JPH0567141B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0567141B2 JPH0567141B2 JP18387286A JP18387286A JPH0567141B2 JP H0567141 B2 JPH0567141 B2 JP H0567141B2 JP 18387286 A JP18387286 A JP 18387286A JP 18387286 A JP18387286 A JP 18387286A JP H0567141 B2 JPH0567141 B2 JP H0567141B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- tert
- butyl
- acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- -1 anti-allergic Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical class O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRPIMRKICIEOPJ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-propan-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)C1=CC(=O)C=C(C(C)(C)C)C1=O LRPIMRKICIEOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N trimethyl-p-benzoquinone Natural products CC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYASVWWDLJXIM-UHFFFAOYSA-N 2,5-di-tert-Butyl-1,4-benzoquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=O ZZYASVWWDLJXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXYWFGBQZICBD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)C1=CC(=O)C=C(C(C)C)C1=O DDXYWFGBQZICBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENUUPBBLQWHMF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C=C(C)C1=O SENUUPBBLQWHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFXMYKTKKEIMK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CC(=O)C2=C1CCCC2 MQFXMYKTKKEIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGZGVPKRJYKCI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C=C(C(C)(C)C)C1=O NPGZGVPKRJYKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLLGKZRDSWOJS-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O LBLLGKZRDSWOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N ethenoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(O)C2=C1 PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、薬理作用を有する新規なピリジルア
ミノフエノール誘導体及びその塩に関する。 従来の技術 本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合
物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように価値ある薬理作用を
有する新規な化合物を提供することを目的とす
る。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物及びその塩が提供される。
ミノフエノール誘導体及びその塩に関する。 従来の技術 本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合
物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように価値ある薬理作用を
有する新規な化合物を提供することを目的とす
る。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物及びその塩が提供される。
本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例
えば抗炎症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ
ー、解熱、鎮痛等の薬理作用を示し、従つて、こ
れは抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、解熱剤、鎮痛剤等の医薬品として有用
である。 本発明のピリジルアミノフエノール誘導体は、
例えば下記反応工程式に示す方法により製造する
ことができる。 <反応工程式−1>
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例
えば抗炎症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ
ー、解熱、鎮痛等の薬理作用を示し、従つて、こ
れは抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、解熱剤、鎮痛剤等の医薬品として有用
である。 本発明のピリジルアミノフエノール誘導体は、
例えば下記反応工程式に示す方法により製造する
ことができる。 <反応工程式−1>
【化】
【化】
上記反応工程式−1に示す方法によれば、キノ
ン誘導体(2)とアミノピリン誘導体(3)との縮合反応
及びこれに引続く還元反応により、本発明化合物
(1)を製造できる。 上記において原料化合物であるキノン誘導体(2)
の内、アルキルベンゾキノン類は公知であるか又
は例えばケミカル フアーマシユーテイカル ブ
リテイン〔Chem.Pharm.Bull.、34、121(1986)〕
に記載のアルキルフエノール類を、リオツタ
(Liotta)らの方法〔J.Org.Chem.、48、2932
(1983)〕に従い酸化することにより得ることがで
きる。またアルキルナフトキノン類は公知である
か又は例えばジヤーナル オブ アメリカン ケ
ミカル ソサイアテイ〔J.Am.Chem.Soc.、70、
3165(1948)〕に記載のフイーザー(Fieser)の方
法に準じて製造することができる。 また他方の原料化合物であるアミノピリジン誘
導体は公知化合物である。 上記反応工程式−1に示す縮合反応は、例えば
塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス
酸存在下に、キノン誘導体(2)と、脱酸剤を兼ねた
アミノピリジン誘導体(3)とを、不活性有機溶媒、
例えば1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、
トルエン、ベンゼン等の溶媒中で、室温〜約120
℃の温度で反応させることにより実施される。上
記反応系にはまた脱酸剤として例えばピリジン、
トリエチルアミン等の不活性有機塩基を添加使用
することもできる。キノン誘導体(2)とアミノピリ
ジン誘導体(3)との使用割合は、特に限定はない
が、通常前者に対して後者を約1〜10倍モル量、
好ましくは約1〜3モル量用いるのが望ましい。
尚、四塩化チタンを利用する反応は、例えばジヤ
ーナル オブ オーガニツク ケミストリー〔J.
