JPH05502242A - Ａｉｃａリボシド類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は米国特許出願番号第５６６１９６号（１９９０年８月１０日出願）の一 部継続出願であり、該出願の開示は本明細書の一部を構成する。本出願は、共譲 渡同時出願のメッナー（ｌｅｔｚｎｅｒ）らの米国特許出願“新規抗酸化剤およ びフリーラジカルスカベンジャーによる組織損傷の減少の防止法（原題：　Ｍｅ ｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　ｏｆＤｅｃｒｅａｓｉｎｇ　Ｔｉ５ ｓｕｅ　Ｄａｍａｇｅ　ｂｙ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ　ａｎｄ 　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌ　Ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ）”（この出願は米国特許 出願番号第５６６１９７号（１９９１年８月ｌＯ日出願）の一部継続出願である ）に関連しており、両出願の開示は本明細書の一部を構成する。

発明の分野 本発明は一般的にはヌクレオシド類縁体に関し、具体的には特に５−アミノ−１ −ベータ＝Ｄ〜リホフラノシルイミダゾールー４−カルボキシアミド（“ＡＩＣ Ａリボンド”）類縁体に関する。また本発明はこれらの化合物の製造と、心臓血 管、大脳血管およびその他の虚血性障害、並びに、細胞外アデノシンの局所的増 大による調節を受け得る他の疾患、例えば炎症や血栓症状態の治療におけるこれ らの化合物の使用に関する。

発明の背景 本発明はＡ　Ｉ　ＣＡ　！Ｊボシド煩縁縁体ある新規化合物に関する。ＡＩＣＡ リボシドは細胞内に入り、リン酸化を受けてプリン生合成の天然の中間体である ＡＩＣＡリボシド−リン酸（“’ＺＭＰ”）になる。

ＡＩＣＡリボシドは、正味のＡＴＰ消耗条件下で細胞外アデノ７ンレベルを増大 させ、それゆえにアデノシンの心臓保護および神経保護特性の観点から強力な治 療的用途を有するであろうと言われている。しかしながら、ＡＩＣＡリボシドは その効力が比較的低く、半減期が短い。また本研究者らは、ＡＩＣＡリボンドが 血管脳関門を充分には通過せず、胃腸管からの吸収が非効率的であることを発見 した。限られた効力、限られた経口生物利用能および限られた騒擾透性というこ れらの特性は、治療薬として使用するためのその潜在的有効性を減じている。

ＡＩＣＡリボシド治療はいくつかの心筋虚血実験モデルにおいて、有益な効果を 有することが報告されている。心臓内血流および壁厚増大の激しい進行性減衰と 、心筋内ＥＫＧのＳＴ上セグメント差の増大を誘発するよう調整（ベーシング） したイヌモデルでは、ＡＩＣＡリボシドがこれらの変化を顕著に緩和して収縮性 機能を維持した（ＹｏｕｎｇおよびＭｕｌｌａｎｅ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓ ｉｏ、　、印刷中（１９９１））　。冠状動脈閉塞によって虚血を誘発した別の イヌモデルでは、ＡＩＣＡリボシドが虚血誘発性の不整脈を有意に減じ、心筋の 虚血性領域への血流を改善する点で有益であると報告されている（Ｇｒｕ、ｂｅ ｒ等、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ８０（５）　：１４００−１４１０（１９９０ ））。局部的血流を増大させ、収縮性機能を維持するＡ　Ｉ　ＣＡ　’Ｊボシル の効果は、冠状循環中に微小球を直接投与することによって虚血を誘発したイヌ の冠状塞栓化モデルでも報告された（Ｔａｋａｄｈｉｍａ等、Ｈｅａｒｔ　ａｎ ｄ　Ｖｅｓｓｅｌｓ　５　（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　４）：４１（１９９０）） 。ここに報告されたＡＩＣＡリボシドによる血流再分布の潜在的結論は、梗塞サ イズの減少であると言われている（ＭｃＡＩＩｉｓｔｅｒ等、Ｃ１１ｎｉｃａｌ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３５：３０３Ａ（１９８７））　。Ａ　Ｉ　ＣＡリボンド による治療は、他の心筋虚血実験モデルにおいて好ましい結果を示すと報告され ている。例えばミツオス（Ｍｉｔｏｓ）等（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３１： １２１−１３１（１９８５））は、単離し、血液を潅流したネコの心臓において 、ＡＩＣＡリボ／ドが虚血後の機能回復を改善することを報告し、またブロク（ Ｂｕ　ｌ　ｌｏｕｇｈ）等（Ｊａｐ、Ｊ、Ｐｈａｒａａａｃｏｌ　５２：８５ｐ （１９９０））は、単離し、緩衝液をａ流したモルモットの心臓における回復の 改善を報告した。

このようにＡＩＣＡリボシドが、種々の実験モデルにおける虚血誘発性の心臓損 傷を改善することが報告されている。

２つの異なる大脳虚血実験モデルにおいて、ＡＩＣＡリポ／ドか脳組織を損傷か ら保護することが報告されている。アレチネズミの広範囲虚血モデルにおいて、 ＡＩＣＡリボシドが、対照動物ではほぼ完全に破壊された海馬のＣＡ−１細胞の 変性を防くことが報告された（ＰｈｉｌｌｉｓおよびＣｌｏｕｇｈ−）１ｅｌｆ ｍａｎ、Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｖｅｓｓｅｌｓ　５　（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　 ４）：３６（＋９９０））　。ラットの病巣虚血モデルにおいて、ＡＩＣＡリポ ンド治療が梗塞サイズの有意な減少をもたらすことか報告された。ラットの皮膚 弁生存（Ｑａｄｉｒ等、　Ｆｅｄ　Ｐｒｏｃ、　Ａ６２６（１９８８）　；　５ ａｌｅｒｎ。

等、　”Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　３５ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉ ｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃ ｏｕｎｃｉｌ’、　１１７−１２０頁（１９９０））および胃腸虚血再潅流損傷 （ＫａｍｉｎｓｋｉおよびＰｒｏｃｔｏｒ、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔ　ｉｏｎ　Ｒｅ ｓ、　６６（６）　：　１７１３−１７２９（１９９０））を含む池の虚血モデ ルにおいてもＡＩＣＡリボシドの保護効果が報告されている。

