JPH0576447B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
米国特許第4118508号明細書は血圧降下作用お
よび正の変力効果(筋肉組織の収縮性に対する影
響)をもつと言われるコレホルシン化合物
(Coleforsin)を開示している。 米国特許第4134986号明細書はやはり血圧降下
作用と正の変力効果をもつと言われるポリオキシ
化ラブダン誘導体を開示している。 ホルスコリン化合物(Forskolin:7β−アセト
キシ−8,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒ
ドロキシラブド−14−エン−11−オン)はアデニ
ル酸シクラーゼとしてArzneimittel−Forsch./
Drug Res.,31,(),1248(1981)に記載され
ている。 J.C.S.Perkin I,767(1982)はホルスコリン
のある種の合成変法を開示している。 本発明はラブダン誘導体を含む医薬組成物に関
する。この医薬組成物は抗アレルギーおよび/ま
たは気管支拡張効果を誘導しかつ眼圧を低下させ
るという新規な薬剤を有する。 さらに詳細には、本発明は下記の式の化合物
(遊離形またはその溶媒和物)を含む抗アレルギ
ーおよび/または気管支拡張効果をを引き起こす
医薬組成物に関する。 【式】 式中、 Uは(H,R1)であり;Vは(H,R2)であ
り; R1はOR11であり、ここでR11はHまたは炭素原
子数1〜6のアルカノイルであり; R2はHまたはOR11であり、ここでR11は上記定
義通りであり; R3は炭素原子数1〜6のアルキルまたは−CH
=CR16R17(ここでR16およびR17はHである)で
あり; R4はOHであり;R5はOHであり; XはOまたは(H,OH)であり; QはHまたはClである。 定義した化合物の一部分は新規であり、さらに
詳細に下で論じられるだろう。 先に定義した組成物のうちで次に定義する式
の化合物を活性成分として含むものが特に好まし
い範囲である: R1およびR2がOR11(R11はHまたはアシル基、
好ましくは炭素原子を1〜3個含むものである)
であり、;R3は炭素原子数1〜6のアルキル、特
にメチル基、エチル基、または−CH=CHR17
(ここでR17はHである)であるもの。 好ましい組成物は次の化合物を活性成分として
含有する。 ホルスコリン(=7β−アセトキシ−8,13−
エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシラブド
−14−エン−11−オン); 7−デスアセチルホルスコリン(=8,13−エ
ポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラヒドロキシラ
ブド−14−エン−11−オン); 6−アセトキシ−7−デスアセチルホルスコリ
ン(=6β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α,
7β,9α−トリヒドロキシラブド−14−エン−11
−オン); 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン;
または 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート。 本発明の医薬組成物中に含まれる式の化合物
はそれらの遊離形またはそれらの溶媒和物(例え
ば水和物)の形をとることができる。 本明細書中に使用する場合に、次の用語はもし
他に指定されなければ次に示す意味を有するだろ
う; アルキル−炭素原子数1〜6の直線状または分
枝鎖の炭素鎖; アルコキシおよびアルキルチオ−炭素原子数1
〜6の直線状または分枝状炭素鎖が炭素原子また
は硫黄原子にそれぞれ単結合で結合したもの; ハロゲン−フツ素、塩素、臭素およびヨウ素; アシル−炭素原子数1〜6の直線状または分枝
状アルカン酸から誘導されるアシル部分; アルケニル−1つの二重結合を含む炭素原子数
2〜6の直線状または分枝状の炭素鎖; アルキニル−1つの三重結合を含む炭素原子数
2〜6の直線状または分枝状の炭素鎖; もし他に指定されなければ、本明細書中では次
の番号付けが式の化合物に対して使用される: 【式】 破線(−−−)は置換基が紙面の下方につき出
ていることを示しておりαとしてしるされ、重線 ()は置換基が紙面の上方につき出ているこ
とを 示しておりβとしてしるされる。 式の化合物は光学異性体および/または幾何
異性体として存在してもよい。6,7,11および
12位(これらの位置の炭素原子が二重結合により
結合されていない場合)の置換基はα−またはβ
−位をとることができる。ある種の置換基、特に
ある種のR3−置換基は異性体形で存在してもよ
い(特に−CH=CR16R17)。 本発明に含まれる化合物はこれらの全ての異性
体の純水なものまたは混合されたものの双方を包
含する。 本発明組成物は当該技術分野において既知の式
の活性成分を含む組成物と同様に毒性がないと
考えられる。 本発明組成物において、式の活性化合物は製
剤上許容される担体と組み合わされる。その組成
物は経口使用または非経口使用のためのよく知ら
れた剤形で投与される。その組成物は常法を使用
して製剤上許容される通常の賦形剤および添加剤
を用いて調製したカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末
剤、懸濁剤または溶液剤のような慣用の経口投与
形体で投与される。非経口製剤、すなわち無菌の
溶液剤または懸濁剤もまた常法により作られる。
吸入投与には鼻腔内または口腔内スプレーの形を
とることができる。吹入れ法もまた適当である。
外用剤としてはクリーム剤、軟膏剤、ローシヨン
剤、および眼圧治療用の点眼剤などがある。他の
使用できる投与形体は経皮性デバイスおよび坐剤
である。 上記組成物に使用するための一般的な製剤上許
容される担体を次に例示する:糖類(例えば、乳
糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール);澱粉
(例えばトウモロコシ澱粉、タピオカ澱粉、バレ
イシヨ澱粉);セロルースおよびその誘導体(例
えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
エチルセルロース、メチルセロルース);燐酸カ
ルシウム(例えば、燐酸二カルシウム、燐酸三カ
ルシウム);硫酸ナトリウム;硫酸カルシウム;
ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;
ステアリン酸;ステアリン酸のアルカリ土類金属
塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム);植物油(例えば、落花生油、
綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油);非イ
オン、陽イオンおよび陰イオン界面活性剤;エチ
レングリコールポリマー;ベーターシクロデキス
トリン;脂肪アルコール;穀類の加水分解固形物
および他の無毒性の適合する充填剤、結合剤、崩
壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、風味
剤および医薬組成物に常用されるもの。 本発明組成物はアレルギーが原因でおこる病気
特にアレルギー性の慢性病である閉塞性肺病を治
療するのに使用することができる。ここで使用す
る慢性の閉塞性肺病とはぜんそくや気管支炎の場
合のように肺への空気の流通が妨害されるかある
いは減少される病状を意味する。 式の化合物は、抗原で誘発された気管支狭窄
部をもつ感作されたテンジクネズミにおいてアナ
フイラキシー性気管支痙攣に対する化合物の阻止
能力を測定する試験から、抗アレルギー効果を引
き起こすことがわかつた。例えば、7β−アセト
キシ−8,13−エポキシ−1α,6β−9α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−14−エン−11−オンは、1〜
3mg/Kgの用量で静脈内に投与した場合に、この
ような試験方法でアナフイラキシー性気管支痙攣
を阻止することが見い出された。上記化合物はま
たテンジクネズミおよびヒトの感作された組織か
らアレルゲンで誘発されたヒスタミンの放出を阻
止することが見い出された。結論として言えば、
先に定義した式の化合物は効果的な抗アドレナ
リン作動剤、抗コリン阻害剤、抗アナフラキシー
剤および気管支拡張剤である。経口的に投与した
場合それらの化合物は体重1Kgあたり約0.2〜20
mgの用量で活性であり、非経口的(例えば、静脈
内)に投与した場合はそれらの体重1Kgあたり約
0.1〜3mgの用量で活性であり、そして吸入(エ
アゾールまたネビユライザー)で投与した場合そ
れらは1吹きにつき約0.1〜10mgの用量で4時間
ごとに1〜4吹きすることにより活性である。 化合物の投与量、投与回数および投与方法は患
者の年齢、体重および状態さらに治療される病気
の程度などの諸要因を考慮しながら主治医の判断
に従つて調整されるだろう。一般的に10〜3000
mg/日、好ましくは100〜1000mg/日の用量で2
〜4回に分割して経口投与することにより症状の
軽減が達成される。 次の試験方法は抗原で誘発されたアナフイラキ
シー性気管支痙攣を阻止することについての本発
明医薬組成物に活性成分として含有される化合物
の有用性を評価するために使用された。 メイル ハートレイ(Male Hartley)のテン
ジクネズミは1日目に塩化ナトリウム水溶液1ml
中の卵アルブミン5mgを腹腔内(i.p.)注射しか
つ同じ卵アルブミン5mgを皮下(s.c.)注射し、
そして4日目に卵アルブミン5mgを注射(i.p.)
することにより感作させた。この感作されたネズ
ミは3〜4週間後に使用した。 アナフイラキシー性気管支痙攣を測定するため
に、感作されたテンジクネズミは一晩絶食させ、
次の朝ジアルウレタン(ジアリルバルビーツル酸
0.1g/ml、エチル尿素0.4g/mlおよびウレタン
0.4g/ml)0.9ml/Kgを注射(i.p.)して麻酔をか
けた。気管と頸静脈にカニユーレを挿入しそのネ
ズミに5mlのストローク量をもつ50ストローク/
分のハーバード(Harvard)ネズミ用人口呼吸器
で空気を送入した。気管カニユーレの枝管をハー
バード圧力変換器に連結して気管内圧力を連続測
定し、これをハーバードポリグラフに記録した。
記録器は50mmHgの圧力が25mmのペンのそりを生
ずるように修正した。気管内圧力の増加は気管支
狭窄の度合いであると見なした。 テンジクネズミの各々にd1−プロプラノロー
ル(HC1塩)1mg/Kg、インドメサシン5mg/
Kgおよびメピラミン(マレイン酸塩)2mg/Kgを
一緒に合わせて1ml/Kgの量で静脈内に注射し
た。15分後、これらのネズミにデビルビス
(Devilbiss)65型超音波ネビユライザーから発生
するエアゾールとして気管カニユーレを介して30
秒間抗原(0.5%卵アルブミン)を投与した。気
管支狭窄は抗原投与後15分以内におこる気管内圧
力の最大増加として測定した。 気管支狭窄は同時に4匹のテンジクネズミを用
いて試験した。静脈内投与した試験化合物のアナ
フイラキシー性気管支痙攣に対する効果は気管内
圧力の最大増加が逆転するパーセントして表わし
た。 本発明医薬組成物に活性成分として含まれる化
合物の代表的なものについて、上記方法から得ら
れた結果を下に示す。 【表】 以下の式の化合物についても上記と同様の方
法でアナフイラキシー性気管支痙攣に対する効果
を測定した。このうち2つの化合物にいては、化
合物を静脈内投与()する試験と気管支内投与
(it)する試験とを行つた(いずれも用量はテン
ジクネズミ一匹当たりである)。 【表】 −アセテート
なお、本願発明医薬組成物に含まれる式の化
合物は、治療上有効な量を投与して実質的に無毒
であり、実際、本願発明医薬組成物に含まれる代
表的化合物(たとえばホルスコリン)はそれ自
身、治療上有効量の投与で無毒であることが示さ
れている。 一般式で示される化合物のうち一部分は新規
化合物である。本発明の医薬組成物に含まれる新
規化合物は先に定義した一般式の化合物(それ
らの溶媒和物を含む)である。 式の新規化合物のうちで次の化合物は特に興
味のあるものである。 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン;
または 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート。 先に論じた活性に加えて、本発明化合物は試験
結果から推定されるごとく血圧降下作用、正の変
力効果およびアデニル酸シクラーゼ活性化作用を
有する。 式の化合物は標準方法により製造することが
できる。これらの化合物を製造するための通常の
出発物質は7β−アセトキシ−8,13−エポキシ
−1α,6β,9α−トリヒドロキシラブド−14−エ
ン−11−オン(ホルスコリン)である[J.C.S.
