JPH05503719A - ペプチジル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定の一群のペプチジル誘導体、これらの化合物の製造方法およびこ れらの化合物を医療に使用することに関する。

発明の背景 正常な組織では、細胞結合組織合成は、細胞外マトリックス分解によって相殺さ れ、この動的平衡には、２種の相反する作用か存在する。マトリックス分解は常 在性結合組繊細胞および侵略性炎症細胞から放出されるプロテイナーゼの作用に よって生じ、この分解は部分的に、少なくとも３群のメタプロテイナーゼの活性 によるものである。これらの群は、コラゲナーゼ類、セラチナーゼ類（すなわち 、タイプＩＶコラゲナーゼ類）およびストロメリソン類である。正常では、これ らの異化性酵素はそれらの合成および分泌のレベルで、およびまた、それらの細 胞外活性のレベルで厳密に調整されており、その細胞外活性レベルの調整は、メ タプロテイナーゼ票と不活性複合体を形成する特異的阻害体、たとえばα２−マ クログロブリン類およびＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織インヒビター） の作用による。

メタプロテイナーゼが触媒する吸収による結合組織の加速された制置不能の細胞 外マトリックス分解はりウマチ性関節炎：角膜、表皮または胃の潰瘍：腫瘍転移 または侵入：歯周病および骨の病気なとの多くの病的状態の特徴である。このよ うな病気の病因はまた、メタプロテイナーゼインヒヒダーの投与によって、有益 な様相で変えられるものと予想することかできる；この目的のために、多数の化 合物が示唆されている〔一般的概略に関しては、Ｗａｈｌ、　Ｒ，Ｃ，等による Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２５　。

１７５〜ｌ　８４　、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　Ｓａｎ　 Ｄｉｅｇｏ　（１９９０）を参照できる〕。

成る種のヒドロキサム酸ペプチジル誘導体がコラゲナーゼおよび（または）スト ロメグシンインヒビターとして開示されている〔たとえば、ヨーロッパ特許明細 書Ｎｏ、２１４６３９、同Ｎｏ、２３１０８１．同Ｎｏ、２３６８９２および同 Ｎｏ、２７４４５３、ならびに国際特許明細書Ｎｏ、　ＷＯ９０１０５７１６お よびＷＯ９０１０５７１９〕。

発明の要旨 我々はここに、ゼラチナーゼに対して、強力で選択的な阻害作用を有利に有する ものの一員である特定の一群のペプチジル誘導体を見い出した。

本発明によって、メタロプロテイナーゼが腫瘍侵入および転移に重要であること をさらに証明することができる。特に腫瘍細胞ゼラチナーゼは腫瘍細胞の侵入お よび転移能力と組合されている。腫瘍の侵入および転移は癌患者に対する処置の 失敗の主要原因てあり、腫瘍細胞侵入を阻止することかできる、本発明の化合物 のような選択的ゼラチナーセインヒビターの使用は、この病気の処置に重要なも のとして期待することかできる。

従って、本発明の態様の一つにしたかい、我々は下記式（１）で示される化合物 、ならびにその塩、溶媒和物および水和物を提供する： 式中、Ｒは、−ＣＯＮＨＯＨ、カルボキシル（−Ｃｏ□Ｈ）またはエステル化カ ルボキシル基を表わし； Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 ヘテロアラルキルまたはへテロアリールチオアルキル基を表わし； Ｒ：は、置換されていてもよい、フェニルエチル、フェニルプロピルまたはフェ ニルブチル基を表わし；Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし。

Ｒ４は、水素原子またはアルキル基を表わし：Ｒ５は、置換されていてもよいア ルキルまたはアルケニル基を表わし、この基は１個または２個以上の一〇一原子 または−Ｓ−原子、あるいは−Ｎ　（Ｒ７）−基〔式中、Ｒ７は水素原子または Ｃ＋−ｓアルキル基である〕により中断されていてもよく。

Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）　、または置換アミン、ヒドロキシルまたは置換ヒド ロキシル基を表わす。

本発明による化合物は１個または２個以上の不斉置換炭素原子を存することか認 められ、この原子はたとえば式（１）において星印て示されている。式（Ｉ）で 示される化合物中に、１個または２個以上のこれらの不斉中心が存在することに よって、立体異性体を生じることがてき、各場合に、本発明はエナンチオマーお よびジアステレオマーを含むこれらの立体異性体の全部およびそのラセミ体混合 物を含む混合物を包含するものと理解されるへきである。

本明細書中の式において、〜線は、Ｒ−およびＳ−配位の可能性を示すために、 可能な不斉中心の場所に使用されており、線および一一一一線は、不斉中心の場 所における独自の配位を表わすために使用されている。

本発明による化合物において、基Ｒかエステル化カルボキシル基を表わす場合に は、この基はたとえば、弐ＣＯ！　Ｒ”で表わされる基であることができ、この 式において、Ｒ１は直鎖状または分岐鎖状の置換されていてもよいＣ＋−ｔアル キル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｌ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基；ＣＩ−＋＊アリールＣｌ−１ア ルキル基、たとえば、置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニ ルプロピル、α−ナフチルメチルまたはβ−ナフチルメチル基；Ｃｍ−＋２アリ ール基、たとえば、置換されていてもよいフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナ フチル基；ＣＩ−＋ｚニアールオキシＣ１−、アルキル基、たとえば、置換され ていてもよい、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、α−ナフチルオ 　′キシメチルまたはβ−ナフチルオキシメチル基；置換されていてもよいＣＩ −ＳアルカノイルオキシＣＩ−１アルキル基、たとえば、ピバロイルオキシメチ ル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロビル基：あるいは Ｃ＊−＋ｘアロイルオキシＣｌ−１アルキル基、たと、えば、置換されていても よいベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロビル基、である。基Ｒ ″に存在しつる置換基には、たとえば１個または２個以上のハロゲン原子、たと えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはＣ１−４アルキル基、たと えばメチルまたはエチル基、あるいはＣ１−４アルコキシ基、たとえばメトキシ またはエトキシ基か包含される。

