JPH0551389A - Penem compound crystal, method and agent for producing the same - Google Patents
Penem compound crystal, method and agent for producing the sameInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は医薬用の抗菌化合物とし
て有用なペネム化合物の結晶およびその製造方法に関す
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a crystal of a penem compound useful as an antibacterial compound for medicine and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ＵＳＰ４,８２６,８３２には、ある種の
２−ピリジル−ペネム化合物が開示されており、そのう
ち、特に、式：US Pat. No. 4,826,832 discloses certain 2-pyridyl-penem compounds, of which the formula:
【化１】 で表される(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒ
ドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステルは、
特に、経口投与によりグラム陰性菌のみならずグラム陽
性菌にも優れた抗菌活性を有する有用なペネム化合物で
あり、その実用化が検討されている。[Chemical 1] (+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2 .0] hept-2
-Ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester is
In particular, it is a useful penem compound that has excellent antibacterial activity not only against Gram-negative bacteria but also against Gram-positive bacteria by oral administration, and its practical application is being investigated.
【０００３】しかし、該ペネム化合物[Ｉ]は、優れた抗
菌活性を示す一方、これまで無晶形でしか得られておら
ず、この無晶形の固体は安定性が不十分で、通常の条件
下で長時間保存すると変色および含量低下し、製剤化に
際し、有効成分の含量低下を来す問題がある。また、無
晶形の固体を実質的に純粋なものとするには、煩雑な精
製工程を要する問題がある。また、ジャーナル オブ
アンチバイオチクス(Journal of Antibiotics)４３巻３
０６〜３１３頁(１９９０)には該ペネム化合物[Ｉ]があ
わ状形態で得られている。しかし、このあわ状ペネム化
合物も上述した様な欠点を持っている。However, while the penem compound [I] exhibits excellent antibacterial activity, it has been obtained only in an amorphous form up to now, and the amorphous solid is insufficient in stability, and it can be used under normal conditions. If it is stored for a long period of time, it causes discoloration and a decrease in the content, and there is a problem that the content of the active ingredient is decreased during formulation. Further, there is a problem that a complicated purification process is required to make an amorphous solid substantially pure. The Journal of
Journal of Antibiotics Volume 43 3
On pages 06-313 (1990) the penem compound [I] is obtained in the form of a foam. However, this foam penem compound also has the above-mentioned drawbacks.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者ら
は、上述した(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−
ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステルの
問題点を解決するため、優れた抗菌活性を示す該ペネム
化合物[Ｉ]を保存安定性の良い形状として得るべく鋭意
検討の結果、該ペネム化合物[Ｉ]の結晶を得ることに成
功し、さらに該ペネム化合物[Ｉ]が安定な結晶として得
られること、結晶化により容易に精製できることを見出
し、本発明を完成するに至った。Therefore, the present inventors have proposed the above-mentioned (+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1-
Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
In order to solve the problem of 2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester, as a result of diligent studies to obtain the penem compound [I] exhibiting excellent antibacterial activity in the form of good storage stability, the penem compound [I] The present invention has been completed by succeeding in obtaining a crystal of I], further finding that the penem compound [I] can be obtained as a stable crystal, and being easily purified by crystallization.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明は、粉末Ｘ線回析
により、面間隔１０.０、７.１、５.４、４.５、４.２
４、４.１６オングストロームに主ピークを示す回析パ
ターンを有する(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１
−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステル
の結晶を提供するものである。該結晶は、無晶形の(＋)
−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸アセトキシメチルエステルをその良溶媒に溶
解し、ついで、該溶媒と混和性の貧溶媒を添加し、撹拌
して得られるもので、本発明はかかる結晶の製造方法も
提供するものである。The present invention uses powder X-ray diffraction to measure the interplanar spacings 10.0, 7.1, 5.4, 4.5, 4.2.
(+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1 having a diffraction pattern showing a main peak at 4, 4.16 angstroms
-Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester crystals are provided. Is. The crystals are amorphous (+)
-(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-
1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
It is obtained by dissolving carboxylic acid acetoxymethyl ester in a good solvent thereof, then adding a poor solvent miscible with the solvent, and stirring the mixture. The present invention also provides a method for producing such crystals.
【０００６】用いる無晶形の(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６
−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.
２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以下“ペ
ネム化合物[II]”と略称することもある）のアセトキシ
メチルエステルは前記、ＵＳＰ４,８２６,８３２あるい
はジャーナル・オブ・アンチバイオチクス(Journal of
Antibiotics)４３巻３０６〜３１３頁(１９９０)等に記
載の方法によって、ペネム化合物[II]のナトリウム塩ま
たはカリウム塩をクロロメチルアセテート、ブロモメチ
ルアセテート、またはヨードメチルアセテートでエステ
ル化して得ることができる。本発明者らは、得られた無
晶形の該ペネム化合物[II]のアセトキシメチルエステル
を後記実施例１のごとく分取用高速液体クロマトグラフ
ィーで精製し、この精製物をエチルエーテルに溶解し、
イソプロピルエーテルを添加して室温（約２５℃）に放
置することにより、該エステルの種晶を得ることに成功
した。一般に、この種の化合物は結晶化しにくいとされ
ており［ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サ
イエンス(Journal of Pharmaceutical Sciences) Vol.
