JPH05502864A - 薬剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
薬 剤
この発明は、人を含むは乳動物の種々の状態の防止、軽減または攻略用の薬剤の
調製のための、下式(1)の化合物の使用法に関する。
Cd H@ (OH)*−−(OPOs H! )、 (11但し、n=1また
は2゜
この発明はまた、式(1)の特定の化合物を製薬的活性な成分として含む薬剤組
成物に関する。
燐酸イノシyhは、細胞膜等の構成成分として種々の植物中に生成される一層の
化合物である。ヘキサ燐酸化されたミオイノジット即ちフィチン酸は、種々の穀
物中に種々の量で存在する。穀物が発芽するときに、低級の燐酸イノジット誘導
体が形成されることが知られており、その最終生成物がイノジットと無機燐酸塩
である。
鳥類の血液中には、他のいくつかの燐酸イノジット、特にペンタ燐酸イノジット
が存在する。この化合物は、赤血球中のヘモグロビンに対する酸素の親和度を調
整する。
グリセリン基に結合した低級の燐酸イノジットは細胞内の原形質膜の構成物質で
ある。
これは、トリス燐酸イノジット、ビス燐酸イノジットおよびモノ燐酸イノジット
の極めて特定の異性体に対して有効で、これ等の燐酸イノジットは細胞内で遊離
し、種々の代謝経路を調整する。
「ケミカル・アブストラクト」第33巻(1939)要約第7351番第374
号には、燐酸イノジットを含む燐酸塩が、くる病予防の食品として報告されてい
るが、特定の燐酸イノシフトに対する言及はない。
米国特許第4473563号には、赤血球を対外処理してこれに燐酸イノジット
を注入し、酸素の供給を改善することが開示されている。このとき、血液を体外
に排出し、赤血球を血液から分離して、複雑な処理の後、再び血液中に戻すが、
燐酸イノシフトを直接身体に適用するという開示はない。
米国特許第2723938号には、ペニシリンの水性懸濁液の分散度を安定化す
るために燐酸イノジットを使用することが開示されている。これにより、長時間
の保存後でも、手で単に振るだけで、ペニシリンの完全均一な分散状態を回復す
ることが出来る。
欧州特許第179439号からは、トリス燐酸イノジットの少なくとも1つの異
性体を、製薬上活性な成分として含む薬剤組成物が知られている。この特許には
、この薬剤組成物の効能が、血小板凝集のような異なる領域について示されてい
る。
この発明は、式(1)の化合物を用いて、例えば、浮腫形成、血管漏洩、火傷、
鼻炎、ぜんそく等の皮膚傷害や、糖尿病またはその合併症、例えば白内障形成、
網膜炎、神経症、腎炎、血管合併症、過血糖症、過ケトン血症や、骨粗しよう症
、パリエツト病、骨腐蝕、高カルシューム血症、骨関節炎等の骨格病や、拒絶反
応等の移植や接合に関する病気や、免疫学的以上反応や、リボ蛋白質の異常レベ
ルや、循環器病や、奇形性関節炎、痛風等の出血性および炎症性状態を防止、軽
減および攻略する薬剤を調製する方法に関する。
この発明はまた、式(1)の化合物を用いて、細胞膜に対する傷害、金属中毒、
虚血および再潅流の状態、ショック状態、血管炎、皮膚炎、漬よう性大腸炎等の
胃腸病、すい臓炎に関する状態、滑液膜炎、歯牙周囲組織疾患、脳疾患、多発性
硬化症等の自家免疫疾患、眼科疾患または、網膜または水晶体に対する傷害、光
や酸素で誘発された疾患または傷害および皮膚傷害を予防、軽減または攻略する
薬剤を調製する方法に関する。
式(1)の異なる異性体は、モノ燐酸イノジットとビス燐酸イノジットである。
この発明の1推奨実施例では、イノシフト異性体がミオイノジットであるが、ア
ロイノシブト、エピイノシフト、チロイノジット、ムコイノジット、シスイノシ
フト、ネオイノジット、シロイノジット等の他のイノジットもこの発明の範囲に
属する。
