JPH05504360A

JPH05504360A - オキソ―テトラヒドロピリダジニル―ピラゾロ［４，３―ｂ］―１，４―ベンズオキサジン

Info

Publication number: JPH05504360A
Application number: JP4503225A
Authority: JP
Inventors: コームス，ドナルド・ダブリユー
Original assignee: オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1993-07-08
Also published as: KR927003603A; EP0515668A1; EP0515668A4; US5116837A; WO1992011265A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】オキソ−テトラヒドロピリダジニル−ピラゾロ［４，３−Ｂ］　−１，４−ベンズオキサジン１、発明の分野本発明は、さらに本文で定義する次式の新規化合物、２．９−ジヒドロ−（６又は７）−（３−オキソ−２゜３．４．５−テトラヒドロピリダジニル）−ピラゾロ［４，３−ｂ］　−１，４−ベンズオキサジンに関する。特許請求化合物は、ホスホジェステラーゼ　フラクションＩＩＩの阻害剤であり、有力な正の変力作用を持つ。これらの化合物は、強心薬又は血小板凝集阻害剤として有用である。

本発明は又、化合物を含む組成物、特許請求の化合物の製造法ならびに化合物を用いた哺乳類の治療法に関する。

２、発明の背景ピラゾロ［４，３−ｂ］−１，４−ベンズオキサジン環系は、文献に記載がある。基本的な非置換環系は、Ｍ、Ｍａｚｈａｒｕｄｄｉｎ　ａｎｄ　Ｇ、Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０７　（１９７１））に記載されている。置換類似体は、Ｂａｙｅｒ　Ａ、　Ｇ、によるドイツ特許（ＤＥ　３，２０４，１２６）に記載されており、そこではりポキノゲナーゼ阻害剤及び抗炎症剤として化合物が記載されている。そこにいずれかの種類の環が結合したピラゾロベンズオキサジン理系についての報告はない。

３　発明の概略本発明は、一般式：Ｒ２、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨＳＣ，、直鎖又は分枝鎖状アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ８−６アルケニルから成る群より選び：Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨ，Ｃ，、直鎖又は分枝鎖状アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群より選び、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ以外である場合、窒素はＲ１５Ｒ２及びＲ３中の不飽和炭素以外の炭素に結合しており、化合物のピリダジノン部分のＣ−６は、化合物のベンズオキサジン環部分のＣ−６又はＣ−７に結合しているコの新規化合物、２．９−ジヒドロ−（６又は７）＝（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジニル）−ピラゾロ［４，３−ｂ］−１，４−ベンズオキサジンを目的とする。

さらに式Ｉの化合物は、置換の種類に依存して多くの互変異性体、各エナンチオマー又はラセミ体として存在することができる。

式■の化合物は、活性の持続時間の長い強心剤として有用であり、又ホスホジェステラーゼ　フラクションＩＩＩの非常に有力な阻害剤である。

本発明は又、本発明の新規化合物が活性成分である薬剤組成物、化合物の製造法ならびに化合物を用いた哺乳類の治療法も含む。

４、発明の詳細な説明最も広い特徴として本発明は、強心活性、血管拡張活性、血小板凝集阻害活性及びホスホジェステラーゼ　フラクションＩＩＩ阻害活性を示す２，９−ジヒドロ −（６又は７）−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジニル） −ピラゾロ［４，３−ｂ］−１，４−ベンズオキサジン化合物に関する。これらの活性を示す化合物は、上記の式Ｉにより表され、式中、化合物のピリダジノン部分のＣ−６は、化合物のベンズオキサジン環部分のＣ−６又はＣ−７に結合している。

Ｃｌ−６直鎖又は分枝鎖状アルキル部分には、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルなどの基が含まれ、Ｃ３−６シクロアルキル部分には、シクロプロピル、シクロヘキシル又はメチル／クロペンチルなどの基が含まれ、ｃ３ −６アルケニル部分には、プロペニル、メチルプロペニル又はブテニルなどの基が含まれる。

本発明により作られる好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５がＨ又はＣＨ３である化合物である。

式■の化合物は、略１ｆｆｌＩに示す要領で製造することができる。

略図Ｉ合成の第１段階で、４−オキソ−４−（３，４−ジヒドロ−３−オキ濁し、そこに低級アルカノールハライド、例えばアセチルクロリドなどを加えることにより行う。反応は、約２２℃から大体還流温度の間で約０．５時間から約３時間行う。