６６，No. ９，pp. １３１２〜１３１６(September, １
９７７)］、例えば、後記参考例３〜４に示すように、
本発明者らは該ペネム化合物[II]の１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル エステル、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル エステル、（５−メチル
−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル エステル、１−アセトキシエチル エステル、１−
（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル エステル、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル エステ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル エステル等を本発明方法の晶出条件を含む種々の
条件下で晶出を試みたが、結晶は得られなかった。しか
し、本発明者らは本発明のアセトキシメチルエステルが
特異的に結晶化できることを明らかにした。Amorphous (+)-(5R, 6S) -6 used
-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.
The acetoxymethyl ester of 2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (hereinafter sometimes abbreviated as “penem compound [II]”) is described in USP 4,826,832 or Journal of Antibiotics. Su (Journal of
Antibiotics, Vol. 43, pp. 306-313 (1990) and the like, which can be obtained by esterifying the sodium or potassium salt of the penem compound [II] with chloromethyl acetate, bromomethyl acetate or iodomethyl acetate. .. The inventors of the present invention purified the obtained amorphous acetoxymethyl ester of the penem compound [II] by preparative high performance liquid chromatography as in Example 1 below, and dissolved the purified product in ethyl ether.
By adding isopropyl ether and allowing it to stand at room temperature (about 25 ° C.), seed crystals of the ester were successfully obtained. In general, it is said that this kind of compound is difficult to crystallize [Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.
66, No. 9, pp. 1312-1316 (September, 1
977)], for example, as shown in Reference Examples 3 to 4 below,
The present inventors have obtained 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-) of the penem compound [II]. 1-acetoxyethyl ester, 1-
(Isobutoxycarbonyloxy) ethyl ester,
Crystallization of cyclohexyloxycarbonyloxymethyl ester, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl ester and the like was tried under various conditions including the crystallization conditions of the method of the present invention, but no crystal was obtained. However, the present inventors have revealed that the acetoxymethyl ester of the present invention can be specifically crystallized.
【０００７】すなわち、本発明者らはまず該ペネム化合
物[Ｉ]を良溶媒に溶かし、次いでその溶液に該良溶媒と
混和性の貧溶媒を添加することによって、予想外にも該
ペネム化合物[Ｉ]の安定な結晶が得られることを見出し
た。該ペネム化合物[Ｉ]は、通常−１０℃〜４０℃で良
溶媒に溶かされる。本発明で用いられる良溶媒は、例え
ば通常室温（約２５℃）で無晶形のペネム化合物[Ｉ]を
３０mg／ml以上、好ましくは１００mg／ml以上の濃度に
溶かすことができる 溶媒等を言う。That is, the present inventors unexpectedly, by first dissolving the penem compound [I] in a good solvent, and then adding a poor solvent miscible with the good solvent to the solution, the penem compound [I] is unexpectedly added. It was found that stable crystals of [I] can be obtained. The penem compound [I] is usually dissolved in a good solvent at -10 ° C to 40 ° C. The good solvent used in the present invention is, for example, a solvent capable of dissolving the amorphous penem compound [I] at a concentration of 30 mg / ml or more, preferably 100 mg / ml or more, usually at room temperature (about 25 ° C.).
【０００８】該良溶媒としては、例えば低級アルコール
（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸エチル
など）、エチルエーテルなどが用いられる。良溶媒に溶
かす該無晶形ペネム化合物[Ｉ]の濃度は特に限定するも
のではなく、結晶の収率を上げる観点からは出来るだ
け高濃度の方が望ましい。通常、該良溶媒の使用量は該
無晶形ペネム化合物[Ｉ]１ｇに対して１〜３００ml、好
ましくは１〜１００mlである。なお、本発明において
は、該無晶形ペネム化合物[Ｉ]は単離されたものでなく
てもよく、例えば無晶形ペネム化合物[Ｉ]の製造におけ
るペネム化合物[II]のエステル化工程後の反応混合液を
該良溶媒で希釈し、もし必要であれば、得られた混合液
を一般に精製に用いられる手段（例えば、クロマトグラ
フィーなど）を用いて精製し、好ましくは減圧下に濃縮
したもの等をペネム化合物[Ｉ]の良溶媒溶液として用い
てもよい。Examples of the good solvent include lower alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.), esters (eg, ethyl acetate), ethyl ether, etc. The concentration of the amorphous penem compound [I] dissolved in a good solvent is not particularly limited, and it is possible from the viewpoint of increasing the crystal yield.
Higher concentration is preferable. Usually, the amount of the good solvent used is 1 to 300 ml, preferably 1 to 100 ml, relative to 1 g of the amorphous penem compound [I]. In the present invention, the amorphous penem compound [I] does not have to be isolated. For example, the reaction after the esterification step of the penem compound [II] in the production of the amorphous penem compound [I]. A mixture obtained by diluting the mixed solution with the good solvent and, if necessary, purifying the obtained mixed solution by a means generally used for purification (for example, chromatography), preferably concentrated under reduced pressure. May be used as a good solvent solution of the penem compound [I].
【０００９】貧溶媒は、該ペネム化合物[Ｉ]が溶けてい
る良溶媒に、−１０℃〜４０℃で添加される。本発明で
用いられる貧溶媒は、例えば通常室温（約２５℃）で該
無晶形のペネム化合物[Ｉ]を１０mg／ml以下、好ましく
は６mg／ml以下の濃度にしか溶かすことができず、また
該良溶媒と混和性を有する溶媒等を言う。該貧溶媒とし
ては、イソプロピルエーテル、ヘキサン、石油エーテ
ル、水などが用いられる。また良溶媒としてアルコール
を用いた場合には、貧溶媒として例えば水を用いるのが
好ましい。通常、該貧溶媒の使用量は、該無晶形のペネ
ム化合物[Ｉ]１ｇに対して１〜３００ml、好ましくは１
〜１００mlである。貧溶媒の添加量は、使用される良溶
媒の量にもよるが該ペネム化合物[Ｉ]を晶出させるに十
分な量であればよく、通常、良溶媒：貧溶媒の容量比が
１：０.１〜１０程度、好ましくは１：０.４〜１０、よ
り好ましくは１：０.４〜３.０になる様に添加する。The poor solvent is added to the good solvent in which the penem compound [I] is dissolved at -10 ° C to 40 ° C. The poor solvent used in the present invention can usually dissolve the amorphous penem compound [I] at a concentration of 10 mg / ml or less, preferably 6 mg / ml or less at room temperature (about 25 ° C.), and It refers to a solvent or the like that is miscible with the good solvent. Examples of the poor solvent include isopropyl ether, hexane, petroleum ether, water and the like. When alcohol is used as the good solvent, water is preferably used as the poor solvent. Usually, the amount of the poor solvent is 1 to 300 ml, preferably 1 to 1 g of the amorphous penem compound [I].
~ 100 ml. The amount of the poor solvent added depends on the amount of the good solvent used, but may be an amount sufficient to crystallize the penem compound [I]. Usually, the volume ratio of the good solvent to the poor solvent is 1: It is added in an amount of about 0.1 to 10, preferably 1: 0.4 to 10, and more preferably 1: 0.4 to 3.0.
【００１０】該ペネム化合物[Ｉ]を含有する良溶媒と貧
溶媒の混合液を、通常、室温（−１０℃〜３５℃）の温
度で通常５分〜２時間撹拌あるいは静置すると、該ペネ
ム化合物[Ｉ]が晶出し始める。この際、常法に従って容
器壁をこする等して、晶出を促進してもよい。ついで、
３０℃以下、好ましくは、−１０℃〜１５℃に保持し、
さらに、３０分〜２０時間撹拌あるいは静置することに
より結晶化が完了する。得られた結晶は常法により洗浄
（例えば、ヘキサン−エタノール洗浄など）、乾燥、単
離する。When a mixture of a good solvent and a poor solvent containing the penem compound [I] is stirred or allowed to stand at room temperature (-10 ° C to 35 ° C) for usually 5 minutes to 2 hours, the penem Compound [I] begins to crystallize. At this time, crystallization may be promoted by rubbing the container wall according to a conventional method. Then,
Hold at 30 ° C or lower, preferably -10 ° C to 15 ° C,
Further, the crystallization is completed by stirring or standing for 30 minutes to 20 hours. The obtained crystals are washed (for example, washed with hexane-ethanol), dried and isolated by a conventional method.
【００１１】かくして得られた本発明のペネム化合物
[Ｉ]の結晶は、約１０７〜１０８℃の融点を有し、粉末
Ｘ線回析により、面間隔１０.０、７.１、５.４、４.
５、４.２４、４.１６オングストロームの主ピークを有
する回析パターンを示すものである。該結晶は、細菌感
染症等に対して経口投与により広い抗菌スペクトルを示
す安全な抗生物質として有用であり、例えば、スタフィ
ロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・ピオゲ
ネス、ストレプトコッカス・ニウモニア、ストレプトコ
ッカス・フェカリス、ナイセリア属菌のようなグラム陽
性球菌およびグラム陰性球菌に対して約８μg／ml以下
の最小阻止濃度を有する。また、エンテロバクテリア
属、ヘモフィルス・インフルエンザ、シウドモナス属の
ようなグラム陰性桿菌、バクテロイデス属菌のような嫌
気性菌に対して約６４μg／ml以下の最小阻止濃度を有
する。さらに、ストレプトコッカス・アウレウスによる
マウスの全身感染において経口投与により、約０.５〜
１５mg／kgのＥＤ50を示す。The penem compound of the present invention thus obtained
The crystal of [I] has a melting point of about 107 to 108 ° C., and powder X-ray diffraction analysis shows the interplanar spacing of 10.0, 7.1, 5.4, 4.
4 shows a diffraction pattern having major peaks of 5, 4.24 and 4.16 angstroms. The crystal is useful as a safe antibiotic showing a broad antibacterial spectrum by oral administration against bacterial infections, for example, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Streptococcus nimunia, Streptococcus faecalis, It has a minimum inhibitory concentration of about 8 μg / ml or less for Gram-positive and Gram-negative cocci such as Neisseria. It also has a minimum inhibitory concentration of about 64 μg / ml or less against Gram-negative bacilli such as Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, and Pseudomonas, and anaerobes such as Bacteroides. Furthermore, by oral administration in systemic infection of mice with Streptococcus aureus, about 0.5-0.5
The ED 50 of 15 mg / kg is shown.
【００１２】経口投与には、該結晶は常法により例えば
錠剤やカプセル剤として処方され、これらは、例えば、
乳糖、ブドウ糖、しょ糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース、グリシンのような希釈剤、シリカ、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコ
ールのような滑剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、
澱粉、ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、ポリビニ
ルピロリドンのような結合剤、澱粉、アルギン酸または
その塩のような崩壊剤、着色剤、甘味料等の各種添加剤
を含有することができる。投与量は、対象とする患者
（例えば、人、犬、マウスなどを含む哺乳動物）や、症
状により変化するが、例えば通常、体重７０kgの成人に
対し、１日、約５０mg〜１ｇの経口投与により所望の効
果が得られる。For oral administration, the crystals are formulated in a conventional manner, for example, as tablets or capsules.
Diluents such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid or its salts, lubricants such as polyethylene glycol, magnesium aluminum silicate,
It may contain various additives such as starch, gelatin, gums, cellulose derivatives, binders such as polyvinylpyrrolidone, disintegrating agents such as starch, alginic acid or a salt thereof, coloring agents and sweeteners. The dose varies depending on the intended patient (for example, mammals including humans, dogs, mice, etc.) and symptoms, but for example, for adults with a body weight of 70 kg, oral administration of about 50 mg to 1 g per day is usually taken. The desired effect can be obtained.
【００１３】[0013]
【実施例】つぎに、参考例、実施例、製剤例および試験
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。なお、以下の例で用
いる記号は次のような意義を有する。 s ：シングレット、br：幅広い、d ：ダブレット、dd：
ダブル ダブレット、q ：クァルテット、qd：クァルト
ダブレット、m ：マルチプレット、ＡＢq：ＡＢ型の
クァルテット、ＣＤＣl3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−
d6：ジメチルスルホキシド−d6、Ｄ2Ｏ：重水、％：重
量％ ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない場合、６
０ＭＨz または９０ＭＨz においてテトラメチルシラン
または４,４−ジメチル−４−シラペンタンスルホン酸
ナトリウム（重水を溶媒に用いた場合のみ）を内部標準
に用いて測定し、化学シフトの値をδ(ppm)により示し
た。EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. The symbols used in the following examples have the following meanings. s: singlet, br: wide, d: doublet, dd:
Double doublet, q: quartet, qd: quart doublet, m: multiplet, ABq: AB type quartet, CDCl 3 : heavy chloroform, DMSO-
d 6: dimethylsulfoxide -d 6, D 2 O: heavy water,%: wt% NMR (nuclear magnetic resonance spectrum) If not otherwise specified, 6
It was measured by using tetramethylsilane or sodium 4,4-dimethyl-4-silapentanesulfonate (only when heavy water was used as a solvent) as an internal standard at 0 MHz or 90 MHz, and the chemical shift value was measured by δ (ppm). Indicated.
【００１４】参考例１ 水酸化カリウム６７.３ｇをテトラヒドロフラン１.２リ
ットルに懸濁し、２−エチルヘキサン酸１７３.１ｇを
加え、水酸化カリウムが溶解するまで撹拌して２−エチ
ルヘキサン酸カリウム溶液を得た。(＋)−（５Ｒ,６
Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−（３
−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル３３２.４ｇを塩化メチレン２.５リットルとテトラヒ
ドロフラン１.３リットルの混合液に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン２６.２ｇとテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム１１.６ｇを加え、該２−エチ
ルヘキサン酸カリウム溶液を加えて１５分間撹拌した。
この中にエチルエーテル７.５リットルを滴下して結晶
を析出させ、３０分間撹拌して熟成後、濾過し、エチル
エーテル２.０リットルで洗浄した。減圧乾燥して(＋)
−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸カリウムの粗結晶を得た。Reference Example 1 67.3 g of potassium hydroxide was suspended in 1.2 liter of tetrahydrofuran, 173.1 g of 2-ethylhexanoic acid was added, and the mixture was stirred until potassium hydroxide was dissolved, and potassium 2-ethylhexanoate solution was added. Got (+)-(5R, 6
S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3
-Pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (332.4 g) was added to methylene chloride (2.5 liters) and tetrahydrofuran (1.3 liters). It was dissolved in the mixed solution, 26.2 g of triphenylphosphine and 11.6 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added, the potassium 2-ethylhexanoate solution was added, and the mixture was stirred for 15 minutes.
7.5 L of ethyl ether was added dropwise thereto to precipitate crystals, and the mixture was stirred for 30 minutes for aging, filtered, and washed with 2.0 L of ethyl ether. Dry under reduced pressure (+)
-(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-
1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
Crude crystals of potassium carboxylate were obtained.
【００１５】この粗結晶をメタノール４６０mlと水２３
０mlの混合液に溶解し、アセトニトリル７.０リットル
を滴下して結晶を析出させた。１０℃以下に冷却して１
時間成熟後、濾過し、アセトニトリル３.５リットルで
洗浄した。減圧乾燥して(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−
［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.
２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリウムの
結晶３２３.０ｇを得た。This crude crystal was mixed with 460 ml of methanol and 23 of water.
It was dissolved in 0 ml of the mixed solution, and 7.0 liter of acetonitrile was added dropwise to precipitate crystals. Cool to below 10 ℃ and
After aging for maturation, it was filtered and washed with 3.5 liters of acetonitrile. Dry under reduced pressure (+)-(5R, 6S) -6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.
323.0 g of crystals of potassium 2.0] hept-2-ene-2-carboxylate were obtained.
【００１６】参考例２ 参考例１で得られた(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)
−１−ヒドロキシエチル]-3-(3-ピリジル)-7-オキソ-4-チア-1-アザビ
シクロ[3.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリ
ウムの結晶５.３３ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド７
５mlに溶解し、５℃に冷却してブロモメチルアセテート
３.１４ｇを滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した。
この中に酢酸エチル１５０mlと５％(w/v)チオ硫酸ナト
リウム水溶液１２０mlを加えて分液し、水層に酢酸エチ
ル７５mlを加えて抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和
食塩水１２０mlずつで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム５ｇで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
留油状物を、シリカゲル１５０ｇを充填したカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(４：１)
混液３００mlおよび酢酸エチル６００mlで順次溶出を行
ない、有効区（ＵＶ２５４ｎｍで検出されたピーク部
分）を無水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去して(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−
ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステル
４.２１ｇを得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ 1.38(3H,d,J＝6Hz), 2.06(3H,
s), 3.86(1H,dd,J＝1×6Hz), 4.29(1H,qd,J＝6×6Hz),
5.67と5.76(2H,ABq,J＝6Hz), 5.78(1H,d,J＝1Hz), 7.2
−8.8(4H,m) ppm このものは、吸湿性の粉末で、偏光顕微鏡による観察で
は直交ニコルを用い載物台を回転しても複屈折あるいは
消光をおこさず、無晶形であることが確認された。ま
た、Ｘ線回析によっても無晶形であることが確認され
た。Reference Example 2 (+)-(5R, 6S) -6-[(R) obtained in Reference Example 1
5.33 g of crystals of potassium 1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate were obtained. N, N-dimethylacetamide 7
It was dissolved in 5 ml, cooled to 5 ° C., 3.14 g of bromomethyl acetate was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 30 minutes.
150 ml of ethyl acetate and 120 ml of 5% (w / v) sodium thiosulfate aqueous solution were added thereto to separate the layers, and 75 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer for extraction. The ethyl acetate layers were combined, washed three times with 120 ml of saturated saline each time, dried over 5 g of anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residual oily substance was subjected to column chromatography packed with 150 g of silica gel, and ethyl acetate-hexane (4: 1) was used.
Elution was performed sequentially with a mixed solution of 300 ml and ethyl acetate of 600 ml, and the effective region (peak portion detected at UV254 nm) was dried with anhydrous magnesium sulfate 5 g, and the solvent was distilled off under reduced pressure (+)-(5R, 6S). -6-[(R) -1-
Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
4.21 g of 2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester was obtained. NMR (CDCl 3 ): δ 1.38 (3H, d, J = 6Hz), 2.06 (3H,
s), 3.86 (1H, dd, J = 1 × 6Hz), 4.29 (1H, qd, J = 6 × 6Hz),
5.67 and 5.76 (2H, ABq, J = 6Hz), 5.78 (1H, d, J = 1Hz), 7.2
−8.8 (4H, m) ppm This is a hygroscopic powder, and it was confirmed by observation with a polarizing microscope that it was amorphous without birefringence or extinction even when the stage was rotated using a crossed Nicol. Was done. It was also confirmed by X-ray diffraction that it was amorphous.
【００１７】参考例３ (＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−−３−（３−ピリジル）−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸 １−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルエステルの無晶形の粉末約５mgにエチルエー
テル約０.５mlを加えて溶解し、イソプロピルエーテル
約０.５mlを加え２５℃で１時間放置したが、油状物が
得られたのみで、結晶の晶出は認められなかった。以下
のペネム化合物[II]のエステルについて良溶媒に溶かし
貧溶媒を添加する同じ操作を行ったが、同じ結果であっ
た。 (１) １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル エス
テル (２) （５−メチル−２−オキシ−１,３−ジオキソレン
−４−イル）メチル エステル (３) １−アセトキシエチル エステル (４) １−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル
エステル (５) シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
エステルReference Example 3 (+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-3- (3-pyridyl) -4-thia-1-azabicyclo [ 3.2.0] hept-2-ene-
About 0.5 mg of ethyl ether was dissolved in about 5 mg of amorphous powder of 2-carboxylic acid 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester, and about 0.5 ml of isopropyl ether was added and the mixture was allowed to stand at 25 ° C. for 1 hour. However, only an oily substance was obtained, and crystallization of crystals was not observed. The same operation was carried out for the following ester of penem compound [II] by dissolving it in a good solvent and adding a poor solvent, but the same result was obtained. (1) 1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl ester (2) (5-methyl-2-oxy-1,3-dioxolen-4-yl) methyl ester (3) 1-acetoxyethyl ester (4) 1- ( Isobutoxycarbonyloxy) ethyl
Ester (5) Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl
ester
【００１８】参考例４ 実施例１に記載の方法と同じ方法で、(＋)−（５Ｒ,６
Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−３−（３−ピリジル）−４−チア−１−アザビシク
ロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 １
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ］エチル
エステルの精製を行ったところ、該エステルの２種類の
ジアステレオ異性体のそれぞれ一方のみを含む精製物の
粉末２種類（α体０.３５ｇ，β体０.３５ｇ)が得られ
た。この精製物の粉末２種類、およびこれらの１：１の
混合物各約２mgに、エチルエーテル約０.２mlを加えて
溶解し、イソプロピルエーテル約０.２mlを加え２５℃
で１時間放置したが、いずれも油状物が得られたのみ
で、結晶の晶出は認められなかった。Reference Example 4 In the same manner as in Example 1, (+)-(5R, 6
S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -7-oxo-3- (3-pyridyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic acid 1
-(Cyclohexyloxycarbonyloxy] ethyl
When the ester was purified, two powders of the purified product (α-form 0.35 g, β-form 0.35 g) containing only one of each of the two diastereoisomers of the ester were obtained. About 0.2 mg of ethyl ether was added to and dissolved in about 2 mg of each powder of this purified product and a mixture of 1: 1 thereof, and about 0.2 ml of isopropyl ether was added to the mixture at 25 ° C.
After leaving it to stand for 1 hour, an oily substance was obtained in each case, and no crystallization of crystals was observed.
【００１９】実施例１ 参考例２で得られた(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)
−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエス
テルの無晶形の粉末１.０ｇを分取用高速液体クロマト
グラフィー(Kurita System ３００−Ｗ，栗田工業
（株）製)に付し、０.５％(w/v)リン酸２水素アンモニ
ウム水溶液−アセトニトリル(３：１)混液で溶出した。
有効区に塩化メチレン３２０mlを加えて抽出し、水層を
塩化メチレン１６０mlでさらに抽出し、有機層を合わせ
て１％(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶液３２０mlおよび
飽和食塩水３２０mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム５０ｇで乾燥し、減圧下溶媒を留去して該エステルの
精製物の粉末０.８４ｇを得た。この精製物の粉末約２m
gにエチルエーテル約０.２mlを加えて２５℃で溶解し、
イソプロピルエーテル約０.２mlを加えて２５℃で１時
間放置したところ、結晶 が晶出してきたのを顕微鏡で
観察した。得られた結晶を集めて乾燥し、微量の該エス
テルの白色結晶粉末を得た。 融点：１０７〜１０８℃Example 1 (+)-(5R, 6S) -6-[(R) obtained in Reference Example 2
-1-Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7
1.0 g of amorphous powder of -oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester was purified by preparative high performance liquid chromatography (Kurita System 300). -W, manufactured by Kurita Water Industries Ltd., and eluted with a 0.5% (w / v) ammonium dihydrogen phosphate aqueous solution-acetonitrile (3: 1) mixed solution.
320 ml of methylene chloride was added to the effective area for extraction, the aqueous layer was further extracted with 160 ml of methylene chloride, and the organic layers were combined and washed successively with 320 ml of 1% (w / v) sodium hydrogen carbonate aqueous solution and 320 ml of saturated saline solution, It was dried over 50 g of anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.84 g of a powder of a purified product of the ester. Powder of this refined product about 2m
About 0.2 ml of ethyl ether was added to g and dissolved at 25 ° C.
When about 0.2 ml of isopropyl ether was added and the mixture was allowed to stand at 25 ° C. for 1 hour, crystals began to crystallize and were observed with a microscope. The obtained crystals were collected and dried to obtain a small amount of white crystalline powder of the ester. Melting point: 107-108 ° C
【００２０】実施例２ 参考例２で得られた(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)
−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエス
テルの無晶形の粉末１.００ｇを酢酸エチル５.０mlに２
５℃で溶解し、ヘキサン２.５mlを加えた。この溶液に
実施例１で得られた該エステルの結晶約０.１mgを種晶
として加え、２５℃で１時間撹拌したところ結晶が晶出
した。５℃に冷却して１時間撹拌して熟成した後、濾過
し、ヘキサン−酢酸エチル(２：１)混液１０mlで洗浄
し、減圧乾燥すると該エステルの白色結晶０.８１ｇが
得られた。 融点：１０７〜１０８℃ 粉末Ｘ線回析パターン：回析パターンを添付の図１に示
す。Example 2 (+)-(5R, 6S) -6-[(R) obtained in Reference Example 2
-1-Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7
Amorphous powder of -oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester (1.00 g) was added to ethyl acetate (5.0 ml).
It was dissolved at 5 ° C. and 2.5 ml of hexane was added. To this solution, about 0.1 mg of the crystal of the ester obtained in Example 1 was added as a seed crystal, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour, and crystals were crystallized. After cooling to 5 ° C. and stirring for 1 hour for aging, the mixture was filtered, washed with 10 ml of a hexane-ethyl acetate (2: 1) mixture, and dried under reduced pressure to obtain 0.81 g of white crystals of the ester. Melting point: 107 to 108 ° C. Powder X-ray diffraction pattern: The diffraction pattern is shown in the attached FIG.
【００２１】実施例３ 参考例２で得られたエステルの無晶形の粉末０.６１ｇ
をエタノール３mlに溶解し、ヘキサン３.４mlを加え
た。この溶液に実施例１で得られた該エステルの結晶約
０.１mgを種晶として加え、２５℃で１時間撹拌したと
ころ結晶が晶出した。ヘキサン２.６mlを追加し、５℃
に冷却して４時間成熟した後濾過し、ヘキサン−エタノ
ール(２：１)混液１５mlで洗浄し、減圧乾燥すると該エ
ステルの白色結晶０.４４ｇが得られた。 融点：１０７〜１０８℃ 粉末Ｘ線回析パターン：実施例２で得られたものと同様
の特徴的なピークを示した。 ＩＲ(ＫＢr 法)：1772, 1714, 1322, 1186, 982 cm-1 ＮＭＲスペクトル：参考例２で得られたものと一致し
た。Example 3 0.61 g of the amorphous ester powder obtained in Reference Example 2
Was dissolved in 3 ml of ethanol, and 3.4 ml of hexane was added. To this solution, about 0.1 mg of the crystal of the ester obtained in Example 1 was added as a seed crystal, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour, and crystals were crystallized. Add 2.6 ml of hexane and add 5 ℃
After cooling to room temperature and aging for 4 hours, the mixture was filtered, washed with 15 ml of a hexane-ethanol (2: 1) mixture, and dried under reduced pressure to obtain 0.44 g of white crystals of the ester. Melting point: 107 to 108 ° C. Powder X-ray diffraction pattern: The same characteristic peak as that obtained in Example 2 was shown. IR (KBr method): 1772, 1714, 1322, 1186, 982 cm -1 NMR spectrum: In agreement with that obtained in Reference Example 2.
【００２２】製剤例１Formulation Example 1
【表１】 ペネム化合物[Ｉ]の結晶６.２５０kg，乳糖３.１１５
kgを流動造粒機（ＦＤ−Ｓ−２，パウレック社製）に入
れ混合し、次いで６％ヒドロキシプロピルセルロース水
溶液４.７５kg（ヒドロキシプロピルセルロースとして
０.２８５kg）を噴霧し造粒した。得られた造粒末にク
ロスカルメロースナトリウム０.３２０kgおよびステア
リン酸マグネシウム０.０３０kgを添加しよく混合した
のち、その混合物をロータリー打錠機（クリーンプレ
ス，菊水製作所製）で直径８mmの錠剤約５０，０００錠
を製造した。[Table 1] Crystal of penem compound [I] 6.250 kg, lactose 3.115
kg was put into a fluidized granulator (FD-S-2, manufactured by Powrex) and mixed, and then 4.75 kg of 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution (0.285 kg as hydroxypropylcellulose) was sprayed for granulation. To the obtained granulated powder, 0.320 kg of croscarmellose sodium and 0.030 kg of magnesium stearate were added and mixed well, and the mixture was rotted with a rotary tableting machine (Clean Press, Kikusui Seisakusho) to give tablets with a diameter of about 8 mm. 50,000 tablets were produced.
【００２３】[0023]
【試験例】本発明の実施例３で製造したエステルの結晶
形粉末および参考例２により製造した無晶形粉末のそれ
ぞれを４０℃、５０℃および６０℃の温度で密栓容器中
暗所に３日間保存した。また、対照としてそれぞれの化
合物[Ｉ]を−２０℃の温度で密栓容器中暗所に３日間保
存した。それぞれの化合物[Ｉ]の残存率を表１に示し
た。 残存率(％)の測定方法 それぞれの化合物[Ｉ]の残存量を高速液体クロマトグラ
フィー（以下“ＨＰＬＣ”と略称する）を用いて測定し
た。 カラム：Inertsil ＯＤＳ−２（４.６mmφ×１５０mm） 移動相：０.５％ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4：ＣＨ3ＣＮ＝７５：２
５ 検 出：ＵＶ ２５４nm[Test Example] The crystalline powder of the ester prepared in Example 3 of the present invention and the amorphous powder prepared in Reference Example 2 were respectively stored at 40 ° C., 50 ° C. and 60 ° C. in a tightly closed container in a dark place for 3 days. saved. As a control, each compound [I] was stored at a temperature of −20 ° C. in a dark container in a dark place for 3 days. The residual rate of each compound [I] is shown in Table 1. Method of Measuring Residual Rate (%) The residual amount of each compound [I] was measured by high performance liquid chromatography (hereinafter abbreviated as “HPLC”). Column: Inertsil ODS-2 (4.6 mmφ × 150 mm) Mobile phase: 0.5% NH 4 H 2 PO 4 : CH 3 CN = 75: 2
5 Detection: UV 254nm
【表２】 〔表２〕より、本発明で得られたペネム化合物［Ｉ］の
結晶は、ペネム化合物［Ｉ］の無晶形粉末に比べて残存
率が高いことから優れた安定性を有していることがわか
る。[Table 2] From [Table 2], it is found that the crystal of the penem compound [I] obtained in the present invention has a higher residual ratio than the amorphous powder of the penem compound [I], and thus has excellent stability. Recognize.
【００２４】[0024]
【発明の効果】本発明によれば、優れた抗菌活性を示す
(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエ
チル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アセトキシメチルエステルの保存安定性の
良い結晶が得られる。この結晶は医薬製剤として用いる
上において極めて有用である。According to the present invention, excellent antibacterial activity is exhibited.
(+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept -2-En-2
Crystals of carboxylic acid acetoxymethyl ester with good storage stability are obtained. This crystal is extremely useful for use as a pharmaceutical preparation.
【図１】(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒド
ロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステルの粉末
Ｘ線回析パターン。FIG. 1 (+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-
4-Thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-
Powder X-ray diffraction pattern of acene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester.
Claims (3)
１、５.４、４.５、４.２４、４.１６オングストローム
に主ピークを示す回析パターンを有する(＋)−（５Ｒ,
６Ｓ）−６−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−
（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アセトキシメチルエステルの結晶。1. Interplanar spacings of 10.0 and 7. by powder X-ray diffraction.
(+)-(5R, which has a diffraction pattern showing a main peak at 1, 5.4, 4.5, 4.24, 4.16 angstroms.
6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3-
Crystals of (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester.
ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステルの
良溶媒溶液に、該良溶媒と混和性の貧溶媒を添加して、
粉末Ｘ線回析により、面間隔１０.０、７.１、５.４、
４.５、４.２４、４.１６オングストロームに主ピーク
を示す回析パターンを有する(＋)−（５Ｒ,６Ｓ）−６
−［(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.
２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトキシ
メチルエステルの結晶を得ることを特徴とする該結晶の
製造方法。2. (+)-(5R, 6S) -6-[(R) -1-
Hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
To a good solvent solution of 2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester, a poor solvent miscible with the good solvent is added,
According to powder X-ray diffraction, the plane spacing was 10.0, 7.1, 5.4,
(+)-(5R, 6S) -6 having a diffraction pattern showing a main peak at 4.5, 4.24, and 4.16 angstroms.
-[(R) -1-hydroxyethyl] -3- (3-pyridyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.
2.0] A method for producing crystals, wherein crystals of hept-2-ene-2-carboxylic acid acetoxymethyl ester are obtained.
とする抗菌剤。3. An antibacterial agent comprising the crystal according to claim 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4025420A JPH0551389A (en) | 1991-02-15 | 1992-02-12 | Penem compound crystal, method and agent for producing the same |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-44307 | 1991-02-15 | ||
| JP4430791 | 1991-02-15 | ||
| JP4025420A JPH0551389A (en) | 1991-02-15 | 1992-02-12 | Penem compound crystal, method and agent for producing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0551389A true JPH0551389A (en) | 1993-03-02 |
Family
ID=26363020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4025420A Withdrawn JPH0551389A (en) | 1991-02-15 | 1992-02-12 | Penem compound crystal, method and agent for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0551389A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110126663A (en) * | 2009-02-12 | 2011-11-23 | 베리안 세미콘덕터 이큅먼트 어소시에이츠, 인크. | Techniques for improving extracted ion beam quality using high transparency electrodes |
-
1992
- 1992-02-12 JP JP4025420A patent/JPH0551389A/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110126663A (en) * | 2009-02-12 | 2011-11-23 | 베리안 세미콘덕터 이큅먼트 어소시에이츠, 인크. | Techniques for improving extracted ion beam quality using high transparency electrodes |
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