JPH06135958A - Benzocycloheptene derivative and its production - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new compound having excellent bladder contraction suppressing action and useful as an agent for preventing and treating pollakiuria. CONSTITUTION:The compound of formula I (R<1> is H, halogen or lower alkoxy; R<2> and R<3> are H, lower alkyl or lower alkenyl), e.g. cis-5-(2-thienyl)-7- diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol. The compound of formula I can be produced by reacting a carbonyl compound of formula II with a compound of formula III (M is alkali metal or MgX; X is halogen) optionally in the presence of a Lewis acid (e.g. stannic chloride) in a solvent (e.g. ether) under cooling or at room temperature. The compound is effective for the treatment and prevention of urination diseases of the lower urinary tract system (e.g. bladder and urethra) such as pollakiuria, bed-wetting, neurogenic bladder and incontinence of urine.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規ベンゾシクロヘプテ
ン誘導体及びその製法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel benzocycloheptene derivative and a process for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】一昼夜の排尿回数が健康人のそれよりも
多い頻尿患者の治療には、膀胱の反射性収縮を抑制する
ことが有用である。2. Description of the Related Art It is useful to suppress reflex contraction of the bladder for the treatment of frequent urinary patients whose urination frequency is larger than that of healthy people.

【０００３】従来、反射性膀胱収縮抑制作用を有する頻
尿治療剤としては、例えばフラボキセート〔化学名：３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−８−カルボン酸 ２−ピペリジノエチルエス
テル・塩酸塩〕や、塩酸オキシブチニン〔化学名：α−
シクロヘキシル−α−ヒドロキシフェニル酢酸 ４−
（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル・塩酸塩〕
が知られている（メルク・インデックス、第１０版、第
５８７頁、第９９７頁）。Conventionally, as a treatment agent for frequent urination having an action of suppressing reflex bladder contraction, for example, flavoxate [chemical name: 3
-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxylic acid 2-piperidinoethyl ester / hydrochloride] and oxybutynin hydrochloride [chemical name: α-
Cyclohexyl-α-hydroxyphenylacetic acid 4-
(Diethylamino) -2-butynyl ester / hydrochloride]
Are known (Merck Index, 10th edition, pages 587, 997).

【０００４】一方、抗うつ剤の合成中間体として６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル−７−メチル
アミノ（又はジメチルアミノ）−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オールが知られている（特開昭５２−１７
４５５号及び米国特許４，０９１，１１５）。On the other hand, 6, as an intermediate for the synthesis of antidepressants
7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-7-methylamino (or dimethylamino) -5H-benzocyclohepten-5-ol is known (JP-A-52-17).
455 and U.S. Pat. No. 4,091,115).

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、膀胱収縮力
抑制効果を奏し、頻尿予防・治療剤として有用な新規ベ
ンゾシクロヘプテン誘導体を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a novel benzocycloheptene derivative which has a bladder contractile force suppressing effect and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for frequent urination.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]

【０００７】[0007]

【化７】 [Chemical 7]

【０００８】（但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルコキシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基を表
す。）で示されるベンゾシクロヘプテン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。(Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, and R ² and R ³ are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group). A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕の好ましい化合物と
しては、ベンゾシクロヘプテン環の５位チエニル基が２
−チエニル基であり、Ｒ² 及びＲ³ の一方が水素原子又
は低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基又は低
級アルケニル基である化合物があげられる。より好まし
い目的物〔Ｉ〕は、Ｒ¹ がベンゾシクロヘプテン環の３
位に置換している化合物である。更に好ましい目的物
〔Ｉ〕は、Ｒ¹ が水素原子であり、Ｒ² 及びＲ³ の一方
が水素原子又は低級アルキル基であり、他方が低級アル
キル基である化合物であり、とりわけシス体の化合物が
好ましい。The preferred compound of the object [I] of the present invention is a compound in which the 5-position thienyl group of the benzocycloheptene ring is 2
A thienyl group, one of R ² and R ³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other is a lower alkyl group or a lower alkenyl group. A more preferred target [I] is a compound in which R ¹ is a benzocycloheptene ring.
The compound is substituted at the position. More desirable object [I] is a compound in which R ¹ is a hydrogen atom, one of R ² and R ³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other is a lower alkyl group, and particularly a cis compound Is preferred.

【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、
とりわけ、炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基
が、低級アルケニル基としては、炭素数２〜６、とりわ
け、炭素数２〜４のアルケニル基があげられる。又、ハ
ロゲン原子としては、クロロ原子、ブロモ原子、フッ素
原子等があげられる。In the object [I] of the present invention, the lower alkyl group and the lower alkoxy group have 1 to 6 carbon atoms,
Particularly, an alkyl group and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkenyl group include an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and particularly an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms. Examples of the halogen atom include chloro atom, bromo atom, fluorine atom and the like.

【００１１】本発明の目的物〔Ｉ〕は、不斉炭素原子に
基づく、２種の立体異性体もしくは４種の光学異性体及
びそれらの混合物をいずれも含むものである。The object [I] of the present invention includes any of two types of stereoisomers or four types of optical isomers and mixtures thereof based on an asymmetric carbon atom.

【００１２】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕According to the present invention, the object [I] is represented by the general formula [II]

【００１３】[0013]

【化８】 [Chemical 8]

【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボニル化合物またはその塩と一般
式〔ＩＩＩ〕(Where the symbols have the same meanings as described above) and a carbonyl compound or salt thereof and a general formula [III]

【００１５】[0015]

【化９】 [Chemical 9]

【００１６】（但し、Ｍはアルカリ金属または−ＭｇＸ
を表し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示される化合物
とを反応させることにより製造することができる。(However, M is an alkali metal or --MgX
And X represents a halogen atom. ) It can manufacture by reacting with the compound shown by.