2個以上の燐酸器/イノジット分子を含む燐酸イノジットの低次化とし、その後
の分離および精製により、式(1)の上記異なる化合物を生成することが出来る
。この異なる異性体また、例えばイノジットと燐供給源を用いて化学的または酵
素的に開始する合成法により生成することも出来る。更にまた、微生物学的方法
やバイブリソ)DNA技法を用いることも適当である。
式(1)の化合物はまた、塩の形で、または塩と酸の混合物として存在する。こ
の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩ま
たはその2つ以上の混合物であることが好ましい。
この発明によって使用される薬剤は、単位投薬量形式で存在するのが適当である
。このような単位投薬量には、錠剤、顆粒またはカプセルの投薬形式が適してい
る。これ等の投薬形式は、その化合物の腸内吸収を調整するため容易に改変する
ことが出来る。
この薬剤は、通常製薬学的に許容される添加剤、賦形剤および担体を含むことが
出来る。錠剤または顆粒はまた、これを腸内で分解させる崩壊剤を含むことも出
来る。
その他の投薬形式としては、例えば、低速遊離式または経皮膚式投薬、鼻、直腸
、関節、局所、腹腔および皮下経由の投薬がある。場合により、特に急性症状の
ときは、静脈内投薬のために溶液の形で単位投薬量を使用するのが好ましい。
この発明による薬剤はまた、式(1)の化合物の外に今1つの製薬上活性な成分
を含み得るのが好ましい。式(1)の化合物の量は、製薬的活性成分の5〜95
重量%、特に15〜95重量%の範囲内である。
この薬剤は、式(1)の化合物を0.01〜1.5グラム含むのが好ましい。
人の患者への投薬では、当業者が、適当な投薬量を、動物における種々の投薬量
により得られた結果に基づいて所定の方法により決定することが出来る。。
人の好ましい投薬量は、その人の体重の1キログラム当たり、1日に式(1)の
化合物の0.1〜1000ミリグラム、特に0.1〜200 ミリグラムの範囲
内である。
式(1)の化合物は環形で存在する。この発明の推奨実施例に使用される式(1
)の特定の化合物を更に詳細に記載するために、次式(2)を用いる。
この発明の推奨実施例においては、式(2)の化合物が次のような群から選ばれ
る。
R3が燐酸塩、R1,R5、R8,R9、R12が水酸基、R2、R4、R6、
R7、RIOSRllが水素であるもの。
R3とR1,R5、R8、R9、R12の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2、
R4、R6、R7、RIOlRllが水素であるもの。
R1が燐酸塩、R3、R5、R7、RIOlRllが水酸基、R2、R4、R6
、R8、R9、R12が水素であるもの。
R5が燐酸塩、R1、R3、R7、RIO,R11か水酸基、R2、R4、R6
、R8、R9、R12が水素であるもの。
R1とR3、R5、R7、RIO,R11の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2
、R4、R6、R8、R9、R12が水素であるもの。
R5とR3、R7、RIOlRllの1つが燐酸塩、残りとR1が水酸基、R2
、R4、R6、R8、R9、R12が水素であるもの。
R1が燐酸塩、R3、R6、R7、R9、R12が水酸基、R2、R4、R5、
R8、RIOlRllが水素であるもの。
R9が燐酸塩、R1,R3、R6、R7、R12が水酸基、R2、R4、R5、
R8、RIOlRllが水素であるもの。
R12が燐酸塩、R1、R3、R6、R7、R9が水酸基、R2、R4、R5、
R8、RIOlRllが水素であるもの。
R1とR3、R6、R7、R9、R12の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2、