Org.Chem.、32、3246(1967)〕に記載のワインガ
ルテン(Weingarten)らの方法に準じて実施で
きる。また、上記反応は、例えば三弗化硼素・エ
チルエーテル等の上記以外のルイス酸を用いて、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒
中で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反応
させることによつても実施できる。この反応は、
フイグエラス(Figueras)らの方法(J.Org.
Chem.、36、3497(1971)〕として知られている。
かくして化合物(4)を収得できる。 上記のごとくして得られる化合物(4)は、反応系
内より単離して引続く反応に供することもできる
が、単離することなく引続く反応に供してもよ
い。 上記に引続く化合物(4)の還元反応は、通常の方
法、例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜
鉛と酢酸を用いる方法等により実施でき、かくし
て本発明化合物(1)を収得できる。また上記還元反
応は、例えばパラジウム炭素、白金等の触媒の存
在下に水素ガスを用いても実施できる。 上記反応工程式に示す反応により得られる本発
明化合物(1)は、慣用の分離手段により容易に単離
精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー等を
例示できる。 またかくして得られる本発明化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩と
することができ、該酸付加塩は遊離形態の本発明
化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明は
かかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。 実施例 以下、本発明化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合
物の製造例を実施例として挙げる。 参考例 1 2−tert−ブチル−6−イソプロピル−1,4
−ベンゾキノンの製造 重クロム酸ナトリウム・二水和物160gを、97
%硫酸100mlと水230mlとに溶解し、これを2−
tert−ブチル−6−イソプロピルフエノール45.0
gのエチルエーテル350ml溶液に、攪拌下に5〜
10℃で2.5時間を要して添加した。反応混合物を
水にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を
飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(エ
チルエーテル:ヘキサン=1:10)で精製して目
的化合物12.7gを淡黄色油状物として得た。 1H−NMR(CDCl3):δ 1.12(d,J=6.8Hz,6H) 1.29(s,9H)、3.09(d septet, J=6.8Hz,1.1Hz,1H) 6.45(dd,J=2.6Hz,1.1Hz, 1H)、6.53(d,J=2.6Hz,1H) 参考例 2 2−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,4−ナフトキノンの製造 工程1 2−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン120
gを酢酸370mlに懸濁させ、氷冷下にブタジエン
52gを吹込み、フラスコに栓をして室温で48時間
放置した。その後、反応混合物に酢酸ナトリウム
9gを加えて30分間加熱還流し、濃縮した。残渣
をジクロロメタンに溶解し、水洗後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物
をヘキサンで洗い、2−tert−ブチル−5,8−
ジヒドロ−1,4−ナフトヒドロキノン75gを淡
赤色固体として得た。 融 点 122〜124℃ 1H−NMR(CDCl3):δ 1.39(s,9H)、3.23(d,J=1.5Hz,4H)、
4.35(broad,2H)、5.90(broad s,2H)、 6.64(s,1H) 工程2 2−tert−ブチル−5,8−ジヒドロ−1,4
−ナフトヒドロキノン50gを酢酸エチル300mlに
懸濁させ、二酸化白金300mgを加え、フラスコ内
に水素ガスを通じて室温で攪拌した。水素ガス
5.1が消費された後、反応混合物をセライトを
通して過し、液を濃縮した。得られた粗生成
物をヘキサンで洗い、2−tert−ブチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,4−ナフトヒド
ロキノン39gを淡赤色固体として得た。 融 点 134〜135℃ 1H−NMR(CDCl3):δ 1.38(s,9H)、1.70−1.90(m,4H)、2.50−
2.70(m,4H)、 4.40(broad s,2H)、 6.63(s,1H) 工程3 2−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,4−ナフトヒドロキノン22gを酢酸