【００１７】又、本発明の化合物〔Ｉ〕の内、一般式
〔Ｉ−ａ〕Further, among the compounds [I] of the present invention, a compound represented by the general formula [Ia]

【００１８】[0018]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１９】（但し、Ｒ²²は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を表し、Ｒ³¹は低級アルキル基又
は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ〕(Wherein R ²² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group, R ³¹ represents a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and other symbols have the same meanings as described above). The compound has the general formula [Ib]

【００２０】[0020]

【化１１】 [Chemical 11]

【００２１】（但し、Ｒ²¹は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物をアルキル化又はアル
ケニル化することによっても製造することができる。(Wherein R ²¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and other symbols have the same meanings as described above), and the compound is also produced by alkylating or alkenylating. be able to.

【００２２】化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反
応は、ルイス酸の存在もしくは非存在下、溶媒中で実施
することができる。本反応で用いる化合物〔ＩＩＩ〕に
おいて、Ｍで示されるアルカリ金属としては、リチウム
等が、−ＭｇＸとしては、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ等があ
げられる。又、原料化合物〔ＩＩ〕は、そのまま、また
はその塩のいずれの形でも使用することができ、塩とし
ては例えば有機酸付加塩、無機酸付加塩のいずれも用い
ることができる。ルイス酸としては、塩化第二スズ、ト
リメチルアルミニウム、ｔ−ブトキシジメチルアルミニ
ウム等があげられる。溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン又はこれら溶
媒の混液等があげられる。本反応は、冷却下〜室温、例
えば−７８℃〜２５℃で好適に進行する。また上記反応
において、ルイス酸の存在下ではシス体が、ルイス酸の
非存在下ではトランス体が、それぞれ優先的に得られ
る。The reaction between compound [II] and compound [III] can be carried out in a solvent in the presence or absence of a Lewis acid. In the compound [III] used in this reaction, the alkali metal represented by M includes lithium and the like, and the —MgX includes —MgBr, —MgI and the like. The starting compound [II] can be used as it is or in the form of any salt thereof, and as the salt, for example, an organic acid addition salt or an inorganic acid addition salt can be used. Examples of the Lewis acid include stannic chloride, trimethylaluminum, t-butoxydimethylaluminum and the like. As the solvent, any solvent which does not adversely influence the reaction may be used, and examples thereof include ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, toluene, and mixed solutions of these solvents. This reaction suitably proceeds under cooling to room temperature, for example, −78 ° C. to 25 ° C. In the above reaction, the cis isomer is preferentially obtained in the presence of Lewis acid, and the trans isomer is preferentially obtained in the absence of Lewis acid.

【００２３】又、化合物〔Ｉ−ｂ〕のアルキル化又はア
ルケニル化は、常法に従い、脱酸剤の存在又は非存在下
で、適当な溶媒中又は無溶媒中、化合物〔Ｉ−ｂ〕とア
ルキル化剤又はアルケニル化剤とを反応させることによ
り実施することができる。アルキル化剤としては、低級
アルキルハライド、低級アルキルメタンスルホネート、
低級アルキルトルエンスルホネート、低級アルキル硫酸
エステル等があげられ、アルケニル化剤としては、低級
アルケニルハライド等があげられる。脱酸剤としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、第三級ブト
キシカリウム等のアルカリ金属アルコラート、炭酸ナト
リウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の
炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等の有機アミン、ナトリウム等のアルカリ金
属、リチウムジイソプロピルアミド等の低級アルキル置
換アルカリ金属アミド等があげられる。溶媒としては、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、２−ブタノン
等のケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等が
あげられる。本反応は、冷却下〜加熱下、例えば０℃〜
７０℃で好適に進行する。Alkylation or alkenylation of compound [Ib] can be carried out by a conventional method in the presence or absence of a deoxidizing agent, in a suitable solvent or without solvent, with compound [Ib]. It can be carried out by reacting with an alkylating agent or an alkenylating agent. As the alkylating agent, lower alkyl halide, lower alkyl methanesulfonate,
Examples thereof include lower alkyltoluene sulfonate and lower alkyl sulfate, and examples of the alkenylating agent include lower alkenyl halide. As a deoxidizer,
Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, sodium methylate, sodium ethylate, alkali metal alcoholates such as tertiary butoxy potassium, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate. , Alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, alkali metals such as sodium, and lower alkyl-substituted alkali metal amides such as lithium diisopropylamide. To be As a solvent,
Examples thereof include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, ketone solvents such as acetone and 2-butanone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform and methylene chloride. This reaction is carried out under cooling to heating, for example, at 0 ° C.
Suitably proceeds at 70 ° C.

【００２４】なお、上記反応において、原料化合物〔Ｉ
−ｂ〕として、７−アミノ体（Ｒ²¹＝Ｈ）を用いる場
合、アルキル化剤又はアルケニル化剤の使用量を適宜選
択することにより、当該アミノ基をモノアルキル（又は
アルケニル）アミノ基又はジアルキル（又はアルケニ
ル）アミノ基とすることができる。In the above reaction, the starting compound [I
When a 7-amino compound (R ²¹ = H) is used as -b], the amino group can be converted into a monoalkyl (or alkenyl) amino group or dialkyl group by appropriately selecting the amount of alkylating agent or alkenylating agent used. (Or alkenyl) amino group.

【００２５】又、化合物〔Ｉ−ｂ〕のアルキル化は、還
元的アルキル化によっても実施できる。この還元的アル
キル化は、常法に従い、化合物〔Ｉ−ｂ〕と式：Ｒ⁴ −
ＣＨＯ（但し、Ｒ⁴ は水素原子又はＲ³¹より炭素数が１
つ少ない低級アルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドもしくはそのアセタールとを適当な溶媒中で反応さ
せ、次いで還元剤で還元することにより実施することが
できる。The alkylation of compound [Ib] can also be carried out by reductive alkylation. This reductive alkylation is carried out according to a conventional method using a compound [Ib] and a compound of the formula: R ^4-.
CHO (where, R ⁴ is a carbon number of hydrogen atoms or R ³¹ 1
Is a lower alkyl group. It can be carried out by reacting the aldehyde represented by the formula (1) or its acetal in a suitable solvent and then reducing with a reducing agent.

【００２６】アルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒド等の低級アルキルアルデヒド等があげ
られる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
等があげられる。本反応は、冷却下〜室温、例えば−１
０℃〜２５℃で好適に進行する。As the aldehyde, formaldehyde,
Examples thereof include lower alkyl aldehydes such as acetaldehyde. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, alkali metal borohydride such as lithium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like. Examples of the solvent include methanol, ethanol, tert-butanol and the like. This reaction is performed under cooling to room temperature, for example, -1.
It suitably proceeds at 0 ° C to 25 ° C.

【００２７】また、目的物〔Ｉ〕は、所望により、光学
分割して各々の光学活性体に分割することができる。分
割剤としては、それ自体公知のもの、例えば光学活性マ
ンデル酸、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性Ｎ−
アセチルフェニルアラニン等の光学分割剤を使用でき
る。例えば、（±）−トランス−３−フルオロ−５−
（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−
オールの光学分割は、該化合物と（Ｓ）−（＋）−マン
デル酸とを反応させ、析出物をろ取することにより
（＋）−体を、一方、析出物をろ取後の母液からは、
（Ｒ）−（−）−マンデル酸で同様に処理して（−）−
体を、それぞれ得ることができる。If desired, the desired product [I] can be optically resolved into individual optically active substances. The resolving agent is known per se, for example, optically active mandelic acid, optically active dibenzoyltartaric acid, optically active N-
An optical resolving agent such as acetylphenylalanine can be used. For example, (±) -trans-3-fluoro-5-
(2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,
9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptene-5-
The optical resolution of all was carried out by reacting the compound with (S)-(+)-mandelic acid and collecting the precipitate by filtration to obtain the (+)-form, while the precipitate was collected from the mother liquor after filtration. Is
Similarly treated with (R)-(-)-mandelic acid, (-)-
Each body can be obtained.

【００２８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩及
び酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩があげられる。The object [I] of the present invention can be used in medicinal use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, and acetate, oxalate, fumarate, maleate and benzenesulfonate. The organic acid addition salts of

【００２９】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤の如き
医薬製剤として、適宜使用することができる。The object [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and examples thereof include tablets, capsules, powders and injections. It can be appropriately used as a pharmaceutical preparation.

【００３０】本発明の目的物〔Ｉ〕またはその薬理的に
許容しうる塩の投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、非経口投与の場合には、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ
であるのが好ましい。The dose of the object [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the age, weight, condition of the patient or the degree of disease, but the daily dose is usually oral administration. In the case of, 0.01-10 mg / k
g, 0.001 to 1 mg / kg for parenteral administration
Is preferred.

【００３１】なお、原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば一般
式〔ＩＶ〕The starting compound [II] has, for example, the general formula [IV]

【００３２】[0032]

【化１２】 [Chemical 12]

【００３３】（但し、Ｒ¹ は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物から特開昭５２−１７４５５号
記載の方法に準じて製造することができる。(Wherein R ¹ has the same meaning as described above) can be produced according to the method described in JP-A-52-17455.

【００３４】[0034]

【作用】[Action]

実験例 （摘出ラット膀胱におけるカルバコール収縮の抑制作
用）雌雄ラット（２５０〜４５０ｇ）から膀胱を無傷の
まま周囲の組織から分離、摘出し、Ｔｙｒｏｄｅ液中
（３７℃、９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ 混合ガスを通気）に
懸吊した。膀胱内には０．８ｍｌの生理食塩水を負荷
し、尿道から挿入したガラス細管の他端を圧トランスデ
ューサーに接続して膀胱内圧の変化を測定し、レコーダ
ーで記録した。カルバコール（１×１０^-5Ｍ）を約３０
分間隔で添加して安定した反応が得られることを確認し
た後、カルバコールを適用する５分前に検体を添加し、
収縮抑制作用を調べた。検体投与直前の対照の反応を１
００％として検体処置時の反応を表し、濃度作用曲線を
描いて５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。結果は下記
第１表記載の通りである。Experimental Example (Suppressive effect of carbachol contraction in the isolated rat bladder) The bladder of male and female rats (250 to 450 g) was separated from the surrounding tissues while intact, and excised, and then in Tyrode solution (37 ° C, 95% O ₂ -5% CO 2). ₂ mixed gas was ventilated). The inside of the bladder was loaded with 0.8 ml of physiological saline, and the other end of the glass capillary inserted from the urethra was connected to a pressure transducer to measure changes in the bladder pressure and recorded with a recorder. Carbachol (1 x 10 ^-5 M) about 30
After confirming that a stable reaction was obtained by adding at intervals, add the sample 5 minutes before applying carbachol,
The contraction suppression effect was investigated. Control reaction 1 immediately before sample administration
The reaction at the time of sample treatment was expressed as 00%, and a 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) was obtained by drawing a concentration action curve. The results are shown in Table 1 below.

【００３５】[0035]

【表１】 [Table 1]

【００３６】[0036]

【実施例】【Example】

実施例１ ０．７１４Ｍの２−チエニルリチウム溶液（溶媒；ｎ−
ヘキサン：エーテル＝１：１）２７ｍｌを、氷冷下、７
−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン１．４６ｇのエー
テル１５ｍｌ溶液に１５分間かけて滴下後、同温で２０
分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３
０：１、濃アンモニア水を少量添加）に付し、先に溶出
する分画から溶媒を留去し、残査をｎ−ヘキサンより再
結晶することにより、シス−５−（２−チエニル）−７
−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール０．２９ｇを結
晶として得る。収率：１４．４％ ｍ．ｐ．８５．５−８８℃ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１６８−１７０℃（エタノールから再結晶） 後に溶出する分画を濃縮し、トランス−５−（２−チエ
ニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール１．
２７ｇを油状物として得る。収率：６３．８％ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１９６．５−１９８．５℃（分解）（エタノー
ルから再結晶）。Example 1 0.714 M 2-thienyllithium solution (solvent; n-
27 ml of hexane: ether = 1: 1) was added to 7 ml under ice cooling.
-Diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5
After adding dropwise to a solution of 1.46 g of H-benzocyclohepten-5-one 1.46 g in 15 ml of ether over 15 minutes, 20 at the same temperature was used.
Stir for minutes. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution is added to the reaction solution, extraction is performed with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 3).
Cis-5- (2-thienyl) by subjecting it to 0: 1, adding a small amount of concentrated aqueous ammonia), distilling off the solvent from the fraction eluted earlier, and recrystallizing the residue from n-hexane. -7
-Diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5
0.29 g of H-benzocyclohepten-5-ol is obtained as crystals. Yield: 14.4% m.p. p. 85.5-88 ° C 1/2 fumarate: m. p. The fraction eluted after 168-170 ° C (recrystallized from ethanol) was concentrated to give trans-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene- 5-all 1.
27 g are obtained as an oil. Yield: 63.8% 1/2 fumarate: m.p. p. 196.5-198.5 ° C (decomposed) (recrystallized from ethanol).

