JPH0616647A

JPH0616647A - 新規２−ニトロイミダゾール誘導体およびそれを含有するグルタチオン捕捉能を有する放射線増感剤

Info

Publication number: JPH0616647A
Application number: JP4176653A
Authority: JP
Inventors: Yoshihisa Watabe; 良久渡部; Seiichi Nishimoto; 清一西本; Mitsusachi Abe; 光幸阿部; Yuta Shibamoto; 雄太芝本; Shiro Nakaike; 司郎中池; Toru Yoshizawa; 透吉沢; Kazuhiro Shimokawa; 和弘下川; Yoshisato Hisanaga; 順郷久永; Hiroyuki Iwai; 宏之岩井
Original assignee: Daikin Industries Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Kyoto University NUC
Current assignee: Daikin Industries Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Kyoto University NUC
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1994-01-25

Abstract

(57)【要約】【構成】式：【化１】［式中、Ｒは、少なくとも１個のアクリル基を有する置
換基を表す。］で示される２−ニトロイミダゾール誘導
体および該誘導体からなる放射線増感剤。【効果】腫瘍細胞内のグルタチオンの濃度を低減させ
て、放射線増感作用を向上させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−ニトロイミダゾー
ル誘導体およびそれを有効成分として含むグルタチオン
（ＧＳＨ）捕捉能を有する放射線増感剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】悪性腫瘍細胞の増殖を抑制する方法とし
て、放射線照射、抗腫瘍化合物投与、免疫物質投与等が
あり、実際悪性腫瘍の治療に、外科療法と合わせてある
いは単独で、用いられている。なかでも、放射線照射
は、長年に渡って利用されている方法である。放射線に
対する低酸素細胞の感受性を高める薬剤としての低酸素
細胞増感剤（または放射線増感剤）は、放射線治癒効果
を向上させる有力な手段として開発が進められている。

【０００３】従来、数多くの低酸素細胞増感剤の開発が
試みられている（例えば、「癌と化学療法」第８巻第１
１号（昭和５６年１１月）１６５９頁参照。）。低酸素
細胞増感剤の代表的な化合物の１つである１−（２−ニ
トロ−１−イミダゾリル）−３−メトキシ−２−プロパ
ノール〔ミソニダゾール（Ｍisonidazole）〕は、動物
移植腫瘍実験において、無添加時の約２倍の効果を示し
たが、強い神経毒性のため、有効量の投与が困難であ
り、人体に適用した結果からは、増感効果は認められな
かった（上記「癌と化学療法」に引用された文献４参
照）。放射線の増感活性を上げると共に、神経毒性の軽
減化を計るため、種々のニトロイミダゾール誘導体の検
討が進められた（例えば、特開昭６２−１２７６３号公
報参照）。しかし、依然として増感効果は不充分であ
る。

【０００４】アゾール系化合物の放射線増感の機能は、
アゾール環に由来し、側鎖部分は化合物の脂溶性や薬理
学的特性の発現に関与していることが、これまでの研究
で明らかとなっている（インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・ラディエーション・バイオロジー（Ｉnt.
Ｊ.Ｒadiat.Ｂiol.）（１９７９）Ｖol．３５, １５１
参照）。

【０００５】一方、化合物中の特定の位置にフッ素原子
を導入した化合物は、フッ素原子のミミック効果や、代
謝の阻害効果および脂溶性の変化等による効果で医薬品
への用途が広がっている（例えば、「化学の領域」第
３５巻４４１頁（１９８１）参照）。

【０００６】ところで、細胞内には放射線防護作用のあ
るグルタチオン（ＧＳＨ）が存在し、これにより細胞の
放射線致死効果が妨げられる。そこで、腫瘍細胞内のＧ
ＳＨの濃度を低減させて放射線増感効果の向上を目指し
た化合物が提案されており、中でも増感効果上最も注目
される化合物として、側鎖にもＧＳＨ低減機能をもつア
ゾール系化合物があり、その１つとして、式

【化２】で示されるＫＵ−２２６６が知られている（第３３回日
本放射線影響学会予稿集１１９頁）。しかし、ＫＵ−２
２６６は、イン・ビトロでは優れた活性を示すものの、
イン・ビボでは全く効果がない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、２−ニトロ
イミダゾール誘導体のうち、腫瘍細胞内のＧＳＨ濃度を
効果的に低減し、かつイン・ビボで高い放射線増感効果
を有する特定側鎖の誘導体を提供しようとするものであ
る。

【０００８】上記課題は、式：

【化３】［式中、Ｒは、少なくとも１個のアクリル基を有する置
換基を表す。］で示される２−ニトロイミダゾール誘導
体により解決される。

【０００９】誘導体（Ｉ）中のＲとしては、式： −Ａ−(ＮＺＣＯ)ｍ−ＣＸ＝ＣＹ(ＣＯ−ＮＨＲ')ｎ [式中、Ａは、ハロゲン原子または水酸基により置換さ
れていてもよい炭素数１〜５の直鎖または分岐状の飽和
または不飽和炭化水素基; Ｘ、ＹおよびＺは、同一また
は異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数１〜３の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基、水素原
子、または水酸基; Ｒ'は、ハロゲン原子、水酸基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜５のアシ
ロキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜５の直鎖ま
たは分岐状の飽和炭化水素基、水素原子、または水酸
基; ｍおよびｎは、０または１を表す。ただし、ｍおよ
びｎが共に０である場合を除く。またｍおよびｎが共に
１である場合には、Ｚと−ＮＨＲ'基が共同で単結合を
形成してもよい。]で示される基が好ましい。

【００１０】式（Ｉ）における置換基Ｒの具体例を挙げ
れば次の通りである: −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＨ（ｎ＝２,３,
４） −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＣＨ₃（ｎ＝２,
３,４） −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨ₂ＯＨ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＡｃ（ｎ＝２,
３,４） −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＯＸ（Ｘ：Ｈ又は金属） −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃（ｎ＝１,２,
３） −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＦ₃ −ＣＨ₂ＣＨＢrＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＦ₃ −ＣＨ₂ＣＨＩＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＦ₃ −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＦ＝ＣＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨＢrＣＨ₂ＮＨＣＯＣＦ＝ＣＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨＩＣＨ₂ＮＨＣＯＣＦ＝ＣＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＯＨ −ＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｂr −ＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｃl −ＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₃ −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｆ −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＨ（ｎ＝２,３,４） −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｂr（ｎ＝１,２,
３） −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｃl（ｎ＝１,２,
３） −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＯＣＨ₃（ｎ＝２,３,
４） −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨＯＸ（Ｘ：Ｈ又は金属） −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ₂

【化４】

【化５】 −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₂ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂ＯＨ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ₃ −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₃ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃（ｎ＝１,２,
３） −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨ₂ＯＨ −ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ₂ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃ −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＡＣ −ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₃

【００１１】本発明の誘導体(Ｉ)は、例えば次のように
して合成することができる。

【化６】ニトロイミダゾール１とエピクロルヒドリン２よりエポ
キシ体３とし、これをアンモニア／メタノール溶液で処
理し４を得る。４とアクリロイルクロライド（酸クロラ
イド）より目的物５を合成する。また、

【化７】ニトロイミダゾール１とブロモクロトン酸メチルより７
とし、７を酸加水分解しカルボン酸８とする。８とクロ
ロギ酸イソブチル９より１０とした後対応するアミンと
反応させ、目的物１１を合成する。

【００１２】本発明の誘導体(Ｉ)は、放射線治療におけ
る増感剤として有用であり、その投与量は腫瘍の種類お
よび化合物によっても異なるが、一般には、経口剤では
２０〜１００００mg、注射剤では０.５〜１００００m
g、坐剤では２０〜１００００mgである。最適投与量
は、症状に応じた医師の判断に基づき、放射線の種類、
放射線量、放射分割度により決定される。