ＡＩＣＡリボＡｒの有益な効果が少なくとも部分的には、類似の心臓保護特性（ Ｏｌａｆｓｓｏｎ等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　７６：１１３５−１１４５（１ ９８７））および神経保護特性（ＤｒａｇｕｎｏｖおよびＦａｕｉｌ、Ｔｒｅｎ ｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｇ＋ａｃｏ１．Ｓｃｉ、７１９４（１９８ｇ）　；　Ｍａ ｒａｎｇｏｓ、　Ｍｅｄｉｃａｌ■ｙｐ□１ＩＨ４ｓｉｓ　３２°４ｓ（ｕ９ｏ ））を有するアデノシンの局所的レベルの増大に起因し得ることが、いくつかの 研究によって示唆されている。ＡＩＣＡリホ／ド誘発性のアデノシンレベル増大 の証拠は直接的（即ち、動物および細胞培養モデル中のアデノノン自体の測定結 果（Ｇｒｕｂｅｒ等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　８０（５）：１４００−１４１ ０（１９９０）　；　Ｂａｒａｎｋｉｅｗｉｃｚ等、＾ｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅ ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　、　２８３：３７７−３８５i１ ９９０）））であり、また間接的（即ち、アデノシンデアミナーゼを用いて外因 性アデノシンを除去することによるＡＩＣＡリボＡｒの抗虚血性特性の反転によ って示唆される（ＹｏｕｎｇおよびＭｕｌ　１ａｎｅ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈ＞ ・ｓｉｏ、、印刷中（１９９１））でもある。虚血と再潅流を経た心臓における 細胞損傷は、部分的に、好中球による微小血管の閉塞に起因すると考えられてい る。アデノシンが、好中球の冠状内皮細胞への付着とそれによる好中球の蓄積を 阻害することが報告されている（Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ等、　Ｊ、　ＣＩ　ｉｎ、 　Ｉｎｖｅｓｔ、　７８ニア６Ｏ−７７０（１９８６））　、したがって、アデ ノシンが媒介する心臓におけるＡｒＣＡリボシドの保護効果は、いくつかの虚血 および再潅流モデルにおいて、好中球依存性の組織損傷の防止によるものであり 得る。このことは、ＡＩＣＡリボシドによって心臓の虚血性領域における好中球 の蓄積が減少することの証拠によって支持される（Ｇｒｕｂｅｒ等、Ｃ１ｒｃｕ ｌａｔｉｏｎ　８０：１４００−１４１０（１９９０））。

アデノシンの心臓保護特性および神経保護特性を認識したことは、外部から投与 されるアデノシン自体の治療的使用を探索する試みをもたらしてきた。しかしな がら、アデノシンの半減期が血液中で短い（く１０秒）ことから、はとんどの治 療にとって適切なレベルを維持するためには高投与量と連続的な注入の使用が必 要である。アデノノン自体は低血圧症、即ち血圧の低下をもたらす。またアデノ シンは負の変時性および変伝導性薬剤（即ちそれぞれ、心拍数および心臓の電気 伝導性を減少させる）でもある。したがってアデノシンは、心臓保護特性または 神経保護特性を発揮するのに必要な濃度では、顕著な全身性の血行動態効果を発 揮するであろう。これらの全身性心臓血管作用はしばしば、アデノシンが有効で あり得るほとんどの臨床的状態において禁忌である。対照的に、アデノシンレベ ルに対する局所的効果の結果として、ＡＩＣＡＩＪボンド投与は、予期される治 療的レベルよりかなり高い投与量においても、このような副作用をもたらさない （Ｇｒｕｂｅｒ等；Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　８０：１４００−１４１０（１９ ９０）；　ＹｏｕｎｇおよびＭｕｌｌａｎｅ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏ、 　、印刷中（１９９１））。

アデノシン受容体アゴニスト（作用薬）も研究されており、アデノシンと同様の 効果かいくつかの実験モデルにおいて報告されている（Ｄａｌｙ、　Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、　２５（３）　：１９７（１９ｇ２））　、ところが、はとん どの細胞型がアデノシン受容体を有しているので、外部から投与されたアデ／／ ンアゴニストは目標器官外の種々の組織および器官に対する激しい作用を示し、 したがってその治療的潜在能力が制限される。

局所的な細胞外商アデノシンレベルの効果を達成する可能性のある他の方法が研 究されてきた。これらには次の研究が含まれる：ａ）アデノシン輸送を特異的に 遮断する試薬による、アデノシン取り込みの阻害（Ｐａｔｅｒｓｏｎ等、Ａｎｎ ａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎ ｃｅｓ、第２５５巻、４０２頁（１９７５）に記述されている）、ｂ）アデノノ ンの分解を防止する（ＣａｒｓｏｎおよびＳｅｅｇｍｉｌｌｅｒ、Ｔｈｅ　Ｊｏ ｕｒｎａＩ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔ　ｉｇａｔ　ｉｏｎ＋第５７ 巻、２７４頁（１９７６）に記述されている）：Ｃ）アデノノン細胞原形質膜受 容体に結合させるために構築したアデノシン類縁体の使用。

細胞のアデノシン取り込みを阻害し得ると報告された化学品は色々ある。そのい くつかは極めて特異的に作用すると報告されており、本質的にアデノノン取り込 みの競争的阻害剤であると考えられている。また他の化学品は非特異的に阻害す ると考えられている。ｐ−ニトロベンンルチオイ／／ンは競争的阻害剤であると 思われ、一方ジピリダモル、並びに、コルチゾン、フェネチアルコールおよびパ バベリンを含む池の種々の化学品は非特異的に取り込みを阻害するようである。

フィノシ＋　−（Ｆ　１ｓｃｈｅｒ）等の米国特許番号第４１１５６４１号は、 心臓および循環動的特性を有するとされるある種のりボフラノシル誘導体に関す るものである。具体的には、フィッシャー等は、心拍数と血圧の測定によって決 定した場合に、内在性アデノシン取の作用様式を有するとされるある種の化合物 を指向している。

対照的に、ＡＩＣＡリボシドおよびＡＩＣＡリボシド様化合物は、病的事象の特 定の時間および位置でのアデノシンレベルの増大を誘導し、したがって有害な副 作用を伴わずに選択的に目標の定められたアデノシンレベルの増大を可能にする 。

本発明は、ＡＩＣＡリボンドの正の生物学的効果を示し、多くの場合これをより 良くするＡＩＣＡリホシド類縁体に関する。この新規化合物は、典型的には、Ａ ＩＣＡリボシドに対して次の改良点を示す：１）より低投与量での機能的効用、 ２）より強力なアデノジノ調節作用；３）増大した半減期；または４）増大した 経口生物利用能および／または騒擾透性。

聚男卯ス辿 本発明は、ＡＩＣＡリポ／ドと比較して増大した効力、効率または改善された薬 物動態または代謝を示す、ある種の新規ＡＩＣＡリボシド類縁体に関する。具体 的には、本発明は、次の位置に化学修飾を有する４組（シリーズ）の新規類縁体 に関する：Ｎ−４（シリーズり、Ｃ−２（シリーズ■）、５°−Ｃ（シリーズ■ ）、および２′−〇（シリーズ■）。これらの好ましいシリーズの化合物のいく つかは、Ａ　Ｉ　ＣＡ　！Ｊボ７ドより低い濃度で、虚血後桟能の機能回復の改 善をもたらす。これらの化合物の有益な効果は、少なくとも部分的に、ＡＩＣＡ リボシドより効果的に細胞外アデノシンレベルを増大させるその能力によっても たらされる。さらにこれらの化合物のいくつかは、アデノシン輸送および個々の アデノシン調節酵素の阻害剤である。

本発明のＡＩＣＡリボシド類縁体は、細胞外アデノシンレベルの増大が有効であ り得る種々の臨床的状況を治療する際に有用である。

したがって本発明は、心臓発作、アンキナ、ＰＴＣＡ、心臓麻痺、発作および他 の虚血関連疾患、並びに、急発作および炎症性障害なとの状態の予防的および積 極的治療に関する。また本発明は、本発明の類縁体の有効量および医薬的に許容 される担体からなる薬学的組成物に関する。

定義 本明細書で使用される場合には、特に明言しない限り、次の用語は以下の意味を 有する。

用語“ヒドロカルビル”は、主として炭素および水素で構成される有機ラジカル を意味し、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含すると共に、ア リール基およびアルアルキル基を含む芳香族基、および飽和結合と不飽和結合、 脂肪族環式（炭素環またはシクロアルキル）基あるいはアリール（芳香族）基ま たはその組み合わせで置換されたそのような基か混合している基を包含し、直鎖 、分岐鎖あるいは環構造を意味するか、もしくはそれらの組み合わせを有するラ ジカルを意味し得る。

用語“アルキル”は飽和脂肪族基を意味し、直鎖、分枝鎖および炭素環式基を包 含する。用語“低級アルキル”は、合計１ないし６炭素原子を有する直鎖および 分枝鎖アルキル基を意味し、１級、２級および３級アルキル基を包含する。典型 的な低級アルキルには、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ〜ヘキシルなどが含ま れる。

用語“アリール”は、約６〜１４炭素原子を有する芳香族基を意味し、フェニル およびナフチルなどの環式芳香系を包含する。

用語″′アルアルキル”は、６〜１０炭素原子のアリール基で置換された約１〜 ４炭素原子のアルキル基を意味し、例えばヘンシル、ｐ−クロロベンノル、ｐ− メチルペンシルおよび２−フェニルエチルか含まれる。

用語゛アルケニル”は、少な（とも１つの二重結合を有する不飽和アルキル基（ 例；　ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ，）、−）を意味し、直鎖アルケニル基および分 枝鎖アルケニル基を共に包含する。

用語“アルキニル”は、少なくとも１つの三重結合を有する不飽和アルキル基（ 例；ＣＨ２Ｃミｃ（ｃＨｌ）ｔ　）を意味し、直鎖および分枝鎖基を共に包含す る。

用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味す る。

する。

用語°“アルキレン”は、ピラジカルである直鎖、分枝鎖および炭素環式アル牛 しン基を意味し、例えばエチレン、プロピレン、２−メレンなどの基か含まれる 。

す）、あるいはそのような基を少なくとも１つ有する化合物。

に水素またはヒドロカルビルを表す）を意味する。用語°°非置換カルボキシア ミド゛′は、ｂ　基を意味する。

ＣＮＨ２ を意味する。用語°“低級アシルアミノ”は、Ｒ゛がｌ〜６炭素原子のアルキル を表すアンルアミノ基を意味する。

を意味するか、あるいはそのような基を少な（とも１つ有する化合物を意味する 。

す）を意味するか、あるいはそのような基を少なくとも１つ有する化合物を意味 する。

で表される基（Ｒ゛°は独立に水素またはヒドロカルビルを表す）、および／ま たはこのような基を少なくとも１つ有する化合物を意味し、それらの塩を包含す る。

用語”混合エステル”は、少なくとも１つの炭酸エステル基と少なくとも１つの アシルエステル基を有する化合物、あるいは異なるア／ルエステルまたは炭酸エ ステル基の組み合わせを有する化合物を意味する。

用語“カルボン酸エステル”または“カルボキシエステル”は、なくとも１つは 有する化合物を意味する。

用語“炭素環式ＡＩＣＡリボシド”は、リボシル環の酸素原子がメチレン（−Ｃ Ｈ，−）で置換されているＡＩＣＡリボシド類縁体を意味する。

用語“ヒドロカルビルオキシ”は、Ｒ’Ｏ−基（Ｒ’はヒドロカルビルを表す） を意味する。

用語“″アルコキシ”は、Ｒ’Ｏ−基（Ｒ’はアルキルを表す）を意味する。

用語“ヒドロカルビルチオ”は、式：　Ｒ’５−（Ｒ’はヒドロカルビルを表す ）で表される基を意味する。

用語“ヒドロカルビルアミノ”は、ＮＨＲ’または−ＮＲ’、（Ｒ’は独、立に 選択されたヒドロカルビル基を表す）を意味する。

ロカルビルを表す）を意味する。

ロカルビルを表す）を意味する。

ヒドロカルビルを表す）を意味する。

用語゛ヒドロカルビルオキシカルボキン”は、　”　基（Ｒ’Ｒ’−０−Ｃ−０ − はヒドロカルビルを表す）を意味する。

す）を意味する。

図１　ｌｅｔ、う、ト心臓虚血モデルにおける組織アデノンンレベルに対する、 ＡＩＣＡリボシド（表■およびＸＩＩ［’（１１００）の化合物番号１）および Ｎ−４（シリーズ１）置換ＡＩＣＡリボ／ド類縁体（化合物番号１０（１−１８ ６））の投与量依存性効果を表す。

注）以下“化合物番号　”は、表店およびＸｔ［Ｉに列挙した化合物を意味する 。

図２は、細胞培養モデルにおけるアデノンン（およびイノシン、ヒボキサンチン ）利用に対する、ＡＩＣＡリボシド（化合物番号１）と一連の２″−（シリーズ ■）置換ＡＩＣＡリボシド類縁体（化合物番号２０（１−１８８）、同３４（１ −２５０）および同３２（１−２６２））の効果の比較を表す。

図３は、アレチネズミ脳虚血モデルにおける、Ｎ−４（シリーズ１）置換Ａ　Ｉ 　ＣＡ　ＩＪボシド類縁体（化合物番号１０（１−１８６）および同１１（１− ２２６））の効果を表す。

図４は、表記の濃度の化合物番号５３（１−４６８）と共に１分間予備インキュ ベートした後のＷ　Ｉ　−Ｌ　２リンパ芽球中でのアデノシン輸送の阻害を表す 。

図５は、表記の濃度の化合物番号５３（］−４６８）と共に１時間予備インキュ ベートした後のＷ　Ｉ　−Ｌ　２リンパ芽球中でのアデノシン輸送の阻害を表す 。

発明の詳細な説明 好ましいＡＩＣＡリボ／ド類縁体 本発明の好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体には、式１゜［式中、Ｘは一〇−また は−ＣＨ，−を表し；Ｒ，は水素、アミン、ヒドロカルビルアミノ、アシルアミ ノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し；Ｒ２は水素、シア ノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキシム、ヒドロカルビルオ キシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸もしくはそのアミド、エス テル、チオエステルあるいは塩を表し； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ（互変性２−イミダゾールオンを含む）、ヒドロカルビルオキシ、スルフ ヒドリル（互変性２−イミダゾールチオンを含む）、またはヒドロカルビルチオ を表シ；Ｒ４およびＲ６は独立に水素、アルキル、アシルまたはヒドロカルビル オキシカルボニルを表し： Ｒ，は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ，が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ８が水素を表し 、Ｒ４およびＲ６が水素、アシルまたはヒドロカルボ牛ジカルボニルを表す場合 は％Ｒ１はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシを 表さない］で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を包含する。

あるいは、Ｒ２が式： ［式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、およびＲ６およびＲ６は式（１）に関する上述の定 義に従い、ａｌｋは２〜８炭素原子のアルキレン基を表す］で表される基であっ てもよい。適切なａｌｋ基には、ｎ−ヘキ／レンおよび１．４−シクロヘキシレ ンが含まれる。Ｒ８かヒドロキシまたはスルフヒドリルを表す上式の化合物は、 異性体（互変異性体）であるイミダゾール−２−オン型およびイミダゾール−２ −チオン型で存在し得るので、これらの異性体は式Ｉの範囲に包含されると見な される。

好ましい化合物には次の化合物が含まれる（ｉ）Ｒ，がアミノを表し、Ｒ３が、 アミド水素の１つがヒドロカルビル基、より好ましくはアルアルキル基（これら のヒドロカルビルまたはアルアルキル基は任意に置換されていてもよく、適切な 置換基には後に説明する置換基が含まれる）で置換されたカルボキンアミドを表 し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４およびＲ２が水素またはヒドロカルビルオキ７カル ポニル（より好ましい）を表し、Ｒ６かヒドロキシまたはアミノを表す（／リー ズ１）。

（ｉｉ）Ｒ，がアミノを表し、Ｒ２がカルホキ／アミドを表し、Ｒ３がｌ＼ロケ ンまたはスルフヒドリルを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ６が水素を表し、Ｒ８か ヒトロキ／を表す（／リーズ■）。

（ｉｉｉ）Ｒ＋がアミノを表し、Ｒ２がカルボキシアミドを表し；Ｒ，、Ｒ。

およびＲ５が水素を表し、Ｒ８かアミノを表す（シリーズ■）；（ｉｖ）Ｒ，が アミノを表し、Ｒ１がカルホキ／アミドを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がアル キルを表し、Ｒ３か水素を表し、Ｒ６がヒドロキシを表す（シリーズ■）： 具体的には、種々の実験モテルにおける活性を論拠として、好ましい化合物には 、表■およびＸ■の化合物番号１０．２３．２５．２９．４７．５２．５３　（ シリーズ■）、２７．４３　（／リーズ■）、２１．６６（シリーズ■）、２０ ．３４　（ＧＰ−１−２５０）および３２（ＧＰ−１−２６２）（シリーズ■） か含まれる。

好ましい新規ＡＩＣＡリボンド類縁体 類縁体式台物の好ましい一群に含まれるいくつかの新規ＡＩＣＡリポ７ド類縁体 を次に記述する。

Ｘが一〇−または−ＣＨ，−を表し、Ｒ，がアミノ、ヒドロカルビルアミノまた はンヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し、Ｒ２が、アミド水素（窒素 原子に結合した水素）の１つが任意に、アルキル、シクロアルキルまたはアリー ルまたはアルアルキル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミ ノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ 、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立 に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよ いカルボキシアミドを表すか；あるいはＲ，が、両アミド水素がアルキルで置換 されているか、もしくは両者か１つのアルキレンまたはアルアルキレン基で置換 されて環を形成しているカルホキ／アミドを表すか、あるいはＲ２が−Ｃ（０） −８−Ｒ、（Ｒ。

はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル（任意に、ハロゲン 、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリ ル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメ チルまたはスルホンアミドから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されて いてもよい）を表す）を表すか；あるいはＲ７が式■の基（ただしＲ２、Ｒ５、 Ｒ４、Ｒ２およびＲ１１は式１での定義に従い、ａｌｋは２〜８炭素原子のアル キレンを表す）を表し、Ｒ３が水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロケン 、ヒドロキシ（互変性イミダゾールオンを含む）、ヒドロカルビル、スルフヒド リル（互変性２−イミダゾールチオンを含む）またはヒドロカルビルチオを表し 、Ｒ４およびＲ６が独立に水素、（１ないし約１８炭素原子の）ヒドロカルビル 、アンルまたはヒドロカルビルオキ７カルポニルを表し：Ｒ，がヒドロキシ、水 素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒド ロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミド、ヒドロカルビルアミノ、アジド 、アシルオキ／、ヒドロカルビルオキ／カルボキンまたはリン酸エステルあるい はその塩を表すニ ーＸ−が一〇−また一ＣＨ，−を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ７が非置換カル ボキンアミドを表し、Ｒ１が水素を表し、Ｒ４およびＲ２が独立に水素、アシル またはヒドロカルビルオキ／カルボニルを表す場合は、Ｒ６は水素、ヒドロキシ 、アルアキルまたはヒドロカルビルオキシ力ルホキシを表さないか、もしくはＲ ４およびＲ６が共に水素を表す場合には、Ｒ６はリン酸エステルを表さない、ま たＸが酸素を表し、Ｒｏがアミノを表し、Ｒ７が非置換カルホキ／アミドを表し 、Ｒ１がスルフヒドリルを表し、Ｒ４およびＲ６か共に水素を表す場合は、Ｒ６ はアセトキ／を表さない、また、Ｘが酸素を表し、Ｒ，かアミノを表し、Ｒ２が 非置換カルホキ７アミドを表し、Ｒ８かクロロ、ブロモ、アミノまたはメトキ／ を表し、Ｒ４およびＲ６か共に水素を表す場合は、Ｒ，はヒドロキシを表さない か、もしくはＲ４およびＲ６が共にアセチルを表す場合は、Ｒ１１はアセトキシ を表さない：さらにまた、 Ｘが酸素を表し、Ｒ３がアミノを表し、Ｒ２がベンジルカルボキンアミドまたは ｐ−ヨードフェニルカルボキシアミドを表し、Ｒ，ｈ＜水素を表す場合は、Ｒ４ およびＲ６は共に水素を表さず、Ｒ８はヒドロキシを表さないか、もしくはＲ， がｐ−ヨードフェニルカルボキシアミンを表す場合には、Ｒ４およびＲ６は同時 にはアセチルを表さず、Ｒ＠はアセトキンを表さない。

好ましい化合物には、Ｒ，がアミノを表し、Ｒ１が１個のアルアルキル基（より 好ましくは上述のような１〜３個の環置換基を有するベンジル基）またはシクロ アルキルで置換されたカルボキシアミドを表す化合物が含まれる。種々の実験モ デルにおける活性を考慮すると、好ましい化合物には化合物番号２３．２５．２ ９．４７．５２および５３が含まれる。

特に好ましい化合物の一例は、Ｘか酸素を表し、Ｒ７がアミノを表シ、Ｒ，７’ ｌ＜ｐ−クロロベンジルカルボキシアミドを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ３が水素 を表し、Ｒ６かアミンを表す化合物およびその塩である。特に好ましい塩の１つ は、その塩酸塩である。

好ましい新規Ａ　Ｉ　ＣＡ　’Ｊボ／ド類縁体の製造本発明の新規置換イミダゾ ール類縁体は後述の実施例に示すように、よく知られた化学反応によって合成す ることができる。一般的には、４−メチル−５−ニトロ−ＩＨ−イミダゾールか らベーカー等（Ｂａｋｅｒ　Ｄ、　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｍ、　４７： ３４５７（１９ｇ２））が記述した経路で１−ベンジル−５−二トロ用Ｈ−イミ ダゾールー４−カルボン酸を製造し、次いてそのニトロ基の還元工程を追加して Ｒ９に目的のアミ７基を形成させることによって、式（１）の化合物を製造でき る。別法として、フェツス等（Ｆｅｒｒｉｓ、　Ｊ、　Ｐ、　、　Ｊ、　Ｏｒｇ 、　ＣｈｅＩｍ、　５０　ニア４７（１９８５））が報告した洗練されたＡＩＣ Ａリボ／ド合成法によれば、適切に保護したりポンドおよびンアミノマレオニト リルから出発して４−置換−５−アミノイミダゾール類を合成する汎用の経路が 可能である。またこの経路は、マレオニトリル類からイミダゾール類への環化反 応において適切なオルトエステルを選択することによって、目的のＲ３アルキル 、ヒドロカルビルおよびアリール基を導入することを可能にする。他の望ましい Ｒ３置換基は、２−ブロモ−および５−アミノ−２−チオ−１−（２，３−Ｏ− インプロピリデン−β−Ｄ−リポフラノシル）−４−イミダゾールカルボキンア ミドの、製造についてはミヨ７等（Ｍｉｙｏｓｈｉ　Ｔ、　、　Ｃｈｅｗ、　Ｐ ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２４（９戸２０８９（１９７６））が記述した方法に よって、また２−アルコキシ、３−アミノ、および２−ヒドロキシ（互変性２− イミダゾールオン類として）で置換された５−アミクイミグゾール−４−カルポ キ／アミド類の製造についてはイワノビノクス等（ｌｖａｎｏｖｉｃｓ、　Ｇ、 　Ａ、　等＋Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　２５　：　３６３１　（１９７４）） の方法によって、導入することができる。目的のＲ，置換基がアシルアミ／であ る化合物は、適切に保護した対応するＲ１アミノ化合物を望ましいアシル無水物 でアシル化することによって製造できる。Ｒ１がアルキルアミノまたはアリール アミノを表す化合物は、サトー等（Ｓａｔｏ等＋　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈｒａ、　Ｂ ｕｌｌ、　３７：１６０４（１９８９））が記述したように、適切に保護した対 応するＲ、アミノ化合物を望ましいヒドロカルビルアミンで還元的にアルキル化 することによって製造できる。

Ｒ８がアシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキンである化合物の製造 は、ミヨシ等（前掲）が記述しているように、適切なヒドロカルビル酸無水物ま たはヒドロカルビルクロロカーボネートと、２′、３°−Ｏ−インプロピリデン 保護したリボシルとの反応の後、そのイソプロピリデン基を希酸水溶液で除去す ることによって選択的に製造できる。Ｒ８がヒドロカルビルオキシである化合物 は、保護した５−置換−ペントース類（Ｓｎｙｄｅｒ　Ｊ、　Ｒ，、Ｃａｒｂｏ ｎｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、　１６３：１６９（１９８７））から、フェツス等の方 法（前掲）を用いて製造することができる。Ｒｏがスルフヒドリル、ヒドロカル ビルチオまたはヒドロカルビルアミノを表す式（１）で表される化合物は、５° −デオキ／−５゛−ヨード−２°、３°−イソブロビリデンイミクゾールリボシ ド（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ　Ｐ、　Ｃ，、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１８： Ｉ２３７（１９７５））から、望ましいアミンまたはメルカプタンを用いてハロ ケ／を核置換することによって製造できる。Ｒ６がアルキルアミドまたはアリー ルアミドを表す式（１）で表される化合物は、対応する５−アミノ−５゛−デオ キシイミダゾールリボンドを望ましいアルキルまたはアリール酸無水物でアンル 化した後、アンモニアまたはナトリウムメトキシドで脱０−アシル化することに よって製造できる。Ｒ，かヒドロカルビルを表す式（＋）で表される化合物は、 １−（２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボーペント１，５−ジアルド −１，４−フラノノル）イミダゾール類から、モントゴメリー等（Ｍｏｎｔｇｏ ｍｅ’ｒｙ等、Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｔ　１１：２１１（１９７４戸力く記述 したヌクレオシド類のウィテイヒ反応修飾によって製造できる。Ｒ６がリン酸ま たはリン酸エステルを表す式（１）で表される化合物は、クワンア等（Ｋｈｗａ ｊａ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２７：６１８９（１９７１））のヌクレオシ ドリン酸類のための一般的方法によって製造できる。

（以下余白） 有用性 本発明のＡＩＣＡリボ／ル類縁体は、虚血に関連する事象、即ち血液供給の制限 に起因する状態の間の損傷を減少させるか、あるいは虚血に関連する事象の予防 に特に有用であろう。これには、心臓発作あるいは心筋梗塞（心筋または心筋層 に血液を供給している冠状動脈の１または慢数の閉塞に続（状況であり、これが 長期間にわたる場合は、組織の不可逆的な損傷をもたらす）が含まれる。Ａ１、 　ＣＡリボシドのように局部的なアデノシンレベルの増大を導き、それゆえに虚 血心筋への血流を増大させる化合物は、この組織の損傷を改善するであろう。

心臓発作のための現在の治療の１つは血栓溶解療法であり、これにはストレプト キナーゼや組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの血塊溶解剤の投与 が含まれる。しかしながら、これらの薬剤は心臓発作の数時間以内（１〜３）に 使用しなければならず、これより遅くなるとその有効性が劇的に減少する。した がって、予防的に（即ち事象の前に）投与することによって利益が得られる本発 明の化合物は明らかに有用である。

胸部アンキナ（ａｎｇｉｎａ　ｐｅｃｔｏｒｉｓ）は、血液供給が心臓の通常の 要求量を満たすのには充分であるが、心臓の要求量が増大した時（例；運動中） および／または血液供給がより制限されるようになる時（例：冠状動脈疾患）に は不充分である状態である。胸部アンギナの患者、あるいは一時的虚血性挿間状 態（エピソード）または無症状の虚血など胸部アンギナに関連する状態の患者は 、同様に、このようなアゾ／シン作動性の干渉から利益を受け得る。

進行した冠状動脈疾患または安静時の持続性胸部痛では、心臓への血液供給を改 善するためにいくつかの臨床的方法が現在使用されている。これらには経皮経内 腔冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）（血管形成術としても知られている）：経皮経内 腔指向性冠状アセレクトミ（ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙ）、レーザーアセレクトミ ー、血管内ステントおよび冠状動脈バイパス移植手術が含まれる。本発明の化合 物はこれらの技術の補助的療法としても有用であろう。

心臓血管の問題をもたらすもう１つの因子は、心臓の血液供給能の不足をもたら す異常な心臓律動または不整脈である。これらの化合物がＡＩＣＡリボシドのよ うに不整脈を減少させ得ることも、この状態を抑制する際にこれらの化合物を有 用とするであろう。

卒中およびＣＮＳの外傷状態は中枢神経系（ＣＮＳ）への血液供給の減少によっ てもたらされるので、増大したアデノシンレベルを傷付いた組織に提供すること によって組織の生存を容易にする干渉に対して服しやすい。局部的血流をもたら す薬剤によって改善する他の兆候には、組織移植術、再建外科における皮膚弁移 植、抹消血管疾患、内毒素血症、出血性ショック、肺浮肺、熱傷から派生する肺 の損傷（熱的損傷）または敗血症、肺の緊張亢進、微小塞栓、インポテンツ、糸 球体腎炎または進行性糸球体硬化症、関節硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ ｒｉｓ）、心筋炎、脈管炎および心筋症および心肺停止か含まれる。

卒中またはＣＮＳ外傷かもたらす神経変性のかなりの部分か、ニューロンを刺激 して死に至らしめる興奮性アミノ酸の放出の増大によってもたらされることが現 在明らかになっている。アデノシンは、興奮性アミノ酸の放出を阻害すると報告 されている（ＢｕｒｋｅおよびＮａｄｌｅｒ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、５ １：１５４１（１９８８））　、したがって、アデノシンレベルを増大させる本 発明の化合物は、ハンチントン舞踏病やアルツハイマー病（Ｍａｒａｎｇｏｓ等 、　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　１０：６５（１９８７））あるいはパ ーキンソン病（Ｓｏｎｓｅｌ　ｌａ等、５ｃｉｅｎｃｅ　２４３°３９ｇ（１９ ｇ９））など興奮性アミノ酸が関与する状態にも有用であろう。これらの研究は 記憶の実験モデルから得られる結果（Ｈａｒｒｉｓ等、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、 　３２３：１３２（１９８４））と共に、ＣＮＳ＃！能に対する老化過程の効果 に関連する障害の治療におけるこれらの化合物のさらなる有用性を示唆している 。

アデノシンは、興奮した顆粒球機能（Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ等、　Ｊ、　ＣＩ　ｉ ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ。

７８ニア６Ｏ−７７０（１９８６））、およびマクロファージ、リンパ球および 血小板機能に対するその効果ゆえに、炎症の内因性変調成分であることか報告さ れている。したがって本発明の化合物は、関節炎、変形性関節症、自己免疫疾患 、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、慢性閉塞性 肺疾患（Ｃ，ＯＰ　Ｄ）および他の炎症性疾患など、炎症過程が広く行き渡った 状態に有用であろう。

アデノシンは、天然の抗痙ψ剤として働（ことか提唱されている（Ｌｅｅ等、　 Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　３２１　：ｌ６５０−１６５４（１９８４）　；　Ｄｕ ｎｗｉｄｄｉｅ、　Ｉｎｔ、　Ｒｅｖ、　Ｎ■浮■ ｏｂｉｏｌ、２７：６３−１３９（１９８５））　。したがってアデノシンレベ ルを増大させる薬剤は急発作障害の治療に有用であろう。最近の研究（Ｍａｒａ ｎｇ。

Ｓ等、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　３１：２３９−２４６（１９９０））で、実験動物 モデルにおいてＡＩｃＡリボ７ドが急発作の阻害剤であることが報告された。

またＡＩＣＡリボシド類縁体は、例えば自閉症、脳性麻痺、不眠症、不安、また は他の神経精神医学的兆候など、慢性の低アデノ／ンレベルを有するかも知れな い患者あるいはアデノ７ンの増大によって利益を受けるかも知れない患者、もし くは過敏性腸症候群に苦しむ患者の治療にも有用であろう。実際、いくつかの研 究（ＫｏｍｈｕｂｅｒおよびＦｉｓｅｈｅｒ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ 、　３４：３２（１９８２）　；　Ｋｉｎ等、　Ｅｕｒ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　２ ２：３６７（１９８３））が、興奮性アミノ酸を精神***症の病態生理学に関連 させている。

本発明の化合物は、ＡＩＣＡリボシド自体が有益な効果を有する他の状態を治療 する際にも有用であろう。例えば、ＡＩＣＡリボンドは抗原増感によって誘発し たモルモットの気管支痙牽モデルにおいて抗アシルキー性作用を有することか報 告されているので（Ｂｅｒｇｒｅｎ等、Ｊ、ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃ １１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ＋投稿中（１９９０））、ＡＩＣＡリポ ンド類縁体は、喘息、枯草熱またはアレルギー性疾患の治療において治療効用を 有するであろう。

したがって本発明のＡＩＣＡリボシド類縁体は、細胞外アデノシンレベルの増大 、および場合によって同時にフリーラジカル（遊離基）の補集および／または抗 酸化剤活性が有益な種々の臨床的状況の治療において有用である。

本発明の化合物を、０．０１〜３．Ｏμｍｏ　ｌ／分／ｋｇの速度、好ましくは ０．１〜１．０μｍｏｌ／分／ｋｇの速度で患部組織に投与する。以下に議論す るようにこれらの化合物を静脈内に投与する場合は、このような速度を容易に維 持できる。他の方法（例；軽口投与）を用いる場合には、活性成分の放出速庫を 制御するために、時間放出調製剤が好ましいであろう。これらの化合物を、約０ ．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋ ｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する。

本発明の目的のためには本発明の化合物を、従来の非毒性の医薬的に許容される 担体、佐剤および賦形剤を含有する製剤の形態で、経口的に、非経口的に、吸入 噴霧剤によって、局所的に、あるいは直腸内に投与することを含む種々の手段で 投与できる。本明細書では、非経口投与という用語には種々の注入技術による皮 下投与、静脈内投与、筋肉内投与および動脈内／ｉ１４か含まれる。本明細書で は、動脈内および静脈内注射にはカテーテルを通した投与か含まれる。

治療すべき組織または器官への迅速な接近を可能にする投与法かいくつかの適用 にとっては好ましい（例えば心筋梗塞の治療のための静脈内注射）。体外の器官 を治療する場合は、潅流が好ましい。

本発明の活性成分を含有する医薬組成物は、意図した投与法に適、　した形態な らとのような形態でも構わない。経口的に使用する場合は、例えば錠剤、トロー チ、口中剤、水性または油性懸濁剤、分散性の粉末または顆粒、乳剤、硬または 軟カプセル、７０．ブまたはエリキシル剤を調製することかできる。経口的使用 を意図した組成物は、医薬組成物製造分野で知られているいずれの方法に従って 調製してもよく、口に合う調製物を提供するためにそのような組成物に、甘味料 、着香料、着色料および保存剤からなる群から選択されるものを含む１または複 数の薬剤を含有させてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される 賦形剤と／ｆ１合した活性成分を含有する錠剤も許容できる。これらの賦形剤は 、例えば不活性希釈剤（例；　炭Ｍカル７ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸 カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化および崩壊剤（例：トウモロコノ デンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例：デンプン、ゼラチンまたはアカノア ）：および潤滑剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク ）などであってもよい。錠剤は被覆化しなくてもよいし、あるいは崩壊の遅延お よび胃腸経路内での吸着によってよって長期間にわたる持続作用を提供するため に、微小被包を含む既知の技術によって被覆化してもよい。例えばモノステアリ ン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を単独で、ある いはワックスと共に使用することができる。

経口的使用のための製剤を、不活性固体希釈剤（例、リン酸カルシウムまたはカ オリン）と混合した活性成分を含有する硬ゼラチンカプセルとして提供してもよ いし、あるいは水または浦媒質（例。

ビーナツツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合した活性成分を含有す る軟セラチンカプセルとして提供することもてきる。

本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を 含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（例。

、　ナトリウムカルボ牛／メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキノプ ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ ガカカノトコムおよびアカンアゴム）、および分散化剤または湿潤剤（例、天然 のホスファチド（例えばレンチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物 （例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族ア ルコールとの縮合産物（例えばヘブタデアエチレンオキシセタ７−ル）、脂肪酸 とへキントール無水物から誘導した部分エステルとエチレンオキシドトの縮合産 物（ｆｌＩえばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタノ））か含まれる。

さらにこの水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息 香酸ｎ−プロピルなどの１または複数の保存剤、１または複数の着色料、１また は複数の着香料、および／ヨ糖やサッカリンなとの１または複数の甘味料を含有 してもよい。

油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例；アラチス油（ａｒａｃｈｉｓ　ｏｉｌ） 、オリーブ油、コマ油またはココナツツ油）あるいは鉱油（例、液体パラフィン ）中に懸濁することによって製剤化できる。経口懸濁剤はミツロウ、硬パラフィ ンまたはセチルアルコールなどの濃厚化剤を含有してもよい。口に合う経口調製 物を提供するために、上述のような甘味料や着香料を加えてもよい。これらの組 成物は、アスコルビン酸なとの抗酸化剤を添加することによって保存できる。

水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分 散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、およびｌまたは複数の保存剤と混和した活性成 分を提供する。適切な分散化剤または湿／ｌＩｌ剤および懸？に止剤は、上記の ものによって例示される。追加の添加剤、例えば甘味料、着香料および着色料な どを加えてもよい。

本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態をも取り得る。その油層は植物油（例 、オリーブ油またはアラチス油）、鉱油（例、液体パラフィン）、あるいはこれ らの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、天然のコム（例：アカシアゴム およびトラガカントコム）、天然のホスファチド類（例；大豆レシチン）、脂肪 酸とへキシトール無水物から誘導されたエステル類または部分エステル類（例、 モノオレイン酸ソルビタン）、およびこれらの部分エステル類とエチレンオキシ ドとの縮合産物（例、ポリオキ／エチレンモノオレイン酸ソルビタン）なとが含 まれる。またこの乳剤は甘味料および善香料を含有してもよい。

ンロノプ剤およびエリキシル剤は、グリセリン、ソリビトールまたはショ糖など の甘味料と共に製剤化できる。このような製剤は帖滑剤、保存剤、着香料または 着色料を含有していてもよい。

本発明の医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液などの滅菌注 射可能調製物の形態であってもよい。この懸濁液を、上記の適切な分散化剤また は湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる 。滅菌注射可能調製物は、１．３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許 容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよいし 、あるいは凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用し得る許容される賦形剤お よび溶媒には水、リンゲル溶液および等偏食塩溶液が含まれる。さらに滅菌不揮 発性油も溶媒または懸濁化媒質として常套的に使用し得る。この目的のためには 、合成モノグリセリドや合成ジグリセリドを含む無刺激性の不揮発性油を使用し 得る。さらにオレイン酸などの脂肪酸も同様に注射可能剤の調製に使用できる。

単−剤形を製造するために担体物質と混合され得る活性成分量は、治療される宿 主と特定の投与法に応じて変化するであろう。例えばヒトに経口投与するための 時間放出製剤は、２０〜２００μｍｏｆの活性物質を、適切で手頃な量の担体物 質（全組成物の約５〜９５％に及び得る）と共に含有するであろう。投与量の測 定が容易な医薬組成物を製造することが好ましい。例えば静脈内注入のための水 性溶液剤は、約３０ｍ１／時間の速度で適切な体積が注入され得るように、溶液 剤１ｍｌあたり約２０〜５０μｍｏｌの活性成分を含有するへきである。

しかしながら、当業者にはよく理解されているように、特定の患者に対する特定 の投与量レヘルが、使用する特定の化合物の活性；治療される個体の年令、体重 、一般的健康、性別、栄養、投与時間および投与経路；排出速度：既に投与され ている他の薬剤、治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存 することは理解されるであろう。

本発明の方法の使用例には以下のものが含まれる。これらの例が例示であって、 本発明の方法がこれらの例に全く限定されないことは理解されるであろう。

本法を、冠状閉塞のための血栓溶解に続いて使用することができる。化合物は水 または等偏食塩溶液を溶媒とする滅菌注射可能調製物として提供されるであろう 。この溶液を静脈内に、もしくは左心カテーテル法と同時に直接冠状動脈内に、 あるいは肉類動脈内に投与できる。投与速度は、例えば３０ｍ１／時間の注入体 積で、０゜２〜１μｍｏｌ／分／ｋｇの範囲で変化し得る。治療持続時間は典型 的には約９６時間であろう。

アンキナおよび初期心筋梗塞は、滅菌注射可能調製物を用いて上述の速度で静脈 内投与することによって治療できる。

また本発明の化合物を、心臓バイパス外科手術の間患者に静脈内投与することも できるし、あるいは心筋梗塞の危険にある他の外科患者に投与することもできる 。化合物を上述の速度で膜酸素投与によって投与する溶液剤に直接加えるか、も しくは心臓保存溶液に加えることができる。

本発明の方法を用い、本発明の化合物を含有する溶液で器官を潅流することによ って、器官を保存することができる。投与量は、当業者にはよく理解されるよう に、器官の潅流速度に応じて変化するであろう。特に本法を器官移植に使用する 器官および組織に適用す本発明者らは、虚血の実験モデルにおいて虚血後の機能 の回復を改善するいくつかのＡＩＣＡリボシド類縁体を同定した。表１に示すよ うに、好ましい類縁体による治療がもたらす利益は、少なくともＡ’ｌＣＡリボ シドと等価であり（化合物番号１１，４０（シリーズ■）および同１９（シリー ズ■））、多くの例においてＡＩＣＡリボシドより低い濃度でこれを達成する（ 例えば化合物番号１Ｏ１２３，２５，２９，４７，５２，５３（シリーズ■）、 ２７（シリーズ■）、２１および６６（／リーズＩ［ｌ））。化合物の細胞外ア デノシンレベル増大能を特異的に評価する機能性検定において、これらの好まし い類縁体の多くが、ＡＩＣＡリボ７ドと比較して顕著に増大した有効性を示す。

単離した回腸における刺激性収縮を阻害する化合物の能力、アデノノン媒介性の 機能性応答を評価した結果は、好ましいン１　リーズのそれぞれに属するこれら の化合物がＡＩＣＡリボシドより効果的であることを示した（表■）。さらに、 Ｎ−４置換したＡＩＣＡリボシド類縁体くシリーズりは、ＡＩＣＡリホ／ドより かなり高度に、虚血性ラット心臓において組織アデノシンレベルを増大させる（ 表ｍ）と共に、冠状内皮細胞におけるアデノシン利用を阻害した（表■）。また 、この好ましいシリーズ（１）に属するいくつかの化合物は、より高い親和性で ＮＢＴＩ特異的アデノシン輸送部位に結合した（表■）。これらのデータは、こ の好ましい類縁体シリーズによる、ＡＩＣＡリボシドと比較して改善された機能 性効用が、少なくとも部分的には、これらの化合物の細胞外アデノノンレベルを 増大させる能力に起因することと、この能力をアデノシン輸送の阻害によって説 明し得ることを示唆している（表■並びに図４および５を参照のこと）。細胞培 養におけるアデノシン放出に対する化合物番号１３の効果によって例示されるよ うに、Ｃ−２置換したＡＩＣＡリボシド類縁体（シリーズ■）もアデノシン放出 を増大させる・と思われる。さらにこれらの化合物のいくつかは、アデノシン代 謝酵素アデノシンキナーゼの阻害剤である（表■参照のこと）。２°−置換した ＡＩＣＡリボシド類縁体（シリーズ■）は、細胞培養モデルにおけるアゾ／シン 利用を激しく調節する（図２）。この好ましいシリーズ（ＩＶ）に属する被験化 合物のそれぞれは、もう１つの重要なアデノ／ン代謝酵素であるアデノシンデア ミナーゼの効果的な阻害剤でもある（表■）。したがってこれらの化合物は細胞 外アデノ／ンレヘルをＡＩＣＡリボシドより効果的に増大させ、このことはアデ ノ７ンデアミナーゼ阻害の増大によって説明できる。