R4、R5、R8、RIO,R11が水素であるもの。
R9とR3、R6、R7、R12の1つが燐酸塩、残りとR1が水酸基、R2、
R4、R5、R8、RIOlRllが水素であるもの。
R12とR3、R6、R7の1つが燐酸塩、残りとRIR9が水酸基、R2、R
4、R5、R8、RIOlRllが水素であるもの。
R3が燐酸塩、R1、R5、R8、RIO1R12が水酸基、R2、R4、R6
、R7、R9、R11が水素であるもの。
R10が燐酸塩、R1、R3、R5、R8、R12が水酸基、R2、R4、R6
、R7、R9、R11が水素であるもの。
R3とR1、R5、R8、RIO1R12の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2
、R4、R6、R7、R9、R11が水素であるもの。
R10とR1,R5、R8、R12の1つが燐酸塩、残りとR3が水酸基、R2
、R4、R6、R7、R9、R11が水素であるもの。
R3が燐酸塩、R1、R6、R8、R9、R12が水酸基、R2、R4、R5、
R7、RIOlRllが水素であるもの。
R6が燐酸塩、R1,R3、R8、R9、R12が水酸基、R2、R4、R5、
R7、RIOSRllが水素であるもの。
R3とR1,R5、R8、R9、R12の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2、
R4、R5、R7、RIOlRllが水素であるもの。
R6とR1,R8、R9、R12の1つが燐酸塩、残りとR3が水酸基、R2、
R4、R5、R7、RIOlRllが水素であるもの。
R1が燐酸塩、R3、R6、R7、RIO1R12が水酸基、R2、R4、R5
、R8、R9、R11が水素であるもの。
R12が燐酸塩、RISR3、R6、R7、RIOが水酸基、R2、R4、R5
、R8、R9、R11が水素であるもの。
R1とR3、R6、R7、RIO,R12の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2
、R4、R5、R8、R9、R11が水素であるもの。
R12とR3、R6、R7、RIOの1つが燐酸塩、残りとR1が水酸基、R2
、R4、R5、R8、R9、R11が水素であるもの。
R1が燐酸塩、R3、R5、R8、RIOlRllが水酸基、R2、R4、R6
、R7、R9、R12が水素であるもの。
R5が燐酸塩、R1、R3、R8、RIOlRllが水酸基、R2、R4、R6
、R7、R9、R12が水素であるもの。
R8が燐酸塩、R1,R3、R5、RIOlRllが水酸基、R2、R4、R6
、R7、R9、R12が水素であるもの。
R1とR3、R5、R8、RIOlRllの1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2
、R4、R6、R7、R9、R12が水素であるもの。
R5とR3、R8、RIO,R11の1つが燐酸塩、残りとR1が水酸基、R2
、R4、R6、R7、R9、R12が水素であるもの。
R8とR3、RIOlRllの1つが燐酸塩、残りとR1、R5が水酸基、R2
、R4、R6、R7、R9、R1,2が水素であるもの。
R1が燐酸塩、R3、R5、R7R9、R11が水酸基、R2、R4、R6、R
8、RIO1R12が水素であるもの。
R5が燐酸塩、R1、R3、R7、R9、R11が水酸基、R2、R4、R6、
R8、RIO,R12が水素であるもの。
R9が燐酸塩、R1、R3、R5、R7、R11が水酸基、R2、R4、Re、
R8、RIO,R12が水素であるもの。
R1とR3、R5、R7、R9、R11の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2、
R4、R6、RIO1R12が水素であるもの。