一般に、基Ｒかエステル化カルボキシル基を表わす場合に、この基はカルボン酸 の代謝により遊離できるエステルであることができる。

式（１）で表わされる化合物中の基Ｒ１か置換されていてもよいアルキル基また はアルケニル基である場合に、この基はたとえば、直鎖状または分岐鎖状のＣＩ −＠アルキルまたはＣ２−、アルケニル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、エチニル、ｌ−プロペニル、ｌ−ブテ ニルまたは２−ブテニル基であることができ、これらの基は置換基として、１個 または２個以上のＣＩ−＊アルコキシ、たとえばメトキシ、ニドキシ、プロポキ シ；ＣＩ−ｓアルキルチオ、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ； Ｃｓ−＋＊アリールＣ＋−ｓアルコキシ、たとえばフェニルＣ１−、アルコキシ （たとえばベンジルオキシ）、アラルキルチオ、たとえばフェニルＣ２，アルキ ルチオ（たとえばベンジルチオ）二アミノ（−ＮＨ，’）　、置換アミノ、たと えば−ＮＨＲ’　（式中、Ｒ９はＣ８−、アルキル、たとえばメチルまたはエチ ル、Ｃ０１，アリールＣ＋−ａアルキル、たとえばベンジルなどのフェニルＣ１ −６アルキル、Ｃｌ−１２アリール、たとえばフェニル、Ｃ１−、シクロアルキ ル、たとえばシクロヘキシル、あるいはＣ１−、シクロアルキルＣ＋−ｓアルキ ル、たとえばシクロヘキシルメチル基である）：カルボキシル（＝ｃｏｚ　Ｈ） あるいは−ＣＯ２Ｒ”（式中、Ｒ１は上記定義のとおりである）基を育していて もよい。

式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ１て示されるアリール基は、ＣＩ−、 アリール基、たとえばフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチル基を包含する 。

Ｒ１によって表わされるアラルキル基は、Ｃｌ−１２アリールＣ１−６アルキル 基、たとえばフェニルＣ３−、アルキル、あるいはα−またはβ−ナフチルＣＩ −＠アルキル、たとえばヘンシル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニ ルブチル、フェニルペンチル、α−またはβ−ナフチルメチル、ナフチルエチル 、ナフチルプロピル、ナフチルブチルまたはナフチルペンチル基を包含する。

式（１）で示される化合物中の基Ｒ’かヘテロアラルキル基を表わす場合には、 この基はたとえば、Ｃ８−、ヘテロアリールＣ４−、アルキル基、たとえば置換 されていてもよいピロリルメチル、フラニルメチル、チェニルメチル、イミダゾ リルメチル、オキサシリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピロ リジニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、モルホリニルメチル 、あるいはピペラジニルメチル基であることかできる。

Ｒ１によって表わされるヘテロアリールチオアルキル基は、Ｃ１−６へテロアリ ールチオＣ１−６アルキル基、たとえば置換されていてもよいピロリルチオメチ ル、フラニルチオメチル、オキサジノルチオメチル、チアゾリルチオメチル、ビ ラゾリルチオメチル、ピロリジニルチオメチル、ピリノニルチオメチル、ピリミ ジニルチオメチル、モルホリニルチオメチル、あるいはピペラジニルチオメチル 基を包含する。

式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１によって表わされるおよびまたＲ２に よって表わされる、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはへテロアリ ールチオアルキル基はそれぞれ、この基の環状部分に１個、２個または３個以上 の置換基（Ｒｌｏ）を有していてもよく、この置換基Ｒｔｏは、次の群から選ば れる：ハロゲン原子、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいは ＣＩ−４アルキル、たとえばメチルまたはエチル、Ｏ３−、アルコキシ、たとえ ばメトキシまたはエトキシ、Ｃ２−、アルキレンジオキシ、たとえばエチレンジ オキシ、ハロＣ＋−ｓアルキル、たとえばトリフルオロメチル、Ｃ１−、アルキ ルアミノ、たとえばメチルアミノまたはエチルアミノ、ＣＩ−１ジアルキルアミ ノ、たとえばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、アミノ（−ＮＨｔ　）、ニ トロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）　、カルボキシル（−Ｃｏｔ　Ｈ）、− Ｃｏ、Ｒ”　（式中、Ｒ１は上記定義のとおりである）、Ｃ，、アルキルカルボ ニル、たとえばアセチル、スルホニルｃ−ｓｏｗ　Ｈ）　、Ｃ＋−ｓアルキルス ルホニル、たとえばメチルスルホニル、アミノス・　ルホニル＜−５ｏｔ　ＮＨ ｌ　）、ｃ＋−ｓアルキルアミノスルホニル、たとえばメチルアミノスルホニル またはエチルアミノスルホニル、Ｃ１４ジアルキルアミノスルホニル、たとえば ジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル、カルボキシアミド （−ＣＯＮＨ２）、Ｃ＋−ｇアルキルアミノカルボニル、たとえばメチルアミノ カルボニルまたはエチルアミノカルボニル、Ｃ＋−ｓ　ジアルキルアミノカルボ ニル、たとえばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、ス ルホニルアミノ（−ＮＨ３Ｏ２Ｈ）　、ｃ＋−ｓアルキルスルホニルアミノ、た とえばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ、あるいはＣ１− ６ジアルキルスルホニルアミノ、たとえばジメチルスルホニルアミノまたはジエ チルスルホニルアミノ基。２個または３個以上のＲ１Ｇ置換基が存在する場合に 、これらの置換基が同一の原子および（または）基である必要がないことは明白 であろう。Ｒ１′置換基は式（１）の分子の残りの部分に結合している炭素原子 以外の、環状炭素原子のいずれにも存在することかできる。したがって、たとえ ばフェニル基の置換基はいずれも、分子の残りの部分が結合している環炭素原子 に対して、２−１３−または４−１５−あるいは６−位置に存在することができ る。

式（Ｉ）で示される化合物中の基Ｒ３およびＲ４かアルキル基である場合に、こ れらの基は、たとえばメチル基またはエチル基なとのＣ＋−ｓアルキル基である ことかできる。

式（Ｉ）で示される化合物中の基Ｒ５は、置換されていてもよい、直鎖状または 分枝鎖状のＣ１−、アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシ ル、あるいはＣ１−、アルケニル、たとえばエチニルまたはｌ−プロペニル基で あることができ、これらの基は１個または２個以上の一〇一原子または一８一原 子あるいは−Ｎ　ＣＲ’　）−基（式中、Ｒ７は水素原子またはメチル基なとの Ｃ１−、アルキル基である）により中断されていてもよい。

アルキル基またはアルケニル基のＲ５に存在することかできる任意の置換基は、 次の基を包含する：Ｃｌ−１２アリールＣ１−、アルキル基、たとえば置換され ていてもよいフェニルＣ，，（たとえば、ベンジル基）、ＣＩ−１アリールＣ１ −、アルコキシ基、たとえば置換されていてもよいフェニルＣ１−、アルコキシ 基（たとえば、ベンジルオキシ基）　、Ｃ，、、アリール基、たとえば置換され ていてもよいフェニル基、Ｃ５−、ヘテロアリール基、たとえば置換されていて もよいインドール、イミダゾールまたはキノリン基、Ｃ＊−＋ｔアリールＣ１− 、アルコキシＣ＊−＋ｔアリール基、たとえばベンジルオキシフェニル基、−０ Ｈ１−ＳＨ，Ｃ，−、アルキルチオ基、たとえばメチルチオまたはエチルチオ基 、カルボキシル（−ＣＯ□Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルボキシアミド（−Ｃ ｏｔ　ＮＨ，）あるいはグアニド−ＮＨＣ（ＮＨ，）＝ＮＨ基。これらの基土に 存在する任意の置換基は上記したＲＩ６置換基であることができる。

式（１）で示される化合物中のＸが置換アミノ基である場合に、この基はたとえ ば、式−ＮＲＩＩＲ＋！で示される基であることかでき、この式において、Ｒ１ ′およびＲ”は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子（ただし、Ｒ １＋またはＲ”の一方が水素原子である場合には、他方は水素原子ではない）、 あるいは置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、こ のアルキル基は１個または２個以上の一〇一原子または−Ｓ−原子、あるいは− Ｎ　（Ｒ”）−基またはアミノカルポニルオキシ（−ＮＨＣ（０）Ｏ−）基によ り中断されていてもよく、あるいはＲ”とＲ１２とはこれらか結合している窒素 原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ２−８環状アミノ基を形成してい てもよく、この環状アミノ基は−０−または−Ｓ−から選ばれるペテロ原子、あ るいは−Ｎ　（Ｒ７）−基を１個または２個以上、含有していてもよい。

Ｒ”および（または）Ｒ１２かアルキル基である場合に、この基はたとえば、Ｃ １−、アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ −ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基であることかでき、この 基は１個または２個以上の一〇一原子または一８一原子、あるいは−Ｎ　ＣＲ” 　）−またはアミノカルボニルオキシ基により中断されていてもよく、そしてま た、Ｒ１１および（または）Ｒ１２はたとえば、メトキシメチル、エトキンメチ ル、エトキシメチル、エトキシエチルまたはエチルアミノカルボニルオキシメチ ル基であることかできる。これらの基に存在できる任意の置換基は、ヒドロキシ ル（−ＯＨ）　、カルボキシル（−ＣＯ□Ｈ）、エステル化カルボキシル＜−Ｃ ｏｔ　Ｒ”　）　、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ２）、！換カルホキジアミド 、たとえば基−ＣＯＮＲ”Ｒ１２（式中、Ｎ　ＲＩ　Ｉ　ＲＩ　２は上記定義の とおりである）、アミノ（−ＮＨ，）、置換アミノ、たとえば式−Ｎ　Ｒｌ　ｌ 　Ｒ１２で表わされる基、あるいはアリール、たとえばフェニルのようなＣｇ− １□アリール基（この基は、基Ｒ２に関連して前記にあげたものから選ばれるＲ １ａ置換基の１個、２個または３個により置換されていてもよい）を包含する。

Ｎ　ＲＩ　Ｉ　Ｒ′２により表わされる環状アミノ基の特定の例には、モルホリ ニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、ピ ラゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピリミジニル基が含まれる。

基Ｘが置換ヒドロキシル基である場合に、この基はたとえば、基−ＯＲ”（式中 、Ｒ”は水素原子を除き、上記で定義されているとおりである）であることがで きる。

式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬として許容される塩、たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、 過塩素酸塩、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸 塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩なとの、無機 酸または有機酸から誘導される酸付加塩を包含する。

塩はまた、塩基を用いて生成させることもてきる。このような塩は、無機塩基ま たは有機塩基から誘導される塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩なとの アルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩なとのアルカリ土類金属塩 、およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン 塩なとの有機アミン塩を包含する。

本発明による化合物中の基Ｒがエステル化カルボキシル基である場合に、この基 は式−〇Ｏ□Ｒ８で示される代謝により遊離されるエステルであることかできる 。この式において、Ｒ１はエチル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピ ル、α−またはβ−ナフチル、２゜４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェ ニル、２゜２．２−）リフルオロエチル、１−（ベンジルオキシ）ベンジル、ｌ −（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロビル、 ２，４．６−ドリメチルベンゾイルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチル 基であることかできる。

式（１）で示される化合物において、基Ｒ１は特に、Ｃ＋−ｇアルキル基、たと えばメチル基、アラルキル基、たとえばベンジル基、アリールチオアルキル基、 たとえばフェニルチオメチル基、あるいはへテロアリールチオアルキル基、たと えばチェニルチオメチル基、ピリジニルチオメチル基またはピリミジニルチオメ チル基、であることがてき、あるいは基Ｒ１は特に、水素原子であることかでき る。

式（Ｉ）で示される化合物中の基Ｒ３および基Ｒ４はそれぞれ、特にメチル基、 あるいは特に水素原子であることかてきる。

式（Ｉ）で示される化合物中の基Ｒ５は特に、Ｃ＋−ｓアルキル基、たとえばｉ −プロピル基またはｉ−ブチル基、あるいは置換されていてもよい、ベンジル基 、ベンジルオキシベンジル基またはインドリルメチル基であることかてきる。

式（Ｉ）で示される化合物中の基Ｘは特に、アミノ基（−ＮＨ２）または−Ｎ　 ＲＩ　Ｉ　Ｒ１２基であることかできる。

特定の−Ｎ　ＲＩ　Ｉ　Ｒ１！基には−ＮＨＲ”基がある。この種の基は、Ｒ１ １９月個または２個以上の一〇一原子または−Ｓ−原子、あるいは−ＮＣＲ’） （たとえば、−ＮＨ−または−Ｎ　（ＣＨ，）−）またはアミノカルボニルオキ シ基により中断されていてもよく、そしてまた置換基として、ヒドロキシル、カ ルボキシル、カルボキシアルキル（たとえば、カルボキシメチル）、カルボキシ アミド、アミノ、−ＮＲ”Ｒ”　（たとえば、ジメチルアミノなどのジーＣ＋− ｓアルキルアミノ、メチルアミンなとの０１−、アルキルアミノまたはモルホリ ニル、ピロリジニルまたはピリジニルなどのＣ３−６環状アミノ〕、あるいは１ 個、２個または３個以上のＲ”置換基により置換されていモもよいフェニルを育 していてもよい、メチル、エチルまたはｎ−プロピル基である基を包含する。

本発明による化合物の中の特に有用な群は、式（Ｉ）において、Ｒ２か置換され ていてもよいフェニルプロピル基である化合物群である。

式（Ｉ）で示される化合物の、さらに特に有用な群は、式（Ｉ）において、Ｘか アミン基または置換アミノ基である化合物群である。

一般に、式（１）で示される化合物において、基Ｒ１゜Ｒ３およびＲ４はそれぞ れ、好ましくは水素原子である。

さらに好ましいものとして、本発明による化合物中の基Ｒは−ＣＯＮＨＯＨ基ま たは−Ｃｏ２Ｈ基、あるいはその代謝により遊離されるエステルである。しかし なから、特に好ましいものとして、Ｒは−ＣＯＮＨＯＨ基または−Ｃｏ２Ｈ基で ある。本発明による化合物の中の特に有用な群は、下記式（Ｉａ）を有する化合 物群、ならびにその塩、溶媒和物および水和物である：式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ’お よびＸは、式（Ｉ）に関して上記で定義されているとおりである。

式（Ｉａ）で示される化合物の中の特に有用な群は、Ｒか−ＣＯＮＨＯＨ基また は一〇〇□Ｈ基を表わし：Ｒ２か置換されていてもよいフェニルプロピル基を表 わし：Ｘかアミノ基（−ＮＨｆ　）または置換アミノ基を表わす化合物群、なら びにその塩、溶媒和物および水和物である。

式（Ｉａ）で示される化合物において、Ｘは−Ｎ　８２基または式（Ｉ）で示さ れる化合物に関して定義されているとおりの基−Ｎ　ＲＩ　Ｉ　Ｒｌ　２である ことかてきる。基Ｒ’１１４Ｉｉ：、ｉ−プロピル基またはｌ−ブチル基なとの ０１−、アルキル基、あるいは置換されていてもよいベンジル、ベンジルオキシ ベンジルまたはインドリルメチル基であることかできる。

本発明による化合物は次の方法によって製造することかできる。下記の記載およ び式において、基Ｒ，Ｒ’。

Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’おＪ：びＸｌ！、別設ノ記載がナイかぎり、上記定義の とおりであるものとする。以下に記載されている種々の化合物中に存在し、保有 されることか望まれる官能性基、たとえばアミノ基、ヒドロキシル基またはカル ボキシル基は、いずれの反応も開始する以前に、保護されている形態にする必要 かありうることは明白であろう。このような場合には、この保護基の分離・は、 特定の反応における最終段階であることができる。

適当なアミノまたはヒドロキシルの保護基は、ベンジル基、ベンジルオキシカル ボニル基またはｔ−ブチルオキシカルボニル基を包含する。これらの基は、たと えば炭素などの支持体上の金属触媒、たとえばパラジウムの存在の下に、溶媒、 たとえばメタノールなとのアルコール中で、水素を用いる接触水素添加により、 あるいは水性溶媒中で、トリメチルシリルヨーダイトまたは三フッ化酢酸による 処理によって、保護誘導体から分離することかできる。適当なカルボキシル保護 基はベンジル基（この基は直前に記載の方法により保護誘導体から分離すること ができる）、あるいはアルキル基、たとえばｔ−ブチル基（この基は水性溶媒中 て三フッ化酢酸により処理することによって、保護誘導体から分離することがで きる）を包含する。その他の適当な保護基およびそれらの使用方法は、自明のこ とである。保護されているアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基の形 成は、たとえば以下に記載されているような、標準的アルキル化法またはエステ ル化法を用いて達成することができる。

したかって、本発明のもう一つの態様にしたかい、式（Ｉ）で示される化合物は 、式（Ｉ［）で示される酸化合物またはその活性誘導体と、式（Ｉ［）て示され るアミンとカップリングさせ、引続いて任意の保護基を分離することによって製 造することかできる。

式（ＩＩ）で示される酸化合物の活性誘導体には、たとえば、酸無水物あるいは 酸ハライド、たとえば酸クロライドが含まれる。

このカップリング反応は、この種のアミノ化反応に標準的な条件を用いて行なう ことができる。すなわち、たとえば、この反応は溶媒、たとえばエーテル、たと えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、アミド、たとえばジメチルホル ムアミドなどの置換アミド、あるいはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメ タン、のような不活性有機溶媒中で、低温、たとえば−３０℃〜室温（たとえば −２０℃〜０℃）の温度において、場合により塩基、たとえばアミン、たとえば トリエチルアミン、または環状アミン、たとえば、Ｎ−メチルモルホリン、のよ うな有機塩基の存在の下に、達成することができる。

式（ＩＩ）で示される酸を使用する場合には、この反応はまた、縮合剤、たとえ ばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在の下に、 育利には、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのトリアゾールを存在させて 、行なうこともてきる。別法として、この酸化合物は、式（Ｉ［Ｉ）で示される アミンとの反応に先立ち、クロロホーメ−１・、たとえばエチルクロロホーメー トと反応させることもてきる。

式（ＩＩ）て示される出発物質〔Ｒか−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯ，Ｈである場 合〕および式（ＩＩＩ）で示される出発物質中に存在する遊離のヒドロキシル基 またはカルボキシル基は、このカップリング反応中、保護する必要があることか ある。適当な保護基およびそれらの使用方法は、前記のものであることかできる 。

式（Ｉ）の特定の立体異性体か必要な場合には、これは式（ＩＩ）で示される酸 化合物と式（ＩＩ［）で示されるアミン化合物とのカップリング反応の後に、異 性体混合物を分割することによって得ることかできる。慣用の分割技術、たとえ ば高速液体クロマトグラフィなどのクロマト・グラフィの使用による異性体の分 離を用いることかできる。しかしなから、所望により、このカップリング反応に 相当するホモキラル出発物質を使用し、式（Ｉ）で示される特定の立体異性体を 生成させることもてきる。

従って、特定の方法では、式（Ｉａ）で示される化合物は、式（Ｉ［ａ） て示される化合物を式（Ｉ［ａ） て示されるアミンと、上記のとおりに反応させることによって製造することかで きる。

式（Ｉ［）において、Ｒかカルボキシル基またはエステル化カルボキシル基であ る、中間体アミン化合物は、式（式中、Ｒ”はアルキル基、たとえばメチル基ま たはｔ−ブチル基である） て示される相当するエステルを、たとえば三フッ化酢酸を用いて加水分解するこ とにより、あるいはＲ′３かメチル基である場合には、たとえば水性溶媒中てα −キモトリブソンを用いる酵素による加水分解を使用して、製造することができ る。この反応において、酵素による加水分解（この例は、本明細書の例にさらに 特に記載されている）は、有用な異性体選択方法を提供する。

式（ＩＶ）で示されるエステルは、式（Ｖ）で示される相当する酸化合物を、溶 媒、たとえばメタノールなとのアルコール中で、低温、たとえば０°Ｃ付近にお いて、適当なアシルハライド、たとえばアシルハライドを用いてエステル化する ことにより製造することか式（Ｖ）で示される酸化合物は、式（ＶＩ）で示され る化合物は、塩基、たとえばナトリウムエトキシドなとのアルコキッドの存在の 下に、溶媒、たとえばエタノールなどのアルコール中において、室温で相当する ハライド、たとえば化合物Ｒ”ＨａｌＣ式中、Ｈａｌはハロゲン原子、たとえば 塩素原子または臭素原子である）によりアルキル化し、次いてたとえば濃塩酸を 用いて、高められた温度、たとえば還流温度で脱カルボキシル化することによっ て製造することかてきる。

式（ＶＩ）で示される中間体化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合 物の製造に使用されている方法と同様の方法によって製造することかできる。

式（ＩＶ）において、Ｒが−ＣＯＮＨＯＨ基である中間体酸化合物またはその保 護誘導体は、式（■）て示される酸無水物を、溶媒、たとえばテトラヒドロフラ ン中で、低温、たとえば−２０’Ｃ付近において、ヒトロキンルアミン化合物、 たとえばＯ−ペンジルヒドロキシルアミンと反応させ、次いて所望により、保護 基を前記のとおりにして分離することによって製造することができる。

式（■）で示される中間体酸無水物化合物は、たとえば式（Ｖ）においてＲか− ＣＯ２Ｈであるジ酸化合物をアセチルクロライドのようなアシルハライドと、た とえば還流温度で加熱することによって製造することができる。

式（ＩＩａ）で示されるホモキラル酸化合物は、本発明のもう一つの態様にした かい、式（■）（式中、Ｐｈはフェニル基である） て示されるオキサゾリジノン化合物を、溶媒、たとえば環状エーテル（たとえば 、テトラヒドロフランなと）のようなエーテル中で、低温、たとえば０°Ｃ付近 において、酸化剤、たとえば過酸化水素なとの過酸化物を用いて酸化し、次いて 高められた温度で、塩基、たとえば水酸化リチウムなどにより処理することによ って製造することかできる。

式（■）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される立体異性体を製造するため の、新規で特に有用な中間体化合物であり、本発明のもう一つの態様を構成する 。

式（■）で示される化合物は、アシルハライドＲ，ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２）ＣＯＨａ β（式中、Ｈａｆはハロゲン原子、たとえは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子である）を、塩基、たとえばｎ−ブチルリチウムの存在の下に、テトラヒドロ フランなどの溶媒中で、低温、たとえば−７８°Ｃ付近において、（Ｓ）−４− （フェニルメチル）−２−オキサゾリンノンと反応させることによって製造する ことかできる。

アシルハライト化合物ＲＣＨ，ＣＨ（Ｒ”　）ＣＯＨａＩ！は、相当する公知の 酸化合物ＲＣＨ，ＣＨ（Ｒ２）Ｃｏ２Ｈを、標準的反応条件の下に、慣用のハロ ゲン化剤、たとえばチオニルハライドにより処理することによって、製造するこ とかできる。

本発明によるもう一つの方法では、式（ＩＸ）て示される相当する化合物を脱力 ルポキンル化することによって、式（１）においてＲかカルボキシル基である・ 化合物を製造することかできる。

この反応は、標準的条件を用いて、たとえば式（ＩＸ）で示される化合物を不活 性溶媒、たとえばキシレンなとの芳香族溶媒中て、還流温度において加熱するこ とによって達成することができる。

式（ＩＸ）て示される中間体酸化合物は、式（Ｘ）（式中、Ｒは、ヘンノルオキ ソカルボニル基なとの保護カルボキシル基であり、そしてＺｌはヘンシル基なと の保護基である）で示される保護されている酸化合物を、式（ＩＩ）の化合物と 式（Ｉ［Ｉ）の化合物とのカップリングに係り前記したとおりの試薬および条件 を使用して、式（ＤＩ）で示されるアミン化合物と反応させ、次いてその保護基 を分離することによって製造することができる。

式（Ｘ）て示される中間体化合物は、相当するマロン酸エステルＲＣＨ２Ｃｏ、 Ｚ’を、塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在の下に、ジメチルホルム アミドなとの溶媒中で室温において、式（Ｘ［）（式中、Ｈａｆはハロゲン原子 、たとえば塩素原子または臭素原子である） て示されるハライドにより処理することによって製造することかできる。

式（Ｘ］）で示されるハライド化合物は、式（Ｘ１１）で示されるシ酸化合物を 、ジエチルエーテルなどの溶媒中で、室温において、たとえば臭素などのハロゲ ン化剤を使用し、次いて生成するハロゲン化中間体化合物を溶媒、たとえばキシ レンなどの芳香族炭化水素中で還流温度において加熱することによる、ハロゲン 化および引続く脱カルボキシル化によって製造することができる。

式（Ｘｒ［）で示される中間体化合物は、相当するジ−アルキルエステル化合物 （たとえば、ジメチルまたはジエチルエステル）を、溶媒、たとえばメタノール などのアルコール中で、還流温度において、塩基、たとえば水酸化ナトリウムま たは水酸化カリウムを用いて、加水分解することによって製造することかできる 。このジアルキルエステル出発物質は公知化合物であるか、あるいはたとえば本 明細書の例に記載されているような、公知化合物の製造に使用されている方法と 同様の方法によって製造することができる。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、式（Ｉ）で示される、別の化合物の内部変換 によって製造することもてきる。すなわち、たとえば式（Ｉ）においてＲが−Ｃ ＯＮＨＯＨ基である化合物は、式（Ｉ）においてＲが−ＣＯ２Ｈ基である相当す る酸化合物またはその活性誘導体（たとえば、酸クロライドまたは酸無水物）を 、ヒドロキシルアミンあるいはその〇−保護誘導体または塩と反応させることに よりて製造することができる。この反応は、式（ＩＩ）の出発物質および式（Ｉ ＩＩ）の出発物質からの式（Ｉ）で示される化合物の製造に係り府記した試薬お よび条件を用いて行なうことができる。

もう一つの内部変換方法では、式（１）においてＲがＣ０ｚＨてあり、そして（ または）Ｘが−Ｃｏ、Ｈ基を含有する化合物が、相当するエステル化化合物（た とえば、Ｒが−ＣＯ□Ｒ１基であり、そして（または）Ｘが同様の基を含有する 化合物）を、慣用の方法、たとえば、溶媒、たとえば水性メタノールなどの水性 アルコール中で、塩基、たとえば水酸化リチウムなとのアルカリ金属水酸化物に より処理するか、あるいは溶媒、たとえばジオキサンの存在の下に酸、たとえば 塩酸なとの鉱酸により処理することによる加水分解によって製造することができ る。

同様に、式（Ｉ）で示されるエステル化合物、たとえば式（１）において、Ｒが Ｃ０ｚＲ”基てあり、そして（または）Ｘか−Ｃｏｔ　Ｒ”基を含有する化合物 は、相当する酸化合物、すなわちＲか−ＣＯ□Ｈ基てあり、そして（または）Ｘ か−Ｃｏ、Ｈ基を含有する化合物またはその活性誘導体を、標準的条件を用いて 、アルコールＲ”　ＯＨと反応させることによって製造することができる。

本発明による化合物は、強力で選択性のゼラチナーゼインヒビターである。これ らの化合物の活性および選択性は、たとえば本明細書の以下の例Ａに記載されて いるような、相当する酵素阻害試験を使用することによって測定することかでき る。この方法を用いる我々の試験において、本発明による化合物は、ピコモル− ノナモル範囲のＫｉ値でセラチナーゼを阻害すること、およびまたストロメリシ ンに比較して４０倍またはそれ以上のゼラチナーゼに対する高い選択性およびコ ラゲナーゼに比較して２０倍またはそれ以上のゼラチナーゼに対する高い選択性 を有することが見い出された。

本発明による化合物の腫瘍細胞侵入阻止活性は、標準マウスモデルにおいて証明 することができる。

すなわち、短命のヌードマウスに、ゼラチナーゼ依存性侵入を示す腫瘍細胞ライ ンを接種し、引続く肺腫瘍の転移増殖に対する本発明による化合物の減少能力を 標準的方法にしたかい評価することができる。我々の試験において、本発明によ る化合物は、上記モデルのマウスに１■／ｋｇの量で静脈内投与した場合に、肺 腫瘍の転移増殖を無視できるレベルにまで減少させた。

本発明による化合物は、腫瘍細胞の転移および侵入の防止に使用できるものと期 待することかできる。従って、これらの化合物は、癌の処置に、特に放射線治療 、化学的治療または手術と組合せて使用することかでき、あるいは原発性腫瘍を 有する患者において、腫瘍転移の発現を制御するために使用することかできる。

したがって、本発明のもう一つの態様にしたかい、我々は腫瘍転移の発現を制御 するための癌装置に使用するための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特定 の癌には、乳癌、黒色腫、肺癌、頚部癌、頚部癌または膀胱癌か包含されうる。

本発明のこの態様にしたかい使用する場合に、式（Ｉ）で示される化合物は、慣 用の方法で、必要に応じて、１種または２種以上の生理学的に許容される稀釈剤 、担体または助剤を用いて、調剤することができる。

従って、本発明のもう一つの態様にしたかい、医薬組成物の調製方法か提供され 、この方法は式（Ｉ）で示される化合物を医薬として許容される稀釈剤、担体ま たは助剤と一緒にすることからなる。

本発明にしたかい使用される化合物は、経口、口腔内、非経口または直腸投与用 に、あるいは鼻投与または吸入もしくは吹送による投与に適する形態に調剤する ことができる。

経口投与用には、医薬組成物は、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態であるこ とができ、これらは慣用の方法によって、医薬として許容される助剤、たとえば 結合剤（たとえば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピ ロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）：充填剤（たとえば、乳 糖、微結晶状セルロースまたはリン酸水素カルシウム）：滑剤（たとえば、ステ アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）：崩壊剤（たとえば、ジャガイモ デンプンまたはナトリウムグリコレート）：あるいは湿潤剤（たとえば、ラウリ ル硫酸ナトリウム）を用いて調製される。錠剤は当技術で周知の方法によって被 覆することができる。経口投与用の液状製剤は、たとえば溶液、シロップまたは 懸濁液の形態をとることができ、あるいはこれらは使用前に、水または適当なベ ヒクルを用いて構成する乾燥製剤として提供することかできる。このような液状 製剤は、慣用の方法により、医薬として許容される添加剤、たとえば懸濁剤、乳 化剤、非水性ベヒクルおよび保存剤などを用いて調製することができる。これら の製剤はまた、緩衝剤塩、風味付与剤、着色剤および甘味剤を必要に応じて含有 することもてきる。

経口投与用の製剤は活性化合物か制御して放出されるように適当に調剤すること ができる。

口腔内投与用の組成物は、慣用の方法で調剤される錠剤またはトローチの形態を とることができる。

式（Ｉ）で示される化合物は注射、たとえば単次注射または連続注入による非経 口投与用に調剤することができる。注射用製剤は単位用量形態で提供することが できる。注射用組成物は油性または水性のベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマ ルジョンのような形態をとることかでき、そしてまた、懸濁剤、安定剤および（ または）分散剤なとの調剤用助剤を含有することかできる。別様には、活性成分 は、使用前に、適当なベヒクル、たとえば無菌の発熱性物質を含有していない水 により構成される粉末形態であることもてきる。

式（１）て示される化合物はまた、たとえばカカオ脂またはその他のグリセリド 類などの慣用の十薬基剤を含有する、生薬もしくは固定浣腸剤のような直腸用組 成物に調剤することもてきる。

上記の製剤に加えて、式（Ｉ）で示される化合物はまた、デボ−製剤として調剤 することもてきる。このような長時間作用性製剤は埋め込みにより、または筋肉 注射により、投与することかできる。

鼻投与用または吸入による投与用には、本発明にしたがい使用される化合物は適 当な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、 ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当な気体を用いて 、加圧パックまたはネプライサ用のエアゾルスプレィの形態て都合良く分配され る。

所望により、組成物は活性成分を含有する、１個または２個以上の単位用量形態 を含むことができる包装物あるいは放出用具の形態で提供することもてきる。こ れらのパックまたは放出用具には、投与用の指示書を付けることができる。

腫瘍転移の発現の制御に用いられる式（１）の化合物の投与量は、処置する患者 の状態によって変わるが、一般に、はぼ０．５■〜５０■／体重ｋｇ、特に約１ ■〜４０■／体重ｋｇの範囲であることかてきる。用量単位は化合物の投与経路 にしたかい、慣用の実施要項にしたがい変えることかできる。

特定の態様の説明 本発明を下記の非制限的例において、さらに説明する。

これらの例において、下記の略語を使用する：ＲＴ、室温 ＤＣＣＴ　：Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＭＦ　ニジメチルホ ルムアミド ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＴＦＡ　：三フッ化酢酸 ＲＰＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾ トリアゾール参考例 （４−Ｎ−（ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−バリン −Ｌ−アラニンアミドナトリウム金属（２，５ｇ、１０８ミリモル）を窒素雰囲 気の下に、無水エタノール（１５０ｒＩＬｌ）中に加えることによって、ナトリ ウムエトキシトを製造した。トリエチル１，１．２−エタントリカルボキシレー ト（２６，６ｇ、２５Ｔｎｌ、１０８ミリモル）を加え、この混合物を室温（Ｒ Ｔ）で２０分間攪拌した。イソブチルブロマイド（１９，１２ｇ、１５ｍｔ’、 １０８ミリモル）を１時間にわたり、滴下して加え、この溶液を一夜にわたり還 流させた。沈殿した臭化ナトリウムを濾別し、濾液を減圧の下に濃縮した。この 残留物を冷いＨ２Ｏ（２００ｍＪ）で処理し、次いてジエチルエーテル（３×１ ００ｒｄ）で抽出した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ、ＳＯ＝　）、次いて濃縮 し、清明な油状物（３２，２ｇ）を得た。この油状物を濃塩酸とともに、９６時 間還流させた。冷却すると、白色結晶固形物が沈殿した。この固形物を炉別し、 氷冷水で洗浄し、減圧の下に乾燥し、標題の化合物１＜　（ｉ　１．Ｏｇ）を得 た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ２　）δ０．８５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、ｏ、９０ 　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３−１．　４５　（ＩＨ，ｍ）、１．　５５ −１．　７５　（２Ｈ。

ｍ）、２．５０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６および１８Ｈ２）。

２．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９および１８Ｈｚ）。

２、　８５−２．　９５　（ＩＨ，ｍ）。

ジ酸化合物Ｋ（１０，２１ｇ、５９ミリモル）を、還流の下に２．５時間、アセ チルクロライド（２７ｒｄ、３フロミリモル）により処理した。揮発物質を減圧 の下に除去し、酸無水物Ｌ　（９，３７ｇ、１００％）を帯褐色油状物として得 た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　）０．９５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０５　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４８−］、９０．（３Ｈ，ｍ）、２．６５　（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７および１８Ｈｚ）、３．１０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９および １８Ｈｚ）、３．１５−３．２５　（ＩＨ，ｍ）。

乾燥ＴＨＦ（５０＋ｊ７）中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（７，８ｇ、６ ３．４ミリモル）を、−２０’Ｃにおいて、乾燥ＴＨＦ　（１００ｍ／）中の酸 無水物Ｌ（９，３７ｇ、６０．０ミリモル）の溶液に滴下して（１時間にわたり ）加えた。さらに１時間攪拌した後に、揮発物質を減圧の下に除去し、残留物を 酢酸エチル中に取り入れた。１．ＯＭ　ＨＣｊ２により洗浄した後に（３回）、 この有機相を乾燥させ（Ｍｇｓｏ、）、次いて蒸発させ、白色固形物を得た。こ の粗生成物を熱いジエチルエーテル中に溶解し、次いで濾過した。放置すると、 酸Ｍの無色結晶か沈降した（６．７ｇ、４１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）６０．８−１．０　（６Ｈ。

ｍ）、１．２−１．４　（３Ｈ，ｍ）、２．１−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．８− ３．０　（ＩＨ，ｍ）、４．８５（４Ｈ，ｓ）、７．３　（５Ｈ，ｂｓ）、８． ６　（ＩＨ。

（２０Ｊ）中に溶解し、次いて一２０゛Ｃに冷却した。エチルクロロホーメート （２４５■、２３３μＡＳ　１．８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリンを加 え、この懸濁液を一２０°Ｃて１時間放置した。Ｌ−バリン−Ｌ−アラニンアミ ド（５００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ’）を滴下して加えた。この添加か完 了した時点て、冷却浴を取り除き、反応混合物を一夜にわたり、室温にまで温ま るままにおいた。この有機溶液を１０％Ｈ（ｌ中にそそぎ入れ、次いて酢酸エチ ルで抽出した（３回）。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、次いて減圧の 下に濃縮し、固形物を得た。

この固形物を脱気したＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃおよび水 素気体を用いて水素添加分解した。

ＲＴて１時間後に、触媒を濾別し、この生成物をＲＰＨ・　ＰＬＣにより、０． １％ＴＦＡ／Ｈ，Ｏ→０，１％ＴＦＡ／ＣＨ，ＣＮ　（４３：　５７）を等間隔 で使用し、標題の化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）６０．９５　（１２Ｈ，ｍ）。

１．３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９５　（３Ｈ。

ｍ）、２．２０　（ＩＨ，ｍ）、２．３５　（ＩＨ，ｍ）。

２．８５　（２Ｈ，ｍ）、４．３５　（２Ｈ，ｍ）。

上記参考化合物と同様の方法で、相応する類縁出発物質を使用して、下記例１− １４の化合物を製造した。

例１ Ｃ４−Ｎ−Ｃヒドロキシアミノ）−２Ｒ−フェニルエチルスクシニル）−Ｌ−ロ イシン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド ’ＨＮＭＲ（ＣＤ！　０Ｄ）７．１５−７．３０　（Ｉ　ＯＨ。

ｍｕｌｔ、　Ａｒ）　：　４．　４０　（ＩＨ，ｍｕｌｔ、　ＮＣＨＣＯ）　； ３、　３５　３．　５５　（２Ｈ，ｍｕｌｔ、　ＣＨ２Ｎ）　；２、　２０−２ ．　８５　（７Ｈ，ｍｕｌｔ。

ＣＨＣＯ＋ＣＨ２Ａｒ）；　］、５０　１．９５　（５Ｈ。

ｍｕｌｔ、ＣＨＣ）、０．９５　（６Ｈ，ｄｄ、ＣＨ＝　）。

例２ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−フェニルブロビルスクシェル）−Ｌ− ロインンーＮ−（２−フェニルエチル）アミド ’ＨＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）７．１−７．３　（Ｉ　ＯＨ。

ｍｕｌｔ、Ａｒ）；　４．３０　（ＩＨ，ｄｄ、ＮＣＨＣＯ）；３、　３５　（ ２Ｈ，ｍｕｌｔ、ＣＨｔ　Ｎ）　；　２．　１５−２．　８０　（７Ｈ，ｍｕｌ ｔ、ＣＨＣＯ＋ＣＨ＊　Ａｒ）；　１．５−１．７５　（７Ｈ，ｍｕｌｔ、ＣＨ Ｃ）；　０．９５　（６Ｈ，ｄｄ、ＣＨり。

例３ （４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルスクシニル）−Ｌ−ト リプトファンアミド’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ７．６５　（ＩＨ，ｄ）。

７．３５　（ＩＨ，ｄ）、６．９５−７．１５　（３Ｈ。

ｍ）、４．６５　（ＩＨ，ｄｄ）、３．０５−３．２（ＩＨ，ｍ）、２．７−２ ．８５　（２Ｈ，ｍ）、２；　０−２．　２　（２Ｈ，ｍ）、１．　３−１．　 ５　（２Ｈ，ｍ）。

１、　０５−１．　１５　（ＩＨ，ｍ）、０、７　（３Ｈ，ｄ）。

０、　６５　（３Ｈ，ｄ）。

例４ （４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）　２　（Ｒ）−イソブチルスクシニル）−Ｌ− バリンアミド ’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ４，１５　（ＩＨ，ｄ）。

２．８−２．９　（ＩＨ，ｍ）、２．２−２．３５　（ＩＨ。

ｍ）、１．９５−２．１５　（２Ｈ，ｍ）、１．４．５−１．５５　（２Ｈ，ｍ ）、１．１−１．２　（ＩＨ，ｍ）。

０．８−１．０５　（１２Ｈ，ｍ）。

例Ａ 本発明の化合物の活性および選択性は下記のとおりにして測定することかできる 。

ペプチド基質として、Ｄｎｐ−Ｐｒ　ｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａ ｌａ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ＊を使用して、Ｋｉ値測測定ための総酵素検定を行なっ た。

ＣＭ、　５ｈａｒｏｎ　５ｔｏｃｋおよびＲｏｂｅｒｔ　Ｄ、　Ｇｒａｙ、　Ｊ ＢＣ２６４゜４２７７−８１．１９８９）。これらの酵素はｃｉｙ−Ｌｅｕ結合 部位で開裂する。この開裂の後に、消光性ノニトロフェノール（Ｄｎｐ）基の分 離にともなう、Ｔｒｐ蛍光発光の増大を測定することによって、蛍光測定するこ とができる。

基本的には、０．０８〜２ｎＭの酵素（たとえば、ゼラチナーゼ、ストロメリシ ン、コラゲナーゼ）：成る濃度範［（０，１〜５０ｘＫｉ）のインヒビターおよ び基質（約２０μｍ）を、０．１Ｍ　ＮａＣ１、ＩＯｍＭＣａ　Ｃｌ　２および ０．０５％Ｂｒ１ｊ３５を含有する０、１Ｍ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｆ緩衝液（ｐＨ７ ，５）中において、酵素に応じて、室温または３７°Ｃのどちらかで、−夜にわ たりインキュベートする。０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝剤を用いて、ｐＨを４に 調整することによってこの反応を、止め、その蛍光を２８０ｎｍの励起波長およ び３４６ｒ＋ｍの発光波長で読み取る。

Ｋｉ値は、タイト−ビーンゲインヒビジョン（ｔｉｇｈｔ−ｂｅｉｎｇ　１ｎｈ ｉｂｉｔｉｏｎ）に係る方程式を用いて、確立することかできる。

上記式において、Ｖｏは、インヒビターの不存在の下での反応の初期速度であり ：Ｖｉはインヒビターの存在の下での反応の初期速度であり：　〔Ｅ〕は総酵素 濃度であり：そして（１）は反応混合物中の総インヒビター濃度である。

ストロメリシンおよびコラゲナーゼのＫｉ（見掛は値）は、基質加水分解に係り 、（Ｓ）＜＜Ｋｍとして、真正Ｋｉに近いものと見做した。セラチナーゼのＫｉ は数種の基質濃度で、分析を行なうことによって決定した。

次いて、Ｋｉ（見掛は値）対（Ｓ）をグラフに描き、ｙ軸インターセプトの数値 として真正Ｋｉを得た。

本発明による化合物を用いて、下記の結果を得た。

Ｋｉ（ｎＭ） コラゲナーゼ　ストロメリノン　ゼラチナーゼー７２ＫＤ参考化合物 例２の化合物 ７９　１６　０．１７ 要　約　書 要約 式１て示される化合物およびその塩、溶媒和物および水和物か記載されている。

式Ｉにおいて、Ｒは、−ＣＯＮＨＯＨ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）またはエス テル化カルボキシル基を表わし、Ｒ＋は、置換されていてもよい、アルキル、ア ルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはへテロアリールチオ アルキル基を表わし、Ｒ２は、置換されていてもよい、フェニルエチル、フェニ ルプロピルまたはフェニルブチル基を表わし、Ｒ）は、水素原子またはアルキル 基を表わし；Ｒ４は、水素原子またはアルキル基を表わし、　Ｒ５は、置換され ていてもよい、アルキルまたはアルケニル基を表わし、この基は、１個または２ 個以上の一〇一原子または一８一原子、あるい・は−Ｎ　（Ｒ７）−基（式中、 Ｒ７は水素原子またはＣ３４アルキル基である）により中断されていてもよく： Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）あるいは置換アミノ、ヒドロキシルまたは置換ヒドロ キシルを表わす。これらの化合物は、メタロブロチイナーゼインヒビターであり 、特に選択的ゼラチナーゼ作用を有しており、腫瘍転移の発現を制御するために 、癌の処置に使用することかできる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒは、−ＣＯＮＨＯＨ、カルボ キシル（−ＣＯ２Ｈ）またはエステル化カルボキシル基を表わし； Ｒ１は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル 、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル基を表わし；Ｒ２は、置 換されていてもよい、フェニルエチル、フェニルプロピルまたばフェニルブチル 基を表わし；Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし；Ｒ４は、水素原子ま たはアルキル基を表わし；Ｒ５は、置換されていてもよいアルキルまたはアルケ ニル基を表わし、これらの基は１個または２個以上の−Ｏ−原子または−Ｓ−原 子、あるいは−Ｎ（Ｒ７）−基〔式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキ ル基である〕により中断されていてもよく； Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）、または置換アミノ、ヒドロキシルあるいは置換ヒド ロキシル基を表わす；で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および水和 物。
2. ２．Ｒが−ＣＯＮＨＯＨ基またはカルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）基を表わす、請求 項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１，Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素原子である、請求項１または２に記 載の化合物。
4. ４．Ｒ２が置換されていてもよいフェニルプロピル基である、請求項１〜３のい ずれかに記載の化合物。
5. ５．Ｘがアミノ基または置換アミノ基である、請求項１〜４のいずれかに記載の 化合物。
6. ６．式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）式中、Ｒは、−ＣＯＮＨＯＨ、カル ボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、またはエステル化カルボキシル基を表わし； Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルプロピル基を表わし； Ｒ５は、置換されていてもよい、アルキルまたはアルケニル基を表わし、この基 は、１個または２個以上の−Ｏ−原子または−Ｓ−原子、あるいは−Ｎ（Ｒ７） −基〔式中、Ｒ７は水素原子またはＣ１−６アルキル基である〕により中断され ていてもよく； Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）または置換アミノ、ヒドロキシルまたは置換ヒドロキ シル基を表わす、で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および水和物。
7. ７．請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される稀 釈剤、担体または助剤を含有する医薬組成物。
8. ８．請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される酸化合物またはその活性 および（または）保護誘導体を、式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で示されるアミン化合物またはそ の保護誘導体とカップリングさせ、次いで任意の保護基を分離する；あるいは（ ｂ）式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）で示される化合物を脱力ルボキシル 化し、式Ｉにおいて、Ｒが−ＣＯ２Ｈ基である化合物を生成させる；そして（あ るいは） （ｃ）式Ｉで示される化合物を内部変換させる；ことからなる製造方法。