100mlに懸濁させ、室温で攪拌しながら、硝酸10
gをゆつくり加えた。反応混合物を20分間攪拌し
た後水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮
して、目的化合物21gを淡黄色固体として得た。 融 点 50〜52℃ 1H−NMR(CDCl3):δ 1.27(s,9H)、1.60−1.80(m,4H)、2.30−
2.50(m,4H)、 6.51(s,1H) 6.51(s,1H) 実施例 1 2−tert−ブチル−6−イソプロピル−4−
(3−ピリジルアミノ)フエノール[化合物1]
の製造 工程1 ピリジン1.62mlをジクロロエタン60mlに溶解
し、これに四塩化チタン0.55mlを加え、15分間加
熱還流した。次いで2−tert−ブチル−6−イソ
プロピル−1,4−ベンゾキノン2.06g及び3−
アミノピリジン0.94gのジクロロエタン溶液20ml
を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却後、セライトを通して過し、不溶物をジ
クロロメタンで洗浄した。液を濃縮して得られ
る粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー(エチルエーテル:ヘキサン=1:4)で精製
して、2−tert−ブチル−6−イソプロピル−4
−(3−ピリジルイミノ)−2,5−シクロヘキサ
ジエン−1−オン[化合物1a]1.09gを淡赤色固
体として得た。 得られた化合物の物性(融点及び 1H−NMR
値)を第1表に示す。 工程2 2−tert−ブチル−6−イソプロピル−4−
(3−ピリジルイミノ)−2,5−シクロヘキサジ
エン−1−オン1.00gをテトラヒドロフラン13ml
に溶解し、これに室温でハイドロサルフアイトナ
トリウム10.6gの水40ml溶液を加え、30分間攪拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー(クロロホルム)で精製し、次
いでヘキサンで洗浄し、目的化合物[化合物1]
0.98gを無色固体として得た。 得られた化合物の物性(融点及び 1H−NMR
値)を第2表に示す。 実施例 2〜11 化合物2〜化合物11の製造 実施例1の工程1と同様にして、2,6−ジメ
チル−1,4−ベンゾキノン、2,6−ジイソプ
ロピル−1,4−ベンゾキノン、2−tert−ブチ
ル−6−メチル−1,4−ベンゾキノン、2−
tert−ブチル−6−イソプロピル−1,4−ベン
ゾキノン、2,5−ジ−tert−ブチル−1,4−
ベンゾキノン、2,3,6−トリメチル−1,4
−ベンゾキノン、2−メチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,4−ナフトキノン、2−tert
−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
4−ナフトキノン及び2−メチル−1,4−ナフ
トキノンのそれぞれと、2−、3−又は4−アミ
ノピリジンとを反応させて、目的とする化合物
(化合物2a〜化合物11a)のそれぞれを製造した。 得られた各化合物の物性を第1表に示す。 また、上記で得られた各化合物から、実施例1
の工程2と同様にして、本発明化合物(化合物2
〜化合物11)を製造した。之等の化合物の物性を
後記第2表に示す。
ン誘導体(2)とアミノピリン誘導体(3)との縮合反応
及びこれに引続く還元反応により、本発明化合物
(1)を製造できる。 上記において原料化合物であるキノン誘導体(2)
の内、アルキルベンゾキノン類は公知であるか又
は例えばケミカル フアーマシユーテイカル ブ
リテイン〔Chem.Pharm.Bull.、34、121(1986)〕
に記載のアルキルフエノール類を、リオツタ
(Liotta)らの方法〔J.Org.Chem.、48、2932
(1983)〕に従い酸化することにより得ることがで
きる。またアルキルナフトキノン類は公知である
か又は例えばジヤーナル オブ アメリカン ケ
ミカル ソサイアテイ〔J.Am.Chem.Soc.、70、
3165(1948)〕に記載のフイーザー(Fieser)の方
法に準じて製造することができる。 また他方の原料化合物であるアミノピリジン誘
導体は公知化合物である。 上記反応工程式−1に示す縮合反応は、例えば
塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス
酸存在下に、キノン誘導体(2)と、脱酸剤を兼ねた
アミノピリジン誘導体(3)とを、不活性有機溶媒、
例えば1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、
トルエン、ベンゼン等の溶媒中で、室温〜約120
℃の温度で反応させることにより実施される。上
記反応系にはまた脱酸剤として例えばピリジン、
トリエチルアミン等の不活性有機塩基を添加使用
することもできる。キノン誘導体(2)とアミノピリ
ジン誘導体(3)との使用割合は、特に限定はない
が、通常前者に対して後者を約1〜10倍モル量、
好ましくは約1〜3モル量用いるのが望ましい。
尚、四塩化チタンを利用する反応は、例えばジヤ
ーナル オブ オーガニツク ケミストリー〔J.
