JPH05504550A - 免疫抑制剤として有用なピリミジン生合成インヒビター - Google Patents
免疫抑制剤として有用なピリミジン生合成インヒビターInfo
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- JPH05504550A JPH05504550A JP2515034A JP51503490A JPH05504550A JP H05504550 A JPH05504550 A JP H05504550A JP 2515034 A JP2515034 A JP 2515034A JP 51503490 A JP51503490 A JP 51503490A JP H05504550 A JPH05504550 A JP H05504550A
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- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
免疫抑制剤として有用なピリ
ミジン生合成インヒビタ一
本発明は、自己免疫および慢性炎症性疾患、ならびに臓器移植拒絶反応の処置方
法、さらに詳しくはピリミジン生合成インヒビターを用いるこのような方法に関
する。
先行技術:
免疫系の機能障害は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス等のような自己免疫疾患、ならびに慢性炎症性疾患として、この徴候を表す。
臓器移植拒絶反応もまた免疫に基づく炎症反応であろう。これらの疾患の処置の
ために、免疫抑制作用をもつ薬剤が熱望されている。
情報の開示ニ
ジクロロアリルローソンは、1972年4月11日にH,Putnetに付与さ
れた米国特許3.655.699号に記載されている抗癌剤である。
ビラシフリンおよびビラシフリンBは、抗ウィルスおよび抗かび活性を有する抗
生物質である。これらの化合物、それらのアルカノイル誘導体、およびそれらの
製造は、1974年4月9日に1illialSらに付与された米国特許3、8
02.999号、1976年12月21日にDe Bernardoらに付与さ
れた米国特許3.998.999号、ならびに1976年6月1日にGatov
skiに付与された米国特許3.960.836号に記載されている。
N−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸(PAL^)およびその類縁体
は、癌の処置に有用な化合物である。
これらの化合物、それらの中間体およびそれらの製造は、1981年5月12日
に5chultzらに与えられた米国特許4、267、126号、1980年7
月29日に5chultzらに与えられた米国特許4.215.070号、19
79年12月18日付で5chultzらに与えられた米国特許4.179.4
64号、1979年5月15日付でParsonsに与えられた米国特許4.1
54.759号、および1979年12月11日付でParsonsに与えられ
た米国特許4.178.306号に記載されている。
発明の要約
本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、または臓器移植拒
絶反応を処置する方法において、その哺乳動物に、
(a)式:
(式中、RはそれぞれCF、またはハロゲンである)の化合物
(b)式:
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、それらのジアルキル(CI−
C4)もしくはジベンジルエステル、(c)式:
(式中、R1、R7、R8およびR6は独立にHまたはC,−C,アルカノイル
であり、R4はH,C,〜C6アルカノイル、バルミトイル、ベンゾイル、また
はアダマントイルである)の化合物
からなる群より選ばれるピリミジン生合成インヒビターの有効量を投与する方法
を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の方法において有用な化合物は、前掲の情報の開示の項に挙げた米国特許
に記載されている既知化合物である。これらの特許における化合物およびそれら
の製造に関する開示を、参照によって、本明細書に組み入れる。
好ましい化合物は、(1)式(a)においてRがハロゲン、とくにCtの化合物
、(2)式(b)において化合物が塩、とくにアルカリ金属塩として使用される
化合物、および(3)式(C)においてR,−R,がそれぞれHである化合物で
ある。
本発明の方法において有用なとくに好ましい化合物は、ジクロロ了りルローソン
、PAL^、二ナトリウム塩、およびビラシフリンである。これらは、上述の特
許に記載されている特定の化合物である。
本発明は、以下の実施例により、さらに明瞭になるものと考える。実施例中、と
(に指示のない限り、部および百分率は重量によるものである。
ヒト混合リンパ球反応
血液は、2人の無関係なヒトドナーから静脈穿刺によって採取した。これらのサ
ンプルから、Leuko Prep操作(Becton−Dickinson)
を使用して、末梢血単核球(PBIIC)を単離した。PBMCを2回リン酸緩
衝食塩溶液(カルシウムおよびマグネシウムを含まない)で洗浄し、別個の細胞
単離体を、10%ヒト八Bへ清および50βl/mlのゲンタマイシンを補充し
たメジウム(RPII 1640)中に適当な濃度に調整した。ドナーAからの
細胞(2X10’)を、96ウエル丸底マイクロタイタープレート中、37℃、
5%C02において6日間、化合物とともにまたは化合物を添加しないで、ドナ
ーBからの細胞(2X10’)とインキュベートした。細胞をプレートから収穫
する18時間前に、すべてのウェルを1μ Ciのトリチウム化チミジンでパル
スした。プレートから細胞を日6に収穫し、シンチレーションカウンターを用い
てトリチウム化チミジンの取り込みを測定した。結果は以下の表に示す。
化 合 物 IC5e(II)
ビラシフリン 8.0X10−’
ジクロロアリルローソン 4.0X10−@PALA 4.5xlO−’
試験結果は、これらの化合物がin vitro免疫応答を抑制することを示し
ている。これらのデータに基づき、本発明における有用な化合物は、すべてTリ
ンパ球仲介成分が関与する、自己免疫疾患、多発性硬化症、および慢性炎症性疾
患たとえば慢性関節リウマチの処置に有効であると考えられる。ヒト混合リンパ
球反応における活性から、移植拒絶反応および移植片対宿主病の予防における有
効性が期待できる。
剤 形
本発明の有用な化合物(活性成分)は、哺乳動物の生体内における薬剤の作用部
位と活性成分の接触を生じさせる任意の方法で投与することができる。本発明の
化合物は、医薬の使用に関連して利用される任意の慣用方法で、個々の治療活性
成分としてまたは治療活性成分の配合物として、投与することができる。これら
は単独で投与することもできるが、一般的には、選択された投与経路および標準
的な投薬慣行に基づいて選ばれる医薬担体とともに投与される。
投与量は活性成分の有効量とするが、もちろん、既知の因子たとえば、特定の活
性成分の薬動力学的性質、その投与様式および経路、レシピエンドの年齢、健康
状態および体重、症状の性質および重症度、併用処置の種類、処置の頻度、なら
びに所望の効果に依存して変動する。
通常、体重1に9あたりの活性成分の1日投与量が決定される。通常は1〜10
0、好ましくは10〜50す/by1日が、所望の効果を得るのに有効である。
内服に適当な剤形(組成物)は、1単位あたり活性成分を約10〜500すから
約50kまで含有する。これらの医薬組成物においては、活性成分が、通常、組
成物の総重量に対して約0.5〜95%の量、含有される。
活性成分は、固体剤形たとえばカプセル剤、錠剤および散剤として、または液体
剤形たとえばエリキシール、シロップおよび懸濁液として経口的に投与できる。
また、滅菌液体剤形として、非経口的に投与することもできる。
ゼラチンカプセルには、活性成分、および粉末化担体たとえば乳糖、蔗糖、マン
ニトール、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム等を含有さ
せる。
同様の希釈剤が圧縮錠剤の作成にも使用できる。錠剤およびカプセル剤はいずれ
も、医薬の長時間にわたる連続的放出を与えるように、持続放出型製品として製
造することもできる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽し、また錠剤を湿気から保護
するために、糖衣もしくはフィルムコーティングを施すことができ、あるいは胃
腸管内での選択的崩壊のために、エンテリツクコーティングを施すこともできる
。
経口投与用の液体剤形には、患者の受入れをよくするために、着色剤やフレーバ
ーを含有させることもできる。
一般に、非経口的投与用の溶液では、水、食塩水、デキストロース(グルコース
)溶液、類似の糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールのようなグリコールが適当な担体である。非経口的投与用の溶液には、好ま
しくは、活性成分の水溶性塩、適当な可溶化剤、および必要に応じて、緩衝性物
質を含有させる。抗酸化剤たとえば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ま
たはアスコルビン酸の単独または配合物は、適当な安定化剤である。クエン酸お
よびその塩、ならびにEDTAナトリウムも使用される。さらに、非経口投与溶
液には、防腐剤たとえば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン
、およびクロロブタノールを含有させることができる。
適当な医薬用担体は、この分野における標準的な参考書であるRemingto
n’s Pharmaceutical 5ciences。
^、 0so1.に記載されている。
それぞれ、粉末化活性成分10(l諺y、乳糖175mg、タルク24す、およ
びステアリン酸マグネシウム6myを標準二律硬質カプセルに充填して、多数の
単位カプセル剤が製造される。
活性成分の大豆油中混合物を調製し、陽圧置換ポンプを用いてゼラチン中に注入
し、活性成分100mgを含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成させる。カプ
セルを洗浄し、乾燥させる。
錠 剤
単位用量が活性成分100mf、コロイド状二酸化ケイ素0.2威す、ステアリ
ン酸マグネシウム5鳳9、微結晶セルロース275mp、トウモロコシデンプン
11m9および乳糖98.8慮りである多数の錠剤を、慣用操作によって製造す
る。口あたりをよくするため、または吸収を遅延させるために、適当なコーティ
ングを適用することができる。
注射用製剤
注射によって投与するのに適した非経口的投与用組成物は、10容量%のプロピ
レングリコールを含む水に、活性成分1.5重量%を撹拌混入して調製する。こ
の溶液を食塩で等張にして、滅菌する。
懸濁液
5111あたり微粉末化活性成分1100I1、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース200酋9、安息香酸ナトリウム5IIg、ソルビトール溶液(来場)
1.0gおよびワニリン0、025m7を含有するように、経口的投与用の水性
懸濁液を調製する。
本発明の化合物を他の治療剤とともに順次投与する場合には、一般に同一の剤形
を使用することができる。薬剤を物理的配合物として投与する場合には、両薬剤
に適合性のある剤形および投与経路が選択されなければならない。適当な投与量
、剤形および投与経路を以下の表に例示する。
インドメサシン 25 (1日2〜3回) 錠剤 経ロメクロフェナメート 5
0〜100(1日2〜3回) 錠剤 経ロイブブロフェン 300〜400(1
日3〜4回) 錠剤 経口ピロキシカム 10〜20 (1日1〜2回) 錠剤
経口スリンダック 150〜200(1日1〜2回) 錠剤 経ロアザブロバ
シン 200〜500(1日3〜4回) 錠剤 経口国際調査報告
Claims (8)
- 1.哺乳動物における自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、または臓器移植拒絶反応 を処置する方法において、その哺乳動物に、 (a)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、RはそれぞれCF3またはハロゲンである)の化合物 (b)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、それらのジアルキル(C1〜 C4)もしくはジベンジルエステル、および (c)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1、R2、R3およびR5は独立にHまたはC1〜C6アルカノイル であり、R4はH、C1〜C6アルカノイル、パルミトイル、ベンゾイル、また はアダマントイルである)の化合物 からなる群より選ばれるピリミジン生合成インヒビターの有効量を投与する方法 。
- 2.化合物はジクロロアリルローソンである請求項1記載の方法。
- 3.化合物はN−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸である請求項1記 載の方法。
- 4.化合物はピラゾフリンである請求項1記載の方法。
- 5.化合物は非ステロイド性抗炎症剤と併用投与される請求項1記載の方法。
- 6.化合物は非ステロイド性抗炎症剤と併用投与される請求項2記載の方法。
- 7.化合物は非ステロイド性抗炎症剤と併用投与される請求項3記載の方法。
- 8.化合物は非ステロイド性抗炎症剤と併用投与される請求項4記載の方法。
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