PerkinI767(1982)を参照]。下で論ずる方法を適
当に組み合せることにより、これらの化合物は製
造される。異性体混合物が得られる方法ではその
後既知方法による所望の異性体の単離が行われ
る。いくつかの合成転化法を実施する場合、分子
中に存在する反応性の部位をまず第一に保護する
必要があるかも知れない。そのような保護反応は
最初に保護すべき部位の誘導体を形成することに
より達成され、この誘導体は特定の合成転化法を
実施した後もとの官能基に容易に再転化されるも
のである。このような保護基導入の例にはアルコ
ール類のエステル化およびケトン類のケタール化
などがあり、当業者には自明のことだろう。これ
らの保護基導入方法は当該技術分野の技法の範囲
内のものと認められるので、式の化合物の製造
法の次の記述には含まれていない。また、式の
化合物の溶媒和物および塩は既知方法により製造
される。 ホルスコリンまたはその適当な誘導体を使用し
ての製造方法は次の通りである。 (1) Uが(H,OR11)であり、R11が先に定義し
た通りのアシル基である化合物は、R11がHで
ある対応する化合物をアシル化することにより
製造される。Vが(H,OR11)であり、R11が
アシル基である化合物も同様に製造できる。こ
の方法は適当なハロゲン化アシル(例えば塩化
物)または酸無水物を使用して実施される。 (2) Uおよび/またはVが(H,OH)である化
合物は対応するエステルの加水分解(例えば、
NaOH水溶液を使用)により製造される。 (3) Vが(H,H)である化合物はVが=0であ
る対応する化合物を還元することにより製造さ
れる。 (4) Xが(H,OH)である化合物はXがオキソ
である化合物を、例えば水素化アルミニウムリ
チウムを用いてまたは接触水素添加で、還元す
ることにより製造される。 (5) Qが塩素または臭素である化合物はQがHで
対応する化合物の塩素化または臭素化により製
造される。 (6) R3がエチルである化合物はR3がビニル基で
ある対応する化合物を水素化(例えば、Pd/
CまたはPtO2を使用する接触水素添加)する
ことにより製造される。 (7) R3がメチル基である化合物はR3が
【式】である対応する化合物、例えば エタノール中のRa/Ni懸濁液で、脱硫するこ
とにより製造される。 (8) R3が−CH=CR16R17である化合物はR3が
CHOである対応する化合物をウイツチヒ試薬
(φ3P=CR16R17)で処理することにより製造
される。所望により、ある種の置換基R16およ
びR17はウイツチヒ反応の後に変更もしくは交
換されてもよい。 次の製造例および実施例は本発明医薬組成物に
活性成分として含まれる代表的な化合物の製造を
示す。なお、本発明組成物に含まれる化合物の範
囲外となるものについては、参考例として示し
た。全ての式の化合物は例示されかつ明らかに
された方法を適当な順序で適用することにより製
造できることが理解されるだろう。反応条件の必
要な変更は当業者に自明のことである。 製造例 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラ
ヒドロキシラブダン−11−オン 7−アセテー
ト MeOH 9ml中のホルスコリン30mgを温室で大
気圧下に2時間10%Pd/Cを用いて水素添加し
た。触媒を濾過して除き、溶媒は蒸発させた。エ
ーテル/ヘキサンから再結晶して表題生成物16mg
を得た、融点242〜244℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン−11−オン 7−
アセテート 1,9−チオカーボネート ホルスコリン100mgをCH2Cl26ml中でチオカル
ボニルジイミダゾール13mgと共に室温で6日間撹
拌した。溶媒を蒸発させて、残渣はシリカゲル10
gのカラムでクロマトグラフにかけた。10%
EtOAc/CHCl3で溶離して生成物を得これをエ
ーテル/ヘキサンから結晶化させた。収量68mg、
融点241〜243℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン 7−アセテ
ート 製造例からのホルスコリンチオカーボネート
0.23gをAcOH11.5ml中でZn末0.66gと処理し、
120℃で20分間加熱した。亜鉛を濾過して除き、
炉液はH2O100ml中に注いでNaOHで中和した。
生成物を酢酸エチルで注出しシリカゲルのカラム
でクロマトグラフにかけ、10%EtOAc/CHCl3
で溶離して生成物を得た。これはアセトン−ヘキ
サンから結晶化された。収量93mg、融点157.5〜
160℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブド−5(6)−エン−11−オン 7−ア
セテート 乾燥アセトン30ml中のホルスコリン1g、臭化
ベンジル0.82ml、ヨウ化カリウム1gおよび炭酸
カリウム5gを60℃で18時間加熱した。冷却した
後、沈澱物を濾過して除き、濾液を蒸発させた。
残渣はシリカゲル100gのカラムでクロマトグラ
フにかけ、5%EtOAc/CHCl3で溶離して1α−
ベンジルホスコリン0.15gを得た。この物質80mg
はピリジン0.8ml中で塩化チオニル0.08mlと0℃
において4時間処理した。この反応混合物を水の
中に注いで生成物は酢酸エチルで抽出することに
より単離した。この生成物は室温で24時間水素添
加(PtO2 0.5g、EtOAc 15ml)し、その後シ
リカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、20%
EtOAc/ヘキサンで溶離して、アセトン−ヘキ
サンから表題生成物を結晶化させた。収量19mg。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン メチルアルコール21ml中の製造例で製造した
9−デオキシホルスコリン0.44gを1.66%NaOH
水溶液5.28mlと室温で17時間処理した。生じた溶
液は2N,HClで中和し、メタノールを減圧下に
除去して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発
させ、残渣はシリカゲルのカラム(40%
EtOAc/ヘキサンで溶離)で精製して表題生成
物0.15gを得た。 製造例 (参考例) A 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン 7−ベン
ゾエート 製造例からの生成物50mgをピリジン0.5ml中
で塩化ベンゾイル0.018mlと0℃において50分間
処理した。2N HCl次いで水を加え、生成物を単
離してシリカゲルのカラム(25%EtOAc/ヘキ
サンで溶離)で精製し、アセトン−ヘキサンから
再結晶させた。収量33mg、融点164.5℃。 B 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン 7−ペン
タノエート 製造例Aと類似した方法であるが塩化ベンゾ
イルの代りに塩化バレロイルを使用して表題生成
物を得た。融点98〜100℃。 C 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン 7−(2
−メチルプロパノエート) 製造例Aと類似した方法であるが塩化ベンゾ
イルの代りに塩化2−メチルプロパノイルを使用
して表題生成物を得た。融点145.5〜147.5℃。 製造例 ホルスコリン 1,9−カーボネート 乾燥塩化メチレン10mlおよびピリジン3mlにホ
ルスコリン1gを溶解し、この溶液を冷却(氷
浴)かつ撹拌して塩化メチレン中ホスゲン含有溶
液(約13重量%のホスゲン含有)3mlで処理し
た。45分後出発物質は全部消失した。塩化メチレ
ンとピリジンを減圧下に除去して、残渣は塩化メ
チレン25mlと水10mlとに分配した。有機層を分離
し、水相は塩化メチレンで2回抽出した。有機抽
出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発乾固さ
せて結晶固体1.29gを得た。この生成物のうち
100mgを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し
た。融点121〜123℃。 製造例 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−13−ホル
ミル−1α,6β,7β,9α−テトラヒドロキシラ
ブダン−11−オン 1,9−カーボネート 塩化メチレン4mlおよびメタノール3ml中に製
造例で製造したホルスコリン1,9−カーボネ
ート0.2gを溶解し、この溶液をアセトン/ドラ
イアイス浴で冷却した。この溶液に過剰のオゾン
(青色により示される)が存在するようになるま
で(約5〜7分)オゾン/酸素を通した。過剰の
オゾンは溶液にアルゴンを通して排除し、この溶
液にジメチルスルフイド0.5mlを加えた。その反
応混合物を次第に室温まで暖めて、2時間撹拌し
た後減圧下に蒸発乾固させた。残渣は塩化メチレ
ン15mlに溶解して水で洗浄した。塩化メチレン溶
液を乾燥(Na2SO4)して蒸発乾固させ、TLCで
ほとんど単一スポツトの結晶性生成物を得た。収
量0.190g。その生成物の一部分20mgを酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶した。融点237〜238
℃。 製造例 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−14−ヒドロキシイミ
ノラブダン−11−オン 7−アセテート1,9
−カーボネート 製造例で製造したアルデヒド0.4gを乾燥ピ
リジン5mlに溶解し、この溶液を冷却(氷浴)し
て撹拌下に固体のNH2OH・HCl0.07gで処理し
た。約2時間後反応混合物を塩化メチレン25mlで
希釈し、水相が酸性になるまで希H2SO4(0.1N)
で処理した。塩化メチレン相を分離し、水相は塩
化メチレンで一回抽出した。塩化メチレン抽出物
を合わせて水で一回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
蒸発乾固させてTLCで単一スポツトの結晶性生
成物を得た。収量0.38g。この生成物の一部分30
mgをクロロホルムから再結晶して無色の立方体晶
を得た。融点277〜280℃。 製造例 14,E−およびZ−8,13−エポキシ−1α,
6β,7β,9α−テトラヒドロキシラブド−14−
エン−11−オン− 7−アセテート 1,9−
カーボネート 15−メチルカルボキシレート 塩化メチレン5ml中に製造例で製造したアル
デヒド0.1gを溶解し、この溶液をホスホラン
(Ph3P=CH・COOMe)0.085g(約1.1当量)で
処理して2時間還流した。TLCは2種の成分の
混合物を示した。さらに2時間還流したがTLC
による生成物の割合に変化がなかつた。塩化メチ
レンをベンゼン4mlで置き換え、追加のホスホラ
ン0.04gを加えて反応混合物を再び1時間還流し
た。ベンゼンを減圧下に蒸発させ、残渣は厚さが
1mmの2枚のシリカゲルプレートでクロマトグラ
フにかけ、40%アセトン/n−ヘキサンで溶離し
た。 極性がより小さな成分 0.08g, 結晶 (Z−異性体) 融点 120〜121℃ 極性がより大きな成分 0.04g 結晶 (E−異性体) 融点 214〜216℃ 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−アセテート 1,9−カーボネート 乾燥CH2Cl217.4ml中に製造例からのホルス
コリン 1,9−カーボネート0.87gを溶解し、
この溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下に0℃で三
フツ化ジエチルアミノイオウ0.5mlを加えた。15
分撹拌した後、追加の三フツ化ジエチルアミノイ
オウ0.5mlを加えてさらに30分撹拌した。その混
合物にEtOAc200mlを加え、次いで直ちに飽和
NaHCO3溶液と水で洗浄した。有機フラクシヨ
ンを乾燥し(MgSO4)、減圧下に蒸発乾固させて
白色固体0.79g(95%)を得た。その生成物の一
部分をEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。融
点164〜166℃。 製造例(参考例) a 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒド
ロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
および b 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒド
ロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−アセテート 製造例で製造した8,13−エポキシ−1α,
7β,9α−トリヒドロキシラブダ−5(6),14−
ジエン−11−オン 7−アセテート 1,9−カ
ーボネート0.78g,MeOH40mlおよび1.66%
NaOH水溶液5mlの混合物を室温で3.5時間撹拌
した。追加の1.66%NaOH水溶液5mlを加えてさ
らに30分撹拌した。その混合物は数滴の2N HCl
で中和して減圧下に蒸発させた。残渣をEtOAc
