JPH0567141B2

JPH0567141B2 -

Info

Publication number: JPH0567141B2
Application number: JP18387286A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Kanai; Kinji Hashimoto; Kyoto Goto
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-08-04
Filing date: 1986-08-04
Publication date: 1993-09-24
Also published as: JPS6339862A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、薬理作用を有する新規なピリジルア
ミノフエノール誘導体及びその塩に関する。従来の技術本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合
物である。発明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように価値ある薬理作用を
有する新規な化合物を提供することを目的とす
る。問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物及びその塩が提供される。

〔式中R¹は低級アルキル基を示す。R²及びR³は各々水素原子又は低級アルキル基を示すか又は両者で−（CH₂）₄−基又は−CH＝CH−CH＝CH−基を示す。但しR¹及びR²が同時にtert−ブチル基で且つR³が水素原子である場合を除く。〕

本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例
えば抗炎症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ
ー、解熱、鎮痛等の薬理作用を示し、従つて、こ
れは抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、解熱剤、鎮痛剤等の医薬品として有用
である。本発明のピリジルアミノフエノール誘導体は、
例えば下記反応工程式に示す方法により製造する
ことができる。＜反応工程式−１＞

【化】

〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ。〕

上記反応工程式−１に示す方法によれば、キノ
ン誘導体(2)とアミノピリン誘導体(3)との縮合反応
及びこれに引続く還元反応により、本発明化合物
(1)を製造できる。上記において原料化合物であるキノン誘導体(2)
の内、アルキルベンゾキノン類は公知であるか又
は例えばケミカルフアーマシユーテイカルブ
リテイン〔Chem.Pharm.Bull.、34、121（1986）〕
に記載のアルキルフエノール類を、リオツタ
（Liotta）らの方法〔J.Org.Chem.、48、2932
（1983）〕に従い酸化することにより得ることがで
きる。またアルキルナフトキノン類は公知である
か又は例えばジヤーナルオブアメリカンケ
ミカルソサイアテイ〔J.Am.Chem.Soc.、70、
3165（1948）〕に記載のフイーザー（Fieser）の方
法に準じて製造することができる。また他方の原料化合物であるアミノピリジン誘
導体は公知化合物である。上記反応工程式−１に示す縮合反応は、例えば
塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス
酸存在下に、キノン誘導体(2)と、脱酸剤を兼ねた
アミノピリジン誘導体(3)とを、不活性有機溶媒、
例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、
トルエン、ベンゼン等の溶媒中で、室温〜約120
℃の温度で反応させることにより実施される。上
記反応系にはまた脱酸剤として例えばピリジン、
トリエチルアミン等の不活性有機塩基を添加使用
することもできる。キノン誘導体(2)とアミノピリ
ジン誘導体(3)との使用割合は、特に限定はない
が、通常前者に対して後者を約１〜10倍モル量、
好ましくは約１〜３モル量用いるのが望ましい。
尚、四塩化チタンを利用する反応は、例えばジヤ
ーナルオブオーガニツクケミストリー〔J.
Org.Chem.、32、3246（1967）〕に記載のワインガ
ルテン（Weingarten）らの方法に準じて実施で
きる。また、上記反応は、例えば三弗化硼素・エ
チルエーテル等の上記以外のルイス酸を用いて、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒
中で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反応
させることによつても実施できる。この反応は、
フイグエラス（Figueras）らの方法（J.Org.
Chem.、36、3497（1971）〕として知られている。
かくして化合物(4)を収得できる。上記のごとくして得られる化合物(4)は、反応系
内より単離して引続く反応に供することもできる
が、単離することなく引続く反応に供してもよ
い。上記に引続く化合物(4)の還元反応は、通常の方
法、例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜
鉛と酢酸を用いる方法等により実施でき、かくし
て本発明化合物(1)を収得できる。また上記還元反
応は、例えばパラジウム炭素、白金等の触媒の存
在下に水素ガスを用いても実施できる。上記反応工程式に示す反応により得られる本発
明化合物(1)は、慣用の分離手段により容易に単離
精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー等を
例示できる。またかくして得られる本発明化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩と
することができ、該酸付加塩は遊離形態の本発明
化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明は
かかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。実施例以下、本発明化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合
物の製造例を実施例として挙げる。参考例１２−tert−ブチル−６−イソプロピル−１，４
−ベンゾキノンの製造重クロム酸ナトリウム・二水和物160ｇを、97
％硫酸100mlと水230mlとに溶解し、これを２−
tert−ブチル−６−イソプロピルフエノール45.0
ｇのエチルエーテル350ml溶液に、攪拌下に５〜
10℃で2.5時間を要して添加した。反応混合物を
水にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を
飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（エ
チルエーテル：ヘキサン＝１：10）で精製して目
的化合物12.7ｇを淡黄色油状物として得た。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ 1.12（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，6H） 1.29（ｓ，9H）、3.09（ｄ septet，Ｊ＝6.8Hz，1.1Hz，1H） 6.45（dd，Ｊ＝2.6Hz，1.1Hz， 1H）、6.53（ｄ，Ｊ＝2.6Hz，1H）参考例２２−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，４−ナフトキノンの製造工程１２−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン120
ｇを酢酸370mlに懸濁させ、氷冷下にブタジエン
52ｇを吹込み、フラスコに栓をして室温で48時間
放置した。その後、反応混合物に酢酸ナトリウム
９ｇを加えて30分間加熱還流し、濃縮した。残渣
をジクロロメタンに溶解し、水洗後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物
をヘキサンで洗い、２−tert−ブチル−５，８−
ジヒドロ−１，４−ナフトヒドロキノン75ｇを淡
赤色固体として得た。融点 122〜124℃ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ 1.39（ｓ，9H）、3.23（ｄ，Ｊ＝1.5Hz，4H）、
4.35（broad，2H）、5.90（broad ｓ，2H）、 6.64（ｓ，1H）工程２２−tert−ブチル−５，８−ジヒドロ−１，４
−ナフトヒドロキノン50ｇを酢酸エチル300mlに
懸濁させ、二酸化白金300mgを加え、フラスコ内
に水素ガスを通じて室温で攪拌した。水素ガス
5.1が消費された後、反応混合物をセライトを
通して過し、液を濃縮した。得られた粗生成
物をヘキサンで洗い、２−tert−ブチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，４−ナフトヒド
ロキノン39ｇを淡赤色固体として得た。融点 134〜135℃ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ 1.38（ｓ，9H）、1.70−1.90（ｍ，4H）、2.50−
2.70（ｍ，4H）、 4.40（broad ｓ，2H）、 6.63（ｓ，1H）工程３２−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，４−ナフトヒドロキノン22ｇを酢酸
100mlに懸濁させ、室温で攪拌しながら、硝酸10
ｇをゆつくり加えた。反応混合物を20分間攪拌し
た後水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮
して、目的化合物21ｇを淡黄色固体として得た。融点 50〜52℃ ¹H−NMR（CDCl₃）：δ 1.27（ｓ，9H）、1.60−1.80（ｍ，4H）、2.30−
2.50（ｍ，4H）、 6.51（ｓ，1H） 6.51（ｓ，1H）実施例１２−tert−ブチル−６−イソプロピル−４−
（３−ピリジルアミノ）フエノール［化合物１］
の製造工程１ピリジン1.62mlをジクロロエタン60mlに溶解
し、これに四塩化チタン0.55mlを加え、15分間加
熱還流した。次いで２−tert−ブチル−６−イソ
プロピル−１，４−ベンゾキノン2.06ｇ及び３−
アミノピリジン0.94ｇのジクロロエタン溶液20ml
を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却後、セライトを通して過し、不溶物をジ
クロロメタンで洗浄した。液を濃縮して得られ
る粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：４）で精製
して、２−tert−ブチル−６−イソプロピル−４
−（３−ピリジルイミノ）−２，５−シクロヘキサ
ジエン−１−オン［化合物1a］1.09ｇを淡赤色固
体として得た。得られた化合物の物性（融点及び ¹H−NMR
値）を第１表に示す。工程２２−tert−ブチル−６−イソプロピル−４−
（３−ピリジルイミノ）−２，５−シクロヘキサジ
エン−１−オン1.00ｇをテトラヒドロフラン13ml
に溶解し、これに室温でハイドロサルフアイトナ
トリウム10.6ｇの水40ml溶液を加え、30分間攪拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム）で精製し、次
いでヘキサンで洗浄し、目的化合物［化合物１］
0.98ｇを無色固体として得た。得られた化合物の物性（融点及び ¹H−NMR
値）を第２表に示す。実施例２〜11 化合物２〜化合物11の製造実施例１の工程１と同様にして、２，６−ジメ
チル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジイソプ
ロピル−１，４−ベンゾキノン、２−tert−ブチ
ル−６−メチル−１，４−ベンゾキノン、２−
tert−ブチル−６−イソプロピル−１，４−ベン
ゾキノン、２，５−ジ−tert−ブチル−１，４−
ベンゾキノン、２，３，６−トリメチル−１，４
−ベンゾキノン、２−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，４−ナフトキノン、２−tert
−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
４−ナフトキノン及び２−メチル−１，４−ナフ
トキノンのそれぞれと、２−、３−又は４−アミ
ノピリジンとを反応させて、目的とする化合物
（化合物2a〜化合物11a）のそれぞれを製造した。得られた各化合物の物性を第１表に示す。また、上記で得られた各化合物から、実施例１
の工程２と同様にして、本発明化合物（化合物２
〜化合物11）を製造した。之等の化合物の物性を
後記第２表に示す。