Org.Chem.、32、3246(1967)〕に記載のワインガ
ルテン(Weingarten)らの方法に準じて実施で
きる。また、上記反応は、例えば三弗化硼素・エ
チルエーテル等の上記以外のルイス酸を用いて、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒
中で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反応
させることによつても実施できる。この反応は、
フイグエラス(Figueras)らの方法(J.Org.
Chem.、36、3497(1971)〕として知られている。
かくして化合物(4)を収得できる。 上記のごとくして得られる化合物(4)は、反応系
内より単離して引続く反応に供することもできる
が、単離することなく引続く反応に供してもよ
い。 上記に引続く化合物(4)の還元反応は、通常の方
法、例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜
鉛と酢酸を用いる方法等により実施でき、かくし
て本発明化合物(1)を収得できる。また上記還元反
応は、例えばパラジウム炭素、白金等の触媒の存
在下に水素ガスを用いても実施できる。 上記反応工程式に示す反応により得られる本発
明化合物(1)は、慣用の分離手段により容易に単離
精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー等を
例示できる。 またかくして得られる本発明化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩と
することができ、該酸付加塩は遊離形態の本発明
化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明は
かかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。 実施例 以下、本発明化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合
物の製造例を実施例として挙げる。 参考例 1 2−tert−ブチル−6−イソプロピル−1,4
−ベンゾキノンの製造 重クロム酸ナトリウム・二水和物160gを、97
%硫酸100mlと水230mlとに溶解し、これを2−
tert−ブチル−6−イソプロピルフエノール45.0
gのエチルエーテル350ml溶液に、攪拌下に5〜
10℃で2.5時間を要して添加した。反応混合物を
水にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を
飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(エ
チルエーテル:ヘキサン=1:10)で精製して目
的化合物12.7gを淡黄色油状物として得た。 1H−NMR(CDCl3):δ 1.12(d,J=6.8Hz,6H) 1.29(s,9H)、3.09(d septet, J=6.8Hz,1.1Hz,1H) 6.45(dd,J=2.6Hz,1.1Hz, 1H)、6.53(d,J=2.6Hz,1H) 参考例 2 2−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,4−ナフトキノンの製造 工程1 2−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン120
gを酢酸370mlに懸濁させ、氷冷下にブタジエン
52gを吹込み、フラスコに栓をして室温で48時間
放置した。その後、反応混合物に酢酸ナトリウム
9gを加えて30分間加熱還流し、濃縮した。残渣
をジクロロメタンに溶解し、水洗後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物
をヘキサンで洗い、2−tert−ブチル−5,8−
ジヒドロ−1,4−ナフトヒドロキノン75gを淡
赤色固体として得た。 融 点 122〜124℃ 1H−NMR(CDCl3):δ 1.39(s,9H)、3.23(d,J=1.5Hz,4H)、
4.35(broad,2H)、5.90(broad s,2H)、 6.64(s,1H) 工程2 2−tert−ブチル−5,8−ジヒドロ−1,4
−ナフトヒドロキノン50gを酢酸エチル300mlに
懸濁させ、二酸化白金300mgを加え、フラスコ内
に水素ガスを通じて室温で攪拌した。水素ガス
5.1が消費された後、反応混合物をセライトを
通して過し、液を濃縮した。得られた粗生成
物をヘキサンで洗い、2−tert−ブチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,4−ナフトヒド
ロキノン39gを淡赤色固体として得た。 融 点 134〜135℃ 1H−NMR(CDCl3):δ 1.38(s,9H)、1.70−1.90(m,4H)、2.50−