に再び溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、減圧下に濃縮して白色固体0.64gを
得た。カラムクロマトグラフイー(シリカゲル
100g,40%EtOAc/CHCl3)により8,13−エ
ポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロキシラブダ−
5(6),14−ジエン−11−オン 0.51g(収率78
%,アセトン/ヘキサンから結晶化、融点179〜
181℃)および8,13−エポキシ−1α,7β,9α−
トリヒドロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11
−オン 7−アセテート0.13g(収率18%、酢酸
エチル/ヘキサンから結晶化、融点119〜121℃)
を得た。 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−プロピオネート 蒸留したピリジン0.4ml中に製造例で製造
した8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒド
ロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン40
mgを溶解し、この溶液に無水プロピオン酸0.2ml
を0℃(氷−水浴)で加えた。その混合物を0℃
で2.5時間、次いで室温で2時間撹拌した。その
混合物はEtOAc200mlで希釈し、1N HClとH2O
で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下
に蒸発させ残渣は薄層クロマトグラフイー(厚さ
が1mmのシリカプレート、40%EtOAc/ヘキサ
ン)で精製して表題生成物26mg(0.64ミリモル,
56%)を得た。これは石油エーテルから結晶化さ
せた。収量20mg、融点109.5℃〜111℃。 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−メチルエーテル THF(新しく蒸留したもの)0.3ml中の水素化
ナトリウム5.7mg(60%)にCH3I 0.009ml
(0.14ミリモル)およびTHF0.3ml中の8,13−エ
ポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロキシラブダ−
5(6),14−ジエン−11−オン1α−p−メトキ
シベンジルエーテル(製造例の方法によ
り製造例の生成物から製造したもの)25mg
(0.07ミリモル)を窒素雰囲気下に加えた。その
混合物を60℃で30分加熱し、1N HCl2〜3滴で
反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣は薄層
クロマトグラフイー(シリカゲル、40%
EtOAc/ヘキサン)で分離した。1α−p−メト
キシベンジル基は製造例の方法により除
去されて生成物を得た。 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン 7−メタン
スルホネート ピリジン0.5ml中の製造例からの生成物50mg
およびCH3SO2Cl 25μlの混合物を室温で1時間
撹拌した。その混合物にEtOAc200mlを加えて直
ちに1N HCl次いでH2Oで洗浄した。有機層を
乾燥し(MgSO4)、減圧下に蒸発させて残渣54mg
を得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフイー
(10%EtOAc/CHCl3)で精製して表題生成物33
mg(0.073ミリモル,54%)を得た。融点90〜92
℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9β,11β−テトラ
ヒドロキシラブダ−5(6),14−ジエン THF1ml中の製造例からの生成物(ホルスコ
リン1,9−カーボネート)90mg(0.215ミリモ
ル)、エチルエーテル3.6mlおよび水素化アルミニ
ウムリチウム45mg(1.18ミリモル)の混合物を窒
素雰囲気下に40℃で1時間加熱した。その混合物
を冷却してEt2O50mlおよび飽和Na2SO4溶液0.2
mlを加え、0.5時間撹拌した。白色沈澱物を濾過
して除き、Et2O 50mlで洗浄した。炉液は減圧
下に蒸発させて白色の残渣80mgを得た。この残渣
はシリカゲルの薄層クロマトグラフイー(40%
EtOAc/ヘキサン)で精製して生成物28mg
(0.079ミリモル、37%)を得た。EtOAc/ヘキサ
ンから結晶化させて表題生成物22mgを得た。融点
120〜126℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,11β−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン Et2O 3.0ml中の製造例からの生成物(9−
デオキシホルスコリン)15mg(0.14ミリモル)お
よび水素化アルミニウムリチウム25mg(0.66ミリ
モル)の混合物を窒素雰囲気下に40℃で1.5時間
加熱した。その混合物をEt2O 50mlで希釈して
氷−水浴で冷却した。その冷却した混合物に飽和
Na2SO4/H2O溶液1mlを滴下し、30分間撹拌し
た。白色沈澱物を濾過して除き、Et2O 50mlで
洗浄した。有機溶液は減圧下に濃縮して残渣44mg
を得た。アルミナTLCプレート(250μ,5%
EtOAc/1%MeOH−94%CHCl3)でその残渣
を精製して生成物23mg(0.5ミリモル,46%)を
得た。EtOAc/ヘキサンから結晶化させて表題
生成物21mgを得た。融点189〜190℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,11β−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン 7−アセテート ピリジン0.94mlおよびCH2Cl2 0.14ml中に製造
例で製造した粗生成物94mg(0.265ミリモル)
を溶解し、この溶液に無水酢酸0.135ml(1.32ミ
リモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌
し、H2O 100mlを加えて反応を停止させ、
EtOAcで生成物を抽出した。有機相は1N HCl次
いでH2Oで洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶
媒を減圧下に蒸発させて残渣を得た。シリカゲル
のカラムクロマトグラフイー(2%MeOH/
CHCl3)で精製して表題生成物49mg(47%)を得
た。融点132〜136℃。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
11β−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン 7−アセテート 1,
9−カーボネート エタンジチオール40μlを含有する乾燥CH2Cl2
5ml中に製造例からの生成物100mgを溶解し、
この溶液をN2下に−78℃に冷却した。これに
BF3・Et2O 60mlを添加して−78℃で1時間撹
拌した。反応混合物は水で反応を停止させ、CH2
Cl2で抽出した。有機抽出物を希NH4OH溶液で
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して表
題生成物(50%EtOAc/ヘキサンで溶離して分
取TLCにより精製)80mgを得た。融点285〜287
℃(分解)。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン メタノール6.0ml中に製造例からの生成物
32.1mgを含有する溶液を10%NaOH 1.5mlで処理
した。その反応混合物を16時間撹拌した。修酸
112.5mgを添加し、生成物をCH2Cl2で抽出し、分
離して乾燥させた。溶媒を除去して表題生成物30
mgを得た。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン 7−アセテート 乾燥ビリジン0.7ml中の製造物からの生成
物69.5mgを、製造例と類似した方法により
Ac2O 73.4mlおよび乾燥CH2Cl2 0.7mlでアシ
ル化した。EtOAc/MeOH/CHCl3(5:1:
94)の混合溶媒で溶離する分取TLCにより精製
して白色固体の表題生成物38.4mgを得た。融点
216〜218℃(分解)。 製造例 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート 製造例からの生成物165mgをエタノール
16ml中Ra/Ni懸濁液9mlで脱硫した。その混合
物を室温で16時間撹拌した。濾過後エタノールで
洗浄し、溶媒を除去して生成物112mgを得た。メ
タノールから再結晶して白色結晶の生成物を得
た。融点274〜276℃。 製造例 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート 化合物15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オ
ン91mgを乾燥ピリジン0.8mlに溶解し、乾燥塩化
メチレン0.8ml中無水酢酸0.093ml含有溶液で処理
した。その反応混合物はN2下に室温で16時間撹
拌した。その混合物を水と塩化メチレンとに分配
し、有機相を希HClで洗浄し、乾燥し、溶媒を除
去して生成物87.4mgを得た。この粗生成物は2%
MeOH/CHCl3で溶離する分取TLCにより精製
して結晶性生成物40mgを得た。融点274〜276℃。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−13−シクロプロピル−8,13
−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラヒドロ
キシ−ラブダン−11オン 7−アセテート 乾燥THF1.0ml中のホルスコリン100mgを0℃
においてエーテル溶液中のジアゾメタン3mlと処
理した。少量のPd(OAc)2を加えてその反応混合
物を0℃で15分間撹拌した。生成物を単離して
EtOAc:MeOH:CHCl3(5:1:94)の混合溶
媒で溶離する分取TLCにより精製した。CHCl3
から結晶化させて白色結晶の表題生成物65mgを得
た。融点253〜256℃。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−13−シクロプロピル−8,13
−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロキシ−
ラブダン−11−オン 7−アセテート 製造例で製造した9−デオキシホルスコリン
100mgを製造例と類似した方法によりシク
ロプロピル化した。生成物は20%EtOAc/
CHCl3で溶離するシリカゲルのカラムで精製しさ
らに30%EtOAc/CHCl3で溶離する分取TLCに
より精製して53.2mgを得た。これはジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させた。融点205℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシ−ラブド−14−エン−11−オン 6−アセ
テート 製造例からの生成物500mg(1.4ミリモル)酢
酸25mlおよびZn末1.44gの混合物をN2下で120℃
に加熱した。30分後、追加のZn末1.44gを添加し
てその混合物をさらに30分加熱した。冷却した後
その亜鉛を濾過して除き、濾液は減圧下に濃縮し
て残渣をEtOAc 300mlに再溶解し、水で洗浄し
て乾燥させた(MgSO4)。有機溶媒を減圧下に蒸
発させて、残渣はシリカゲルのカラムでクロマト
グラフにかけ、10%EtOAc/CHCl3で溶離して
9−デスオキシホルスコリン308mgと生成物40mg
を得た。その生成物の一部分30mgをアセトン−ヘ
キサンから結晶化させた。融点190〜192℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β−ジヒドロキシ−
ラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン 7−
アセテート 酢酸3.5ml中に製造例からの生成物70mg
(0.167ミリモル)を溶解し、この溶液にZn末0.21
gを加えた。その混合物をN2下に120℃で1.5時
間加熱した。EtOAc100mlを添加し、亜鉛を濾過
して除いた。濾液はH2O 50ml中に注ぎ、
NaOHで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。シリカゲルのカラムでクロマトグラフにか
け、30%EtOAc/ヘキサンで溶離して生成物を
得、これは酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
た。収量14mg。 製造例 (参考例) 12−クロロ−8,13−エポキシ−1α,7β−ジ
ヒドロキシ−ラブダ−5(6),14−ジエン−11
−オン 7−アセテート ピリジン2.1ml中の製造例からの生成物140mg
(0.309ミリモル)およびSOCl2 0.21mlの混合物
