JPH06122669A - ジアミノベンゼン誘導体を含有するホスホリパーゼａ２阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ホスホリパーゼＡ_２阻害剤、抗炎症剤及び抗
膵炎剤として有用なジアミノベンゼン誘導体又はその塩
を提供する。 【構成】 ［上式中、例えばＸ：ＣＳＮＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５，Ｙ：Ｓ
Ｏ_２ＣＨ_３，（Ｚ）_ｎ：５−ＣＦ_３］で表わされるジア
ミノベンゼン誘導体又はその塩、それらの製造方法、そ
れらを含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤、抗炎症剤及
び抗膵炎剤並びに中間体としてのジアミノベンゼン誘導
体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジアミノベンゼン誘導
体を含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】既存の医薬の中でホスホリパーゼＡ_２阻
害活性を主たる作用とするものは余り知られていない。
ジアミノベンゼン誘導体としては、ＵＳＰ３，９２０，
４４４号明細書に２−アセトアミド−４−トリフルオロ
メチルトリフルオロメタンスルホンアニリド及び２−ア
セトアミド−４−メトキシトリフルオロメタンスルホン
アニリドが記載されている。しかしながら、それらの化
合物は除草剤の活性成分であり、また化学構造が異な
る。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ６（５）５９９〜６０１
頁（１９６３年）には１，２−ジクロロベンゼン誘導体
が記載されている。しかしながら、そこにはホスホリパ
ーゼＡ_２阻害活性について何ら記載されていない。本発
明者らは、先に、ジアミノトリフルオロメチルピリジン
誘導体にホスホリパーゼＡ_２阻害活性を見出し、特願平
３−２６４２３５号として特許出願を行った。本発明者
らが更に検討を重ねた結果、意外にも、ジアミノベンゼ
ン誘導体についてホスホリパーゼＡ_２阻害活性を有する
との知見を得、本発明を完成した。

【０００３】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）

【化１２】 〔式中、Ｘは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−Ｃ
Ｗ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基、−Ｃ
Ｗ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基又は−ＳＯ_２Ｒ^１基であり、Ｙは
水素原子、置換されてもよいアルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６
基、−ＣＯＣＯＲ^７基、−ＣＷ^３ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｎ
ＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）
_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−
（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｒ^１、
Ｒ^６及びＲ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭
化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換さ
れてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式
複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、
Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ
いフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
り、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立して、置換されて
もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換され
てもよいベンジル基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ
^１２は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であ
り、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３及びＷ^４は各々独立して、酸素原
子又は硫黄原子であり、ｍは０又は１であり、Ｚはトリ
フルオロメチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基又はア
ルコキシカルボニル基であり、ｎは１〜４の整数であ
り、ｎが２〜４の整数のとき複数のＺは同じであっても
異なってもよい〕で表わされるジアミノベンゼン誘導体
又はその塩を含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤に関す
る。

【０００４】一般式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９に含
まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化
水素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル
基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基
としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、イン
ダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマン
チル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノル
ボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げ
られ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニ
ル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピ
ロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル
基、ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニ
ル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル
基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニ
ル基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオ
キソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル
基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキ
ソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル
基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒド
ロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが
挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニ
ル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル
基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキ
サゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチ
エニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベ
ンズイソオキソゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノ
リニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、
キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキ
ヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げら
れる。

【０００５】Ｙに含まれる置換されてもよいアルキル
基、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９に含まれる置換されてもよい鎖
式炭化水素基、Ｒ^２及びＲ^７に含まれる置換されてもよ
いアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、
Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０に含まれる置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されて
もよいアルキニル基並びにＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ
^１２に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基と
してはハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコ
キシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキ
ルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリー
ル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、
アルキル基で置換されたアミノ基などが挙げられ、それ
らの置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は
１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ以上の場
合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。

【０００６】また、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９に含まれる置換
されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環
式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置
換されてもよい多環式複素環基、Ｒ^２及びＲ^７に含まれ
る置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフ
ェノキシ基、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０に含まれる置換され
てもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル
基及び置換されてもよいベンジル基の置換基としてはハ
ロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ
基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキ
ル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シク
ロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニ
ルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール
チオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、
シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、それら置換基又は
それらの置換基に付随する置換基の数は１ケであっても
２ケ以上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換
基は同一であっても異なってもよい。