別法として、化合物１を酸性アルコール溶液中の酸性条件下でエステル化する。

低級アルカノール溶媒の酸性化のためにカルボン酸に対して約５−約１０重量％のＨＣＬ　Ｈ２ＳＯ４又はλ−トルエンスルホン酸などの酸を用いるか、又は低級アルカノール溶媒中に強酸性イオン交換樹脂を入れ、その場合樹脂は、カルボン酸の約１０−約３０重量％の量で使用する。反応は、大体還流温度で約１．５時間から約４時間行う。ある場合には、エステル化の過程で形成される水を、ベンゼン又はトルエンなどの他の有機液体を加えて共沸混合物を形成することにより任意に除去する。

化合物（例えばホスホリルクロリド、ホスホリルプロミド、オキザリルクロリド、トリフェニルホスフィンの臭素付加物、ホスゲン又はホスフェンイミニウムクロリド）を、式（Ｒ）２ＮＣＹＲ４［式中Ｙは、Ｏ又はＳであり、Ｒは、Ｈ，Ｃ，、アルキル及びフェニルから成る群より選んだ同−又は異なる基であり、Ｒ４は、上記と同義である（例えば（Ｒ）ｚＮＣＹＲ，は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルチオホルムアミド又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドである）］の化合物と組み合わせることにより製造する。この反応は、溶媒なしで、あるいはハロゲン化又は同様の不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロリド、四塩化炭素又はジクロロベンゼン中で行う。反応は、大体還流温度で約２時間から約７時間行う。還流の後、反応混合物を約２時間から約２４時間撹拌する。

化合物品を適した溶媒中で、２当量又はそれ以上の式Ｒ″ＨＮ−ＮＨ２〔式中Ｒ ”は、上記のＲ１及びＲ３と同義である］のヒドラジンと共に、大体還流温度にて約１時間から約８時間加熱することにより、Ｉａ又はＩｃに変換する。旦と、Ｒ”がＨ以外であるＲ″ＨＮ−ＮＨ２を用いたこの反応によりＩｃを製造する場合、Ｉｃ中のＲ１及びＲ３は、同一である。この反応は、水溶液又は低級アルカノール溶液中で行い、アルカノールとしてメタノール、エタノール又はイソプロパツールを用いる。反応は、純Ｒ”　ＨＮ−ＮＨ２を用いても行うことができる。

化合物Ｉ　（ｂ−ｈ）は、Ｉａをアルキル化剤で処理することにより製造する。

特にＩａを、ツメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムなどのアルカリ金属塩基で処理し、図１に示すような対応するアルカリ塩化合物を形成する。その後塩を式Ｒ−Ｘ、ｒ、式中Ｒ”は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同義であり、それがＨでない場合Ｘ、は、クロリド、プロミド及びヨーダイトから成る群より選び、Ｘｌは、Ｒ”中の不飽和炭素以外の炭素に結合している］の脂肪族ハライドと反応させる。

図１反応は、約り℃−約４０℃にて約０．　５時間−約８時間行い、化合物Ｉ（ｂ− ｈ）及び未反応Ｉａの混合物を得る。その後混合物を標準的方法（例えばＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー又は結晶化）により仕上げ、各アルキル化化合物１（ａ−ｈ）を単離する。化合物１（ａ−ｅ及びｇ−ｈ）は、上記の要領でアルキル化して式Ｉの化合物を得る基となる。

Ｒ５がＨ以外である化合物Ｉは、ラセミ混合物として得られる。■のラセミ混合物は、ジメチルスルホキシドなどの水混和性有機溶媒中に溶解して混合物をキラールβ−ノタロデキストリンを充填したＨＰＬＣカラムにかけ、緩衝水性アルコール混合物を用いてカラムを溶離することにより、純粋なエナンチオマーに分離する。さらに他の従来の分割法、例えば分割剤を用いた分別再結晶の利用が有用である。

２．９−ジヒドロ−（６又は７）−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジニル）−ピラゾロ［４，３−ｂ＋Ｆ　−１，４−ベンズオキサジンの製造のための出発化合物、４−オキソ−４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ− ２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−（６又は７）−イル）酪酸は、米国特許４，７２１．７８４及び４．７６６．１１８に記載の方法により製造し、ここにそれを参照として挿入する。

活性成分としての有効量の式１の化合物を、薬剤キャリヤーとの均質混合物として含む本発明の薬剤組成物は、従来の製薬配合法に従って調製することができる。キャリヤーは、静脈内、経口的又は非経口的などの投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。