【００３７】実施例２〜４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第２表
記載化合物を得る。Examples 2 to 4 The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 2 below.

【００３８】[0038]

【表２】 [Table 2]

【００３９】実施例５ 四塩化スズ０．４１４ｍｌのトルエン１０ｍｌ溶液を−
６５℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、７−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オン０．８０２ｇのトルエン
１０ｍｌ溶液を４０分間かけて滴下後、同温で１．３時
間攪拌する。次いで、同温で、反応液に１．０７Ｍの２
−チエニルリチウム溶液（溶媒；トルエン：エーテル＝
１０：３）１３ｍｌを２０分間かけて滴下し、同温で３
０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
える。メタノールを加え室温で攪拌した後、不溶物をろ
去し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：
１、濃アンモニア水を少量添加）に付すことにより、シ
ス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５−オール０．８２４ｇを油状物として得
る。収率：７５％ フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７７−１７８．５℃（分解）（エタノール−
エーテル混液から再結晶）。Example 5 A solution of 0.414 ml of tin tetrachloride in 10 ml of toluene was added to-
The mixture was cooled to 65 ° C., and a 10 ml solution of 7-tert-butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one 0.802 g in toluene was added dropwise over 40 minutes under an argon atmosphere. Then, the mixture is stirred at the same temperature for 1.3 hours. Then, at the same temperature, 1.07M of 2 was added to the reaction solution.
-Thienyllithium solution (solvent; toluene: ether =
10: 3) 13 ml was added dropwise over 20 minutes, and 3 at the same temperature.
After stirring for 0 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added. After adding methanol and stirring at room temperature, the insoluble matter is filtered off, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 15:
1, a small amount of concentrated aqueous ammonia was added) to give cis-5- (2-thienyl) -7-tert-butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-5. All 0.824 g is obtained as an oil. Yield: 75% Fumarate: m.p. p. 177-178.5 ° C (decomposition) (ethanol-
Recrystallized from ether mixture).

【００４０】実施例６〜８ 対応原料化合物を実施例５と同様に処理して下記第３表
記載化合物を得る。Examples 6 to 8 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 5 to obtain the compounds shown in Table 3 below.

【００４１】[0041]

【表３】 [Table 3]

【００４２】実施例９ ２．０Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（溶媒；ｎ−ヘ
キサン）６．９０ｍｌのトルエン２０ｍｌ溶液に、アル
ゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１．０２ｇ
のトルエン１０ｍｌ溶液を、５〜１０℃で１０分間かけ
て滴下し、同温で３０分間攪拌する。反応液を−６５℃
に冷却し、７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
３．０ｇのトルエン３０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下
し、同温で４０分間攪拌する。次いで、０．６４Ｍの２
−チエニルリチウム溶液（溶媒；トルエン：エーテル＝
１０：３）６５ｍｌを、−６０℃で３０分間かけて滴下
し、同温で３０分間攪拌した後、メタノール及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１、濃アンモニア水を少
量添加）に付し、イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶することにより、シス−５−（２−チエ
ニル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール
２．２５ｇを結晶として得る。収率：５４．２％ ｍ．ｐ．１２１−１２３℃ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．２２８．５−２３０．５℃（分解）（メタノー
ル−エーテル混液から再結晶）。Example 9 A solution of 6.90 ml of 2.0 M trimethylaluminum solution (solvent; n-hexane) in 20 ml of toluene was charged with 1.02 g of tert-butyl alcohol under an argon atmosphere.
10 ml of toluene solution of is added dropwise at 5 to 10 ° C. over 10 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution is -65 ° C
Cooled to 7-isopropylamino-6,7,8,9-
A solution of tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one (3.0 g) in toluene (30 ml) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Then 0.64M 2
-Thienyllithium solution (solvent; toluene: ether =
10: 3) 65 ml was added dropwise at −60 ° C. over 30 minutes, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, methanol and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 20: 1, a small amount of concentrated aqueous ammonia was added), and recrystallized from an isopropyl ether-n-hexane mixed solution to give cis-5- (2- 2.25 g of thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol are obtained as crystals. Yield: 54.2% m.p. p. 121-123 ° C 1/2 fumarate: m. p. 228.5-230.5 ° C (decomposition) (recrystallized from methanol-ether mixed solution).

【００４３】実施例１０ （１）（±）−シス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール３．１５ｇと
（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸３．７６ｇをアセトン
に加熱溶解し、冷却後、析出した結晶をイソプロパノー
ルより再結晶することにより、（＋）−シス−５−（２
−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール・１／２（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩
２．０８ｇを得る。収率：３８．０％ ｍ．ｐ．１５２．５−１５５．５℃（分解） 本品をエーテル−炭酸水素ナトリウム水溶液混液に溶解
し、エーテル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られ
る残査をｎ−ヘキサンより再結晶することにより、
（＋）−シス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール０．９４３ｇを得
る。Example 10 (1) (±) -cis-5- (2-thienyl) -7-te
rt-Butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-
3.15 g of 5H-benzocyclohepten-5-ol and 3.76 g of (-)-L-dibenzoyltartaric acid were dissolved by heating in acetone, and after cooling, the precipitated crystals were recrystallized from isopropanol to give (+) -Cis-5- (2
-Thienyl) -7-tert-butylamino-6,7,
8,9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptene-
2.08 g of 5-ol 1/2 (-)-L-dibenzoyl tartrate is obtained. Yield: 38.0% m.p. p. 152.5-155.5 ° C (decomposition) This product was dissolved in an ether-sodium hydrogen carbonate aqueous solution mixture, the ether layer was washed and dried, the solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized from n-hexane. By doing
(+)-Cis-5- (2-thienyl) -7-tert-
Butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-
0.943 g of benzocyclohepten-5-ol is obtained.

【００４４】ｍ．ｐ．７９−８０．５℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋７４．１°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 本品０．８２８ｇをフマル酸塩とし、エタノール−アセ
トン混液から再結晶することにより、（＋）−シス−５
−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール・フマル酸塩１．１４ｇを結晶とし
て得る。M. p. 79-80.5 ° C. [α] _D ²⁰ + 74.1 ° (c = 1.0, CHCl ₃ ) 0.828 g of this product was used as a fumarate and recrystallized from an ethanol-acetone mixture to give (+) -Cis-5
-(2-thienyl) -7-tert-butylamino-
1.14 g of 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol fumarate is obtained as crystals.

【００４５】ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ ＋４８．９°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。M. p. 164.5-166 ° C. (decomposition) [α] _D ²⁰ + 48.9 ° (c = 1.0, MeOH).

【００４６】（２）（＋）−シス−５−（２−チエニ
ル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オー
ル・（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩を得た母液に、
エーテル−炭酸水素ナトリウム水溶液混液を加え、有機
層を洗浄、乾燥後、溶媒を濃縮し、以下（＋）−Ｄ−ジ
ベンゾイル酒石酸塩で同様の処理をすることにより、
（−）−シス−５−（２−チエニル）−７−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール０．８５３ｇを結晶
として得る。(2) (+)-cis-5- (2-thienyl) -7-tert-butylamino-6,7,8,9-
To the mother liquor from which tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol. (-)-L-dibenzoyl tartrate was obtained,
By adding an ether-sodium hydrogencarbonate aqueous solution mixture, washing and drying the organic layer, the solvent is concentrated, and then the same treatment with (+)-D-dibenzoyltartrate is performed.
(-)-Cis-5- (2-thienyl) -7-tert-
Butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-
0.853 g of benzocyclohepten-5-ol are obtained as crystals.

【００４７】ｍ．ｐ．７９−８０．５℃ 〔α〕_D ²⁰ −７４．９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） フマル酸塩： ｍ．ｐ．１６８−１６９℃（分解）（エタノール−アセ
トン混液から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ −４９．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。M. p. 79-80.5 ° C. [α] ^{_{D 20 -74.9 ° (c = 1.0}} , CHCl 3) fumarate: m. p. 168-169 ° C. (decomposition) (ethanol - recrystallized from acetone mixture) [α] ^{_{D 20 -49.8 ° (c = 1.0}} , MeOH).

【００４８】実施例１１ （１）実施例１０と同様に、（±）−シス−５−（２−
チエニル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オ
ール１．３０ｇとＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン
０．８９３ｇをエタノールに溶解し、エタノール−エー
テル混液より結晶化させ、同溶媒系にて再結晶すること
により、（−）−シス−５−（２−チエニル）−７−イ
ソプロピルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・Ｎ−アセチル
−Ｄ−フェニルアラニン塩０．６９３ｇを得る。収率：
３１．７％ ｍ．ｐ．１９３−１９４．５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ −７６．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（−）−シス−５−（２−チエニル）−７−イソプロピ
ルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オールを得る。Example 11 (1) As in Example 10, (±) -cis-5- (2-
Thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9
-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol 1.30 g and N-acetyl-D-phenylalanine 0.893 g are dissolved in ethanol, crystallized from an ethanol-ether mixture, and recrystallized in the same solvent system. Thereby, (-)-cis-5- (2-thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5
0.693 g of H-benzocyclohepten-5-ol N-acetyl-D-phenylalanine salt is obtained. yield:
31.7% m.p. p. 193-194.5 ° C. (decomposition) [α] _D ²⁰ -76.7 ° (c = 1.0, MeOH) By subjecting this product to the same treatment as in Example 10,
(−)-Cis-5- (2-thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol is obtained.

【００４９】ｍ．ｐ．１０６．５−１０７．５℃（ｎ−
ヘキサンから再結晶） 〔α〕_D ²⁰ −７４．６°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．２１１．５−２１２．５℃（分解）（メタノー
ル−エーテル混液から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ −６３．１°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯ
Ｈ）。M. p. 106.5-107.5 ° C (n-
Recrystallization from hexane) [α] _D ²⁰ -74.6 ° (c = 1.1, CHCl ₃ ) 1/2 fumarate: m.p. p. 211.5-212.5 ° C. (decomposition) (methanol - recrystallized from ether mixture) [α] ^{_{D 20 -63.1 ° (c = 0.50}} , MeO
H).

【００５０】（２）（−）−シス−５−（２−チエニ
ル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン塩を得た母液に、
酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水溶液混液を加え、有
機層を洗浄、乾燥後、溶媒を濃縮し、以下Ｎ−アセチル
−Ｌ−フェニルアラニン０．５５５ｇで同様の処理をす
ることにより、（＋）−シス−５−（２−チエニル）−
７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・Ｎ−ア
セチル−Ｌ−フェニルアラニン塩０．７１６ｇを得る。
収率：３２．７％ ｍ．ｐ．１９３−１９４．５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ ＋７７．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（＋）−シス−５−（２−チエニル）−７−イソプロピ
ルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オールを得る。(2) (-)-cis-5- (2-thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol.
To the mother liquor from which the N-acetyl-D-phenylalanine salt was obtained,
An ethyl acetate-sodium hydrogencarbonate aqueous solution mixture was added, the organic layer was washed and dried, the solvent was concentrated, and the same treatment was then performed with 0.555 g of N-acetyl-L-phenylalanine to obtain (+)-cis-. 5- (2-thienyl)-
0.716 g of 7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol.N-acetyl-L-phenylalanine salt is obtained.
Yield: 32.7% m.p. p. 193-194.5 ° C. (decomposition) [α] _D ²⁰ + 77.7 ° (c = 1.0, MeOH) By subjecting this product to the same treatment as in Example 10,
(+)-Cis-5- (2-thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol is obtained.