2.70(m,4H)、 4.40(broad s,2H)、 6.63(s,1H) 工程3 2−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,4−ナフトヒドロキノン22gを酢酸
100mlに懸濁させ、室温で攪拌しながら、硝酸10
gをゆつくり加えた。反応混合物を20分間攪拌し
た後水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮
して、目的化合物21gを淡黄色固体として得た。 融 点 50〜52℃ 1H−NMR(CDCl3):δ 1.27(s,9H)、1.60−1.80(m,4H)、2.30−
2.50(m,4H)、 6.51(s,1H) 6.51(s,1H) 実施例 1 2−tert−ブチル−6−イソプロピル−4−
(3−ピリジルアミノ)フエノール[化合物1]
の製造 工程1 ピリジン1.62mlをジクロロエタン60mlに溶解
し、これに四塩化チタン0.55mlを加え、15分間加
熱還流した。次いで2−tert−ブチル−6−イソ
プロピル−1,4−ベンゾキノン2.06g及び3−
アミノピリジン0.94gのジクロロエタン溶液20ml
を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却後、セライトを通して過し、不溶物をジ
クロロメタンで洗浄した。液を濃縮して得られ
る粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー(エチルエーテル:ヘキサン=1:4)で精製
して、2−tert−ブチル−6−イソプロピル−4
−(3−ピリジルイミノ)−2,5−シクロヘキサ
ジエン−1−オン[化合物1a]1.09gを淡赤色固
体として得た。 得られた化合物の物性(融点及び 1H−NMR
値)を第1表に示す。 工程2 2−tert−ブチル−6−イソプロピル−4−
(3−ピリジルイミノ)−2,5−シクロヘキサジ
エン−1−オン1.00gをテトラヒドロフラン13ml
に溶解し、これに室温でハイドロサルフアイトナ
トリウム10.6gの水40ml溶液を加え、30分間攪拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー(クロロホルム)で精製し、次
いでヘキサンで洗浄し、目的化合物[化合物1]
0.98gを無色固体として得た。 得られた化合物の物性(融点及び 1H−NMR
値)を第2表に示す。 実施例 2〜11 化合物2〜化合物11の製造 実施例1の工程1と同様にして、2,6−ジメ
チル−1,4−ベンゾキノン、2,6−ジイソプ
ロピル−1,4−ベンゾキノン、2−tert−ブチ
ル−6−メチル−1,4−ベンゾキノン、2−
tert−ブチル−6−イソプロピル−1,4−ベン
ゾキノン、2,5−ジ−tert−ブチル−1,4−
ベンゾキノン、2,3,6−トリメチル−1,4
−ベンゾキノン、2−メチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,4−ナフトキノン、2−tert
−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
4−ナフトキノン及び2−メチル−1,4−ナフ
トキノンのそれぞれと、2−、3−又は4−アミ
ノピリジンとを反応させて、目的とする化合物
(化合物2a〜化合物11a)のそれぞれを製造した。 得られた各化合物の物性を第1表に示す。 また、上記で得られた各化合物から、実施例1
の工程2と同様にして、本発明化合物(化合物2
〜化合物11)を製造した。之等の化合物の物性を
後記第2表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
薬理試験
5−リポキシゲナーゼ阻害作用
細胞の調整及び5−リポキシゲナーゼ活性の測
定は、ボツコホ[Bokoch]らの方法[J.Biol.
Chem.、256、4156(1981)]及び越智らの方法
[J.Biol.Chem.、258、5754(1983)]に準じて行な
つた。 即ち、モルモツトに2%カゼインを腹腔内投与
し、14〜16時間後に放血死させ、腹腔内を洗浄し
て湿潤細胞を採取した。1mMCaCl2及び5.5mM
グルコースを含むリン酸緩衝液に上記細胞を2.5
×107セル/mlの濃度で懸濁させた。この細胞懸
濁液を30℃で2分間インキユベーシヨンした後、
10μMの供試化合物溶液を加え、更に2分間イン
キユベーシヨンした。その後、10μMイオノフオ
アA23187、続いて10μM14C−アラキドン酸を加
えた。3分間インキユベーシヨン後、0.2Mクエ
ン酸を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を薄層板にスポツトし、展開
後、アラキドン酸、5−HETE及びその他の部
分をかき取り、14Cをシンチレーターで計数した。
供試化合物の5−リポキシゲナーゼ阻害活性は、
コントロールの5−HETE生成率に対する抑制
率で表わした。 結果を下表に示す。
定は、ボツコホ[Bokoch]らの方法[J.Biol.