【表】

【表】薬理試験５−リポキシゲナーゼ阻害作用細胞の調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の測
定は、ボツコホ［Bokoch］らの方法［J.Biol.
Chem.、256、4156（1981）］及び越智らの方法
［J.Biol.Chem.、258、5754（1983）］に準じて行な
つた。即ち、モルモツトに２％カゼインを腹腔内投与
し、14〜16時間後に放血死させ、腹腔内を洗浄し
て湿潤細胞を採取した。１ｍMCaCl₂及び5.5ｍＭ
グルコースを含むリン酸緩衝液に上記細胞を2.5
×10⁷セル／mlの濃度で懸濁させた。この細胞懸
濁液を30℃で２分間インキユベーシヨンした後、
10μMの供試化合物溶液を加え、更に２分間イン
キユベーシヨンした。その後、10μMイオノフオ
アA23187、続いて10μM¹⁴C−アラキドン酸を加
えた。３分間インキユベーシヨン後、0.2Mクエ
ン酸を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を薄層板にスポツトし、展開
後、アラキドン酸、５−HETE及びその他の部
分をかき取り、¹⁴Cをシンチレーターで計数した。
供試化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、
コントロールの５−HETE生成率に対する抑制
率で表わした。結果を下表に示す。

【表】上記表から、本発明の化合物は、優れた５−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性を示し、抗アレルギー剤
として気管支喘息やアレルギー性鼻炎等のアレル
ギー疾患の予防及び治療に有効な化合物であるこ
とが判る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】〔式中R¹は低級アルキル基を示す。R²及びR³は
各々水素原子又は低級アルキル基を示すか又は両
者で−（CH₂）₄−基又は−CH＝CH−CH＝CH−
基を示す。但しR¹及びR²が同時にtert−ブチル基
で且つR³が水素原子である場合を除く。〕で表わされるピリジルアミノフエノール誘導体及
びその塩。