を室温で20分撹拌した。その混合物に水を添加し
て2N HClで中和した。生成物を酢酸エチルで抽
出し、処理操作後にシリカTLCプレート(1mm,
10%EtOAc/CHCl3)でクロマトグラフにかけ
た表題生成物20mgを得た。融点103〜105℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシ−ラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−ブチレート ピリジン0.4ml中の製造例aからの生成物
44mg(0.114ミリモル)および無水酪酸0.2mlを0
℃で24時間撹拌した。H2Oを0℃で添加して反
応を停止させ、その混合物はEtOAc200mlで希釈
した。有機溶媒を0.1N HCl、飽和 NaHCO3溶
液および水で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶
媒を減圧下に蒸発させて残渣を45mg得た。シリカ
TLCプレート(1mm,40%EtOAc−ヘキサン)
で精製して生成物を26mg(0.061ミリモル,54%)
得、これは石油エーテルから結晶化させた。融点
75〜77℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラ
ヒドロキシ−ラブド−14−エン−11−オン
6,7−エチルオルトアセテート 乾燥DMSO7.05ml中に8,13−エポキシ−1α,
6β,7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−14−
エン−11−オン800mg(0.217ミリモル)を溶解
し、この溶液にp−トルエンスルホン酸63.5mgと
オルト酢酸トリエチル1.53mlを添加した。その混
合物は室温で2.3時間撹拌し、5%Na2CO3水溶液
100mlを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
EtOAc抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、減圧下に蒸発させて生成物930mg
(0.272ミリモル)を得た。生成物の一部分100mg
はEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。融点
190.5〜193℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−
ラブダ−6(7),14−ジエン−11−オン ホルスコリン1g、塩化p−メトキシベンジル
1.0ml、ヨウ化カリウム1gおよび炭酸カリウム
5gを乾燥アセトン30ml中で60℃において18時間
加熱した。冷却した後、沈澱物を濾過して除き、
濾液を蒸発させ、残渣はシリカゲル100gのカラ
ムで10%EtOAc/CHCl3を流すことにより分離
して1α−p−メトキシベンジルホルスコリン0.4
gおよび1α−p−メトキシベンジルホルスコリ
ンと1α−p−メトキシベンジル−6−アセテー
ト−7−脱アセチルホルスコリンとの混合物0.8
gを得た。この混合物0.8gはMeOH43.2mlおよ
び1.66%NaOH−H2O 10.8mlで温室において一
晩処理した。MeOHを減圧下に蒸発させ、残渣
はEtOAc 300mlに溶解し、水で洗浄して乾燥さ
せた(MgSO4)。シリカゲルカラムで精製して1α
−p−メトキシベンジル−7−脱アセチルホルス
コリン0.63gを得た。この生成物はトルエン20
ml、チオカルボニルジイミダゾール765mgおよび
N,N−ジメチルアミノピリジン63mgと共にN2
下に100℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸
発させた後、残渣をシリカゲルのカラム(70g,
20%EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフにか
け、1α−p−メトキシベンジル−6β,7β−チオ
カーボネート7−脱アセチルホルスコリン0.59g
を得た。この生成物の一部分250mgは反応バイア
ル中で1,3−ジメチル−2−フエニル−1,3
−ジアゾ−2−ホスフアシクロペンタン1.25mlの
存在下にアルゴン雰囲気で1日間50℃で加熱し
た。シリカゲルカラム(300g,15%EtOAc/ヘ
キサン)でのクロマトグラフイーにより8,13−
エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−ラブダ−6
(7),14−ジエン−11−オン1α−p−メトキシ
ベンジルエーテル62mgを得た。この生成物はCH2
Cl2:H2O(18:1)3.0mlおよびDDQ68.1mgと共
に室温で1日処理した。追加のDDQ25mgを加え
て室温でさらに1日撹拌した。その後混合物はセ
ライトを介して濾過し、アセトンで洗浄し、生成
物はシリカゲルカラム(50g,30%EtOAc/ヘ
キサン)で精製して8,13−エポキシ−1α,9α
−ジヒドロキシ−ラブダ−6(7),14−ジエン−
11−オン1α−p−メトキシベンゾエート60mgを
得た。この生成物60mgは室温で28時間MeOH 3.0
mlの存在下に1.66%NaOH−H2O 0.72mlで加水
分解した。生じた溶液を2N HClで中和し、メタ
ノールを減圧下に除去した。生成物はEtOAcに
溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下
に蒸発させて残渣を得た。この残渣はシリカゲル
カラム(100g,10%EtOAc/ヘキサン)で精製
して表題生成物40mgを得た。生成物の一部分20mg
はn−ヘキサンから結晶化させた。融点92〜93
℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−
ラブダ−5(6),14−ジエン−7,11−ジオン CHCl33.0ml中に製造例aからの生成物50
mgを溶解し、この溶液に活性MnO250mg(0.575ミ
リモル)を加えた。この混合物を室温で撹拌し、
追加の活性MnO250mgを1日目と2日目に加え
た。3日目にその混合物はCHCl3100mlで希釈し、
セライトを介して濾過し、追加のCHCl350mlで洗
浄した。濾液を減圧下に濃縮して残渣45mgを得
た。シリカゲルカラム(40%EtOAc/CHCl3)
でクロマトグラフにかけ表題生成物14mg(0.04ミ
リモル,28%)を得た。EtOAc/ヘキサンから
結晶化させて収量10mg、融点205〜208℃。 製造例 (参考例) 14,E−およびZ−8,13−エポキシ−1α,
6β,7β−トリヒドロキシ−ラブド−14−エン
−11オン 7−アセテート 15−メチルカルボ
キシレート CH2Cl2中の14,15−ジノル−8,13−エポキ
シ−13−ホルミル−1α,6β,7β−トリヒドロキ
シ−ラブダン−11オン 7−アセテート100mg
(製造例で9−デオキシホルスコリンの
オゾン分解から得られたもの)をホスホラン90mg
(Ph3P=CH・COOMe)で処理した。その反応
混合物は室温で48時間撹拌した。塩化メチレンを
減圧下に蒸発させてガム状の残留物を得、溶離剤
として40%酢酸エチル/n−ヘキサンを使用して
シリカゲルTLCプレートでクロマトグラフにか
け、極性がより小さいZ−異性体を無色の非晶質
固体として17.6mgおよび極性がより大きいE−異
性体を無色の非晶質固体として47.0mg得た。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−13−ホル
ミル−1α,6β,7β−トリヒドロキシ−ラブダ
ン−11−オン 7−アセテート 塩化メチレン4mlおよびメタノール3ml中に9
−デオキシホルスコリン50gを溶解し、冷却した
(浴温度−70℃)この溶液に青色が持続するまで
オゾンを通した。過剰のオゾンを窒素で排除し、
続いてMe2S0.1mlを添加した。その溶液を次第に
室温まで暖め(約45分)、その後溶媒を減圧下に
蒸発させてガム状残留物を得た。それをCH2Cl2
に溶解し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させた。
こうして得られたアルデヒドはほとんど純粋であ
り(TLC;20%EtOAc/CHCl3)、次の反応にそ
のまま使用した。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β−
トリヒドロキシ−14−メトキシイミノ−ラブダ
ン−11−オン 7−アセテート 乾燥ピリジン/2ml中の14,15−ジノル−8,
13−エポキシ−13−ホルミル−1α,6β,7β−ト
リヒドロキシ−ラブダン−11−オン 7−アセテ
ート(製造例で9−デオキシホルスコリ
ンのオゾン分解から得られたもの)50mgをNH2
OCH3・HCl 12mgで処理した。その混合物は室
温で2時間撹拌し、その後ピリジンを減圧下に除
去した。生じた固体をCH2Cl2と水とに分配した。
有機相を分離した後水相はCH2Cl2でもう一度抽
出した。塩化メチレン抽出物を合わせてNa2SO4
で乾燥し、蒸発乾固させてガム状固体を得、これ
は溶離剤として20%酢酸エチル/クロロホルムを
使用してシリカゲルTLCプレートでクロマトグ
ラフにかけた。主要バンドを酢酸エチルで抽出し
て純粋な表題化合物を無色の非晶質固体として得
た。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン 7−アセテート 1,9−カー
ボネート CH2Cl260ml中の製造例からの生成物0.665g
をカルボニルズイミダゾール0.266gと室温にお
いて2時間処理した。その有機溶液をH2Oで洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて固体の残
留物を得た。これを分取TLC(20%EtOAc/
CHCl3で溶離)により精製して生成物0.45gを
得、EtOAc/ヘキサンから結晶化させた。融点
264〜265℃。 製造例 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン MeOH8ml中の製造例からの生成物0.1
gを10%NaOH4mlと室温において15時間処理し
た。修酸水溶液を加えて生成物をCH2Cl2で抽出
した。有機溶液は水で洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、蒸発させて表題生成物0.094gを得た。 製造例 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン 7−アセテート 乾燥ピリジン0.6mlおよびCH2Cl20.8ml中の製造
例からの生成物0.06gを無水酢酸0.06ml
と室温において20時間処理した。水を添加し、1
時間後にその反応混合物を蒸発させて残留物を
得、これは分取TLC(20%EtOAc/ヘキサンで溶
離)により精製して表題生成物0.03gを得た。
EtOAc/ホから結晶化させて融点224〜255℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシ−ラブド−14−エン−11−オン 6,7−
アセトニド 乾燥アセトン10ml中の製造例からの生成物
0.1gを室温において塩化トリメチルシリル0.1ml
と処理した。15時間後追加の塩化トリメチルシリ
ル0.1mlを添加し、さらに15時間後その反応混合
物を飽和NaHCO3溶液で希釈した。生成物を
CH2Cl2で抽出し、有機抽出物はH2Oで洗浄し乾
燥し(Na2SO4)、蒸発させて残留物を得、分取
TLC(10%EtOAc/CHCl3で溶離)により精製し
て表題生成物0.045gを得た。EtOAc/ヘキサン
から結晶化させて融点146〜147℃。 製造例 L 13−エピ−14,15−ジノル−8,13−エポキシ
−1α,6β,7β,9α,11−ペンタヒドロキシ−
ラブダン1,9−カーボネート 7−アセテー
ト EtOH 10ml中の製造例からの生成物
0.1gをPtO20.1gの存在下に室温において50psi
で36時間水素添加した。その後触媒を濾過して除
き、濾液を蒸発させて残留物を得、分取TLCに
より精製して表題生成物0.067gを得た。 製造例 LI 13−エピ−14,15−ジノル−8,13−エポキシ
−1α,6β,7β,9α,11−ペンタヒドロキシ−
ラブダン 7−アセテート MeOH5ml中の製造例Lからの生成物0.067g
を10%NaOH溶液2mlと室温において一晩撹拌
した。修酸水溶液を加えて生成物をCH2Cl2で抽
出した。有機相はH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、蒸発させて13−エピ−14,15−ジノル−
8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α,11−ペン
タヒドロキシ−ラブダンの残留物を得た。この物
質をピリジン0.7mlとCH2Cl20.7mlに溶解してAc2
Oと室温において20時間処理した。水を加え、生
成物をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物はH2Oで洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて残留物を
得た。この残留物は分取TLC(EtOAc/MeOH/
CHCl3 5:1:94の混合溶媒で溶離)により精
製して表題生成物0.024gを得た。EtOAc/ヘキ
サンから結晶化させて融点234〜240℃。 【表】 【表】 前もつて冷却しておいたフルオロトリクロロメ
タンにオレイン酸を加えて高シア−ミキサーで混
合した。混合している間に所定量の活性成分を加
え均質になるまで混合し続けた。必要により、そ
の懸濁液をフルオロトリクロロメタンで所定の重
さに調節した。所定量の懸濁液を各々の缶に計量
した。缶の上のバルブをクリンプさせた。容器あ
たり約50回の服用量を送出するようにバルブを介
して所定量のジクロロジフルオロメタンを加圧充
填した。
よび正の変力効果(筋肉組織の収縮性に対する影
響)をもつと言われるコレホルシン化合物
(Coleforsin)を開示している。 米国特許第4134986号明細書はやはり血圧降下
作用と正の変力効果をもつと言われるポリオキシ
化ラブダン誘導体を開示している。 ホルスコリン化合物(Forskolin:7β−アセト
キシ−8,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒ
ドロキシラブド−14−エン−11−オン)はアデニ
ル酸シクラーゼとしてArzneimittel−Forsch./
Drug Res.,31,(),1248(1981)に記載され
ている。 J.C.S.Perkin I,767(1982)はホルスコリン
のある種の合成変法を開示している。 本発明はラブダン誘導体を含む医薬組成物に関
する。この医薬組成物は抗アレルギーおよび/ま
たは気管支拡張効果を誘導しかつ眼圧を低下させ
るという新規な薬剤を有する。 さらに詳細には、本発明は下記の式の化合物
(遊離形またはその溶媒和物)を含む抗アレルギ
ーおよび/または気管支拡張効果をを引き起こす
医薬組成物に関する。 【式】 式中、 Uは(H,R1)であり;Vは(H,R2)であ
り; R1はOR11であり、ここでR11はHまたは炭素原
子数1〜6のアルカノイルであり; R2はHまたはOR11であり、ここでR11は上記定
義通りであり; R3は炭素原子数1〜6のアルキルまたは−CH
=CR16R17(ここでR16およびR17はHである)で
あり; R4はOHであり;R5はOHであり; XはOまたは(H,OH)であり; QはHまたはClである。 定義した化合物の一部分は新規であり、さらに
詳細に下で論じられるだろう。 先に定義した組成物のうちで次に定義する式
の化合物を活性成分として含むものが特に好まし
い範囲である: R1およびR2がOR11(R11はHまたはアシル基、
好ましくは炭素原子を1〜3個含むものである)
であり、;R3は炭素原子数1〜6のアルキル、特
にメチル基、エチル基、または−CH=CHR17
(ここでR17はHである)であるもの。 好ましい組成物は次の化合物を活性成分として
含有する。 ホルスコリン(=7β−アセトキシ−8,13−
エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシラブド
−14−エン−11−オン); 7−デスアセチルホルスコリン(=8,13−エ
ポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラヒドロキシラ
ブド−14−エン−11−オン); 6−アセトキシ−7−デスアセチルホルスコリ
ン(=6β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α,
7β,9α−トリヒドロキシラブド−14−エン−11
−オン); 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン;
または 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート。 本発明の医薬組成物中に含まれる式の化合物
はそれらの遊離形またはそれらの溶媒和物(例え
ば水和物)の形をとることができる。 本明細書中に使用する場合に、次の用語はもし
他に指定されなければ次に示す意味を有するだろ
う; アルキル−炭素原子数1〜6の直線状または分
枝鎖の炭素鎖; アルコキシおよびアルキルチオ−炭素原子数1
〜6の直線状または分枝状炭素鎖が炭素原子また
は硫黄原子にそれぞれ単結合で結合したもの; ハロゲン−フツ素、塩素、臭素およびヨウ素; アシル−炭素原子数1〜6の直線状または分枝
状アルカン酸から誘導されるアシル部分; アルケニル−1つの二重結合を含む炭素原子数
2〜6の直線状または分枝状の炭素鎖; アルキニル−1つの三重結合を含む炭素原子数
2〜6の直線状または分枝状の炭素鎖; もし他に指定されなければ、本明細書中では次
の番号付けが式の化合物に対して使用される: 【式】 破線(−−−)は置換基が紙面の下方につき出
ていることを示しておりαとしてしるされ、重線 ()は置換基が紙面の上方につき出ているこ
とを 示しておりβとしてしるされる。 式の化合物は光学異性体および/または幾何
異性体として存在してもよい。6,7,11および
12位(これらの位置の炭素原子が二重結合により
結合されていない場合)の置換基はα−またはβ
−位をとることができる。ある種の置換基、特に
ある種のR3−置換基は異性体形で存在してもよ
い(特に−CH=CR16R17)。 本発明に含まれる化合物はこれらの全ての異性
体の純水なものまたは混合されたものの双方を包
含する。 本発明組成物は当該技術分野において既知の式
の活性成分を含む組成物と同様に毒性がないと
考えられる。 本発明組成物において、式の活性化合物は製
剤上許容される担体と組み合わされる。その組成
物は経口使用または非経口使用のためのよく知ら
れた剤形で投与される。その組成物は常法を使用
して製剤上許容される通常の賦形剤および添加剤
を用いて調製したカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末
剤、懸濁剤または溶液剤のような慣用の経口投与
形体で投与される。非経口製剤、すなわち無菌の
溶液剤または懸濁剤もまた常法により作られる。
吸入投与には鼻腔内または口腔内スプレーの形を
とることができる。吹入れ法もまた適当である。
外用剤としてはクリーム剤、軟膏剤、ローシヨン
剤、および眼圧治療用の点眼剤などがある。他の
使用できる投与形体は経皮性デバイスおよび坐剤
である。 上記組成物に使用するための一般的な製剤上許
容される担体を次に例示する:糖類(例えば、乳
糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール);澱粉
(例えばトウモロコシ澱粉、タピオカ澱粉、バレ
イシヨ澱粉);セロルースおよびその誘導体(例
えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
エチルセルロース、メチルセロルース);燐酸カ
ルシウム(例えば、燐酸二カルシウム、燐酸三カ
ルシウム);硫酸ナトリウム;硫酸カルシウム;
ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;
ステアリン酸;ステアリン酸のアルカリ土類金属
塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム);植物油(例えば、落花生油、
綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油);非イ
オン、陽イオンおよび陰イオン界面活性剤;エチ
レングリコールポリマー;ベーターシクロデキス
トリン;脂肪アルコール;穀類の加水分解固形物
および他の無毒性の適合する充填剤、結合剤、崩
壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、風味
剤および医薬組成物に常用されるもの。 本発明組成物はアレルギーが原因でおこる病気
特にアレルギー性の慢性病である閉塞性肺病を治
療するのに使用することができる。ここで使用す
る慢性の閉塞性肺病とはぜんそくや気管支炎の場
合のように肺への空気の流通が妨害されるかある
いは減少される病状を意味する。 式の化合物は、抗原で誘発された気管支狭窄
部をもつ感作されたテンジクネズミにおいてアナ
フイラキシー性気管支痙攣に対する化合物の阻止
能力を測定する試験から、抗アレルギー効果を引
き起こすことがわかつた。例えば、7β−アセト
キシ−8,13−エポキシ−1α,6β−9α−トリヒ
ドロキシ−ラブド−14−エン−11−オンは、1〜
3mg/Kgの用量で静脈内に投与した場合に、この
ような試験方法でアナフイラキシー性気管支痙攣
を阻止することが見い出された。上記化合物はま
たテンジクネズミおよびヒトの感作された組織か
らアレルゲンで誘発されたヒスタミンの放出を阻
止することが見い出された。結論として言えば、
先に定義した式の化合物は効果的な抗アドレナ
リン作動剤、抗コリン阻害剤、抗アナフラキシー
剤および気管支拡張剤である。経口的に投与した
場合それらの化合物は体重1Kgあたり約0.2〜20
mgの用量で活性であり、非経口的(例えば、静脈
内)に投与した場合はそれらの体重1Kgあたり約
0.1〜3mgの用量で活性であり、そして吸入(エ
アゾールまたネビユライザー)で投与した場合そ
れらは1吹きにつき約0.1〜10mgの用量で4時間
ごとに1〜4吹きすることにより活性である。 化合物の投与量、投与回数および投与方法は患
者の年齢、体重および状態さらに治療される病気
の程度などの諸要因を考慮しながら主治医の判断
に従つて調整されるだろう。一般的に10〜3000
mg/日、好ましくは100〜1000mg/日の用量で2
〜4回に分割して経口投与することにより症状の
軽減が達成される。 次の試験方法は抗原で誘発されたアナフイラキ
シー性気管支痙攣を阻止することについての本発
明医薬組成物に活性成分として含有される化合物
の有用性を評価するために使用された。 メイル ハートレイ(Male Hartley)のテン
ジクネズミは1日目に塩化ナトリウム水溶液1ml
中の卵アルブミン5mgを腹腔内(i.p.)注射しか
つ同じ卵アルブミン5mgを皮下(s.c.)注射し、
そして4日目に卵アルブミン5mgを注射(i.p.)
することにより感作させた。この感作されたネズ
ミは3〜4週間後に使用した。 アナフイラキシー性気管支痙攣を測定するため
に、感作されたテンジクネズミは一晩絶食させ、
次の朝ジアルウレタン(ジアリルバルビーツル酸
0.1g/ml、エチル尿素0.4g/mlおよびウレタン
0.4g/ml)0.9ml/Kgを注射(i.p.)して麻酔をか
けた。気管と頸静脈にカニユーレを挿入しそのネ
ズミに5mlのストローク量をもつ50ストローク/
分のハーバード(Harvard)ネズミ用人口呼吸器
で空気を送入した。気管カニユーレの枝管をハー
バード圧力変換器に連結して気管内圧力を連続測
定し、これをハーバードポリグラフに記録した。
記録器は50mmHgの圧力が25mmのペンのそりを生
ずるように修正した。気管内圧力の増加は気管支
狭窄の度合いであると見なした。 テンジクネズミの各々にd1−プロプラノロー
ル(HC1塩)1mg/Kg、インドメサシン5mg/
Kgおよびメピラミン(マレイン酸塩)2mg/Kgを
一緒に合わせて1ml/Kgの量で静脈内に注射し
た。15分後、これらのネズミにデビルビス
(Devilbiss)65型超音波ネビユライザーから発生
するエアゾールとして気管カニユーレを介して30
秒間抗原(0.5%卵アルブミン)を投与した。気
管支狭窄は抗原投与後15分以内におこる気管内圧
力の最大増加として測定した。 気管支狭窄は同時に4匹のテンジクネズミを用
いて試験した。静脈内投与した試験化合物のアナ
フイラキシー性気管支痙攣に対する効果は気管内
圧力の最大増加が逆転するパーセントして表わし
た。 本発明医薬組成物に活性成分として含まれる化
合物の代表的なものについて、上記方法から得ら
れた結果を下に示す。 【表】 以下の式の化合物についても上記と同様の方
法でアナフイラキシー性気管支痙攣に対する効果
を測定した。このうち2つの化合物にいては、化
合物を静脈内投与()する試験と気管支内投与
(it)する試験とを行つた(いずれも用量はテン
ジクネズミ一匹当たりである)。 【表】 −アセテート
なお、本願発明医薬組成物に含まれる式の化
合物は、治療上有効な量を投与して実質的に無毒
であり、実際、本願発明医薬組成物に含まれる代
表的化合物(たとえばホルスコリン)はそれ自
身、治療上有効量の投与で無毒であることが示さ
れている。 一般式で示される化合物のうち一部分は新規
化合物である。本発明の医薬組成物に含まれる新
規化合物は先に定義した一般式の化合物(それ
らの溶媒和物を含む)である。 式の新規化合物のうちで次の化合物は特に興
味のあるものである。 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン;
または 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート。 先に論じた活性に加えて、本発明化合物は試験
結果から推定されるごとく血圧降下作用、正の変
力効果およびアデニル酸シクラーゼ活性化作用を
有する。 式の化合物は標準方法により製造することが
できる。これらの化合物を製造するための通常の
出発物質は7β−アセトキシ−8,13−エポキシ
−1α,6β,9α−トリヒドロキシラブド−14−エ
ン−11−オン(ホルスコリン)である[J.C.S.
PerkinI767(1982)を参照]。下で論ずる方法を適
当に組み合せることにより、これらの化合物は製
造される。異性体混合物が得られる方法ではその
後既知方法による所望の異性体の単離が行われ
る。いくつかの合成転化法を実施する場合、分子
中に存在する反応性の部位をまず第一に保護する
必要があるかも知れない。そのような保護反応は
最初に保護すべき部位の誘導体を形成することに
より達成され、この誘導体は特定の合成転化法を
実施した後もとの官能基に容易に再転化されるも
のである。このような保護基導入の例にはアルコ
ール類のエステル化およびケトン類のケタール化
などがあり、当業者には自明のことだろう。これ
らの保護基導入方法は当該技術分野の技法の範囲
内のものと認められるので、式の化合物の製造
法の次の記述には含まれていない。また、式の
化合物の溶媒和物および塩は既知方法により製造
される。 ホルスコリンまたはその適当な誘導体を使用し
ての製造方法は次の通りである。 (1) Uが(H,OR11)であり、R11が先に定義し
た通りのアシル基である化合物は、R11がHで
ある対応する化合物をアシル化することにより
製造される。Vが(H,OR11)であり、R11が
アシル基である化合物も同様に製造できる。こ
の方法は適当なハロゲン化アシル(例えば塩化
物)または酸無水物を使用して実施される。 (2) Uおよび/またはVが(H,OH)である化
合物は対応するエステルの加水分解(例えば、
NaOH水溶液を使用)により製造される。 (3) Vが(H,H)である化合物はVが=0であ
る対応する化合物を還元することにより製造さ
れる。 (4) Xが(H,OH)である化合物はXがオキソ
である化合物を、例えば水素化アルミニウムリ
チウムを用いてまたは接触水素添加で、還元す
ることにより製造される。 (5) Qが塩素または臭素である化合物はQがHで
対応する化合物の塩素化または臭素化により製
造される。 (6) R3がエチルである化合物はR3がビニル基で
ある対応する化合物を水素化(例えば、Pd/
CまたはPtO2を使用する接触水素添加)する
ことにより製造される。 (7) R3がメチル基である化合物はR3が
【式】である対応する化合物、例えば エタノール中のRa/Ni懸濁液で、脱硫するこ
とにより製造される。 (8) R3が−CH=CR16R17である化合物はR3が
CHOである対応する化合物をウイツチヒ試薬
(φ3P=CR16R17)で処理することにより製造
される。所望により、ある種の置換基R16およ
びR17はウイツチヒ反応の後に変更もしくは交
換されてもよい。 次の製造例および実施例は本発明医薬組成物に
活性成分として含まれる代表的な化合物の製造を
示す。なお、本発明組成物に含まれる化合物の範
囲外となるものについては、参考例として示し
た。全ての式の化合物は例示されかつ明らかに
された方法を適当な順序で適用することにより製
造できることが理解されるだろう。反応条件の必
要な変更は当業者に自明のことである。 製造例 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラ
ヒドロキシラブダン−11−オン 7−アセテー
ト MeOH 9ml中のホルスコリン30mgを温室で大
気圧下に2時間10%Pd/Cを用いて水素添加し
た。触媒を濾過して除き、溶媒は蒸発させた。エ
ーテル/ヘキサンから再結晶して表題生成物16mg
を得た、融点242〜244℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン−11−オン 7−
アセテート 1,9−チオカーボネート ホルスコリン100mgをCH2Cl26ml中でチオカル
ボニルジイミダゾール13mgと共に室温で6日間撹
拌した。溶媒を蒸発させて、残渣はシリカゲル10
gのカラムでクロマトグラフにかけた。10%
EtOAc/CHCl3で溶離して生成物を得これをエ
ーテル/ヘキサンから結晶化させた。収量68mg、
融点241〜243℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン 7−アセテ
ート 製造例からのホルスコリンチオカーボネート
0.23gをAcOH11.5ml中でZn末0.66gと処理し、
120℃で20分間加熱した。亜鉛を濾過して除き、
炉液はH2O100ml中に注いでNaOHで中和した。
生成物を酢酸エチルで注出しシリカゲルのカラム
でクロマトグラフにかけ、10%EtOAc/CHCl3
で溶離して生成物を得た。これはアセトン−ヘキ
サンから結晶化された。収量93mg、融点157.5〜
160℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブド−5(6)−エン−11−オン 7−ア
セテート 乾燥アセトン30ml中のホルスコリン1g、臭化
ベンジル0.82ml、ヨウ化カリウム1gおよび炭酸
カリウム5gを60℃で18時間加熱した。冷却した
後、沈澱物を濾過して除き、濾液を蒸発させた。
残渣はシリカゲル100gのカラムでクロマトグラ
フにかけ、5%EtOAc/CHCl3で溶離して1α−
ベンジルホスコリン0.15gを得た。この物質80mg
はピリジン0.8ml中で塩化チオニル0.08mlと0℃
において4時間処理した。この反応混合物を水の
中に注いで生成物は酢酸エチルで抽出することに
より単離した。この生成物は室温で24時間水素添
加(PtO2 0.5g、EtOAc 15ml)し、その後シ
リカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、20%
EtOAc/ヘキサンで溶離して、アセトン−ヘキ
サンから表題生成物を結晶化させた。収量19mg。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン メチルアルコール21ml中の製造例で製造した
9−デオキシホルスコリン0.44gを1.66%NaOH
水溶液5.28mlと室温で17時間処理した。生じた溶
液は2N,HClで中和し、メタノールを減圧下に
除去して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発
させ、残渣はシリカゲルのカラム(40%
EtOAc/ヘキサンで溶離)で精製して表題生成
物0.15gを得た。 製造例 (参考例) A 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン 7−ベン
ゾエート 製造例からの生成物50mgをピリジン0.5ml中
で塩化ベンゾイル0.018mlと0℃において50分間
処理した。2N HCl次いで水を加え、生成物を単
離してシリカゲルのカラム(25%EtOAc/ヘキ
サンで溶離)で精製し、アセトン−ヘキサンから
再結晶させた。収量33mg、融点164.5℃。 B 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン 7−ペン
タノエート 製造例Aと類似した方法であるが塩化ベンゾ
イルの代りに塩化バレロイルを使用して表題生成
物を得た。融点98〜100℃。 C 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒド
ロキシラブド−14−エン−11−オン 7−(2
−メチルプロパノエート) 製造例Aと類似した方法であるが塩化ベンゾ
イルの代りに塩化2−メチルプロパノイルを使用
して表題生成物を得た。融点145.5〜147.5℃。 製造例 ホルスコリン 1,9−カーボネート 乾燥塩化メチレン10mlおよびピリジン3mlにホ
ルスコリン1gを溶解し、この溶液を冷却(氷
浴)かつ撹拌して塩化メチレン中ホスゲン含有溶
液(約13重量%のホスゲン含有)3mlで処理し
た。45分後出発物質は全部消失した。塩化メチレ
ンとピリジンを減圧下に除去して、残渣は塩化メ
チレン25mlと水10mlとに分配した。有機層を分離
し、水相は塩化メチレンで2回抽出した。有機抽
出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、蒸発乾固さ
せて結晶固体1.29gを得た。この生成物のうち
100mgを酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し
た。融点121〜123℃。 製造例 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−13−ホル
ミル−1α,6β,7β,9α−テトラヒドロキシラ
ブダン−11−オン 1,9−カーボネート 塩化メチレン4mlおよびメタノール3ml中に製
造例で製造したホルスコリン1,9−カーボネ
ート0.2gを溶解し、この溶液をアセトン/ドラ
イアイス浴で冷却した。この溶液に過剰のオゾン
(青色により示される)が存在するようになるま
で(約5〜7分)オゾン/酸素を通した。過剰の
オゾンは溶液にアルゴンを通して排除し、この溶
液にジメチルスルフイド0.5mlを加えた。その反
応混合物を次第に室温まで暖めて、2時間撹拌し
た後減圧下に蒸発乾固させた。残渣は塩化メチレ
ン15mlに溶解して水で洗浄した。塩化メチレン溶
液を乾燥(Na2SO4)して蒸発乾固させ、TLCで
ほとんど単一スポツトの結晶性生成物を得た。収
量0.190g。その生成物の一部分20mgを酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶した。融点237〜238
℃。 製造例 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−14−ヒドロキシイミ
ノラブダン−11−オン 7−アセテート1,9
−カーボネート 製造例で製造したアルデヒド0.4gを乾燥ピ
リジン5mlに溶解し、この溶液を冷却(氷浴)し
て撹拌下に固体のNH2OH・HCl0.07gで処理し
た。約2時間後反応混合物を塩化メチレン25mlで
希釈し、水相が酸性になるまで希H2SO4(0.1N)
で処理した。塩化メチレン相を分離し、水相は塩
化メチレンで一回抽出した。塩化メチレン抽出物
を合わせて水で一回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
蒸発乾固させてTLCで単一スポツトの結晶性生
成物を得た。収量0.38g。この生成物の一部分30
mgをクロロホルムから再結晶して無色の立方体晶
を得た。融点277〜280℃。 製造例 14,E−およびZ−8,13−エポキシ−1α,
6β,7β,9α−テトラヒドロキシラブド−14−
エン−11−オン− 7−アセテート 1,9−
カーボネート 15−メチルカルボキシレート 塩化メチレン5ml中に製造例で製造したアル
デヒド0.1gを溶解し、この溶液をホスホラン
(Ph3P=CH・COOMe)0.085g(約1.1当量)で
処理して2時間還流した。TLCは2種の成分の
混合物を示した。さらに2時間還流したがTLC
による生成物の割合に変化がなかつた。塩化メチ
レンをベンゼン4mlで置き換え、追加のホスホラ
ン0.04gを加えて反応混合物を再び1時間還流し
た。ベンゼンを減圧下に蒸発させ、残渣は厚さが
1mmの2枚のシリカゲルプレートでクロマトグラ
フにかけ、40%アセトン/n−ヘキサンで溶離し
た。 極性がより小さな成分 0.08g, 結晶 (Z−異性体) 融点 120〜121℃ 極性がより大きな成分 0.04g 結晶 (E−異性体) 融点 214〜216℃ 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−アセテート 1,9−カーボネート 乾燥CH2Cl217.4ml中に製造例からのホルス
コリン 1,9−カーボネート0.87gを溶解し、
この溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下に0℃で三
フツ化ジエチルアミノイオウ0.5mlを加えた。15
分撹拌した後、追加の三フツ化ジエチルアミノイ
オウ0.5mlを加えてさらに30分撹拌した。その混
合物にEtOAc200mlを加え、次いで直ちに飽和
NaHCO3溶液と水で洗浄した。有機フラクシヨ
ンを乾燥し(MgSO4)、減圧下に蒸発乾固させて
白色固体0.79g(95%)を得た。その生成物の一
部分をEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。融
点164〜166℃。 製造例(参考例) a 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒド
ロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
および b 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒド
ロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−アセテート 製造例で製造した8,13−エポキシ−1α,
7β,9α−トリヒドロキシラブダ−5(6),14−
ジエン−11−オン 7−アセテート 1,9−カ
ーボネート0.78g,MeOH40mlおよび1.66%
NaOH水溶液5mlの混合物を室温で3.5時間撹拌
した。追加の1.66%NaOH水溶液5mlを加えてさ
らに30分撹拌した。その混合物は数滴の2N HCl
で中和して減圧下に蒸発させた。残渣をEtOAc
に再び溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、減圧下に濃縮して白色固体0.64gを
得た。カラムクロマトグラフイー(シリカゲル
100g,40%EtOAc/CHCl3)により8,13−エ
ポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロキシラブダ−
5(6),14−ジエン−11−オン 0.51g(収率78
%,アセトン/ヘキサンから結晶化、融点179〜