Chem.、256、4156(1981)]及び越智らの方法
[J.Biol.Chem.、258、5754(1983)]に準じて行な
つた。 即ち、モルモツトに2%カゼインを腹腔内投与
し、14〜16時間後に放血死させ、腹腔内を洗浄し
て湿潤細胞を採取した。1mMCaCl2及び5.5mM
グルコースを含むリン酸緩衝液に上記細胞を2.5
×107セル/mlの濃度で懸濁させた。この細胞懸
濁液を30℃で2分間インキユベーシヨンした後、
10μMの供試化合物溶液を加え、更に2分間イン
キユベーシヨンした。その後、10μMイオノフオ
アA23187、続いて10μM14C−アラキドン酸を加
えた。3分間インキユベーシヨン後、0.2Mクエ
ン酸を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を薄層板にスポツトし、展開
後、アラキドン酸、5−HETE及びその他の部
分をかき取り、14Cをシンチレーターで計数した。
供試化合物の5−リポキシゲナーゼ阻害活性は、
コントロールの5−HETE生成率に対する抑制
率で表わした。 結果を下表に示す。
【表】
上記表から、本発明の化合物は、優れた5−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性を示し、抗アレルギー剤
として気管支喘息やアレルギー性鼻炎等のアレル
ギー疾患の予防及び治療に有効な化合物であるこ
とが判る。
ポキシゲナーゼ阻害活性を示し、抗アレルギー剤
として気管支喘息やアレルギー性鼻炎等のアレル
ギー疾患の予防及び治療に有効な化合物であるこ
とが判る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 【式】 〔式中R1は低級アルキル基を示す。R2及びR3は
各々水素原子又は低級アルキル基を示すか又は両
者で−(CH2)4−基又は−CH=CH−CH=CH−
基を示す。但しR1及びR2が同時にtert−ブチル基
で且つR3が水素原子である場合を除く。〕 で表わされるピリジルアミノフエノール誘導体及
びその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18387286A JPS6339862A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | ピリジルアミノフエノ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18387286A JPS6339862A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | ピリジルアミノフエノ−ル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6339862A JPS6339862A (ja) | 1988-02-20 |
JPH0567141B2 true JPH0567141B2 (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=16143303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18387286A Granted JPS6339862A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | ピリジルアミノフエノ−ル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6339862A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003211427A1 (en) * | 2002-02-18 | 2003-09-04 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Pyridine derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same |
GB0917927D0 (en) * | 2009-10-13 | 2009-11-25 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Ido inhibitors and therapeutic uses thereof |
-
1986
- 1986-08-04 JP JP18387286A patent/JPS6339862A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6339862A (ja) | 1988-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4393075A (en) | Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals | |
Deana et al. | 2-(Aminomethyl) phenols, a new class of saluretic agents. 5. Fused-ring analogs | |
JP2793195B2 (ja) | ベンゾチアゾール誘導体 | |
JPH02134375A (ja) | 3―オキシラニル安息香酸およびその誘導体 | |
US3506654A (en) | Benzylidene derivatives of chromene,thiochromene,quinoline,and n-alkyl quinoline and corresponding benzyl tertiary carbinol intermediates | |
AU628324B2 (en) | Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase -derived metabolites of arachidonic acid | |
JPH0567141B2 (ja) | ||
EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS60248672A (ja) | ロイコトリエンおよびリポキシゲナーゼ抑制剤としての5,6,7,8‐テトラヒドロキノリン類および5,6‐ジヒドロピリンジン類の使用法およびそれらの新規3位置換化合物 | |
JPS6368568A (ja) | p−アミノフエノ−ル誘導体 | |
KR20010076278A (ko) | 3-(1-히드록시-펜틸리덴)-5-니트로-3h-벤조푸란-2-온,그의 제조 방법 및 용도 | |
JPS6260A (ja) | シクロペンテニルヘプタン酸誘導体の製造方法 | |
JPH0567142B2 (ja) | ||
JPH0121828B2 (ja) | ||
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
JPS582206B2 (ja) | 炭素−炭素結合方法 | |
JPS6281343A (ja) | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 | |
JPH09268186A (ja) | 4−クロマノン類の製造方法 | |
JPS60142976A (ja) | イソクマリン誘導体 | |
EP0312338B1 (en) | Sulfamoyl-2-benzofurancarboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
JPH0571590B2 (ja) | ||
JPH0150713B2 (ja) | ||
JPS6287580A (ja) | p−アミノフエノ−ル誘導体 | |
JPS6241510B2 (ja) | ||
JP3655311B2 (ja) | フタリド化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |