into samples and store at -80 ° C or -20 ° C. To lyse the cells, the culture supernatant in the bottle is replaced with the same amount of pyrogen-free distilled water. The lysed material is collected, aliquoted and stored at -20 ° C.
The following experiment was carried out with a dose of γ that is inactive with INF-γ alone.
-Performed in the presence or absence of interferon. That is, a test for the presence of monokines (interloinkin-1 and tumor necrosis factor) in the supernatant based on biological activity.

a)インターロインキ−１（ＩＬ−１）試験 この試験はゲリー・ワクスマン両氏により１９７２年に
最初に報告されたものである（Ｇｅｒｙ Ｉ、Ｂ．Ｈ．
Woksman、１９７２、ミトゲワに対するＴリンパ球のポ
テンチェーションII．調整器をポテンチェーションする
細胞源、Ｊ．Exp．Me．，１３６−１４６）。a) Interloink-1 (IL-1) test This test was first reported by Gerry Waxman in 1972 (Gery I, BH.
Woksman, 1972, Potentiation of T lymphocytes to Mitgewa II. Cell Sources for Potentiating Regulators, J. Exp. Me. , 136-146).

これは、マウスの胸腺細胞に対する抗原（試験ではフイ
トヘマグルチニンにより擬制した）の存在下でのＩＬ−
１の共−有糸***作用に基いている。1.5×10₆個のＣ３
Ｈ／ＨｅＪマウス胸腺細胞（オーレアンスのＣ．Ｓ．
Ｅ．Ａ．Ｌより供給される）を、９６個の平底のウエル
を有する培養プレートにおいて、抗生物質（ペニシリン
１／ml−ストレプトマイシン１０００Ｕ／ml）の他に１
mMＨＥＰＥＳ緩衝液、２mMグルタミン、５％牛血清及び
５×１０^−３Ｍ２−メルカプトエタノールを含有するＲ
ＰＭＩ１６４０よりなる最終容量200μlの培地中で、Ｉ
Ｌ−１活性を含むと思われる各種希釈度の細胞上澄液及
び溶解物質の存在下で３日間培養する。４８時間培養し
た後、各ウエルに１μＣｉのトリチウム化チミジン
（〔メチル^３Ｈ〕チミジン、ＣＥＡサクレイ、ＴＭＭ７
９Ａ、比放射能１μＣｉ／mM）を加え、スカトン型半自
動捕集装置で培養物を過した後、細胞に取込まれた放
射能を測定し、フイルターをシンチレーションカウンタ
ー（ＬＫＢ）でカウントする。結果は、上澄液の存在下
に培養物により取込まれた毎分当りのカウントを対照例
培養物により取込まれた毎分当りのカウントとの差とし
て表わされる。This is the result of IL-in the presence of an antigen against mouse thymocytes (in the test simulated by phytohemagglutinin).
1 based on co-mitosis. 1.5 x 10 ₆ C3
H / HeJ mouse thymocytes (C.S.
E. A. 1) in addition to the antibiotic (penicillin 1 / ml-streptomycin 1000 U / ml) in a culture plate with 96 flat bottom wells.
R containing mM HEPES buffer, 2 mM glutamine, 5% bovine serum and 5 × 10 ⁻³ M2-mercaptoethanol
In a final volume of 200 μl medium consisting of PMI1640
Incubate for 3 days in the presence of various dilutions of cell supernatant and lysates that appear to contain L-1 activity. After culturing for 48 hours, 1 μCi of tritiated thymidine ([methyl ³ H] thymidine, CEA Saclay, TMM7 was added to each well.
9A, specific activity 1 μCi / mM) was added and the culture was passed through a Scaton type semi-automatic collection device, the radioactivity taken up by the cells was measured, and the filters were counted with a scintillation counter (LKB). Results are expressed as the difference between the counts per minute taken up by the culture in the presence of the supernatant and the counts taken per minute by the control culture.

得られた結果を第１図に示す。例２、８及び９の化合物
も同様の結果を示した。The obtained results are shown in FIG. The compounds of Examples 2, 8 and 9 also showed similar results.

b)腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）試験 ＴＮＦ活性は、Ｌ−９２９ターゲット細胞（サブクロー
ンα）に対するこの因子の毒性によって立証される。こ
の操作は試験にアクチノマイシンＤを添加することによ
って高感度とした。b) Tumor necrosis factor (TNF) test TNF activity is demonstrated by the toxicity of this factor on L-929 target cells (subclone α). This procedure was made highly sensitive by adding actinomycin D to the test.

平底マイクロプレートのウエル１個ごとに５％牛血清、
グルタミン、ＨＥＰＥＳ緩衝液及び抗生物質を添加した
１００μｌのＲＰＭＩ１６４０媒地を入れ、ウエル１個
当り２×１０^４個の細胞の割合でＬ細胞を分配する。２
４時間後に種々の希釈度の被検上澄液を１００μｌの容
量で加え、さらに１μg／のアクチノマイシンＤを加
える。２４時間培養した後、マイクロプレートをクリス
タルバイオレットで染色し、マルチスキヤンソーダー上
で種々のウエルの光学密度を測定することによって溶菌
されなかった生きている細胞の数を測定する。5% bovine serum per well of flat bottom microplate,
100 μl RPMI 1640 medium supplemented with glutamine, HEPES buffer and antibiotics is added and L cells are distributed at a ratio of 2 × 10 ⁴ cells per well. Two
After 4 hours, various dilutions of the test supernatant are added in a volume of 100 μl and a further 1 μg / actinomycin D is added. After culturing for 24 hours, the microplate is stained with crystal violet, and the number of living cells that have not been lysed is measured by measuring the optical density of various wells on a multi-scan soder.

γ−インターフェロン（１０Ｕ／ml）の存在下又は不存
在下に例１の化合物（５ｇ／ml）又はＤＭＰ（ムラミル
ジペプチド）（５ｇ／ml）により４８時間刺激された単
核細胞上透液中に検出されたＴＮＦ活性（％）の結果を
第２図に示す。In the permeate of mononuclear cells stimulated with the compound of Example 1 (5 g / ml) or DMP (muramyl dipeptide) (5 g / ml) in the presence or absence of γ-interferon (10 U / ml) for 48 hours. The result of the TNF activity (%) detected in Fig. 2 is shown in Fig. 2.

例２、８及び９の化合物も第２図に示したものと同様の
結果を示した。The compounds of Examples 2, 8 and 9 also showed similar results to those shown in FIG.

結果 例１及び２、８及び９の化合物は単核細胞並びにそれら
のＩＬ−１及びＴＮＦ産生を刺激する。さらに、例１及
び２の化合物とγ−インターフェロンとの間には相乗作
用がある。Results The compounds of Examples 1 and 2, 8 and 9 stimulate mononuclear cells and their IL-1 and TNF production. Furthermore, there is synergy between the compounds of Examples 1 and 2 and γ-interferon.

2)免疫刺激剤によるリンパ球細胞の刺激 リンパ芽球変換試験 循環血液の単核細胞を、９６個のウェルを有する平底マ
イクロプレートにおいて、１０％の胎性ウシ血清〔ハイ
クロン(Hyclone)〕、抗生物質、グルタミン及びヘペス
の緩衝剤を加えた100μlのＲＰＭＩ 1640媒質中で１ml
当り２×１０^６個の細胞の割合で培養する。被検化合物
をウェルに、１、１０又は１００μg／mlの最終希釈度
に対して１００μｌの割合で単独で又は１及び（又は）
１０μg／mlのフィトヘマグルチニンＰＨＡ−Ｐ〔ウェ
ルカム・ラブズ(welcom labs)〕の存在下に添加する。
プレートをインキュベーターにおいて湿度飽和雰囲気中
ＣＯ_２とともに３７℃の温度にする。２日及び５日後
に、培養を停止し、トリチウム化チミジンの取込みを、
インターロイキン−１の検出試験において前記した条件
で実施する。結果は１分間当りのインパルスで与えられ
る。2) Stimulation of lymphocyte cells by immunostimulant Lymphoblast conversion test Mononuclear cells of circulating blood were mixed with 10% fetal bovine serum (Hyclone), antibiotics in a flat bottom microplate having 96 wells. 1 ml in 100 μl RPMI 1640 medium with substances, glutamine and Hepes buffer
Culture at a rate of 2 × 10 ⁶ cells per. The test compound was added to the wells alone or 1 and / or at a ratio of 100 μl for a final dilution of 1, 10 or 100 μg / ml.
Add in the presence of 10 μg / ml phytohemagglutinin PHA-P [welcome labs].
The plates are brought to a temperature of 37 ° C. with CO ₂ in a humidity saturated atmosphere in an incubator. After 2 and 5 days, the culture was stopped and tritiated thymidine incorporation was
The detection test for interleukin-1 is performed under the conditions described above. Results are given in impulses per minute.

要約すれば、例８及び９の化合物は、培養中にリンパ球
に対して細胞毒性でないしまたこれら同一細胞に対して
有糸***性でもないことが示された。他方、それらは、
ＰＨＡのような非特異的Ｔ有糸***性であると知られた
一つの物質と同時に添加されると、この物質の効果を部
分的に抑止する（特に１００μg／mlにおいて）ことが
できることが示された。これらの結果は全ての被検供給
者について再現できた（１物質当り３〜３０人）。In summary, the compounds of Examples 8 and 9 were shown to be neither cytotoxic to lymphocytes in culture nor mitotic to these same cells. On the other hand, they are
It was shown that when added at the same time as one substance known to be non-specific T mitotic like PHA, the effect of this substance could be partially suppressed (especially at 100 μg / ml). Was done. These results were reproducible for all tested suppliers (3-30 per substance).

免疫グロブリンの産生 上記と同じ細胞を、0.1、１及び１０μg／ml量の各種被
検化合物単独の存在下に又は非特異的態様でヒトＢ型リ
ンパ球による免疫グロプリンの産生を刺激する既知の細
菌であるスタフィロコッカス・オウレウス・コワン(Sta
phylococcus aureus Cowan(SAC)）の二つの量（１０
^−３及び１０^−４）の存在下に１週間培養した。培養終
了後に上澄液を集め、商業的に入手できるヒト抗免疫グ
ロブリン抗体を使用するエリザ(ELISA)法による標準検
出技術によって免疫グロブリンを評価する。結果は、上
澄液１ml当りの免疫グロブリンのｎｇ数で示される。Production of Immunoglobulin Known bacteria that stimulate the production of immune globulin by human type B lymphocytes in the presence of 0.1, 1 and 10 μg / ml amounts of various test compounds alone or in a non-specific manner. Staphylococcus aureus cowan (Sta
Two quantities of phylococcus aureus Cowan (SAC) (10
^-3 and ^10-4 ) for 1 week. After completion of the culture, the supernatant is collected and the immunoglobulin is evaluated by a standard detection technique by the ELISA method using a commercially available human anti-immunoglobulin antibody. The results are expressed in ng of immunoglobulin per ml of supernatant.

この実験は、それ自体で使用した被検化合物はＢ型のリ
ンパ球の刺激を生じさせることができない（増殖も形質
細胞の分化も）が、例８の化合物はＳＡＣの存在下では
免疫グロブリンの産生を増大させることができることを
示した。他方、例９の化合物は同じ結果を与えない。This experiment shows that the test compound used on its own is incapable of causing stimulation of type B lymphocytes (proliferation and differentiation of plasma cells), whereas the compound of Example 8 does not produce immunoglobulins in the presence of SAC. It has been shown that production can be increased. On the other hand, the compound of Example 9 does not give the same result.

3)インビボでの活性化 マクロファージの活性化 単核細胞マクロファージコンパートメントの細胞を活性
化する力をマウスにおいてインビボで確認した。種々の
薬量の被検化合物を腹腔内経路で注射した後、マウスの
腹腔細胞ＢＡＬＢ／Ｃを集めた。見出された細胞の量は
増加せず、本質的にマクロファージであった。このこと
はこれらの化合物が少なくとも使用した条件下で化学走
性でないことを示す。マクロファージは、あたかも食作
用のような膜刺激に対して良好に応答できるという特性
を有する。事実、これらの細胞は超酸化物陰イオン又は
過酸化水素を自然に生じないが、しかし食細胞の信号を
受けてこの酸化的代謝が準備され、開始される。実験を
各種化合物を用いて行った。被検化合物は例８の化合物
である。酸化物代謝が、ベルトホルド(Berthold)ＬＢ９
５０ケミルミノメーターを使用してルミノールの存在下
に化学ルミネセンス技術によって立証される。3) Activation in vivo Activation of macrophages The ability to activate cells of the mononuclear macrophage compartment was confirmed in mice in vivo. Mouse peritoneal cells BALB / C were harvested after injection of various doses of test compound by intraperitoneal route. The amount of cells found was not increased, essentially macrophages. This indicates that these compounds are not chemotactic at least under the conditions used. Macrophages have the property of being able to respond well to membrane stimuli such as phagocytosis. In fact, these cells do not naturally produce superoxide anions or hydrogen peroxide, but under the signal of phagocytes this oxidative metabolism is primed and initiated. Experiments were conducted with various compounds. The test compound is the compound of Example 8. Oxide metabolism, Berthold LB9
Demonstrated by chemiluminescence techniques in the presence of luminol using a 50 chemiluminometer.

反応速度論から、被検化合物の１回の注射の後に活性化
現象が２４〜４８時間続くことが示された。Kinetics showed that the activation phenomenon lasted for 24-48 hours after a single injection of the test compound.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

第１図は、インターロイキン−１試験a)、即ち、４８時
間刺激されたヒト単核細胞によるインターロイキン−１
の産生について得られた結果を示すグラフである。 第２図は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）試験b)、即ち、４８
時間刺激された単核細胞上澄液中で検出されたＴＮＦ活
性を示すグラフである。FIG. 1 shows the interleukin-1 test a), ie interleukin-1 by human mononuclear cells stimulated for 48 hours.
Is a graph showing the results obtained for the production of FIG. 2 shows the Tumor Necrosis Factor (TNF) test b), 48
It is a graph which shows the TNF activity detected in the mononuclear cell supernatant liquid stimulated for time.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/22 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/02 Ｚ 8930−4Ｈ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Office reference number FI Technical display location C07C 233/22 7106-4H C07K 5/02 Z 8930-4H

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、グルタミン酸はＤ又はＬ−立体配置であり、 Ｒ_１は水素原子、アミノ酸又はアミンがＣ_６−Ｃ₂₄飽和
若しくは不飽和脂肪酸でエステル化されているアミノ酸
を表わし、或るいはＲ_１はＣ_６−Ｃ₂₄飽和若しくは不飽
和脂肪酸の残基を表わし、 Ｒ_５は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 Ｒ_３はヒドロキシル又はＣ_１−Ｃ_５アルコキシ基を表わ
し、 Ｚは次式 （ここでＲ_２は水素原子又はアミノ酸を表わし、Ｒ_４は
ヒドロキシル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基を表わし、Ｕ
は鎖 又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（Ｅ又はＺ）を表わすか或
るいはＵはＸと共に鎖＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（Ｅ又
はＺ）を表わし、Ｘは水素原子を表わすか又はＵと共に
鎖＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（Ｅ又はＺ）を表わす） の基を表わし、 Ｙは水素原子を表わす〕 に相当することを特徴とする、全ての異性体の形態又は
異性体の混合物の形態にあるグルタミン酸誘導体並びに
それらの無機若しくは有機酸又は塩基との付加塩。1. The following general formula (I): [Herein, glutamic acid has a D or L-configuration, R ₁ represents a hydrogen atom, an amino acid or an amino acid in which an amine is esterified with a C ₆ -C ₂₄ saturated or unsaturated fatty acid, or R ₁ Represents a residue of a C ₆ -C ₂₄ saturated or unsaturated fatty acid, R ₅ represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms, and R ₃ represents hydroxyl or a C ₁ -C ₅ alkoxy group. Where Z is (Wherein R ₂ represents a hydrogen atom or an amino acid, R ₄ represents a hydroxyl or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and U
Is a chain Or -CH = _CH-CH 2 - is one Rui represent a (E or Z) U is a chain with _{X = CH-CH 2 -CH 2} - represents (E or Z), or X represents a hydrogen atom A chain = CH—CH ₂ —CH ₂ — (E or Z) together with U), and Y represents a hydrogen atom]. Glutamic acid derivatives in the form of a mixture thereof and addition salts thereof with inorganic or organic acids or bases. 【請求項２】グルタミン酸がＤ立体配置であることを特
徴とする第１項記載のグルタミン酸誘導体並びにそれら
の付加塩。2. The glutamic acid derivative and its addition salt according to claim 1, wherein glutamic acid has a D configuration. 【請求項３】Ｒ_３及びＲ_４がヒドロキシル基を表わすこ
とを特徴とする第２項記載のグルタミン酸誘導体並びに
それらの付加塩。 _3. The glutamic acid derivative according to claim 2, wherein R ₃ and R ₄ represent a hydroxyl group, and addition salts thereof. 【請求項４】Ｒ_５が水素原子を表わすことを特徴とする
第２又は３項記載のグルタミン酸誘導体並びにそれらの
付加塩。4. A glutamic acid derivative or an addition salt thereof according to claim 2 or 3, wherein R ₅ represents a hydrogen atom. 【請求項５】下記の化合物名を有する誘導体。 ２−アミノー６−（γ−Ｄ−グルタミルアミノ）−４−
メチレンヘプタン二酸 ２−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−（γ−Ｄ−グルタミ
ルアミノ）−４−メチレンヘプタン二酸、 並びにこれらの付加塩。5. A derivative having the following compound name. 2-Amino-6- (γ-D-glutamylamino) -4-
Methyleneheptanedioic acid 2- (L-alanylamino) -6- (γ-D-glutamylamino) -4-methyleneheptanedioic acid, and addition salts thereof. 【請求項６】第１項記載の式（Ｉ）のグルタミン酸誘導
体並びにそれらの付加塩の製造法であって、次式（II） （ここでＡlkはＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表わし、Ｒ′_１
は水素以外の既に述べたＲ_１の意味を有するか又はアミ
ンの保護基を表わす） のグルタミン酸誘導体を次式（III） （ここでＵは既に述べた意味を有し、Ａlk_１及びＡlk_２
はＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表わし、Ｘ′及びＹ′は水素
原子又は基−ＣＯＯ−Ａlk_３（Ａlk_３はＡlk_１及びＡlk
_２の意味を有する）を表わし、或るいはＵと共にもう一
つの結合を表わし、Ｒ′_２はアミンの保護基を表わし或
るいはアミンが保護基によって保護されているアミノ酸
を表わす） の異性体の形態又は異性体の混合物の形態にある誘導体
と反応させて次式（Ｉ_Ａ） （ここでＲ′_１、Ｒ′_２、Ａlk、Ａlk_１、Ａlk_２、
Ｘ′、Ｙ′及びＵは既に示した意味を有する） の全ての異性体の形態又は異性体の混合物の形態にある
化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、又は要すれば任意の順序で行う下記の反応、 ａ）Ｘ′又はＹ′が基ＣＯＯ−Ａlk_３を表わす場合には
脱炭酸、 ｂ）アミノ基の脱保護、 ｃ）ヒドロキシル基の脱アルキル、 ｄ）アミノ基が保護されているアミノ酸による遊離アミ
ノ基のアミド化、次いで該アミノ基の脱保護、 ｅ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｆ）酸によるアミノ基の塩形成 のいずれかを行うことを特徴とする式（Ｉ）のグルタミ
ン酸誘導体並びにそれらの付加塩の製造法。6. A method for producing a glutamic acid derivative of the formula (I) and an addition salt thereof according to claim 1, which comprises the following formula (II): (Here, Alk represents a C ₁ -C ₃ alkyl group, and R ′ ₁
Has the previously described meaning of R ₁ other than hydrogen or represents an amine protecting group) and a glutamic acid derivative of the formula (III) (Where U has the previously mentioned meaning, Alk ₁ and Alk ₂
Represents a C ₁ -C ₃ alkyl group, X ′ and Y ′ represent a hydrogen atom or a group —COO—Alk ₃ (Alk ₃ represents Alk ₁ and Alk.
Represents a) the meaning of _2, one Rui represents another bond with U, isomers of R _'2 is one Rui represents a protecting group of the amine represents an amino acid amine is protected by a protective group) It was derivatized in the form of a mixture or in the form of isomers and reaction following formula (I _a) (Where R ′ ₁ , R ′ ₂ , Alk, Alk ₁ , Alk ₂ ,
X ′, Y ′ and U have the meanings given above), a compound in all isomeric forms or in the form of a mixture of isomers is obtained, which compound is isolated and, if desired, salt-formed or The following reactions, optionally in any order: a) decarboxylation if X'or Y'represents the group COO-Alk ₃ , b) deprotection of the amino group, c) dealkylation of the hydroxyl group, d) Amidation of a free amino group with an amino acid whose amino group is protected, followed by deprotection of the amino group, e) esterification of a carboxyl group or salt formation with a base, and f) salt formation of an amino group with an acid. A method for producing a glutamic acid derivative of the formula (I) and addition salts thereof, which is characterized by carrying out. 【請求項７】式（Ｉ_Ａ）の誘導体に下記の操作、 ・カルボキシル基の脱アルキル ・アミノ基の脱保護及び脱炭酸 ・アミノ基のアミド化若しくは酸による塩形成及び
（又は）カルボキシル基のエステル化若しくは塩基によ
る塩形成 をこの順序で行うことを特徴とする第６項記載の製造
法。7. _A derivative of the formula (IA) having the following operations: -Dealkylation of a carboxyl group-Deprotection and decarboxylation of an amino group-Amidation of an amino group or salt formation with an acid and / or conversion of a carboxyl group 7. The production method according to claim 6, wherein the esterification or salt formation with a base is carried out in this order. 【請求項８】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、グルタミン酸はＤ又はＬ−立体配置であり、 Ｒ_１は水素原子、アミノ酸又はアミンがＣ_６−Ｃ₂₄飽和
若しくは不飽和脂肪酸でエステル化されているアミノ酸
を表わし、或るいはＲ_１はＣ_６−Ｃ₂₄飽和若しくは不飽
和脂肪酸の残基を表わし、 Ｒ_５は水素原子を表わし、 Ｒ_３はヒドロキシル基を表わし、 Ｚは次式 （ここでＲ_２は水素原子又はアミノ酸を表わし、Ｒ_４は
ヒドロキシル基を表わし、Ｕは鎖 を表わし、 Ｘは水素原子を表わす） の基を表わし、 Ｙは水素原子を表わす〕 に相当する全ての異性体の形態又は異性体の混合物の形
態にあるグルタミン酸誘導体並びにそれらの無機若しく
は有機酸又は塩基との製薬上許容できる付加塩よりなる
ことを特徴とする免疫調節剤。8. The following general formula (I): [Here, glutamic acid has a D or L-configuration, R ₁ represents a hydrogen atom, an amino acid or an amino acid in which an amine is esterified with a C ₆ -C ₂₄ saturated or unsaturated fatty acid, or R ₁ Represents a residue of a C ₆ -C ₂₄ saturated or unsaturated fatty acid, R ₅ represents a hydrogen atom, R ₃ represents a hydroxyl group, and Z represents the following formula: (Here, R ₂ represents a hydrogen atom or an amino acid, R ₄ represents a hydroxyl group, and U represents a chain. And X represents a hydrogen atom), Y represents a hydrogen atom, and Y represents a hydrogen atom. An immunomodulator, comprising a pharmaceutically acceptable addition salt with a base. 【請求項９】第８項記載の式（Ｉ）のグルタミン酸誘導
体並びにそれらの付加塩の少なくとも１種を活性成分と
して含有することを特徴とする免疫調節剤組成物。9. An immunomodulator composition comprising as an active ingredient at least one of the glutamic acid derivative of the formula (I) and the addition salt thereof according to claim 8.