【００５１】 ｍ．ｐ．１０７−１０８℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） 〔α〕_D ²⁰ ＋７４．９°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．２１１．５−２１２．５℃（分解）（メタノー
ル−エーテル混液から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ ＋６３．２°（ｃ＝０．５４，ＭｅＯ
Ｈ）。M. p. 107-108 ° C. (recrystallized from n-hexane) [α] _D ²⁰ + 74.9 ° (c = 1.1, CHCl ₃ ) 1/2 fumarate: m.p. p. 211.5-212.5 ° C (decomposition) (recrystallized from a methanol-ether mixed solution) [α] _D ²⁰ + 63.2 ° (c = 0.54, MeO)
H).

【００５２】実施例１２ （１） （±）−トランス−５−（２−チエニル）−７
−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール４．１５ｇと
（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェ
ニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸５．０５ｇを酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチル−エーテル混液から結晶化させ、エタノ
ールから２度再結晶することにより、（＋）−トランス
−５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５−オール・（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ
−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩２．５０ｇを
得る。収率：２７．１％ ｍ．ｐ．１６５．５−１６６．５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ −１５．４°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品に、１０％クエン酸−酢酸エチル混液を加え、室温
で３時間攪拌する。反応液から水層を分取し、炭酸カリ
ウムを加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２０：１、濃アンモニア水を少量添加）に付すことによ
り、（＋）−トランス−５−（２−チエニル）−７−ジ
エチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−オール〔（５Ｓ，７Ｒ）−
体〕を油状物として得る。Example 12 (1) (±) -trans-5- (2-thienyl) -7
-Diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5
4.15 g of H-benzocyclohepten-5-ol and (2R, 3R) -3-[(5-chloro-2-nitrophenyl) thio] -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid 5.05 g was dissolved in ethyl acetate, crystallized from a mixed solution of ethyl acetate-ether, and recrystallized twice from ethanol to give (+)-trans-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,6.
7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol. (2R, 3R) -3-[(5-chloro-2-nitrophenyl) thio] -2-hydroxy-3-
2.50 g of (4-methoxyphenyl) propionate are obtained. Yield: 27.1% m.p. p. 165.5-166.5 ° C (decomposition) [α] _D ²⁰ -15.4 ° (c = 1.0, MeOH) To this product was added a 10% citric acid-ethyl acetate mixed solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To do. The aqueous layer is separated from the reaction solution, potassium carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, the solvent was evaporated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol =
20: 1, a small amount of concentrated aqueous ammonia is added) to give (+)-trans-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-.
Benzocyclohepten-5-ol [(5S, 7R)-
Body] as an oil.

【００５３】 〔α〕_D ²⁰ ＋６４．０°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） フマル酸塩： ｍ．ｐ．１４８．５−１４９．５℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋３７．３°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。[Α] _D ²⁰ + 64.0 ° (c = 1.0, CHCl ₃ ) fumarate: m.p. p. 148.5-149.5 ° C. [α] _D ²⁰ + 37.3 ° (c = 1.0, MeOH).

【００５４】（２） （＋）−トランス−５−（２−チ
エニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール・
（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（５−クロロ−２−ニトロフェ
ニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸塩を得た母液に、１０％クエン酸
−酢酸エチル混液を加え、室温で３時間攪拌する。反応
液から水層を分取し、炭酸カリウムを加え、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査を、以下（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ
−２−ニトロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸３．１９ｇで同
様の処理をすることにより、（−）−トランス−５−
（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−
オール・（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔（５−クロロ−２−ニ
トロフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸塩２．１０ｇを得る。収
率：２２．８％ ｍ．ｐ．１６４．５−１６６℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ ＋１５．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を上記と同様の処理をすることにより、（−）−ト
ランス−５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール〔（５Ｒ，７Ｓ）−体〕を油状物と
して得る。(2) (+)-trans-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol.
To the mother liquor obtained (2R, 3R) -3-[(5-chloro-2-nitrophenyl) thio] -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propionate, 10% citric acid-ethyl acetate. Add the mixture and stir at room temperature for 3 hours. The aqueous layer is separated from the reaction solution, potassium carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the ethyl acetate layer was washed and dried, the solvent was distilled off and the residue was converted into (2S, 3S) -3-[(5-chloro-2-nitrophenyl) thio] -2-hydroxy-3-.
By performing the same treatment with 3.19 g of (4-methoxyphenyl) propionic acid, (-)-trans-5-
(2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,
9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptene-5-
2.10 g of all- (2S, 3S) -3-[(5-chloro-2-nitrophenyl) thio] -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propionate are obtained. Yield: 22.8% m.p. p. 164.5-166 ° C. (decomposition) [α] _D ²⁰ + 15.8 ° (c = 1.0, MeOH) By subjecting this product to the same treatment as above, (-)-trans-5- (2 -Thienyl) -7-diethylamino-
6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol [(5R, 7S) -form] is obtained as an oil.

【００５５】 〔α〕_D ²⁰ −６３．８°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） フマル酸塩： ｍ．ｐ．１４５．０−１４６．５℃ 〔α〕_D ²⁰ −３７．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。[Α] _D ²⁰ -63.8 ° (c = 1.0, CHCl ₃ ) Fumarate: m.p. p. 145.0-146.5 ° C. [α] ^{_{D 20 -37.7 ° (c = 1.0}} , MeOH).

【００５６】実施例１３ （１）実施例１０と同様に、（±）−トランス−３−フ
ルオロ−５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール５９ｇと（Ｓ）−（＋）−マンデル
酸２７．０ｇを酢酸エチルに溶解し、析出する結晶を酢
酸エチルより再結晶することにより、（＋）−トランス
−３−フルオロ−５−（２−チエニル）−７−ジエチル
アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５−オール・（Ｓ）−（＋）−マンデ
ル酸塩２６．１ｇを得る。収率：３０％ ｍ．ｐ．１６８−１７０℃ 〔α〕_D ²⁰ ＋６４．０°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（＋）−トランス−３−フルオロ−５−（２−チエニ
ル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールを油状
物として得る。Example 13 (1) In the same manner as in Example 10, (±) -trans-3-fluoro-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-
59 g of 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol and 27.0 g of (S)-(+)-mandelic acid were dissolved in ethyl acetate, and the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate. By crystallization, (+)-trans-3-fluoro-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol. (S )-(+)-Mandelate salt 26.1 g are obtained. Yield: 30% m. p. 168-170 ° C. [α] _D ²⁰ + 64.0 ° (c = 1.0, MeOH) By subjecting this product to the same treatment as in Example 10,
(+)-Trans-3-fluoro-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol is obtained as an oil.

【００５７】 〔α〕_D ²⁰ ＋６４．０°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７４−１７６℃（分解）（イソプロパノール
から再結晶） 〔α〕_D ²⁰ ＋４５．９°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。[Α] _D ²⁰ + 64.0 ° (c = 1.0, CHCl ₃ ) 1/2 fumarate: m.p. p. 174-176 ° C. (decomposition) (recrystallized from isopropanol) [α] _D ²⁰ + 45.9 ° (c = 1.0, MeOH).

【００５８】（２）（＋）−トランス−３−フルオロ−
５−（２−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オール・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩を得た母液
に、ｎ−ヘキサン−炭酸水素ナトリウム水溶液混液を加
え、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を濃縮し、以下（Ｒ）
−（−）−マンデル酸１５．４ｇで同様の処理をするこ
とにより、（−）−トランス−３−フルオロ−５−（２
−チエニル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オー
ル・（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩３０．９ｇを得る。
収率：３６％ ｍ．ｐ．１６８−１６９℃ 〔α〕_D ²⁰ −６３．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ） 本品を実施例１０と同様の処理をすることにより、
（−）−トランス−３−フルオロ−５−（２−チエニ
ル）−７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールを油状
物として得る。(2) (+)-trans-3-fluoro-
5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,
8,9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptene-
To the mother liquor from which 5-ol. (S)-(+)-mandelate salt was obtained, an n-hexane-sodium hydrogen carbonate aqueous solution mixture was added, the organic layer was washed and dried, and the solvent was concentrated.
By the same treatment with 15.4 g of-(-)-mandelic acid, (-)-trans-3-fluoro-5- (2
-Thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-
30.9 g of tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol. (R)-(-)-mandelate are obtained.
Yield: 36% m. p. 168-169 ° C. [α] ^{_{D 20 -63.8 ° (c = 1.0}} , MeOH) by the same treatment as in Example 10 this product,
(-)-Trans-3-fluoro-5- (2-thienyl) -7-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol is obtained as an oil.

【００５９】 〔α〕_D ²⁰ −６２．９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７４−１７５℃（分解） 〔α〕_D ²⁰ −４６．４°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。[0059] [α] ^{_{D 20 -62.9 ° (c = 1.0}} , CHCl 3) 1/2 fumarate: m. p. 174-175 ° C. (decomposition) [α] ^{_{D 20 -46.4 ° (c = 1.0}} , MeOH).

【００６０】実施例１４ シス−５−（２−チエニル）−７−イソプロピルアミノ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−オール０．２８３ｇのジメチルホルムア
ミド４ｍｌ溶液に、室温で、炭酸カリウム０．３６２ｇ
及び臭化アリル０．１７０ｇを加え、同温で２４時間攪
拌する。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）に付すことにより、シス−５−（２−チエニ
ル）−７−（Ｎ−アリル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール０．３２０ｇを油状物として得る。Example 14 To a solution of 0.283 g of cis-5- (2-thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol in 4 ml of dimethylformamide. , At room temperature, potassium carbonate 0.362g
And 0.170 g of allyl bromide are added, and the mixture is stirred at the same temperature for 24 hours. Then, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed,
After drying, the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 2).
0: 1) to give cis-5- (2-thienyl) -7- (N-allyl-N-isopropylamino)-.
0.320 g of 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol is obtained as an oil.

【００６１】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ⁺ ） ＩＲ^filmν_max （ｃｍ^-1）：３４００，１６７０ １／２フマル酸塩： ｍ．ｐ．１７７．０−１７９．５℃（分解）（エタノー
ル−エーテルから再結晶）。MASS (m / z): 341 (M ⁺ ) IR ^film ν _max (cm ^-1 ): 3400,1670 1/2 fumarate: m.p. p. 177.0-179.5 ° C (decomposition) (recrystallized from ethanol-ether).

【００６２】参考例１ （１）３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン７３．１ｇのエ
ーテル７００ｍｌ溶液に、氷冷下、臭素６８．９ｇを１
時間かけて滴下する。同温で１時間攪拌後、反応液を水
に注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去して、３−フルオロ−６−ブロモ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５−オン１０６．８ｇを油状物として得る。Reference Example 1 (1) 3-Fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-
To a solution of 73.1 g of 5H-benzocyclohepten-5-one in 700 ml of ether was added 18.9 g of 68.9 g of bromine under ice cooling.
Drop over time. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution is poured into water and extracted with ether. After washing and drying the ether layer, the solvent was distilled off to give 3-fluoro-6-bromo-6,6-
106.8 g of 7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-one are obtained as an oil.

【００６３】 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２５８，２５６（Ｍ⁺ ） ＩＲ^neatν_max （ｃｍ^-1）：１６９０。MASS (m / z): 258,256 (M ⁺ ) IR ^neat ν _max (cm ⁻¹ ): 1690.

【００６４】（２）本品１０６．８ｇ、臭化リチウム１
０８．２ｇ、炭酸リチウム１０７．４ｇ及びジメチルホ
ルムアミド１リットルの混合物を１００℃で３時間攪拌
する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、３−フルオロ
−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オン７４．４ｇを油状物として得る。(2) 106.8 g of this product, 1 lithium bromide
A mixture of 08.2 g, 107.4 g of lithium carbonate and 1 liter of dimethylformamide is stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, and then the solvent was distilled off to give 3-fluoro-8,9-dihydro-5H-benzocycloheptene-5.
74.4 g of -one are obtained as an oil.

【００６５】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ⁺ ） ＩＲ^Neatν_max （ｃｍ^-1）：１６４５。MASS (m / z): 176 (M ⁺ ) IR ^Neat ν _max (cm ^-1 ): 1645.

【００６６】（３）本品７４．４ｇ、ジエチルアミン３
７０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物７９．
２ｇの混合物を０℃から室温で１６時間攪拌した後、酢
酸エチルを加え、１０％塩酸で抽出する。水層を酢酸エ
チルで洗浄後、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エ
チル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去して、３−フルオロ−７−ジエチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オン５９．８ｇを油状物として得る。(3) 74.4 g of this product, diethylamine 3
70 ml and p-toluenesulfonic acid monohydrate 79.
After stirring 2 g of the mixture at 0 ° C. to room temperature for 16 hours, ethyl acetate is added and the mixture is extracted with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is washed with ethyl acetate, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed and dried, and then the solvent was distilled off to give 3-fluoro-7-diethylamino-6,7,
8,9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptene-
59.8 g of 5-one are obtained as an oil.

【００６７】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ⁺ ） ＩＲ^Neatν_max （ｃｍ^-1）：１６８０。MASS (m / z): 249 (M ⁺ ) IR ^Neat ν _max (cm ^-1 ): 1680.

【００６８】参考例２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第４表
記載化合物を得る。Reference Examples 2 to 8 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 4 below.

【００６９】[0069]

【表４】 [Table 4]

【００７０】[0070]

【発明の効果】かくして得られた本発明の目的物〔Ｉ〕
またはその薬理的に許容しうる塩は、上述の如く、優れ
た膀胱収縮力抑制効果を奏するため、下部尿路系（膀胱
並びに尿道）の排尿機能に関する疾患、例えば、頻尿、
夜尿症、神経因性膀胱、尿失禁等の治療・予防に使用す
ることができる。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕または
その薬理的に許容しうる塩は、毒性が低く、高い安全性
を有する。例えば、マウスにシス−５−（２−チエニ
ル）−７−イソプロピルアミノ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール５
００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、２日間経過しても
死亡例は観察されなかった。The object of the present invention thus obtained [I]
Alternatively, since the pharmacologically acceptable salt thereof exerts an excellent bladder contractile force suppressing effect, as described above, diseases relating to the urinary function of the lower urinary tract system (bladder and urethra), for example, frequent urination,
It can be used for treatment and prevention of nocturnal enuresis, neurogenic bladder, urinary incontinence, etc. Furthermore, the object [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has low toxicity and high safety. For example, in mice, cis-5- (2-thienyl) -7-isopropylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol-5 is obtained.
When 00 mg / kg was orally administered, no death was observed even after 2 days.

フロントページの続き (72)発明者 野坂 邦雄 埼玉県春日部市道口蛭田124番地２ルネ春 日部５−104Front Page Continuation (72) Inventor Kunio Nosaka 124 No. 2 Echida Michiguchi, Kasukabe City, Saitama Prefecture 2 René Kasukabe 5-104

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
キシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基又は低級アルケニル基を表す。）で示され
るベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容
し得る塩。1. A compound represented by the general formula [I]: (However, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, and R ² and R ³ are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group.) Or a benzocycloheptene derivative thereof. A pharmacologically acceptable salt. 【請求項２】 Ｒ¹ がベンゾシクロヘプテン環の３位に
置換している請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is substituted at the 3-position of the benzocycloheptene ring. 【請求項３】 Ｒ¹ が水素原子であり、Ｒ² 及びＲ³ の
一方が水素原子又は低級アルキル基であり、他方が低級
アルキル基である請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom, one of R ² and R ³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other is a lower alkyl group. 【請求項４】 Ｒ¹ が水素原子であり、Ｒ² 及びＲ³ が
共にエチル基であるか、又は、一方が水素原子で他方が
イソプロピル基である請求項１記載の化合物。4. The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom and R ² and R ³ are both ethyl groups, or one is a hydrogen atom and the other is an isopropyl group. 【請求項５】 シス体である請求項１〜４記載の化合
物。5. The compound according to claim 1, which is a cis isomer. 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
キシ基、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基又は低級アルケニル基を表す。）で示され
るカルボニル化合物またはその塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｍはアルカリ金属または−ＭｇＸを表し、Ｘは
ハロゲン原子を示す。）で示される化合物とを反応さ
せ、所望により、生成物をその薬理的に許容しうる塩と
することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容し
うる塩の製法。6. A compound represented by the general formula [II]: (Provided that R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, and R ² and R ³ are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group) or a salt thereof. Formula [III] (Wherein M represents an alkali metal or —MgX, and X represents a halogen atom), and the product is converted into a pharmacologically acceptable salt thereof, if desired. General formula [I] (However, the symbols have the same meanings as described above.) A process for producing a benzocycloheptene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項７】 ルイス酸の存在下に行うことを特徴とす
る請求項６記載の製法。7. The method according to claim 6, which is carried out in the presence of a Lewis acid. 【請求項８】 一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化５】 （但し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
キシ基、Ｒ²¹は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
ケニル基を表す。）で示される化合物またはその塩を、
アルキル化又はアルケニル化させ、所望により、生成物
をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一
般式〔Ｉ−ａ〕 【化６】 （但し、Ｒ²²は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
ケニル基、Ｒ³¹は低級アルキル基又は低級アルケニル基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れるベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許
容しうる塩の製法。8. A compound represented by the general formula [Ib]: (However, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, and R ²¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group.), Or a salt thereof,
Alkylation or alkenylation and, if desired, the product is converted into its pharmacologically acceptable salt, a compound of the general formula [Ia] embedded image (Wherein R ²² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group, R ³¹ represents a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and other symbols have the same meanings as described above). Alternatively, a method for producing a pharmacologically acceptable salt thereof.