JPH06107631A - Production of n-maleoylphenylalanine alkyl ester - Google Patents
Production of n-maleoylphenylalanine alkyl esterInfo
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- JPH06107631A JPH06107631A JP4279237A JP27923792A JPH06107631A JP H06107631 A JPH06107631 A JP H06107631A JP 4279237 A JP4279237 A JP 4279237A JP 27923792 A JP27923792 A JP 27923792A JP H06107631 A JPH06107631 A JP H06107631A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−マレオイルフェニ
ルアラニンアルキルエステルの製造方法に関し、さらに
詳細にはアスパルテ−ム前駆体として有用なＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法に関
する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing N-maleoylphenylalanine alkyl ester, and more particularly to a method for producing N-maleoylphenylalanine alkyl ester useful as an aspartame precursor.
【０００２】[0002]
【従来の技術】アスパルテ−ムの構造はα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルである。
アスパルテ−ムはダイエット用の人工甘味料として知ら
れており、近年その需要は急速に伸びてきている。The structure of aspartame is α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester.
Aspartame is known as an artificial sweetener for diet, and the demand for it has been increasing rapidly in recent years.
【０００３】しかし、需要が伸び続けているにもかかわ
らず、従来の製造法は生産効率が低い等、未だ充分でな
い。アスパルテ−ムはジペプチドであることから、従来
ではＬ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの縮合を基本として製造されている。しかし、
この場合Ｌ−アスパラギン酸への選択的な保護基の導入
と縮合後の保護基の除去を必要とし、製造コストが高く
なる原因となっている。However, even though demand continues to grow, conventional manufacturing methods are still insufficient, such as low production efficiency. Since aspartame is a dipeptide, it has been conventionally produced based on the condensation of L-aspartic acid and L-phenylalanine methyl ester. But,
In this case, it is necessary to selectively introduce a protecting group into L-aspartic acid and remove the protecting group after condensation, which is a cause of increasing the production cost.
【０００４】そこで、このような保護されたアミノ酸誘
導体の縮合を用いないアスパルテ−ム製造法の開発が望
まれている。Therefore, it has been desired to develop a method for producing aspartame that does not use the condensation of such protected amino acid derivative.
【０００５】一方、Ｎ−マレオイルフェニルアラニンア
ルキルエステルはアミノ酸誘導体の縮合によらないアス
パルテ−ム製造の重要な前駆体として考えられるが、こ
れまで高収率で合成する方法は知られていない。例え
ば、ジャ−ナルオブマクロモレキュ−ルサイエンス，ケ
ミストリ−，Ａ１１巻 ４９１−５０６頁（１９７７
年）ではＮ−カルボエトキシマレイミドとフェニルアラ
ニンメチルエステルから得られるマレジアミドの熱分解
によって生成することが記載されているが、収率は１０
％に満たさない。On the other hand, N-maleoylphenylalanine alkyl ester is considered as an important precursor for the production of aspartame without condensation of amino acid derivatives, but no method for synthesizing it in high yield has been known so far. For example, Journal of Macromolecule Science, Chemistry, Vol. A11, pp. 491-506 (1977).
(Year), it is described that it is produced by thermal decomposition of malediamide obtained from N-carbethoxymaleimide and phenylalanine methyl ester, but the yield is 10
% Is not satisfied.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アミ
ノ酸誘導体の縮合によらないアスパルテ−ム製造のため
の前駆体として用いられるＮ−マレオイルフェニルアラ
ニンアルキルエステルを高収率で得る方法を提供するこ
とにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a method for obtaining a high yield of N-maleoylphenylalanine alkyl ester used as a precursor for the production of aspartame without condensation of amino acid derivatives. To do.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を行った結果、Ｎ−〔（Ｚ）−
３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フェニルアラ
ニンアルキルエステルを原料として用いることにより、
効率よくＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルを製造することができることを見い出し本発明を完
成するに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies for solving the above problems, the present inventors have found that N-[(Z)-
3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester is used as a raw material,
It was found that the N-maleoylphenylalanine alkyl ester can be efficiently produced, and the present invention has been completed.
【０００８】すなわち本発明は下記一般式化３That is, the present invention is represented by the following general formula 3
【０００９】[0009]
【化３】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フ
ェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒の存在下、イ
ミド化することを特徴とする、下記一般式化４[Chemical 3] (In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2
Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) Represented by N-
[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester is imidized in the presence of an acid catalyst.
【００１０】[0010]
【化４】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルの製造方法である。[Chemical 4] (In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.) A method for producing an N-maleoylphenylalanine alkyl ester represented by the formula.
【００１１】ここで得られるＮ−マレオイルフェニルア
ラニンアルキルエステルは、アンモニアの付加により高
収率、高選択的にＮ−（アミノスクシニル）フェニルア
ラニンアルキルエステルへ変換することができ、さらに
このＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキ
ルエステルは公知の方法（ヨ−ロッパ特許第２９７５６
０号公報参照）によりアスパルテ−ム誘導体へ変換する
ことができる。The N-maleoylphenylalanine alkyl ester obtained here can be converted into an N- (aminosuccinyl) phenylalanine alkyl ester in a high yield and with high selectivity by addition of ammonia. Succinyl) phenylalanine alkyl ester can be prepared by known methods (European Patent No. 29756).
It can be converted to an aspartame derivative by the method described in JP-A No. 0).
【００１２】以下に本発明を詳細に説明する。The present invention will be described in detail below.
【００１３】一般式化３で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−
アルコキシカルボニルアクリロイル〕フェニルアラニン
アルキルエステル中のＲ１は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示すが、こ
れらＲ１及びＲ２の炭素数１〜６のアルキル基としては
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、特にメチル
基であるものがアスパルテ−ム製造において好ましく用
いられる。また、フェニルアラニン部分の立体は、Ｌ
体、Ｄ体、及びＤＬ体のいずれかを有することができ
る。N-[(Z) -3-represented by the general formula 3
Alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and these R 1 and R 2 have 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, and the like, and a methyl group is particularly preferable. Those are preferably used in aspartame production. Also, the steric structure of the phenylalanine part is L
It can have any of a body, a D body, and a DL body.
【００１４】従って、Ｎ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカ
ルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキルエス
テルの具体例としては、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカ
ルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアク
リロイル〕−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ
−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕−
ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）
−３−エトキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−ｎ−ブ
トキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−イソブトキシカ
ルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアク
リロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ
−〔（Ｚ）−３−ｎ−ヘキシロキシカルボニルアクリロ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−
〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ
−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル等を好ましい例
として挙げることができる。Therefore, specific examples of N-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester include N-[(Z) -3-methoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester and N- [. (Z) -3-Methoxycarbonylacryloyl] -D-phenylalanine methyl ester, N
-[(Z) -3-Methoxycarbonylacryloyl]-
DL-phenylalanine methyl ester, N-[(Z)
-3-Ethoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester, N-[(Z) -3-n-butoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester, N-[(Z) -3-isobutoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester, N-[(Z) -3-methoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine ethyl ester, N
-[(Z) -3-n-hexyloxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester, N-
[(Z) -3-Methoxycarbonylacryloyl] -L
-Phenylalanine n-butyl ester and the like can be mentioned as preferred examples.
【００１５】本発明で用いられる酸触媒としては、例え
ば、硫酸、トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンベ
ンゼンスルホン酸、りん酸、１２−モリブドリン酸、あ
るいは１２−タングストリン酸等を好適に使用すること
ができる。これら酸触媒の使用量は一般式化３で示され
るＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイ
ル〕フェニルアラニンアルキルエステルに対して０．０
３〜０．５０当量であり、特に０．０５〜０．４０当量
が好ましい。Examples of the acid catalyst used in the present invention include sulfuric acid, toluenesulfonic acid, xylenesulfonic acid,
Trifluoromethanesulfonic acid, trifluoromethanebenzenesulfonic acid, phosphoric acid, 12-molybdophosphoric acid, 12-tungstophosphoric acid and the like can be preferably used. The amount of these acid catalysts used is 0.0 with respect to the N-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester represented by the general formula 3.
It is 3 to 0.50 equivalent, and particularly preferably 0.05 to 0.40 equivalent.
【００１６】本反応は反応に不活性な溶媒を用いること
が好ましい。具体的な溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチル
エ−テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類を挙げることが
できる。該溶媒の使用量はＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキ
シカルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキル
エステル１重量部に対して、０．１〜６０重量部であ
り、特に０．５〜４０重量部が好ましい。In this reaction, it is preferable to use a solvent inert to the reaction. Specific solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane. The amount of the solvent used is 0.1 to 60 parts by weight, and particularly preferably 0.5 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of N-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester.
【００１７】本反応ではイミド化で生成した水あるいは
アルコ−ルを還流によって系外に排出しながら行うこと
が好ましい。その際の還流液は任意の割合で反応系外に
抜き出すことができるが、その際に抜き出し量に対し
て、０〜１０倍容量の仕込に用いた同じ種類の溶媒を反
応液側に供給することが望ましい。該供給溶媒は連続的
に供給してもよいし、一括して供給してもかまわない。In this reaction, it is preferable that the water or alcohol produced by the imidization is discharged from the system by reflux. The reflux liquid at that time can be withdrawn to the outside of the reaction system at an arbitrary ratio, but at that time, the same kind of solvent used for the charging as 0 to 10 times the volume of the withdrawn amount is supplied to the reaction liquid side. Is desirable. The solvent to be supplied may be continuously supplied or may be collectively supplied.
【００１８】本反応の反応温度は１０〜１８０℃であ
り、特に３０〜１６０℃の範囲が好ましい。また、一定
温度及び前記温度範囲で昇温しながら実施することがで
きる。反応時間は０．１〜２０時間が好ましく、反応圧
力は減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４ｋｇ／
ｃｍ２の範囲であり、窒素またはアルゴン雰囲気下で行
うことが好ましい。The reaction temperature of this reaction is 10 to 180 ° C., preferably 30 to 160 ° C. Further, it can be carried out while raising the temperature at a constant temperature and within the above temperature range. The reaction time is preferably 0.1 to 20 hours, and the reaction pressure is from reduced pressure to increased pressure, preferably 20 mmHg to 4 kg /
It is in the range of cm 2 , and it is preferable to carry out under a nitrogen or argon atmosphere.
【００１９】反応終了後は、反応系を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、溶媒を留去することにより一般式化
４で表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキル
エステルを単離することができる。さらに、必要に応じ
て再結晶化等により精製をする。After completion of the reaction, the reaction system is washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and the solvent is distilled off to isolate the N-maleoylphenylalanine alkyl ester represented by the general formula (4). Furthermore, if necessary, purification is performed by recrystallization or the like.
【００２０】なお、該製造法では原料である一般式化３
で示されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルは、Ｌ
体及びＤ体の光学活性体あるいはラセミ体のどちらでも
使用することができるが、光学活性体を使用しても何ら
ラセミ化することなく目的とする光学活性なＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルへ導くことがで
きる。In the production method, the general formula 3 which is a raw material is used.
N-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester represented by
The optically active N-maleoyl phenylalanine alkyl ester can be obtained without racemization even if the optically active substance or the D-isomer is used. be able to.
【００２１】このようにして本発明の方法により製造さ
れるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステル
としては具体的に、例えばＮ−マレオイル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−ＤＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ
−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−マレオイル−
Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、Ｎ−マレオ
イル−Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル、Ｎ−
マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステ
ル等を挙げることができる。Specific examples of the N-maleoylphenylalanine alkyl ester produced by the method of the present invention as described above include N-maleoyl-L-phenylalanine methyl ester, N-maleoyl-DL-phenylalanine methyl ester, and N-maleoyl-DL-phenylalanine methyl ester. -Male oil-D-
Phenylalanine methyl ester, N-maleoil-L
-Phenylalanine ethyl ester, N-male oil-
L-phenylalanine n-butyl ester, N-maleoyl-L-phenylalanine isobutyl ester, N-
Maleoyl-L-phenylalanine n-hexyl ester and the like can be mentioned.
【００２２】本発明で使用される原料である一般式化３
で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルは例え
ば以下の方法により製造することができる。The general formula 3 which is the raw material used in the present invention
The N-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester represented by can be produced, for example, by the following method.
【００２３】即ち、下記一般式化６で示されるフェニル
アラニンアルキルエステルThat is, a phenylalanine alkyl ester represented by the following general formula 6
【００２４】[0024]
【化５】 と無水マレイン酸を反応させることによって、一般式化
６で示されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイ
ル〕フェニルアラニンアルキルエステルを容易に得るこ
とができる。[Chemical 5] By reacting with maleic anhydride, the N-[(Z) -3-carboxyacryloyl] phenylalanine alkyl ester represented by the general formula 6 can be easily obtained.
【００２５】[0025]
【化６】 なお、一般式化５中のＲ１は炭素数１〜６のアルキル基
を示す。一般式化５で表されるフェニルアラニンアルキ
ルエステルの具体例として、例えば、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル、Ｄ−フェニルアラニンメチルエス
テル、ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル、Ｄ−フェニルアラニン
エチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエス
テル、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル、Ｌ−
フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル、ＤＬ−フェニ
ルアラニンｎ−ヘキシルエステル等を挙げることができ
る。[Chemical 6] In addition, R < 1 > in General formula 5 shows a C1-C6 alkyl group. Specific examples of the phenylalanine alkyl ester represented by the general formula 5 include, for example, L-phenylalanine methyl ester, D-phenylalanine methyl ester, DL-phenylalanine methyl ester, L-phenylalanine ethyl ester, D-phenylalanine ethyl ester, L-. Phenylalanine n-butyl ester, L-phenylalanine isobutyl ester, L-
Examples thereof include phenylalanine n-hexyl ester and DL-phenylalanine n-hexyl ester.
【００２６】この反応において無水マレイン酸の使用量
は一般式化５で示されるフェニルアラニンアルキルエス
テルに対して、０．９０〜１．１０当量、より好ましく
は０．９５〜１．０５当量である。本発明の製造方法に
おいては溶媒を用いることが好ましい。該溶媒は反応に
対し不活性なものであり、具体的にはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化物、あるいはエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン等のエ−テル類が挙げられる。これら
の溶媒は一般式化５で表されるフェニルアラニンアルキ
ルエステルの化合物１重量部に対し、０．１〜６０重量
部であり、特に０．５〜４０重量部が好ましい。In this reaction, the amount of maleic anhydride used is 0.90 to 1.10 equivalents, more preferably 0.95 to 1.05 equivalents, relative to the phenylalanine alkyl ester represented by the general formula 5. A solvent is preferably used in the production method of the present invention. The solvent is inert to the reaction, specifically, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane, halides such as dichloromethane and chloroform, or Examples include ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran. The amount of these solvents is 0.1 to 60 parts by weight, and particularly preferably 0.5 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound of phenylalanine alkyl ester represented by the general formula (5).
【００２７】本反応は以下の条件下で行うことが適当で
ある。This reaction is suitably carried out under the following conditions.
【００２８】反応温度：−１０〜１６０℃、好ましくは
０〜１４０℃ 反応時間：０．１〜４８時間 反応圧力：常圧から加圧、好ましくは１〜４気圧下 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 さらに、本願発明の出発原料、一般式化３で表されるＮ
−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕
フェニルアラニンアルキルエステルは、上記方法で得た
一般式化６で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキシア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルを含む
反応混合物に、酸触媒及び炭素数１〜６のアルコ−ルを
添加することにより合成することができる。この時用い
られる炭素数１〜６のアルコ−ルとしては例えば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、あるいはｎ−ヘキサノール等を挙
げることができ、酸触媒としては例えば、硫酸、トルエ
ンスルホン酸、キシレンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンベンゼンスルホン
酸、りん酸、１２−モリブドリン酸、あるいは１２−タ
ングストリン酸等を挙げることができる。一方、炭素数
１〜６のアルコールの使用量は一般式化６で表されるＮ
−〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイル〕フェニルア
ラニンアルキルエステルに対して０．８〜５０当量、好
ましくは１．０〜４０当量とすることが適当であり、用
いられる酸触媒の使用量は一般式化６で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイル〕フェニルアラ
ニンアルキルエステルに対して０．０３〜０．５０当
量、好ましくは０．０５〜０．４０当量とすることが適
当である。Reaction temperature: -10 to 160 ° C, preferably 0 to 140 ° C Reaction time: 0.1 to 48 hours Reaction pressure: from normal pressure to pressurized, preferably 1 to 4 atm Atmosphere: Under nitrogen or argon Further , The starting material of the present invention, N represented by the general formula 3
-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl]
The phenylalanine alkyl ester is obtained by adding the acid catalyst and an alcohol having 1 to 6 carbon atoms to a reaction mixture containing the N-[(Z) -3-carboxyacryloyl] phenylalanine alkyl ester represented by the general formula 6 obtained by the above method. It can be synthesized by adding Examples of the alcohol having 1 to 6 carbon atoms used at this time include methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, and n-hexanol. Examples of the acid catalyst include sulfuric acid. , Toluenesulfonic acid, xylenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoromethanebenzenesulfonic acid, phosphoric acid, 12-molybdophosphoric acid, 12-tungstophosphoric acid and the like. On the other hand, the amount of alcohol having 1 to 6 carbon atoms is N represented by the general formula 6.
-[(Z) -3-Carboxyacryloyl] phenylalanine alkyl ester is appropriately used in an amount of 0.8 to 50 equivalents, preferably 1.0 to 40 equivalents. N- represented by
[(Z) -3-Carboxyacryloyl] phenylalanine alkyl ester is appropriately used in an amount of 0.03 to 0.50 equivalents, preferably 0.05 to 0.40 equivalents.
【００２９】本反応は生成した水を系外に排出しながら
以下の条件下で好ましく行うことができる。This reaction can be preferably carried out under the following conditions while discharging the produced water out of the system.
【００３０】反応温度：１０〜１００℃、好ましくは２
０〜９０℃ 反応時間：０．１〜３時間 反応圧力：減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４
ｋｇ／ｃｍ２ 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 反応終了後は、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、溶媒を留去することにより一般式化３で表さ
れるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロ
イル〕フェニルアラニンアルキルエステルを単離するこ
とができる。Reaction temperature: 10 to 100 ° C., preferably 2
0 to 90 ° C. Reaction time: 0.1 to 3 hours Reaction pressure: Reduced pressure to increased pressure, preferably 20 mmHg to 4
kg / cm 2 atmosphere: under nitrogen or argon After completion of the reaction, the reaction mixture is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the solvent is distilled off to produce N-[(Z) -3-represented by the general formula 3. Alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester can be isolated.
【００３１】このようにして本発明の製造法の原料であ
る一般式化３で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシ
カルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキルエ
ステルを製造することができる。Thus, the N-[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester represented by the general formula 3 which is a raw material for the production method of the present invention can be produced.
【００３２】[0032]
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されない。EXAMPLES The present invention will now be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
【００３３】参考例 窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常圧反応装置に
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５．００ｇ
（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、水１５ミリリットルに溶
解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．９３ｇを水
５ミリリットルに溶解させたものを撹拌下、０℃で加え
た。混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にＬーフェ
ニルアラニンメチルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ）を得た。Reference Example Under a nitrogen atmosphere, 5.00 g of L-phenylalanine methyl ester hydrochloride was placed in a glass atmospheric pressure reactor having a stirrer.
(23.2 mmol) was added and dissolved in 15 ml of water. To this solution, 0.93 g of sodium hydroxide dissolved in 5 ml of water was added at 0 ° C. with stirring. The mixture was extracted with ether, the ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4.10 g (22.9 mm) of L-phenylalanine methyl ester was added to the residue.
ol) was obtained.
【００３４】窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常
圧反応装置に無水マレイン酸２．２６ｇ（２３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに溶解させ
た。この溶液に、上記で得たＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）とトルエン
２０ミリリットルからなる溶液を加えた。室温で３０分
撹拌した。この溶液を１０ミリリットル採取して溶媒を
除去し、得られた生成物がＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキ
シアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルであることを確認した。2.26 g (23.0 mm) of maleic anhydride was placed in a glass atmospheric reactor equipped with a stirrer under a nitrogen atmosphere.
ol) was added and dissolved in 50 ml of toluene. To this solution was added a solution of 4.10 g (22.9 mmol) of L-phenylalanine methyl ester obtained above and 20 ml of toluene. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 10 ml of this solution was sampled, the solvent was removed, and it was confirmed that the obtained product was N-[(Z) -3-carboxyacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester.
【００３５】その後、当該溶液にメタノール１２ミリリ
ットルと硫酸０．２９ミリリットルを加えた。加熱し、
還流液が反応液に戻らない条件で３０分間還流を続け
た。この間３０ミリリットルの還流液を抜き出した。冷
却後、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、得られたト
ルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
して、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６．３４
ｇ（２１．７ｍｍｏｌ、製造収率９５％）を得た。Then, 12 ml of methanol and 0.29 ml of sulfuric acid were added to the solution. Heat
Reflux was continued for 30 minutes under the condition that the reflux liquid did not return to the reaction liquid. During this period, 30 ml of reflux liquid was withdrawn. After cooling, the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the obtained toluene solution was dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrated under reduced pressure to give N-[(Z) -3-methoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester 6.34.
g (21.7 mmol, production yield 95%) was obtained.
【００３６】融点 ６７−６９℃比旋光度 〔α〕Ｄ ２４＝＋４３．０゜（ｃ １．５
１，ＣＨＣｌ３） 実施例１ 窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常圧反応装置に
Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル４．７３ｇ（１
６．２ｍｍｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに
溶解させた。この溶液に硫酸０．２０ミリリットルを加
え、加熱した。トルエン還流下で、２時間反応を行っ
た。なおこの間、７０ミリリットルのトルエンを供給
し、１００ミリリットルの還流液を抜き出した。冷却
後、反応混合物を飽和重曹水さらに飽和食塩水で洗浄し
た。得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮し、これを真空乾燥してＮ−マレオ
イル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶３．
５７ｇ（１３．８ｍｍｏｌ，製造収率８５％）を得た。
また、この結晶をベンゼン：ヘキサン＝１：１から再結
晶化により精製した。 Melting point 67-69 ° C. Specific optical rotation [α] D 24 = + 43.0 ° (c 1.5
1, CHCl 3 ) Example 1 N-[(Z) -3-methoxycarbonylacryloyl] was added to a glass atmospheric pressure reactor equipped with a stirrer under a nitrogen atmosphere.
-L-phenylalanine methyl ester 4.73 g (1
(6.2 mmol) was added and dissolved in 50 ml of toluene. 0.20 ml of sulfuric acid was added to this solution and heated. The reaction was carried out for 2 hours under the reflux of toluene. During this period, 70 ml of toluene was supplied and 100 ml of the reflux liquid was extracted. After cooling, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The resulting toluene solution was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and this was vacuum dried to crystallize N-maleoyl-L-phenylalanine methyl ester.
57 g (13.8 mmol, production yield 85%) was obtained.
Further, this crystal was purified by recrystallization from benzene: hexane = 1: 1.
【００３７】精製したＮ−マレオイル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルは融点 ９３℃比旋光度 〔α〕Ｄ ２４＝−１２８．７゜（ｃ １．０
４，ベンゼン） であった。The purified N-maleoyl-L-phenylalanine methyl ester had a melting point of 93 ° C., a specific optical rotation [α] D 24 = -128.7 ° (c 1.0
4, benzene).
【００３８】実施例２ 原料としてＮ−〔（Ｚ）−３−イソブトキシカルボニル
アクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
５．２７ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例
１と同様の操作を繰り返して、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル ３．０９ｇ（１１．９
ｍｍｏｌ，製造収率７５％）を得た。Example 2 The same operation as in Example 1 was repeated except that 5.27 g (15.8 mmol) of N-[(Z) -3-isobutoxycarbonylacryloyl] -L-phenylalanine methyl ester was used as a raw material. , N-maleoyl-L-phenylalanine methyl ester 3.09 g (11.9
mmol, production yield 75%) was obtained.
【００３９】[0039]
【発明の効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−
ム製造の前駆体として有用であるＮ−マレオイルフェニ
ルアラニンアルキルエステルを効率良く得ることができ
る。さらに本発明では、選択的な保護基の導入が必要な
Ｌ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無水マレイン
酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供する
ことができる。According to the production method of the present invention, aspartate
It is possible to efficiently obtain N-maleoylphenylalanine alkyl ester, which is useful as a precursor for the production of aluminum. Further, the present invention can provide an inexpensive precursor for aspartame production using maleic anhydride as a raw material instead of L-aspartic acid which requires selective introduction of a protecting group.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI technical display location // C07B 61/00 300
Claims (1)
は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フ
ェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒の存在下、イ
ミド化することを特徴とする、下記一般式化２ 【化２】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルの製造方法。1. The following general formula 1 (In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2
Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) Represented by N-
[(Z) -3-alkoxycarbonylacryloyl] phenylalanine alkyl ester is imidized in the presence of an acid catalyst. (Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.) The method of producing N- maleoyl phenylalanine alkyl ester represented by.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4279237A JPH06107631A (en) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Production of n-maleoylphenylalanine alkyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4279237A JPH06107631A (en) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Production of n-maleoylphenylalanine alkyl ester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107631A true JPH06107631A (en) | 1994-04-19 |
Family
ID=17608354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4279237A Pending JPH06107631A (en) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Production of n-maleoylphenylalanine alkyl ester |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06107631A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108707090A (en) * | 2018-03-30 | 2018-10-26 | 宁波大学 | One kind aromatic compound containing chlorine and its preparation method and application |
-
1992
- 1992-09-25 JP JP4279237A patent/JPH06107631A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108707090A (en) * | 2018-03-30 | 2018-10-26 | 宁波大学 | One kind aromatic compound containing chlorine and its preparation method and application |
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