経口的投薬の形態における組成物の調製には、いずれの通常の製薬媒体も使用することができ、例えば経口的液体調剤（例えば懸濁液、エリキサ−及び溶液）の場合の水、グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色料など、又は経口的固体調剤（例えば粉末、カプセル及び錠剤）の場合の澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分解剤などのキャリヤーを使用することができる。錠剤及びカプセルが投与し易さのために最も有利な経口的投薬単位となり、その場合は明らかに固体薬剤キャリヤーを用いる。必要なら、標準的方法で錠剤を糖− 被覆又は腸−被覆することができる。非経口的薬剤の場合、キャリヤーは通常殺菌水を含むが、溶解性を補助する、あるいは防腐を目的とした他の成分も含むことができる。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合適した液体キャリヤー及び懸濁剤等を使用することができる。一般に薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉末、注射、茶さじ一杯などの単位投薬形態中に約０．００１＝約１０ｍ’ ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１−約０、’　１ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む。

以下の実施例は、非常に詳細に本発明につき記載したものであり、例示することを目的としており、発明を制限するものではない。

４−オキソ−４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）−３−メチル酪酸（５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中に！濁し、アセチルクロリド（０，５ｍ１）を加えた。

すべての固体が溶解するまで混合物を蒸気浴上で加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、エステルを白色の泡状で得、それを酢酸エチル−メタノールから再結晶し、生成物を白色結晶として、収量５ｇ、融点９５−９８℃にて得る。

Ｃ＋４Ｈ＋５ＮＯｓ−理論値：Ｃ，６０，６３：Ｈ，５，４６：Ｎ、５．０５測定値：Ｃ，６０，７２；Ｈ，５，５２：Ｎ、５．１７゜０℃にて４−オキソ−４ −（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）−３−メチル酪酸メチル（１０ｇ）を、ＰＯＣＩｓ　（３，５ｍ１）及びジメチルホルムアミド（２，８ｍｌ）を含むクロロホルム（１００ｍｌ）中に加えた。混合物を３時間加熱還流し、その後室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ３上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。

残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリドで溶離した。生成物を含む留分を蒸発乾固し、残留物をさらに精製することなく使用した。

段階ｃ：２．９−ジヒドロ−６−（５−メチル−３−オキソ−２，３゜４．５− テトラヒド口ピリダジノ−６−イル）ピラゾロＣ４，３−ｂｌ−１，４−ベンズオキサジンエタノール（１００ｍｌ）中の４−オキソ−４−（３−クロロ−２−ジメチルアミノメチレン−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）−３−メチル酪酸メチル（２，５ｇ）に無水ヒドラジン（２当量）を加えた。得られた溶液を１時間加熱還流し、生成物を濾過により淡褐色の結晶として単離し、エタノールで洗浄して１．６５ｇの標題化合物、融点３０４−３０６℃−質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ）＝２８４を得た。

ＣＩ　４　Ｈｌ　３　Ｎ　ｓ　Ｏ２、理論値：Ｃ，５９，３５；Ｈ，４，６３：Ｎ、２４．７３測定値・Ｃ１５８，９６；Ｈ，４，６３；Ｎ、２４．６４゜実施例２　強心活性式の化合物の強心活性を、Ａｌｏｕｓ　ｉ、　Ａ、　Ａ、等、Ｊ、Ｃｉｒ。

Ｒｅｓ、４５．６６６　（１９７９）に記載の方法に従って決定する。雑種成人をナトリウムベントハルビタール４５ｍｇ／ｋｇで麻酔しく腹腔内）、人工呼吸した。カニュールを挿入した大腿動脈から平均動脈圧（ＭＡＰ）を記録し、カニュールを挿入した大腿静脈に薬剤を挿入した。

動脈圧拍動を用いて心拍数（ＨＲ）の決定のためのカルジオタコメーターを作動した。右開胸術を行い、右心室に縫合したＷａｌｔｏｎ　Ｂｒｏｄｉｅストレンゲージを用いて心筋収縮力（ＣＦ）を測定した。心室筋を伸長し、１００ｇのベースライン張力を形成した。標準的投薬量のドーパミン（１０−１５ｇｇ／ｋｇ／分で３分間）を投与し、変力刺激に対する心筋応答性を決定した。

試験化合物を、少量のＤＭＦに溶解し、生理食塩水中で最終濃度１０％に希釈した。ビヒクルを適当な量で調べ、収縮力に対する影響が５％以下であることを見いだした。投薬量を３−４段階で増加し、０．５８−２．２ｍｌ／分の速度で化合物を輸液ポンプで投与した（１動物当たり１薬剤）。前回の投薬の影響の最大の直後に５分かけて各投薬量を注入した。Ｂｅｃｋｍａｎ又はＧｏｕｌｄ記録計上でＭＡＰ、ＨＲ及びＣＦ応答を継続的に監視し、投与した薬剤の累積投薬量に対する投薬前標準値からの％変化として表した。収縮力（ＣＦ）のＥＤｓｏを計算することにより変力力を定量化した。これは、心筋収縮力をベースラインより５０％上昇させる化合物の投薬量として定義される。値は、グラフ又は回帰分析による投薬量一応答関係から得ることができる。

式■の化合物の代表的例である２、９−ジヒドロ−６−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾロ［４，３− ｂｌ　−１，４−ベンズオキサジンは、麻酔犬モデルにおいて静脈内投与のＥＤ５ｏが１５ｇｇ／ｋｇであり、心力の最高の増加が７５μｇ／ｋｇの投薬量にて２５６％であった。

要　約本発明は、新規化合物、２，９−ジヒドロ−（６又は７）−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジニル）ピラゾロ−［４゜３−ｂｌ　ベンズオキサジンに関する。特許請求化合物は、ボスポジエステラーゼ　フラクションＴＩＴの阻害剤であり、有力な正の変力作用を有する。これらの化合物は、強心薬又は血小板凝集阻害剤として有用である。本発明は又、有効量の化合物を含む組成物、特許請求化合物の製造法及び化合物を用いた哺乳類の治療法に関する。

国際調査報告ＰＣＴ／υ５９１１０９８１２Ｄ＠ｔａｉｌｅｄ　Ｒ＠ａｍｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｈｏ１ｄｉｒ＋ｇ　Ｌａｃｋ　ｏｆ　Ｕｎｉｔｙ　ｏｆ　！ｎｖ＊ｎｔｉｏｎ＋ＰＣＴ／ＵＳ９１１０９８１２Ａｅｅａｃｈｍｅｎｅ　ｔｏ　ＰＣＴ／ＩＳＡ／２１０　＋Ｓｕｐｐｌｅｍａｎｔａｌ　Ｓｈｅ＊セ２）：

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖状アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６アルケニルから成る群より選び；Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨ、Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖状アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群より選び、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ以外である場合、窒素はＲ１、Ｒ２及びＲ３中の不飽和炭素以外の炭素に結合しており、化合物のビリダジノン部分のＣ−６は、化合物のベンズオキサジン環部分のＣ−６又はＣ−７に結合している］の化合物。
２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ５がＣ１−６直鎖又は分枝鎖状アルキル又はＨである、請求の範囲１に記載の化合物。
３．化合物が、２，９−ジヒドロ−６−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロビリダジン−６−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］−１，４− ベンズオキサジンである、請求の範囲２に記載の化合物。
４．（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５は、上記と同義であり、酪酸のＣ−４がベンズオキサジニル部分のＣ−６又はＣ−７に結合している］のべンズオキサジニル酪酸を、式Ｒ′ＯＨのＣ１−６低級アルカノールを用いて酸性条件下でエステル化して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ′は、Ｃ１−６アルキルである］の対応するエステル化合物を得、（ｂ）得られたエステル化合物をホルミル化剤と反応させ、次式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘは、クロロ又はブロモであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及びフェニルから選んだ同一又は異なる基である］の対応するホルミル化化合物を得、（ｃ）得られたホルミル化化合物を式Ｒ′′ＨＮ−ＮＨ２［式中Ｒ′′は、上記Ｒ１及びＲ３と同義である］のヒドラジンと反応させる段階を含む、請求の範囲１に記載の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖状アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６アルケニルから成る群より選び；Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨ、Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖状アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群より選び、Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立してＨ以外である場合、窒素はＲ１及びＲ３中の不飽和炭素以外の炭素に結合しており、化合物のビリダジノン部分のＣ−６は、化合物のベンズオキサジン環部分のＣ−６又はＣ−７に結合している］の化合物の製造法。
５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ５がＣ１−６直鎖又は分枝鎖状アルキル又はＨである、請求の範囲４に記載の方法。
６．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ５がメチルである、請求の範囲４に記載の方法。
７．段階（ａ）において、Ｒ５がメチルであり、低級アルカノールがメタノールであり、段階（ｂ）においてホルミル化剤がホスホリルクロリドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの組み合わせであり、段階（ｃ）においてＲ′′がＨである、請求の範囲４に記載の方法。
８．製薬上許容できるキャリヤー中に分散した活性成分として、有効量の請求の範囲１に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
９．化合物が、２，９−ジヒドロ−６−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロビリダジン−６−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］−１，４− ベンズオキサジンである、請求の範囲８に記載の組成物。
１０．哺乳類に有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳類の心筋の収縮力を増す方法。
１１．化合物が、２，９−ジヒドロ−６−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロビリダジン−６−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］−１，４ −ベンズオキサジンである、請求の範囲１０に記載の方法。
１２．哺乳類に有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳類の血管拡張を刺激する方法。
１３．化合物が、２，９−ジヒドロ−６−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）ビラゾロ［４，３−ｂ］−１，４ −ベンズオキサジンである、請求の範囲１２に記載の方法。