【００１３】また、本発明の誘導体(I)の投与形態には
特に制約はなく、担体として薬学分野で通常使用されて
いるものが使用でき、この分野で慣用されている手段に
従って調製される。

【００１４】

【実施例】以下に、本発明の誘導体(Ｉ)の製造例、製剤
例およびその放射線増感効果を具体的な実施例によって
示す。

【００１５】製造例１Ｒ: −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ２−ニトロイミダゾール２.４g（２１mmol）をジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）１５mlに溶解し、これに炭酸カ
リウム２.９g（２１mmol）および４−ブロモクロトン酸
メチル４.１g（２３mmol）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応終了後、ＤＭＦを留去し、残渣に酢酸エチルを
加え、次いで、水および飽和食塩水で洗浄した。酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、４−(２'
−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸メチル１.５gを得
た。

【００１６】４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロト
ン酸メチル１.０g（５mmol）を１Ｎ塩酸で加水分解して
４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸７００mg
を得た。

【００１７】４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロト
ン酸５００mg（２.５mmol）を無水ＤＭＦ５mlに溶解
し、−１０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン２
８０mg（２.８mmol）およびクロロ蟻酸イソブチル３８
０mg（２.８mmol）を無水ＤＭＦ１mlに溶解したものを
加え、−１０℃で３０分間攪拌した。これに、エタノー
ルアミン１５０mg（２.５mmol）を無水ＤＭＦ１mlに溶
解したものを加えた後、反応温度を徐々に上げ、室温で
１時間攪拌した。反応終了後、ＤＭＦを留去し、残渣に
酢酸エチルと水を加え、分液した。

【００１８】分液後、水層を濃縮し、濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製して４−(２'−ニトロ
イミダゾリル)−クロトン酸ヒドロキシエチルアミド１
００mgを得た。

【００１９】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆):δ＝２.８０
〜３.４８(４Ｈ、m、ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＯＨ)、４.６４(１Ｈ、
t、Ｊ＝６Ｈz、ＯＨ)、５.１４(２Ｈ、dd、Ｊ＝２Ｈz,
６Ｈz、ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ)、５.６４(１Ｈ、dt、Ｊ＝２
Ｈz,１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ)、６.７２(１Ｈ、dt、Ｊ＝６
Ｈz,１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ)、７.２０，７.６５(各１
Ｈ、d、イミダゾール)、８.０２(１Ｈ、brt、ＣＯＮ
Ｈ)。

【００２０】製造例２Ｒ:−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃ ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸５００mg
（２.５mmol）を無水ＤＭＦ５mlに溶解し、−１０℃に
冷却した。これに、トリエチルアミン２８０mg（２.８m
mol）およびクロロ蟻酸イソブチル３８０mg（２.８mmo
l）を無水ＤＭＦ１mlに溶解したものを加え、−１０℃
で３０分間攪拌した。

【００２１】これにメトキシエチルアミン１９０mg
（２.５mmol）を無水ＤＭＦ１mlに溶解したものを加え
た後、反応温度を徐々に上げ、室温で１時間攪拌した。
反応終了後、ＤＭＦを留去し、残渣に酢酸エチルと水を
加えて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで精製し、４−(２'−ニ
トロイミダゾリル)−クロトン酸メトキシエチルアミド
１５０mgを得た。

【００２２】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆):δ＝３.４４
(３Ｈ、s、−ＯＣＨ₃)、３.２０〜３.７２(４Ｈ、m、Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ ₂ＯＣＨ₃)、５.３８(２Ｈ、dd、Ｊ＝２Ｈz,６Ｈ
z、ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ)、５.８４(１Ｈ、dt、Ｊ＝２Ｈz,
１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ)、６.９６(１Ｈ、dt、Ｊ＝６Ｈz,
１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ)、７.４４，７.８４(各１Ｈ、d、
イミダゾール)、８.２８(１Ｈ、brt、ＣＯＮＨ)。

【００２３】製造例３Ｒ:−ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ３−(２'−ニトロイミダゾリル)−２,２−ジフルオロプ
ロピオン酸ヒドロキシエチルアミド５g（１８.９mmol）
を８０℃で１時間アルカリ加水分解した。反応液を食塩
で飽和した後、酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、濃縮物
をアルミナカラムクロマトグラフィで精製し、３−(２'
−ニトロイミダゾリル)−２−フルオロアクリル酸ヒド
ロキシエチルアミド３００mgを得た。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆):δ＝３.４０
(２Ｈ、m、ＣＨ ₂ＯＨ)、３.６８(２Ｈ、m、ＮＨＣ
Ｈ ₂)、４.９５(１Ｈ、t、Ｊ＝５Ｈz、−ＯＨ)、７.５３
(１Ｈ、d、Ｊ＝１Ｈz、Ｈ₅')、８.０２(１Ｈ、d、Ｊ＝
２４Ｈz、ＣＨ＝ＣＦ)、８.１５(１Ｈ、m、Ｈ₄')、８.
９８(１Ｈ、brt、ＣＯＮＨ)。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ(ＴＦＡ基準):５３.５ppm。

【００２５】製造例４Ｒ:−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＦ＝ＣＨ₂ ２−ニトロイミダゾール５．０g（４４.２mmol）をメタ
ノール３０mlに溶解し、エピクロロヒドリン８.２g（８
８.４mmol）および水酸化カリウム２.５gを加え、６０
℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾
液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、
３−(２'−ニトロイミダゾリル)−１,２−エポキシプロ
パン３.５gを得た。

【００２６】３−(２'−ニトロイミダゾリル)−１,２−
エポキシプロパン３．０g（１７.８mmol）を飽和アンモ
ニア−メタノール溶液５００mlに溶解し、室温で一夜攪
拌した。反応終了後、メタノールを留去し、３−(２'−
ニトロイミダゾリル)−２−ヒドロキシプロピルアミン
２.５gを得た。

【００２７】３−(２'−ニトロイミダゾリル)−２−ヒ
ドロキシプロピルアミン３００mg(１.６mmol）をメタノ
ール５mlに溶解し、α−フルオロアクリル酸メチル１.
０g（９．６mmol）を加え、６０℃で３時間攪拌した。
反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで精製し、Ｎ−(２−フルオロアクリ
ロイル)−３−(２'−ニトロイミダゾイル)−２−ヒドロ
キシプロピルアミン２００mgを得た。

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆):δ＝３.１６
〜３.５０(２Ｈ、m、ＣＨ ₂ＮＨＣＯ)、３.８０〜４.８
４(３Ｈ、m、ＣＨ ₂ＣＨ(ＯＨ))、５.３６〜５.６０(１
Ｈ、m、−ＯＨ)、５.１２〜５.９６(２Ｈ、m、ＣＦ＝Ｃ
Ｈ ₂)、７.２８，７.７２(各１Ｈ、d、イミダゾール)、
８.７０(１Ｈ、brt、ＮＨＣＯ)。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ(ＴＦＡ基準);３９.１ppm。

【００２９】製造例５Ｒ：

【化８】３−(２'−ニトロイミダゾリル)−２−ヒドロキシプロ
ピルアミン２.０ｇ（１０.８mmol）をメタノール３０ml
に溶解し、無水マレイン酸１.２g（１１.８mmol）をメ
タノール１０ml溶解したものを滴下した。反応液を一夜
室温で撹拌した後、メタノールを留去した。残渣に無水
酢酸２０mlを加えた後、酢酸ナトリウム５００mgを加
え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃
縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗した。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−(２'−
ニトロイミダゾリル)−２−ヒドロキシプロピルマレイ
ミド３００mgを得た。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：δ＝３.３０
(１Ｈ、d、−ＯＨ、Ｊ＝５.０Ｈz)、３.７４〜３.９６(２Ｈ、m、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ₂)、４.
７０(２Ｈ、m、ＣＨ ₂ＣＨ(ＯＨ))、５.４０(１Ｈ、m、
ＣＨ(ＯＨ))、７.２２(２Ｈ、d、マレイミド)、７.２
２，７.７４(各１Ｈ、d、（イミダゾール）)。

【００３１】製造例６Ｒ：ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸１.０g
（５mmol）を無水ＤＭＦ１０mlに溶解し、−１０℃に冷
却した。これにトリエチルアミン５６０mg（５.５mmo
l）およびクロロ蟻酸イソブチル７６０mg（５.５mmol）
を加え−１０℃で３０分間撹拌した。これにｎ−ブタノ
ールアミン４５０mg（５.０mmol）を無水ＤＭＦ２mlに
溶解したものを加えた後、反応温度を徐々に上げ、室温
で１時間撹拌した。反応後ＤＭＦを留去し残渣に酢酸エ
チル、飽和食塩水を加え分液した。分液後、酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、濃縮物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−
(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸ヒドロキシブ
チルアミド２５０mgを得た。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)：δ＝１.５０
(４Ｈ、m、ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＨ)、３.１８(２Ｈ、m、
ＮＨＣＨ ₂)、３.４５(２Ｈ、m、ＣＨ ₂ＯＨ)、４.５０
(１Ｈ、t、−ＯＨ、Ｊ＝６Ｈz)、５.２８(２Ｈ、dd、Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ＝ＣＨ、Ｊ＝２Ｈz，６Ｈz)、５.７５(１Ｈ、ｄ
t、ＣＨ＝ＣＨ、Ｊ＝２Ｈz,１６Ｈz)、６.８８（１Ｈ、
ｄt、ＣＨ＝ＣＨ、Ｊ＝６Ｈz，１６Ｈz）、７.３８，
７.８２(各１Ｈ、d、イミダゾール)、８.１２(１Ｈ、br
t．ＮＨＣＯ)。

【００３３】製造例７ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣ０ＣＨ＝ＣＨ₂ ３−(２'−ニトロイミダゾリル)−２−ヒドロキシプロ
ピルアミン５００mg（２７mmol）をＤＭＦ１０mlに溶解
し、氷冷下アクリロイルクロライド５００mg（４.８mmo
l）を滴下した。室温で１時間撹拌後、酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、Ｎ−アクリロイル−３−(２'−ニトロイミダゾ
イル)−２−ヒドロキシプロピルアミン２７０mgを得
た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝３.２０
〜３.５０(２Ｈ、m、ＣＨ ₂ＮＨ)、３.８０〜４.２０(１
Ｈ、m、ＣＨ(ＯＨ))、４.２０〜４.８８(２Ｈ、m、ＣＨ₂Ｃ
Ｈ(ＯＨ))、５.５４(１Ｈ、d、Ｊ＝６Ｈz,ＯＨ)、５.７８
(１Ｈ、dd、Ｊ＝４Ｈz,８Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ₂)、６.３４(２
Ｈ、d、Ｊ＝４Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ ₂)、７.３４, ７.８０(各１
Ｈ、d、イミダゾール)、８.４４(１Ｈ、brt、ＮＨＣＯ)。

【００３５】製造例８ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸１.０g
（５mmol）とn−プロピルアミン３００mg（５mmol）よ
り製造例１と同様の方法で４−(２'−ニトロイミダゾリ
ル)−クロトン酸プロピルアミド４００mgを得た。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝０.８５
(３Ｈ、t、Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ₃)、１.３８(２Ｈ、sext、Ｊ
＝７.４Ｈz,ＣＨ ₂ＣＨ₃)、３.０４(２Ｈ、q、Ｊ＝６.７Ｈ
z,ＮＨＣＨ ₂)、５.１８(２Ｈ、d、Ｊ＝３.１Ｈz,ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ)、５.６５(１Ｈ、d、Ｊ＝１５.５Ｈz,ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)、６.７５(１Ｈ、dt、Ｊ＝４.６Ｈz,１５.５Ｈz,ＣＨ
＝ＣＨ)、７.２８，７.７３(各１Ｈ、d、イミダゾール)、
８.１０(１Ｈ,brt,ＣＯＮＨ)。

【００３７】製造例９ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂Ｃ０ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸５００mg
（２.５mmol）とn−プロパノールアミン１８８mg（２.
５mmol）より製造例１と同様の方法で４−(２'−ニトロ
イミダゾリル)−クロトン酸ヒドロキシプロピルアミド
１５０mgを得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝１.６６
(２Ｈ、quint、Ｊ＝６Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂)、３.２４(２
Ｈ、t、Ｊ＝６Ｈz,ＮＨＣＨ ₂)、３.５０(２Ｈ、t、Ｊ＝６Ｈ
z,ＣＨ＝ＣＨ ₂ＯＨ)、４.５６(１Ｈ、t、Ｊ＝６Ｈz,Ｏ
Ｈ)、５.２８(２Ｈ、dd、Ｊ＝２Ｈz,６Ｈz,ＣＨ ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)、５.６６(１Ｈ、dt、Ｊ＝２Ｈz,１６Ｈz,ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)、６.８８(１Ｈ、dt、Ｊ＝６Ｈz,１６Ｈz,ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)、７.３８，７.６４(各１Ｈ、d、イミダゾール)、８.
１４(１Ｈ、brt、ＣＯＮＨ)。

【００３９】製造例１０ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨ₂ＯＨ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸５００mg
（２.５mmol）と２,２−ジフルオロプロパノールアミン
２８０mg（２.５mmol）より製造例１と同様の方法で４
−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸−(２,２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−アミド１２０m
gを得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝３.５〜
３.９(４Ｈ、m、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨ₂)、５.２２(２Ｈ、dd、Ｊ
＝２Ｈz,６Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ)、５.７３(１Ｈ、dt、Ｊ
＝６Ｈz,１６Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ)、６.８５(１Ｈ、dt、Ｊ＝
６Ｈz,１６Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ)、７.３０，７.７４(各１
Ｈ、d、イミダゾール)、８.４２(１Ｈ、brt、ＣＯＮＨ)。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ(ＴＦＡ基準);３１.８ppm。

【００４１】製造例１１ＮＩ−ＣＨ＝ＣＦＣＯＮＨ₂ ２−ニトロイミダゾ−ル５.０g（４４．２mmol）と炭酸
ナトリウム７．５gにメタノール４０mlを加えた後、氷
冷下、テトラフルオロオキセタン８.０ml（８６.２mmo
l）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を
濃縮し、これに１０％アンモニア−メタノール溶液１０
０mlを加え、室温で７２時間撹拌した。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３−(２'−ニトロイミダゾリル)−２−フルオロア
クリルアミド１.７gを得た。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝７.５
２，８.０４(各１Ｈ、d、イミダゾール)、７.９８(１Ｈ、
d、Ｊ＝２３.７Ｈz,ＣＨ＝ＣＦ)、８.２０(１Ｈ、bs、ＮＨ
₂)、８.４２(１Ｈ、bs、ＮＨ₂)。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ(ＴＦＡ基準);５１.１ppm。

【００４３】製造例１２ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃ ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸１.０g
（５mmol）とイソプロパノールアミン g（５mmol）
より製造例１と同様の方法で４−(２'−ニトロイミダゾ
リル)−クロトン酸−２−ヒドロキシプロピルアミド４
５０mgを得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝１.０(３
Ｈ、d、Ｊ＝６.２Ｈz,ＣＨ₃)、３.０５(２Ｈ、m、ＣＯＮＨ
ＣＨ ₂)、３.６２(１Ｈ、m、ＣＨ(ＯＨ))、４.７２(１Ｈ、
d、Ｊ＝４.７Ｈz,ＯＨ)、５.２０(２Ｈ、dd、Ｊ＝１.０Ｈ
z,４.５Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ)、５.７０(１Ｈ、dt、Ｊ＝
１.０Ｈz,１５.５Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ)、７.２６，７.７０
(各１Ｈ、d、イミダゾール)、８.０３(１Ｈ、t、Ｊ＝５.５
Ｈz,ＣＯＮＨ)。

【００４５】製造例１３ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃ ４−(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸ヒドロキ
シエチルアミド１００mg（０.４mmol）をピリジン２ml
に溶解し、氷冷下、無水酢酸１００mgを加え、室温で２
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ−ＨＣ
lおよび飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル層を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−
(２'−ニトロイミダゾリル)−クロトン酸−２−アセト
キシエチルアミド６０mgを得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝２.０(３
Ｈ、s、ＣＨ ₃)、３.３２(２Ｈ、m、ＮＨＣＨ ₂)、４.０(２
Ｈ、t、Ｊ＝５.５Ｈz,ＣＨ ₂Ｏ)、５.２０(２Ｈ、dd、Ｊ＝２
Ｈz,６Ｈz,ＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ)、５.６２(１Ｈ、dt、Ｊ＝２
Ｈz,１６Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ)、６.８２(１Ｈ、bt、Ｊ＝６Ｈ
z,１６Ｈz,ＣＨ＝ＣＨ)、７.２８，７.７０(各１Ｈ、d、
イミダゾール)、８.２０(１Ｈ、brt、Ｊ＝５.５Ｈz,ＣＯ
ＮＨ)。

【００４７】製造例１４ＮＩ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ₃ ３−(２'−ニトロイミダゾリル)−２−ヒドロキシプロ
ピルアミン５００mg（２.７mmol）とクロトニルクロラ
イド５００mg（４.８mmol）より製造例７と同様の方法
で、Ｎ−クロトニル−３−(２'−ニトロイミダゾリル)
−２−ヒドロキシプロピルアミン１８０mgを得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆);δ＝１.９４
(３Ｈ、d、Ｊ＝６Ｈz,ＣＨ₃)、３.３０(２Ｈ、m、ＣＨ ₂Ｎ
Ｈ)、３.９０(１Ｈ、m、ＣＨ(ＯＨ))、４.５５(２Ｈ、m、Ｃ
Ｈ₂ＣＨ(ＯＨ))、５.４６(１Ｈ、d、Ｊ＝６Ｈz,ＯＨ)、
６.０６(１Ｈ,m,ＣＨ＝ＣＨ)、６.７０(１Ｈ、m、ＣＨ＝
ＣＨ)、７.２８，７.７２(各１Ｈ、d、イミダゾール)、
８.１４(１Ｈ、brt、ＮＨＣＯ)。

【００４９】製剤例１下記成分を常法により混合した後打錠し、直径９mm、１
錠の重量２００mgの錠剤を製造した。

【００５０】製剤例２下記成分を常法により混合した後、１カプセル当たり２
５０mgずつ１号ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤を
製造した。

【００５１】製剤例３下記成分を湿式造粒法により顆粒剤に調製した。

【００５２】実施例１細胞における放射線増感効果(ＥＲin vitro) Ｂalb／Ｃマウス由来のＥＭＴ６／ＫＵ乳腺肉腫細胞に
おける製造例１の化合物の放射線増感効果をみるため
に、ＥＭＴ６／ＫＵ細胞１０万個をガラスシャーレに単
層で培養しておき、対数相のＥＭＴ６／ＫＵ細胞を調製
した。所定濃度（１.０mＭ）の供試化合物のメジウム溶
液をシャーレに添加し、３７℃で６０分間静置した後、
室温で密閉容器に入れ、窒素ガスを１０分間流して酸素
を排除し、１.６Ｇy／分の線量率でＸ線を照射した。

【００５３】照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシン
で単細胞にした後、所定量を培養シャーレに入れ、メジ
ウム５ｍｌを加えて３７℃で７日間培養し、染色後に水
洗し、生じたコロニー数を測定した。その結果をＥＲ i
n vitroとして次表に示す。比較として、ＫＵ−２２６を
用いて同様に試験を行った。

【００５４】実施例２動物移植腫瘍に対する放射線増感効果 (ＥＲin vivo) ＳＣＣVII癌腫の細胞１０⁵個をＣ３Ｈ／Ｈe系雄マウス
（８週令、一群４匹）の両足大腿皮下に接種した。腫瘍
細胞接種後、腫瘍の大きさが直径１ｃｍ程に達した時点
で供試化合物の生理食塩水溶液を腹腔内投与し（１００
mg／kg）、４０分後に４５０rad／分でＸ線を照射し、
照射５分後にマウスを殺した。

【００５５】７０％エタノールで全身滅菌した後に腫瘍
部を切り取り、組織を細断しトリプシン２２ｍｌと混合
し、５０分間３７℃で撹拌した。上澄み液を取り、細胞
数を計測し、所定量を径５ｃｍのプラスチックプレート
上に撒き、メジウム５ｍｌを加えた後炭酸ガス培養器で
培養し、Ｘ線を照射した細胞は９日後に、Ｘ線を照射し
なかった細胞は１０日後に培養器から出し、メタノール
で細胞を固定し、キムザ染色液で細胞を染色し、生じた
コロニー数を計測する。Ｘ線を照射しない細胞をコント
ロールとし、生存率を測定した。その結果をＥＲin viv
oとして次表に示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体に
よれば、腫瘍細胞内のグルタチオン濃度を低減でき、そ
れにより放射線増感効果を向上することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者西本清一奈良県奈良市朱雀１丁目17番地の20 (72)発明者阿部光幸京都府京都市左京区吉田神楽岡町６番地の３ (72)発明者芝本雄太京都府京都市北区上賀茂南大路町72−23 (72)発明者中池司郎東京都豊島区高田３丁目24−１大正製薬株式会社内 (72)発明者吉沢透大阪府摂津市西一津屋１番１号ダイキン工業株式会社淀川製作所内 (72)発明者下川和弘大阪府摂津市西一津屋１番１号ダイキン工業株式会社淀川製作所内 (72)発明者久永順郷大阪府摂津市西一津屋１番１号ダイキン工業株式会社淀川製作所内 (72)発明者岩井宏之大阪府摂津市西一津屋１番１号ダイキン工業株式会社淀川製作所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式: 【化１】［式中、Ｒは、少なくとも１個の置換または非置換アク
リロイル基を有する置換基を表す。］で示される２−ニ
トロイミダゾール誘導体。
【請求項２】Ｒが、式: −Ａ−(ＮＺＣＯ)ｍ−ＣＸ＝ＣＹ(ＣＯ−ＮＨＲ')ｎ [式中、Ａは、ハロゲン原子または水酸基により置換さ
れていてもよい炭素数１〜５の直鎖または分岐状の飽和
または不飽和炭化水素基; Ｘ、ＹおよびＺは、同一また
は異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数１〜３の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基、水素原
子、または水酸基; Ｒ'は、ハロゲン原子、水酸基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、または炭素数１〜５のアシ
ロキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜５の直鎖ま
たは分岐状の飽和炭化水素基、水素原子、または水酸
基; ｍおよびｎは、０または１を表す。ただし、ｍおよ
びｎが共に０である場合を除く。またｍおよびｎが共に
１である場合には、Ｚと−ＮＨＲ'基が共同で単結合を
形成してもよい。]で示される基である請求項１記載の
２−ニトロイミダゾール誘導体。
【請求項３】請求項１または２記載の２−ニトロイミ
ダゾール誘導体から成る放射線増感剤。