R5とR3、R7、R9、R11の1つが燐酸塩、残りとR1が水酸基、R2、
R4、R6、R8、RIO,R12が水素であるもの。
R9とR3、R7、R11の1つか燐酸塩、残りとR1、R5が水酸基、R2、
R4、R6、R8、RIO1R12が水素であるもの。
R1,R4、R5、R8、R9、R12の1つが燐酸塩、残りが水酸基、R2、
R3、R6、R7、RIOlRllが水素であるもの。
R1,R4、R5、R8、R9、R12の2つが燐酸塩、残りが水酸基、R2、
R3、R6、R7、RIOSRllが水素であるもの。
この薬剤の機能は種々の型の細胞、特に血小板、赤血球、白血球および内皮細胞
の細胞膜、細胞膜の傷害を回復、防止または軽減することである。この薬剤を使
用することにより、各種細胞の安定化が進み、変形が減じ、その機能が改善され
る。この薬剤の使用による他の効果は、細胞膜の流動性の調整、コレステロール
のような細胞膜成分の統合および異なる燐脂質の生成、結合および平衡である。
更に、この薬剤の機能は、身体に有害な特殊形態の細胞対細胞癒着を回復、防止
または軽減することである。
例えば、種々の機能を持つ細胞群である白血球、ある種の生理的および病理的状
態の下に活性化されて、内皮細胞のような他の形態の細胞に癒着する。この癒着
過程において、種々の形式の細胞毒性、食作用、化学走性および細胞の増殖と分
裂の誘起を生じ、これによって、しばしば、組織傷害、循環器病その他の疾患の
ような上記の状態を生じる。
細胞対細胞の癒着過程は、特定の型のリセブタにより調整される。この薬剤の作
用の仕方は、そのリセプタの機能を式(1)の化合物による初期鎮痛効果により
調整することである。
上記の過程には、ヒドロラーゼ、プロテアーゼ等のようなある種の酵素により生
じる細胞傷害や細胞破壊を伴うことが多い。このような酵素の多く、例えばリソ
シーム酵素は、リセブタの相互作用を伴う過程で活性化される。この薬剤はまた
、これ等の型のリセブタと相互作用して、その結果有用な調整をもたらす。
この発明はまた、製薬上活性のある成分として、式(1)の化合物またはその塩
と、製薬上容認し得る担体、賦形剤または添加剤を含む薬剤組成物に関する。
式(1)の特定の化合物は、モノ燐酸エビイノジット、ビス燐酸エビイノシフト
、モノ燐酸ムコイノジット、ビス燐酸ムコイノジット、モノ燐酸ネオイノジット
、ビス燐酸ネオイノジット、モノ燐酸チロイノジット、ビス燐酸チロイノジット
、モノ燐酸アロイノジット、ビス燐酸アロイノジット、モノ燐酸シスイノジット
、ビス燐酸シスイノジット、モノ燐酸シロイノジットまたはビス燐酸シロイノジ
ットより成る群から選ばれる。
以下、この発明を実施例によって説明する。例1はモノ燐酸ミオイノジットの生
成を示す。
例2と例3は、モノ燐酸ミオイノジットのナトリウム塩の溶液と、ビス燐酸ミオ
イノジットのカルシウム塩の錠剤の生成を、それぞれ教示するものである。
例 1
ミオイノジット−1,,2,3−)リスフォスフェートのナトリウム塩1.2g
を、pH4,6の酢酸ナトリウム緩衝液900−に溶解した。これにベーカーイ
ースト50gを攪拌しつつ加え、45℃で90分間培養を続けた。ここでアンモ
ニア30rllをpH12まで加えて加水分解を停止させた。この懸濁液を遠心
分離し、上澄液を収集した。
この上澄液500dをイオン交換柱(Dowex 1 、塩化物型、25m+o
X 250顛)を通して、p)112で塩化ナトリウム(0−0,5M Na
C1)の線形傾斜により溶離させた。
燐とイノジットの含有量を決定するため、溶離部分のアリコートを完全に加水分
解した。ピークが、異なる燐酸イノジットに対応するが、燐/イノジット比lの
最大ピークは更にNMR(核磁気共鳴)により調査した。
構造決定により、この生成物はミオイノシフト−2−モノフォスフェートである
ことが分かった。
例 2
モノ燐酸イノジットのナトリウム塩0.5gとNaC10,77gを注射用水9
8.73−に溶解して、大または動物への注射に適した溶液を形成した。
例 3
D−ミオイノジット−1,2−ビスフォスフェート(Ih)のカルシウム塩の錠
剤を次のようにして生成した。
即ち、IP!のカルシウム塩50gと、乳1!132gと、アラビアゴム6gを
混合し、この混合物に純水を加えた後、適当な粘りが出るまで混合を続けた。こ
の混合物をふるいに掛け、乾燥した後、これにタルクlOgとステアリン酸マグ
ネシウム2gを配合した。この混合物を圧縮してそれぞれ重さ200gの錠剤に
した。
要約書
この発明は、人を含むは乳動物の種々の状態を予防、軽減または攻略する薬剤の
調製のための、式(1)の化合物の使用法に関する。
Cm He (OH)s−−(OPOs Hz )−(1)但し、n=1または
2゜
補正書の翻訳文提出書
(特許法第184条の8)
平成 4年 6月22日
Claims (11)
- (1)浮腫形成、血管漏洩等の組織傷害、糖尿病または血管併発症のような糖尿 病の合併症、骨粗しょう症、骨腐食等の骨疾患、拒絶反応等の移植関係の疾患、 リポ蛋白質の異常レベル、循環器疾患、出血症および炎症性症状の防止、軽減ま たは攻略用の薬剤の調製のための式(I)の化合物の使用法。 C6H6(OH)6−n(OPO3H2)n(I)但し、n=1または2。
- (2)上記化合物が塩の形である請求の範囲1記載の使用法。
- (3)上記薬剤中の化合物が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ ムまたは亜鉛の塩、またはそれ等の2つ以上の混合物である請求の範囲2記載の 使用法。
- (4)上記薬剤が、錠剤、顆粒または溶液の形である請求の範囲1ないし3の何 れかに記載の使用法。
- (5)上記薬剤が、式(I)の化合物の外に、少なくとも1つの製薬的に活性な 成分を含む請求の範囲1ないし4の何れかに記載の使用法。
- (6)上記式(I)の化合物の量が、上記製薬的に活性な成分の5ないし95% 重量の範囲内にある請求の範囲5記載の使用法。
- (7)上記製薬が、式(I)の化合物を0.01gないし1.5g含む請求の範 囲1ないし6の何れかに記載の使用法。
- (8)上記薬剤が、製薬的単位用量の形であり、更に製薬的に容認し得る担体、 賦形剤または添加剤を含む請求の範囲1ないし7の何れかに記載の使用法。
- (9)上記式(I)の化合物が、モノ燐酸ミオイノシット、ビス燐酸ミオイノシ ット、モノ燐酸エピイノシット、ビス燐酸エピイノシット、モノ燐酸ムコイノシ ット、ビス燐酸ムコイノシット、モノ燐酸ネオイノシット、ビス燐酸ネオイノシ ット、モノ燐酸チロイノシット、ビス燐酸チロイノシット、モノ燐酸アロイノシ ット、ビス燐酸アロイノシット、モノ燐酸シスイノシット、ビス燐酸シスイノシ ット、モノ燐酸シロイノシットおよびビス燐酸シロイノシットから成る群から選 ばれる、請求の範囲1ないし8の何れかに記載の使用法。
- (10)製薬的活性成分として式(I)の特定の化合物またはその塩を含み、更 に製薬上許容可能なそれの担体、賦形剤または添加剤を含む薬剤組成物。
- (11)上記式(I)の特定の化合物が、モノ燐酸エピイノシット、ビス燐酸エ ピイノシット、モノ燐酸ムコイノシット、ビス燐酸ムコイノシット、モノ燐酸ネ オイノシット、ビス燐酸ネオイノシット、モノ燐酸チロイノシット、ビス燐酸チ ロイノシット、モノ燐酸アロイノシット、ビス燐酸アロイノシット、モノ燐酸シ スイノシット、ビス燐酸シスイノシット、モノ燐酸シロイノシットおよびビス燐 酸シロイノシットから成る群から選ばれる、請求の範囲10記載の組成物。
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