【０００７】一般式（Ｉ）中、Ｘ、Ｙ及びＺに含まれる
アルキル基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１
８のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それら
は直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及
びＹに含まれるアルケニル基並びにアルケニル部分とし
ては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロ
ペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、
デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれ
らは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ
及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分と
しては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、
プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル
基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、また
それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含
む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロ
アルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシ
クロアルケニル部分しては、炭素数５〜８のもの、例え
ば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロ
オクテニル基などが挙げられる。更にＸ、Ｙ及びＺに含
まれるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素
原子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリ
ール基並びにアリール部分としては、フェニル基、チエ
ニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾ
チエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙
げられる。

【０００８】一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｘ又
はＹに−ＳＯ_２Ｒ^１基又は−ＳＯ_２Ｒ^９基を含む場合、
塩を形成してもよく、それらの塩としては、医薬上許容
されるものであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミ
ン塩などが挙げられる。また、これらの塩の中で結晶水
をもつものもある。一般式（Ｉ）の化合物中、次のもの
は新規である。

【０００９】（１）一般式（Ｉ−１）

【化１３】 （式中、Ｒ^１′は置換されてもよいシクロアルキル基又
は置換されてもよいシクロアルケニル基であり、Ｒ^９、
Ｚ及びｎは前述の通りである）で表わされる化合物。

【００１０】（２）一般式（Ｉ−２）

【化１４】 （式中、Ｒ^１″及びＲ^９′は各々独立して、置換されて
もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル
基、置換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチ
エニル基又は置換されてもよいピリジル基であり、Ｚ′
はトリフルオロメチル基又はハロゲン原子であり、ｎは
１〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数であるとき複数
のＺ′は同じであっても異なってもよい。但し（１）Ｒ
^１″がアルキル基であるときＲ^９′はパーフルオロアル
キル基でなく、（２）Ｒ^１″及びＲ^９′がいずれも無置
換のフェニル基であるとき（Ｚ′）_ｎは１つの塩素原子
でない）で表わされる化合物（但し２′−ベンゼンスル
ホンアミド−４′，５′−ジクロロスクシンアニリド酸
は除く）。

【００１１】一般式（Ｉ−１）中、Ｒ^１′で表わされる
置換されてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよ
いシクロアルケニル基としては、前述のＲ^１で定義され
たものと同様のものが挙げられるが、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基が好まし
い。

【００１２】一般式（Ｉ−２）中、Ｒ^１″及びＲ^９′で
表わされる置換されてもよいアルキル基、置換されても
よいアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換
されてもよいナフチル基、置換されてもよいフラニル
基、置換されてもよいチエニル基又は置換されてもよい
ピリジル基としては、前述のＲ^１及びＲ^９で定義された
ものと同様のものが挙げられる。一般式（Ｉ−１）の化
合物は、例えば次の反応〔Ａ〕又は〔Ｂ〕のような方法
で製造することができる。

【００１３】反応〔Ａ〕

【化１５】 （式中、Ｒ^１′、Ｒ^９、Ｚ及びｎは前述の通りであり、
Ｈａｌはハロゲン原子である）

【００１４】反応〔Ｂ〕

【化１６】 （式中、Ｒ^１′、Ｒ^９、Ｚ、ｎ及びＨａｌは前述の通り
である） 前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕は通常溶媒の存在下、必要に
より塩基を使用することにより、行なわれる。溶媒とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン
などの芳香族炭化水素類：クロロホルム、四塩化炭素、
塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環状脂肪
族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；ア
セトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル
スルホキシド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。塩基としては無機塩基、有機塩基の
いずれでもよく、無機塩基としては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；無水炭酸カリウム、無水炭酸カルシウムのようなア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物；金属ナトリウム
のようなアルカリ金属などが挙げられ、また有機塩基と
してはピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。

【００１５】前記〔Ａ〕の反応において、ＨＯＯＣ
Ｒ^１′との反応では脱水縮合剤を存在させる必要があ
り、その脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなどが挙げられる。反応温度は通常−３０〜＋１
００℃、望ましくは０〜６０℃、反応時間は通常１〜２
４時間、望ましくは１〜１０時間である。一般式（Ｉ−
２）の化合物は、例えば次の反応〔Ｃ〕又は〔Ｄ〕のよ
うな方法で製造することができる。

【００１６】反応〔Ｃ〕

【化１７】 （式中、Ｒ^１″、Ｒ^９′、Ｚ′、ｎ及びＨａｌは前述の
通りである）

【００１７】反応〔Ｄ〕

【化１８】 （式中、Ｒ^１″、Ｒ^９′、Ｚ′、ｎ及びＨａｌは前述の
通りである） 前記反応〔Ｃ〕及び〔Ｄ〕の反応は、前記反応〔Ａ〕及
び〔Ｂ〕と同様に行なうことができる。一般式（ＩＩ−
１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−
２）で表わされる化合物は、例えば次の反応〔Ｅ〕、
〔Ｆ〕又は〔Ｇ〕のような方法で製造することができ
る。

【００１８】反応〔Ｅ〕

【化１９】 （式中、Ｙ、Ｚ及びｎは前述の通りである）

【００１９】反応〔Ｆ〕

【化２０】 （式中、Ｒ^９、Ｚ及びｎは前述の通りである）

【００２０】反応〔Ｇ〕

【化２１】 （式中、Ｒ^９″は置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアルケニル基である） 前記反応（Ｅ）のアミノ化工程は、通常溶媒の存在下、
必要により塩基を使用することにより、行なわれる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、四塩化
炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環
状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げ
られる。塩基としては前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕で用い
ることのできるものと同様のものでよい。反応温度は通
常−３０〜＋１００℃、反応時間は通常１〜２４時間で
ある。

【００２１】前記反応〔Ｅ〕、〔Ｆ〕又は〔Ｇ〕の還元
工程の還元反応の方法としては、鉄或は亜鉛と共に塩酸
或は酢酸等の酸を用いる方法、水硫化ナトリウム、水硫
化カリウム、硫化ナトリウム、硫化カリウム、ハイドロ
サルファイトナトリウムを用いる方法、パラジウム触媒
或はニッケル触媒等の存在下水素を用いた接触水素添加
による方法等が挙げられる。この還元反応に使用する溶
媒は、還元方法により、任意に選択すればよく、一般的
には、メタノール、エタノール及びプロパノールなどの
アルコール類、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。
反応温度は通常０〜１００℃、反応時間は通常１〜２４
時間である。

【００２２】前記反応〔Ｆ〕又は〔Ｇ〕のスルホニル化
工程は、前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕と同様に行なうこと
ができる。前記反応〔Ｇ〕のニトロ化工程は通常溶媒の
存在下、硝酸若しくは硝酸塩と反応させることにより行
われる。硝酸塩とは、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムな
どであり、溶媒としては、酢酸、無水酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などが挙げられる。反応温度は通常５０〜１２０
℃、反応時間は通常１〜１０時間である。次に、一般式
（Ｉ−１）の化合物の合成例を記載する。

【００２３】合成例１ Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合
物Ｎｏ．１）の合成 （１）メタンスルホンアミド２．５３ｇと４−クロロ−
３−ニトロ−α，α，α−トリフルオロトルエン５．０
ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解させ、さらに
無水炭酸カリウム６．１３ｇを加えた。この混合溶液を
１００℃に加熱し、４時間反応させた。反応終了後、反
応物を水２００ｍｌ、エーテル１００ｍｌ中へ注ぎ込
み、分液した。水層に濃塩酸を加え、ｐＨ＝４に調整し
析出結晶をろ別、乾燥を行い、融点１５５〜１５６℃の
Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
メタンスルホンアミド３．０３ｇを得た。

【００２４】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（２
−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メタンス
ルホンアミド２．５ｇをメタノール５０ｍｌ、酢酸エチ
ル１０ｍｌの混合溶液に溶解させ、これに５％−パラジ
ウム／カーボン０．２５ｇを加え、水素加圧下で一晩か
くはんしながら還元反応を行った。反応終了後、５％−
パラジウム／カーボンをろ別し、溶媒を減圧留去し、得
られた結晶をノルマルヘキサンで洗浄、乾燥し、融点１
２８〜１３０℃のＮ−（２−アミノ−４，トリフルオロ
メチルフェニル）メタンスルホンアミド２．０５ｇを得
た。

【００２５】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（２
−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）メタンス
ルホンアミド０．５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに
溶解させ、氷冷下シクロヘキサンカルボニルクロライド
０．３１ｇを滴下した。滴下後、１時間かくはんし、さ
らに室温で一晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水洗、乾燥し、
酢酸エチルを減圧留去し、得られた結晶をノルマルヘキ
サン／エーテルで洗浄し、融点１４７〜１４８℃の目的
物（化合物Ｎｏ．１）０．６１ｇを得た。

【００２６】合成例２ Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド（化合物Ｎ
ｏ．１２）の合成 （１）４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン６．２ｇ
のテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液中へ、５℃にて粉末
水酸化カリウム４．２ｇを加え、続いて、メタンスルホ
ニルクロライド４．１ｇを２０分間を要して滴下した
後、室温で一晩攪はんした。反応終了後、トルエン２０
０ｍｌ、水３００ｍｌを加えて振った後、水溶物を濾別
し、水層を氷冷下３５％塩酸水を用いて酸性にして、析
出した結晶を濾過、乾燥して融点１６２〜１６４℃のＮ
−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−メタン
スルホンアミド０．４０ｇを得た。

【００２７】（２）ハイドロサルファイトナトリウム
２．５ｇの水２０ｍｌ溶液中へ氷冷下、前記工程（１）
で得たＮ−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）
−メタンスルホンアミド０．３５ｇのテトラヒドロフラ
ン５ｍ１溶液を滴下した後、１時間室温で反応させた。
反応液に食塩を加えて飽和させ、テトラヒドロフランを
加えて抽出した。再度、飽和食塩水で洗った後、抽出層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、テトラヒド
ロフランを留去し、得られたパウダーをカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（塩化メチレン：酢酸エチ
ル≒５０：１）を用いて融点１７１〜１７４℃のＮ−
（２−アミノー４，５−ジクロロフェニル）−メタンス
ルホンアミド０．１１ｇを得た。

【００２８】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（２
−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−メタンスルホ
ンアミド８０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液へ、
室温下７０ｍｇのシクロヘキサンカルボニルクロライド
を滴下した後、３時間反応させた。減圧下、テトラヒド
ロフランを留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄、乾
燥して、融点１６４〜１６５℃の目的物（化合物Ｎｏ．
１２）９０ｍｇを得た。

【００２９】合成例３ Ｎ−（２−メチルスルホニルア
ミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキ
サンカルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０）の合成 （１）２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン１
０．３ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液中へ、室
温下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１１．０ｇ
を添加した後、一晩加熱還流下に反応させた。放冷後、
３００ｍｌの酢酸エチルに抽出させ、飽和食塩水で２回
洗浄した後、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢
酸エチルを減圧留去し、得られたパウダーをカラムクロ
マトグラフィーに付した。展開溶媒（塩化メチレン：酢
酸エチル≒２：１）を用いて、融点１３０〜１３２℃の
Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−シクロヘキサンカルボキサミド１５．０ｇを得た。

【００３０】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（２
−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−シクロ
ヘキサンカルボキサミド３．０ｇをメタノール９０ｍｌ
に溶解させ、これに５％パラジウム／カーボン０．３ｇ
を加え、水素加圧下で一晩攪はんしながら還元反応を行
った。反応終了後、５％パラジウム／カーボンを濾別
し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をカラムクロマト
グラフィーに付し、塩化メチレンを用いて融点２１０〜
２１０．５℃のＮ−（２−アミノ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド１．０
ｇを得た。

【００３１】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（２
−アミノー４−トリフルオロメチルフェニル）−シクロ
ヘキサンカルボキサミド０．８０ｇのテトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ溶液中へトリエチルアミン０．３１ｇを加
え、−２℃下、メタンスルホニルクロライドを５分間を
要して滴下した。さらに氷冷下で１時間攪拌した後、酢
酸エチルで抽出し、２回水洗後、乾燥し、減圧下、酢酸
エチルを留去して得たパウダーをカラムクロマトグラフ
ィーに付した。展開溶媒（ヘキサン：塩化メチレン≒
２：１）を用いて得た結晶０．３５ｇのうち、０．１５
ｇの無水メタノール１０ｍｌ溶液中へ、室温下水酸化カ
リウム４０ｍｇの無水メタノール２０ｍｌ溶液を添加し
た後、１時間攪はんした。反応終了後、大半のメタノー
ルを減圧留去し、水１００ｍｌとトルエン３０ｍｌを加
えてよく振った。水層を分取し、氷冷下３５％塩酸水を
用いて酸性にし、析出した結晶を濾過、乾燥して融点１
４８．５〜１５０℃の目的物（化合物Ｎｏ．１０）０．
１０ｇを得た。

【００３２】一般式（Ｉ−１）の化合物の代表的具体例
を表１及び表２に、一般式（Ｉ−２）の化合物の代表的
具体例を表３に、また、一般式（Ｉ）で表わされる化合
物であって、前記一般式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）に含
まれないものを表４及び表５にそれぞれ記載する。な
お、（Ｚ）_ｎが５−ＣＦ_３の場合の５−はベンゼン環に
おける置換位置が５位であることを表わす。同様に３，
４，５−Ｆ_３の場合はベンゼン環の３位、４位及び５位
にそれぞれ弗素原子が置換することを表わす。また、Ｐ
ｈはフェニル基を表わし、Ｐｈに続く（ ）はフェニル
基の置換基及び置換位置をそれぞれ表わす。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】前記一般式（Ｉ）で表わされるジアミノベ
ンゼン誘導体又はその塩（以下単にジアミノベンゼン誘
導体と略称）は、ホスホリパーゼＡ_２阻害剤、抗炎症剤
又は抗膵炎剤の有効成分として有用である。ホスホリパ
ーゼＡ_２は体内の様々な組織或は細胞から検出される。
血小板や炎症細胞中でホスホリパーゼＡ_２は、刺激によ
り分泌或は活性化され、血小板活性化因子（ＰＡＦ）や
アラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すると言われてい
る。アラキドン酸の代謝産物は種々の病態、例えば、リ
ューマチ様関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾
癬及び関連する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギー
鼻炎、アレルギー気管支喘息のような鼻・気管支気道障
害症状；アレルギー結膜炎のような即時過敏性反応など
に密接に関連していることが明らかになっている。一
方、膵臓から分泌されるホスホリパーゼＡ_２は腸内で活
性化されて消化作用を発揮するが、一旦膵内で活性化さ
れると膵炎を発症する要因の一つと考えられている。ジ
アミノベンゼン誘導体は、ホスホリパーゼＡ_２を阻害す
ることにより、前述のような炎症症状、鼻・気管支気道
障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホスホリパーゼ
Ａ_２に関連する病態の治療に有効であり、抗炎症剤、気
管支喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗膵炎剤、抗腎炎
剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能である。膵炎に
対する効果に関しては、ジアミノベンゼン誘導体は、蛋
白分解酵素阻害剤、例えばメシル酸ナファモスタット、
メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタットのような
他の薬剤と併用することでより有効となることが期待で
きる。

【００３９】ジアミノベンゼン誘導体は特に抗炎症剤及
び／又は抗膵炎剤として使用されるのが望ましい。 試験例１ （ホスホリパーゼＡ_２阻害作用、Ａ法） （１）基質の調製 卵製レシチン（和光純薬製）１０ｍｇに、グリセリン１
ｍｌ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）〔ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ナカライテス
ク（株）製）を塩酸でｐＨ７．５に調整）２ｍｌ、１５
０ｍＭ塩化カルシウム溶液（塩化カルシウムを５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌ及び
０．０５％トリトン−Ｘ１００（ナカライテスク（株）
製）溶液（トリトン−Ｘ１００を５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌを加え、メノウ乳鉢
にて分散させるか、超音波細胞破砕機（ヒート・システ
ムス−ウルトラソニック・インク製モデルＷ−２２５）
にて５分間（３０Ｗ）分散させたものを基質とした。

【００４０】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ_２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。 （３）ホスホリパーゼＡ_２活性の測定 ９６穴カルチャープレート（平底・住友ベークライトメ
ディカル社）に、基質４０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後そこに５０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液５００μｌを加えた溶液のうち５
μｌ及び２０μｇ／ｍｌの酵素液（酵素を５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液に希釈して調製）５μｌを加え、３７℃
で３０分間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪
酸量をＡＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−
アシルＣｏＡオキシターゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テスト
ワコー（和光純薬製）のキットを使用〕により測定し
た。比色定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオ
ラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０
ｎｍの波長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ_２
最終濃度を２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ及び０．５μｇ
／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化合物無添加）を
行ない、ホスホリパーゼＡ_２量に対する遊離脂肪酸量を
プロットした。被検化合物添加時の遊離脂肪酸量から検
量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ_２量を求め、以
下の式により、被検化合物の酵素阻害率を算出した。そ
の結果を表６に示す。 酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添加時の遊離脂
肪酸量から検量線に基いて求めた見かけのホスホリパー
ゼＡ_２量／実際に添加したホスホリパーゼＡ_２量）〕×
１００

【表６】

【００４１】試験例２ （ホスホリパーゼＡ_２阻害作用、Ｂ法） （１）基質の調製 ジパルミトイルホスファチジルコリン（日油リボソーム
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、攪拌下に溶解
したものを基質とした。

【００４２】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ_２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山の内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。

【００４３】（３）ホスホリパーゼＡ_２活性の測定 ９６穴カルチャープレートに、塩化カルシウム、牛血清
アルブミン（シグマ製）及びトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ及
び１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに２０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌを加えた溶液のう
ち５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ／
ｍｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１００
ｍＭトリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）に溶解したも
の〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分間
反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡＣ
Ｓ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−アシルＣｏ
Ａオキシダーゼ）法（ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー（和
光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色定量
はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モデル
２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波長に
より行なった。別途、ホスホリパーゼＡ_２最終濃度を１
μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ及
び０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化
合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ_２量に対する
遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加時の遊離
脂肪酸量から検量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ
_２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵素阻害率
を算出した。その結果を表７に示す。 酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添加時の遊離脂
肪酸量から検量線に基いて求めた見かけのホスホリパー
ゼＡ_２量／実際に添加したホスホリパーゼＡ_２量）〕×
１００

【００４４】

【表７】

【００４５】試験例３ （カラゲナン足蹠浮腫抑制作用）ウイスター系雄性ラッ
ト（体重１００ｇ前後）を用い、１群５匹とした。被検
化合物をツウィーン８０〔ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート（ナカライテスク（株）製）〕に混和
し、そこに蒸留水を加え、２％ツウィーン８０懸濁液と
するか又は塩として水に溶解させたものを被検化合物が
２５ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。１時間後、
生理食塩水に溶解した１％λ−カラゲナン溶液０．１ｍ
ｌをラットの右後肢足蹠皮下に注射し、起炎した。３時
間後、足蹠容積測定装置（ウゴバシレ社製）を用いて足
蹠容積を測定し、起炎前値との差から求めた腫脹容積か
ら下記式により抑制率を算出し、表８の結果を得た。

【００４６】抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投与群
平均腫脹容積／対照群平均腫脹容積）〕×１００

【００４７】

【表８】

【００４８】試験例４ （急性毒性） 投与ルート・経口 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を用い、１群
５匹とした。被検化合物をＮａ塩として、生理食塩水或
いは５％グルコース水溶液に溶かし、０．１ｍｌ／１０
ｇ体重の割合で経口投与を行った。投与後１週間にわた
り、死亡数／試験数を求め５０％致死量ＬＤ_５０（ｍｇ
／ｋｇ）を推定し、表９の結果を得た。

【００４９】

【表９】

【００５０】試験例５ （急性膵炎に対する効果）Ｃｒｊ−ＣＤ系雄性ラットを
用い、１群３匹とした。ラットに全身吸入麻酔器（モデ
ルＥＭ−２及びフローセン専用気化器Ｆ型）を使用し
て、ハロタン（ヘキストジャパン（株）製）および亜酸
化窒素（住友精化（株）製）麻酔下で、十二指腸盲管法
に従って手術し、急性膵炎モデルを作成した。各薬剤
（Ｎａ塩に変換して試験に供した）は０．４ｍｌ／１０
０ｇ〜０．６ｍｌ／１００ｇの割合で尾静脈内に、毎分
０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコンＡＡＩＩプロ
ポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニコン（株）
製）を使用して連続投与するかあるいは急速に投与し
た。非投与のものを対照群とし、化合物投与群は手術終
了６時間後に病理解剖学的検査を実施した。膵臓病変中
の点状出血病変、斑状出血病変、膵実質壊死及び腹腔内
脂肪系組織壊死の四項目について、それぞれの病変の程
度及び範囲に応じて０、０．５、１、２、３の５段階
（重篤なものを３とする）に点数化した。全項目の総和
を膵炎病変点数とした。下記の計算式により膵炎抑制率
（％）を求め、表１０の結果を得た。

【００５１】膵炎抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投
与群の膵炎病変点数／対照群の膵炎病変点数）〕×１０
０

【００５２】

【表１０】

【００５３】ジアミノベンゼン誘導体を前記ホスホリパ
ーゼＡ_２に関連する病態の治療のために投与する場合
は、単独或は薬理的に許容される担体などと混合して、
経口的又は非経口的な使用に適した製剤組成物、例え
ば、錠剤、粉末包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、
軟膏、吸入剤、坐剤等の形態で投与される。経口的使用
に適した製剤としては例えば錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、トローチのような固型組成物；シロップ懸
濁液のような液状組成物等が挙げられる。錠剤、カプセ
ル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成物
は、微結晶セルロース、アラビアゴム、トラガントゴ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのようなバインダ
ー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロースのような
賦形剤；アルギン酸、コーンスターチ、カルボキシメチ
ルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウ
ム、軽質無水珪酸、コロイド２酸化ケイ素のような潤滑
剤；スクロースのような甘味剤；ペパーミント、サリチ
ル酸メチルのようなフレーバー剤などを含有できる。シ
ロップ、懸濁液のような液状組成物は、ソルビトール、
ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、落花生油のような植物油、レシチンのような乳化
剤、その他必要があれば、甘味剤、保存剤、着色剤及び
フレーバー剤などを含有でき、これらは、乾燥製剤とし
ても提供できる。これらの製剤は、有効成分化合物を１
〜９５重量％含むことが望ましい。

【００５４】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医薬上許容しうる油又は液体の混合
物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医薬上許容される緩衝液又は浸透圧調節の
ための試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化
合物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。局所的又
は経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟
膏、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、ジアミノベ
ンゼン誘導体自体又は医薬上許容される不活性担体とと
もにエアゾル又はネプライザー用の溶液に溶解させるか
或は吸入用微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入
用微粉末の場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは
１０ミクロン以下である。またこれら吸入剤として使用
する場合、必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤
と併用することも可能である。

【００５５】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。坐剤は、当業
界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリ
コール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド
等を含有してもよい。坐剤は、有効成分化合物を１〜９
５重量％含むことが望ましい。前記経口的、非経口的、
局所的又は経直腸的な使用に適した製剤組成物は、公知
の方法により、患者に投与後、活性成分が急速に放出さ
れるように、徐放的に放出されるように、或は遅れて放
出されるように製剤化することができる。

【００５６】ジアミノベンゼン誘導体の投与量は化合物
の種類、投与方法、患者又は被処理動物の状況などに応
じて変わることは勿論であり、一定の条件の下における
適量と投与回数は専門医の判断によって決定されなけれ
ばならないが、成人１日当たり、約０．０１ｇ〜約１０
ｇ、好ましくは約０．０５ｇ〜約５ｇを投与するのが通
常であろう。また前記吸入法における１回当たりのジア
ミノベンゼン誘導体の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１
００ｍｇが望ましい。次に本発明のホスホリパーゼＡ_２
阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤の具体的製剤例を挙げ
る。

【００５７】 製剤例１（錠剤） （１）化合物Ｎｏ．１ ２００ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。

【００５８】 製剤例２（散剤・細粒剤） （１）化合物Ｎｏ．１ ２００ｍｇ （２）シュガーエステル（第一工業：ＤＫエステルＦ−１６０）１８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ：デカグリーンＩ−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ

【００５９】上記（１）を上記（３）が５％となる水溶
液中で湿式粉砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加
し、これを凍結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕
し、上記（４）と混和する。以上を散剤或は細粒剤とす
る。またこれらをカプセルに封入し、カプセル剤とする
ことも可能である。

【００６０】 製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）化合物Ｎｏ．６５ Ｎａ塩 ２５０ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。

【００６１】 製剤例４（注射剤） （１）化合物Ｎｏ．６５ Ｎａ塩 １ｇ （２）ブドウ糖 １０ｇ （３）注射用蒸留水 ２００ｍｌ 以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の調製法に従って
注射剤とする。

【００６２】 製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）化合物Ｎｏ．６５ Ｎａ塩 ５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリンアルコール ２２ｇ （４）プロピレングリコール １２ｇ （５）ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/11 7419−4Ｈ 311/14 7419−4Ｈ 311/21 7419−4Ｈ (72)発明者 木村 博彦 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 久米 隆志 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中山 仁志 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−Ｃ
   Ｗ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基、−Ｃ
   Ｗ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基又は−ＳＯ_２Ｒ^１基であり、Ｙは
   水素原子、置換されてもよいアルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６
   基、−ＣＯＣＯＲ^７基、−ＣＷ^３ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｎ
   ＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）
   _ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−
   （ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｒ^１、
   Ｒ^６及びＲ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭
   化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換さ
   れてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式
   複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、
   Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換されてもよいアルキ
   ル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ
   いフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
   り、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立して、置換されて
   もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
   換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロ
   アルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換され
   てもよいベンジル基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ
   ^１２は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であ
   り、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３及びＷ^４は各々独立して、酸素原
   子又は硫黄原子であり、ｍは０又は１であり、Ｚはトリ
   フルオロメチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基又はア
   ルコキシカルボニル基であり、ｎは１〜４の整数であ
   り、ｎが２〜４の整数のとき複数のＺは同じであっても
   異なってもよい〕で表わされるジアミノベンゼン誘導体
   又はその塩を含有することを特徴とするホスホリパーゼ
   Ａ_２阻害剤。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−１） 【化２】 （式中、Ｒ^１′は置換されてもよいシクロアルキル基又
   は置換されてもよいシクロアルケニル基であり、Ｒ^９は
   置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単
   環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、
   置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい
   多環式複素環基であり、Ｚはトリフルオロメチル基、ハ
   ロゲン原子、アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基
   であり、ｎは１〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数の
   とき複数のＺは同じであっても異なってもよい〕で表わ
   されるジアミノベンゼン誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ−２） 【化３】 （式中、Ｒ^１″及びＲ^９′は各々独立して、置換されて
   もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
   換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル
   基、置換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチ
   エニル基又は置換されてもよいピリジル基であり、Ｚ′
   はトリフルオロメチル基又はハロゲン原子であり、ｎは
   １〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数であるとき複数
   のＺ′は同じであっても異なってもよい。但し（１）Ｒ
   ^１″がアルキル基であるときＲ^９′はパーフルオロアル
   キル基でなく、（２）Ｒ^１″及びＲ^９′がいずれも無置
   換のフェニル基であるとき（Ｚ′）_ｎは１つの塩素原子
   でない）で表わされるジアミノベンゼン誘導体又はその
   塩（但し２′−ベンゼンスルホンアミド−４′，５′−
   ジクロロスクシンアニリド酸は除く）。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ−１） 【化４】 （式中、Ｒ^１′は置換されてもよいシクロアルキル基又
   は置換されてもよいシクロアルケニル基であり、Ｒ^９は
   置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単
   環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、
   置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい
   多環式複素環基であり、Ｚはトリフルオロメチル基、ハ
   ロゲン原子、アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基
   であり、ｎは１〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数の
   とき複数のＺは同じであっても異なってもよい〕で表わ
   されるジアミノベンゼン誘導体又はその塩を製造する方
   法であって、一般式（ＩＩ−１） 【化５】 （式中、Ｒ^９、Ｚ及びｎは前述の通りである）で表わさ
   れる化合物と一般式Ｒ^１′ＣＯ−Ｈａｌ（式中、Ｒ^１′
   は前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で
   表わされる化合物、一般式Ｒ^１′ＣＯＯＨ（式中、
   Ｒ^１′は前述の通りである）で表わされる化合物又は一
   般式（Ｒ^１′ＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ^１′は前述の通りで
   ある）で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
   する前記ジアミノベンゼン誘導体又はその塩の製造方
   法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ−１） 【化６】 （式中、Ｒ^１′は置換されてもよいシクロアルキル基又
   は置換されてもよいシクロアルケニル基であり、Ｒ^９は
   置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単
   環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、
   置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい
   多環式複素環基であり、Ｚはトリフルオロメチル基、ハ
   ロゲン原子、アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基
   であり、ｎは１〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数の
   とき複数のＺは同じであっても異なってもよい〕で表わ
   されるジアミノベンゼン誘導体又はその塩を製造する方
   法であって、一般式（ＩＩＩ−１） 【化７】 （式中、Ｒ^１′、Ｚ及びｎは前述の通りである）で表わ
   される化合物と一般式Ｒ^９ＳＯ_２−Ｈａｌ（式中、Ｒ^９
   は前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で
   表わされる化合物とを反応させることを特徴とする前記
   ジアミノベンゼン誘導体又はその塩の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ−２） 【化８】 （式中、Ｒ^１″及びＲ^９′は各々独立して、置換されて
   もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
   換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル
   基、置換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチ
   エニル基又は置換されてもよいピリジル基であり、Ｚ′
   はトリフルオロメチル基又はハロゲン原子であり、ｎは
   １〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数であるとき複数
   のＺ′は同じであっても異なってもよい。但し（１）Ｒ
   ^１″がアルキル基であるときＲ^９′はパーフルオロアル
   キル基でなく、（２）Ｒ^１″及びＲ^９′がいずれも無置
   換のフェニル基であるとき（Ｚ′）_ｎは１つの塩素原子
   でない）で表わされるジアミノベンゼン誘導体又はその
   塩（但し２′−ベンゼンスルホンアミド−４′，５′−
   ジクロロスクシンアニリド酸は除く）を製造する方法で
   あって、一般式（ＩＩ−２） 【化９】 （式中、Ｒ^９′、Ｚ′及びｎは前述の通りである）で表
   わされる化合物と一般式Ｒ^１″ＣＯ−Ｈａｌ（式中、Ｒ
   ^１″は前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子であ
   る）で表わされる化合物、一般式Ｒ^１″ＣＯＯＨ（式
   中、Ｒ^１″は前述の通りである）で表わされる化合物又
   は一般式（Ｒ^１″ＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ^１″は前述の通
   りである）で表わされる化合物とを反応させることを特
   徴とする前記ジアミノベンゼン誘導体又はその塩の製造
   方法。
7. 【請求項７】 一般式（Ｉ−２） 【化１０】 （式中、Ｒ^１″及びＲ^９′は各々独立して、置換されて
   もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
   換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル
   基、置換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチ
   エニル基又は置換されてもよいピリジル基であり、Ｚ′
   はトリフルオロメチル基又はハロゲン原子であり、ｎは
   １〜４の整数であり、ｎが２〜４の整数であるとき複数
   のＺ′は同じであっても異なってもよい。但し（１）Ｒ
   ^１″がアルキル基であるときＲ^９′はパーフルオロアル
   キル基でなく、（２）Ｒ^１″及びＲ^９′がいずれも無置
   換のフェニル基であるとき（Ｚ′）_ｎは１つの塩素原子
   でない）で表わされるジアミノベンゼン誘導体又はその
   塩（但し２′−ベンゼンスルホンアミド−４′，５′−
   ジクロロスクシンアニリド酸は除く）を製造する方法で
   あって、一般式（ＩＩＩ−２） 【化１１】 （式中、Ｒ^１″、Ｚ′及びｎは前述の通りである）で表
   わされる化合物と一般式Ｒ^９′ＳＯ_２−Ｈａｌ（式中、
   Ｒ^９′は前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子であ
   る）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
   る前記ジアミノベンゼン誘導体又はその塩の製造方法。