181℃)および8,13−エポキシ−1α,7β,9α−
トリヒドロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11
−オン 7−アセテート0.13g(収率18%、酢酸
エチル/ヘキサンから結晶化、融点119〜121℃)
を得た。 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−プロピオネート 蒸留したピリジン0.4ml中に製造例で製造
した8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒド
ロキシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン40
mgを溶解し、この溶液に無水プロピオン酸0.2ml
を0℃(氷−水浴)で加えた。その混合物を0℃
で2.5時間、次いで室温で2時間撹拌した。その
混合物はEtOAc200mlで希釈し、1N HClとH2O
で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下
に蒸発させ残渣は薄層クロマトグラフイー(厚さ
が1mmのシリカプレート、40%EtOAc/ヘキサ
ン)で精製して表題生成物26mg(0.64ミリモル,
56%)を得た。これは石油エーテルから結晶化さ
せた。収量20mg、融点109.5℃〜111℃。 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−メチルエーテル THF(新しく蒸留したもの)0.3ml中の水素化
ナトリウム5.7mg(60%)にCH3I 0.009ml
(0.14ミリモル)およびTHF0.3ml中の8,13−エ
ポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロキシラブダ−
5(6),14−ジエン−11−オン1α−p−メトキ
シベンジルエーテル(製造例の方法によ
り製造例の生成物から製造したもの)25mg
(0.07ミリモル)を窒素雰囲気下に加えた。その
混合物を60℃で30分加熱し、1N HCl2〜3滴で
反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣は薄層
クロマトグラフイー(シリカゲル、40%
EtOAc/ヘキサン)で分離した。1α−p−メト
キシベンジル基は製造例の方法により除
去されて生成物を得た。 製造例(参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシラブド−14−エン−11−オン 7−メタン
スルホネート ピリジン0.5ml中の製造例からの生成物50mg
およびCH3SO2Cl 25μlの混合物を室温で1時間
撹拌した。その混合物にEtOAc200mlを加えて直
ちに1N HCl次いでH2Oで洗浄した。有機層を
乾燥し(MgSO4)、減圧下に蒸発させて残渣54mg
を得た。シリカゲルの薄層クロマトグラフイー
(10%EtOAc/CHCl3)で精製して表題生成物33
mg(0.073ミリモル,54%)を得た。融点90〜92
℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9β,11β−テトラ
ヒドロキシラブダ−5(6),14−ジエン THF1ml中の製造例からの生成物(ホルスコ
リン1,9−カーボネート)90mg(0.215ミリモ
ル)、エチルエーテル3.6mlおよび水素化アルミニ
ウムリチウム45mg(1.18ミリモル)の混合物を窒
素雰囲気下に40℃で1時間加熱した。その混合物
を冷却してEt2O50mlおよび飽和Na2SO4溶液0.2
mlを加え、0.5時間撹拌した。白色沈澱物を濾過
して除き、Et2O 50mlで洗浄した。炉液は減圧
下に蒸発させて白色の残渣80mgを得た。この残渣
はシリカゲルの薄層クロマトグラフイー(40%
EtOAc/ヘキサン)で精製して生成物28mg
(0.079ミリモル、37%)を得た。EtOAc/ヘキサ
ンから結晶化させて表題生成物22mgを得た。融点
120〜126℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,11β−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン Et2O 3.0ml中の製造例からの生成物(9−
デオキシホルスコリン)15mg(0.14ミリモル)お
よび水素化アルミニウムリチウム25mg(0.66ミリ
モル)の混合物を窒素雰囲気下に40℃で1.5時間
加熱した。その混合物をEt2O 50mlで希釈して
氷−水浴で冷却した。その冷却した混合物に飽和
Na2SO4/H2O溶液1mlを滴下し、30分間撹拌し
た。白色沈澱物を濾過して除き、Et2O 50mlで
洗浄した。有機溶液は減圧下に濃縮して残渣44mg
を得た。アルミナTLCプレート(250μ,5%
EtOAc/1%MeOH−94%CHCl3)でその残渣
を精製して生成物23mg(0.5ミリモル,46%)を
得た。EtOAc/ヘキサンから結晶化させて表題
生成物21mgを得た。融点189〜190℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,11β−テトラ
ヒドロキシラブド−14−エン 7−アセテート ピリジン0.94mlおよびCH2Cl2 0.14ml中に製造
例で製造した粗生成物94mg(0.265ミリモル)
を溶解し、この溶液に無水酢酸0.135ml(1.32ミ
リモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌
し、H2O 100mlを加えて反応を停止させ、
EtOAcで生成物を抽出した。有機相は1N HCl次
いでH2Oで洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶
媒を減圧下に蒸発させて残渣を得た。シリカゲル
のカラムクロマトグラフイー(2%MeOH/
CHCl3)で精製して表題生成物49mg(47%)を得
た。融点132〜136℃。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
11β−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン 7−アセテート 1,
9−カーボネート エタンジチオール40μlを含有する乾燥CH2Cl2
5ml中に製造例からの生成物100mgを溶解し、
この溶液をN2下に−78℃に冷却した。これに
BF3・Et2O 60mlを添加して−78℃で1時間撹
拌した。反応混合物は水で反応を停止させ、CH2
Cl2で抽出した。有機抽出物を希NH4OH溶液で
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して表
題生成物(50%EtOAc/ヘキサンで溶離して分
取TLCにより精製)80mgを得た。融点285〜287
℃(分解)。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン メタノール6.0ml中に製造例からの生成物
32.1mgを含有する溶液を10%NaOH 1.5mlで処理
した。その反応混合物を16時間撹拌した。修酸
112.5mgを添加し、生成物をCH2Cl2で抽出し、分
離して乾燥させた。溶媒を除去して表題生成物30
mgを得た。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−14−ジチオエチレン
−ラブダン−11−オン 7−アセテート 乾燥ビリジン0.7ml中の製造物からの生成
物69.5mgを、製造例と類似した方法により
Ac2O 73.4mlおよび乾燥CH2Cl2 0.7mlでアシ
ル化した。EtOAc/MeOH/CHCl3(5:1:
94)の混合溶媒で溶離する分取TLCにより精製
して白色固体の表題生成物38.4mgを得た。融点
216〜218℃(分解)。 製造例 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート 製造例からの生成物165mgをエタノール
16ml中Ra/Ni懸濁液9mlで脱硫した。その混合
物を室温で16時間撹拌した。濾過後エタノールで
洗浄し、溶媒を除去して生成物112mgを得た。メ
タノールから再結晶して白色結晶の生成物を得
た。融点274〜276℃。 製造例 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β,
9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オン
7−アセテート 化合物15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブダン−11−オ
ン91mgを乾燥ピリジン0.8mlに溶解し、乾燥塩化
メチレン0.8ml中無水酢酸0.093ml含有溶液で処理
した。その反応混合物はN2下に室温で16時間撹
拌した。その混合物を水と塩化メチレンとに分配
し、有機相を希HClで洗浄し、乾燥し、溶媒を除
去して生成物87.4mgを得た。この粗生成物は2%
MeOH/CHCl3で溶離する分取TLCにより精製
して結晶性生成物40mgを得た。融点274〜276℃。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−13−シクロプロピル−8,13
−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラヒドロ
キシ−ラブダン−11オン 7−アセテート 乾燥THF1.0ml中のホルスコリン100mgを0℃
においてエーテル溶液中のジアゾメタン3mlと処
理した。少量のPd(OAc)2を加えてその反応混合
物を0℃で15分間撹拌した。生成物を単離して
EtOAc:MeOH:CHCl3(5:1:94)の混合溶
媒で溶離する分取TLCにより精製した。CHCl3
から結晶化させて白色結晶の表題生成物65mgを得
た。融点253〜256℃。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−13−シクロプロピル−8,13
−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロキシ−
ラブダン−11−オン 7−アセテート 製造例で製造した9−デオキシホルスコリン
100mgを製造例と類似した方法によりシク
ロプロピル化した。生成物は20%EtOAc/
CHCl3で溶離するシリカゲルのカラムで精製しさ
らに30%EtOAc/CHCl3で溶離する分取TLCに
より精製して53.2mgを得た。これはジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させた。融点205℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシ−ラブド−14−エン−11−オン 6−アセ
テート 製造例からの生成物500mg(1.4ミリモル)酢
酸25mlおよびZn末1.44gの混合物をN2下で120℃
に加熱した。30分後、追加のZn末1.44gを添加し
てその混合物をさらに30分加熱した。冷却した後
その亜鉛を濾過して除き、濾液は減圧下に濃縮し
て残渣をEtOAc 300mlに再溶解し、水で洗浄し
て乾燥させた(MgSO4)。有機溶媒を減圧下に蒸
発させて、残渣はシリカゲルのカラムでクロマト
グラフにかけ、10%EtOAc/CHCl3で溶離して
9−デスオキシホルスコリン308mgと生成物40mg
を得た。その生成物の一部分30mgをアセトン−ヘ
キサンから結晶化させた。融点190〜192℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β−ジヒドロキシ−
ラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン 7−
アセテート 酢酸3.5ml中に製造例からの生成物70mg
(0.167ミリモル)を溶解し、この溶液にZn末0.21
gを加えた。その混合物をN2下に120℃で1.5時
間加熱した。EtOAc100mlを添加し、亜鉛を濾過
して除いた。濾液はH2O 50ml中に注ぎ、
NaOHで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。シリカゲルのカラムでクロマトグラフにか
け、30%EtOAc/ヘキサンで溶離して生成物を
得、これは酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
た。収量14mg。 製造例 (参考例) 12−クロロ−8,13−エポキシ−1α,7β−ジ
ヒドロキシ−ラブダ−5(6),14−ジエン−11
−オン 7−アセテート ピリジン2.1ml中の製造例からの生成物140mg
(0.309ミリモル)およびSOCl2 0.21mlの混合物
を室温で20分撹拌した。その混合物に水を添加し
て2N HClで中和した。生成物を酢酸エチルで抽
出し、処理操作後にシリカTLCプレート(1mm,
10%EtOAc/CHCl3)でクロマトグラフにかけ
た表題生成物20mgを得た。融点103〜105℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,7β,9α−トリヒドロ
キシ−ラブダ−5(6),14−ジエン−11−オン
7−ブチレート ピリジン0.4ml中の製造例aからの生成物
44mg(0.114ミリモル)および無水酪酸0.2mlを0
℃で24時間撹拌した。H2Oを0℃で添加して反
応を停止させ、その混合物はEtOAc200mlで希釈
した。有機溶媒を0.1N HCl、飽和 NaHCO3溶
液および水で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶
媒を減圧下に蒸発させて残渣を45mg得た。シリカ
TLCプレート(1mm,40%EtOAc−ヘキサン)
で精製して生成物を26mg(0.061ミリモル,54%)
得、これは石油エーテルから結晶化させた。融点
75〜77℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α−テトラ
ヒドロキシ−ラブド−14−エン−11−オン
6,7−エチルオルトアセテート 乾燥DMSO7.05ml中に8,13−エポキシ−1α,
6β,7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−14−
エン−11−オン800mg(0.217ミリモル)を溶解
し、この溶液にp−トルエンスルホン酸63.5mgと
オルト酢酸トリエチル1.53mlを添加した。その混
合物は室温で2.3時間撹拌し、5%Na2CO3水溶液
100mlを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
EtOAc抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、減圧下に蒸発させて生成物930mg
(0.272ミリモル)を得た。生成物の一部分100mg
はEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。融点
190.5〜193℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−
ラブダ−6(7),14−ジエン−11−オン ホルスコリン1g、塩化p−メトキシベンジル
1.0ml、ヨウ化カリウム1gおよび炭酸カリウム
5gを乾燥アセトン30ml中で60℃において18時間
加熱した。冷却した後、沈澱物を濾過して除き、
濾液を蒸発させ、残渣はシリカゲル100gのカラ
ムで10%EtOAc/CHCl3を流すことにより分離
して1α−p−メトキシベンジルホルスコリン0.4
gおよび1α−p−メトキシベンジルホルスコリ
ンと1α−p−メトキシベンジル−6−アセテー
ト−7−脱アセチルホルスコリンとの混合物0.8
gを得た。この混合物0.8gはMeOH43.2mlおよ
び1.66%NaOH−H2O 10.8mlで温室において一
晩処理した。MeOHを減圧下に蒸発させ、残渣
はEtOAc 300mlに溶解し、水で洗浄して乾燥さ
せた(MgSO4)。シリカゲルカラムで精製して1α
−p−メトキシベンジル−7−脱アセチルホルス
コリン0.63gを得た。この生成物はトルエン20
ml、チオカルボニルジイミダゾール765mgおよび
N,N−ジメチルアミノピリジン63mgと共にN2
下に100℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸
発させた後、残渣をシリカゲルのカラム(70g,
20%EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフにか
け、1α−p−メトキシベンジル−6β,7β−チオ
カーボネート7−脱アセチルホルスコリン0.59g
を得た。この生成物の一部分250mgは反応バイア
ル中で1,3−ジメチル−2−フエニル−1,3
−ジアゾ−2−ホスフアシクロペンタン1.25mlの
存在下にアルゴン雰囲気で1日間50℃で加熱し
た。シリカゲルカラム(300g,15%EtOAc/ヘ
キサン)でのクロマトグラフイーにより8,13−
エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−ラブダ−6
(7),14−ジエン−11−オン1α−p−メトキシ
ベンジルエーテル62mgを得た。この生成物はCH2
Cl2:H2O(18:1)3.0mlおよびDDQ68.1mgと共
に室温で1日処理した。追加のDDQ25mgを加え
て室温でさらに1日撹拌した。その後混合物はセ
ライトを介して濾過し、アセトンで洗浄し、生成
物はシリカゲルカラム(50g,30%EtOAc/ヘ
キサン)で精製して8,13−エポキシ−1α,9α
−ジヒドロキシ−ラブダ−6(7),14−ジエン−
11−オン1α−p−メトキシベンゾエート60mgを
得た。この生成物60mgは室温で28時間MeOH 3.0
mlの存在下に1.66%NaOH−H2O 0.72mlで加水
分解した。生じた溶液を2N HClで中和し、メタ
ノールを減圧下に除去した。生成物はEtOAcに
溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下
に蒸発させて残渣を得た。この残渣はシリカゲル
カラム(100g,10%EtOAc/ヘキサン)で精製
して表題生成物40mgを得た。生成物の一部分20mg
はn−ヘキサンから結晶化させた。融点92〜93
℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,9α−ジヒドロキシ−
ラブダ−5(6),14−ジエン−7,11−ジオン CHCl33.0ml中に製造例aからの生成物50
mgを溶解し、この溶液に活性MnO250mg(0.575ミ
リモル)を加えた。この混合物を室温で撹拌し、
追加の活性MnO250mgを1日目と2日目に加え
た。3日目にその混合物はCHCl3100mlで希釈し、
セライトを介して濾過し、追加のCHCl350mlで洗
浄した。濾液を減圧下に濃縮して残渣45mgを得
た。シリカゲルカラム(40%EtOAc/CHCl3)
でクロマトグラフにかけ表題生成物14mg(0.04ミ
リモル,28%)を得た。EtOAc/ヘキサンから
結晶化させて収量10mg、融点205〜208℃。 製造例 (参考例) 14,E−およびZ−8,13−エポキシ−1α,
6β,7β−トリヒドロキシ−ラブド−14−エン
−11オン 7−アセテート 15−メチルカルボ
キシレート CH2Cl2中の14,15−ジノル−8,13−エポキ
シ−13−ホルミル−1α,6β,7β−トリヒドロキ
シ−ラブダン−11オン 7−アセテート100mg
(製造例で9−デオキシホルスコリンの
オゾン分解から得られたもの)をホスホラン90mg
(Ph3P=CH・COOMe)で処理した。その反応
混合物は室温で48時間撹拌した。塩化メチレンを
減圧下に蒸発させてガム状の残留物を得、溶離剤
として40%酢酸エチル/n−ヘキサンを使用して
シリカゲルTLCプレートでクロマトグラフにか
け、極性がより小さいZ−異性体を無色の非晶質
固体として17.6mgおよび極性がより大きいE−異
性体を無色の非晶質固体として47.0mg得た。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−13−ホル
ミル−1α,6β,7β−トリヒドロキシ−ラブダ
ン−11−オン 7−アセテート 塩化メチレン4mlおよびメタノール3ml中に9
−デオキシホルスコリン50gを溶解し、冷却した
(浴温度−70℃)この溶液に青色が持続するまで
オゾンを通した。過剰のオゾンを窒素で排除し、
続いてMe2S0.1mlを添加した。その溶液を次第に
室温まで暖め(約45分)、その後溶媒を減圧下に
蒸発させてガム状残留物を得た。それをCH2Cl2
に溶解し、Na2SO4で乾燥して蒸発乾固させた。
こうして得られたアルデヒドはほとんど純粋であ
り(TLC;20%EtOAc/CHCl3)、次の反応にそ
のまま使用した。 製造例 (参考例) 15−ノル−8,13−エポキシ−1α,6β,7β−
トリヒドロキシ−14−メトキシイミノ−ラブダ
ン−11−オン 7−アセテート 乾燥ピリジン/2ml中の14,15−ジノル−8,
13−エポキシ−13−ホルミル−1α,6β,7β−ト
リヒドロキシ−ラブダン−11−オン 7−アセテ
ート(製造例で9−デオキシホルスコリ
ンのオゾン分解から得られたもの)50mgをNH2
OCH3・HCl 12mgで処理した。その混合物は室
温で2時間撹拌し、その後ピリジンを減圧下に除
去した。生じた固体をCH2Cl2と水とに分配した。
有機相を分離した後水相はCH2Cl2でもう一度抽
出した。塩化メチレン抽出物を合わせてNa2SO4
で乾燥し、蒸発乾固させてガム状固体を得、これ
は溶離剤として20%酢酸エチル/クロロホルムを
使用してシリカゲルTLCプレートでクロマトグ
ラフにかけた。主要バンドを酢酸エチルで抽出し
て純粋な表題化合物を無色の非晶質固体として得
た。 製造例 (参考例) 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン 7−アセテート 1,9−カー
ボネート CH2Cl260ml中の製造例からの生成物0.665g
をカルボニルズイミダゾール0.266gと室温にお
いて2時間処理した。その有機溶液をH2Oで洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて固体の残
留物を得た。これを分取TLC(20%EtOAc/
CHCl3で溶離)により精製して生成物0.45gを
得、EtOAc/ヘキサンから結晶化させた。融点
264〜265℃。 製造例 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン MeOH8ml中の製造例からの生成物0.1
gを10%NaOH4mlと室温において15時間処理し
た。修酸水溶液を加えて生成物をCH2Cl2で抽出
した。有機溶液は水で洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、蒸発させて表題生成物0.094gを得た。 製造例 14,15−ジノル−8,13−エポキシ−1α,6β,
7β,9α−テトラヒドロキシ−ラブド−12−エ
ン−11−オン 7−アセテート 乾燥ピリジン0.6mlおよびCH2Cl20.8ml中の製造
例からの生成物0.06gを無水酢酸0.06ml
と室温において20時間処理した。水を添加し、1
時間後にその反応混合物を蒸発させて残留物を
得、これは分取TLC(20%EtOAc/ヘキサンで溶
離)により精製して表題生成物0.03gを得た。
EtOAc/ホから結晶化させて融点224〜255℃。 製造例 (参考例) 8,13−エポキシ−1α,6β,7β−トリヒドロ
キシ−ラブド−14−エン−11−オン 6,7−
アセトニド 乾燥アセトン10ml中の製造例からの生成物
0.1gを室温において塩化トリメチルシリル0.1ml
と処理した。15時間後追加の塩化トリメチルシリ
ル0.1mlを添加し、さらに15時間後その反応混合
物を飽和NaHCO3溶液で希釈した。生成物を
CH2Cl2で抽出し、有機抽出物はH2Oで洗浄し乾
燥し(Na2SO4)、蒸発させて残留物を得、分取
TLC(10%EtOAc/CHCl3で溶離)により精製し
て表題生成物0.045gを得た。EtOAc/ヘキサン
から結晶化させて融点146〜147℃。 製造例 L 13−エピ−14,15−ジノル−8,13−エポキシ
−1α,6β,7β,9α,11−ペンタヒドロキシ−
ラブダン1,9−カーボネート 7−アセテー
ト EtOH 10ml中の製造例からの生成物
0.1gをPtO20.1gの存在下に室温において50psi
で36時間水素添加した。その後触媒を濾過して除
き、濾液を蒸発させて残留物を得、分取TLCに
より精製して表題生成物0.067gを得た。 製造例 LI 13−エピ−14,15−ジノル−8,13−エポキシ
−1α,6β,7β,9α,11−ペンタヒドロキシ−
ラブダン 7−アセテート MeOH5ml中の製造例Lからの生成物0.067g
を10%NaOH溶液2mlと室温において一晩撹拌
した。修酸水溶液を加えて生成物をCH2Cl2で抽
出した。有機相はH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、蒸発させて13−エピ−14,15−ジノル−
8,13−エポキシ−1α,6β,7β,9α,11−ペン
タヒドロキシ−ラブダンの残留物を得た。この物
質をピリジン0.7mlとCH2Cl20.7mlに溶解してAc2
Oと室温において20時間処理した。水を加え、生
成物をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物はH2Oで洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて残留物を
得た。この残留物は分取TLC(EtOAc/MeOH/
CHCl3 5:1:94の混合溶媒で溶離)により精
製して表題生成物0.024gを得た。EtOAc/ヘキ
サンから結晶化させて融点234〜240℃。 【表】 【表】 前もつて冷却しておいたフルオロトリクロロメ
タンにオレイン酸を加えて高シア−ミキサーで混
合した。混合している間に所定量の活性成分を加
え均質になるまで混合し続けた。必要により、そ
の懸濁液をフルオロトリクロロメタンで所定の重
さに調節した。所定量の懸濁液を各々の缶に計量
した。缶の上のバルブをクリンプさせた。容器あ
たり約50回の服用量を送出するようにバルブを介
して所定量のジクロロジフルオロメタンを加圧充
填した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式の化合物を活性成分として遊離形または
その溶媒和物の形で含む、抗アレルギー剤。 【式】 [式中、 Uは(H,R1)であり;Vは(H,R2)であ
り; R1はOR11であり、ここでR11はHまたは炭素原
子数1〜6のアルカノイルであり; R2はHまたはOR11であり、ここでR11は上記定
義通りであり; R3は炭素原子数1〜6のアルキルまたは−CH
=CR16R17(ここでR16およびR17はHである)で
あり; R4はOHであり;R5はOHであり; XはOまたは(H,OH)であり; QはHまたはClである] 2 アナフイラキシー性気管支痙攣の治療に使用
する特許請求の範囲第1項に記載の抗アレルギー
剤。
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