ＡＩＣＡリボシド類縁体を、血小板機能に対するその効果についても評価した。

表ＩＸに示すように、いくつかの化合物がヒト全血中での血小板凝集を阻害する 。多くの被験化合物による血小板凝集阻害は、アデノシンの非阻害性濃度の下で 増大する。アデノシンは強力な抗血小板剤であることが報告されているが、血中 でのその半減期は短い。したがって、これらのＡＩＣＡリボシド類縁体の存在下 で観測された血小板凝集阻害は、これらの化合物のアデノシン調節活性によるも のであろう。

好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体のいくつか（化合物番号５３（ｌ−４６８）、 化合物番号２１　（１，−２２７））は、イヌにおいて経口的に生物利用可能で もある（表Ｘ参照のこと）。さらにＡＩＣＡリボンド類縁体化合物番号５３（１ −４６８）による治療は、イヌの安定性アンギナモデルにおいて機能性効用をも たらした（表刈参照のこと）。

心臓血管に対する効用に加えて、ＡＩＣＡリボシド類縁体のいくつか（化合物番 号１０（１−１８６）および１１（１−２２６）（シリーズｌは、アレチネズミ の脳虚血モデルにおいて保護的効果をも示した（図３）。

本発明の理解を助けるために、虚血モデルにおけるこれらの好ましい類縁体の効 用を立証し、さらに、ＡＩＣＡリホシルと比較して増大した有効性を示すこれら の類縁体の論理的根拠を提供する一連の実験結果を記載する。またこれらの化合 物の製造を例示する一連の実施例を記載する。もちろん、これらの実施例が本発 明を具体的に制限するものであると見なされるべきではなく、当業者か理解し得 る範囲の既知のあるいは後に開発される本発明の変法は、本明細書およびその請 求の範囲に記述する本発明の範囲に包含されると見なされる。

単離した心臓の機能的回復の改善 いくつかの好ましいＡＩＣＡリボンド類縁体を、虚血後の心機能の回復を改善す る能力について、単離したラット心臓モデルで試験した。

単離したう、ト心臓を、ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒ　ｒ　ｒ　）の方 法に従って上行大動脈を通してカニユーレ挿入し、潅流装置に接続した。

この心臓を改良タレブスーヘンセライト緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−）１ｅｎｓｅｌｅ ｉｔ　ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ７，４）を用いて、ｊｏｏｃｍＨ，０の一定圧で３ ７℃で潅流した。心機能の測定として、左心室発現圧（Ｌ　Ｖ　Ｄ　Ｐ）を連続 的に監視した。３０分間の心臓の平衡化の後、圧力を３０分間１０ｃｍ■］、０ に下げることによって心臓への流量を減少（即ち虚血）させた。

次に、さらに３０分間圧力を元のレヘル（１００ｃｍＨ，Ｏ’）に戻すことによ って流量を回復させた。ＡＩＣＡリボンド類縁体のそれぞれを、比較のためのＡ ＩＣＡリボ／Ｆ゛自体と共に、潅流緩衝液に最終濃度５μＭ〜２０μＭで添加し た。結果を表Ｉに示す。

表１ ／リーズ　化合物番号　濃度（μＭ）　機能回復率　Ｐ値％基線ＬＶＤＰ 対照（虚血後） １　（１−１１０）　２０　７９．４＋１．３（３４）　、０００１５　６４． ２±１．５　（６）　ＮＳ’１　１０　（１−１８６）　２０　８４．５±３． ５　（２）　、００２４ｓ　８３．７ｔｏ、７　（６）　、００Ｇ＋ＩＩ　（１ −２２６）　２０　８５．７±６．２　（３）　、　１１０（１２５７７２±５ ．８　（７）　ＮＳ’ １６　（１−２７３）’　５　８３．１ｔ３．２　（５）　、０００１２３　（ １〜３４３２　１　７９．０±２．３（６ン　、０００２２５　（１−３６０） 　５　８６．８土２．３　（６）　、０００１７２．４±１．６　（６）　、　 ０２８９３７　（１−２７０）　５　７１．９ｆ３．　Ｏ（５）　、　０５００ ２９　（１〜３４９）　ｌ　７６．７±２．９　（７）　、００２８４０（１− ３９２）”　２０　７８．５±３．７（８）　＜、００５４７　（１−４５０） 　Ｉ　７４．Ｏ＋２．８　（６）　、００４５５２　（１−４６７）　５　８６ ．０±２．５　（５）　、０００１５３　（１−４６８）　５　８５．６ｔ１． ８　（１０）　、０００１５９　（ｆ−５（１６）　Ｉ　７５．８ｆ２．２　（ ７）　、　０００１６８　（１−５３８）　５　７５．３±２．２　（４）　、 　００３３表１（続き） ンリーズ　化合物番号　濃度（μＭ）　機能回復率　Ｐ値％基線ＬＶＤＰ （心臓数） ６９　（１−５４９）　５　７７、　Ｏ：２．８　（６）　、　０００２７４　 （Ｌ−５７２）　５　７３．３±３．３’（６）　、００１２１１　２７　（１ −３９５）　５　７４．６±３．７　（７）　、　００６０６７　（１−５３５ ）　５　７７、４＋５．７　（３）　、　００４５ＩＩＩ　１９　（＋１５４） 　２０　８５．５４１．７　（５）　、　０００１２１　（１−２２７＞　５　 ８１．０す３．２　（８）　、　ＤＯＯｉｌ　７７．０±４．４　（１０）　、 　０００７２６　（１−３３２）　５　７０．７±４．１　（８）　、　０４６ ６６２　（１−５１０）　５　７５．５ｆ２．３　（４）　、　００４９６３　 （１−５１７，）　５　７９．７±４．８（４）　、　０００１６５　（１−５ ２２）　５　７２．３±５．６　（４）　、０４１０６６　（１−５３１）　５ 　８８．５±１．８　（５）　’　、０００１７６　（１−５７８）　５　７４ 、Ｏｉ：２．５　（６）　、　００１６’ＮＳは有意でないことを表わす １既知化合物 （以下余白） 実施例２ 好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体を、単離した回腸から得た筋肉切片の刺激性収 縮を阻害する能力について比較した。

縦筋断片（〜１ｃｍ）をモルモット回腸から取り出し、等張力変換器に接続し、 ９５％０７１５％ＣＯ１を通気したクレブス−リンゲル溶液の入った被覆組織バ ス中に懸濁した。平行白金電極を使用し、１分間隔で、最大の９０％の収縮を誘 発するのに適した電圧で電流を供給した。被験化合物を組織バスに添加し、収縮 を５０％阻害する濃度（ＩＣ２゜）を決定した。これらを表Ｈに詳述する。

（以下余白） 表■ ｒ　１１　（１−２２６）　２００ １２　（１−２３２）　、　４００ ２９　（１−３４９）　６Ｇ ３５１　（１−３５５）　６Ｇ ４１　（＋−３９６）　１００ ４４　（１−４３４）　、　２０ ４７　（＋−４５０）　１０ Ｉｆ　２７　（２−３９５）　５００ ｆ［Ｉ　２１　（１−２２７）　８００［Ｖ　３２　（１−２６２）　＋００ （以下余白） 実施例３ ラット心臓虚血モデルにおけるＡＩＣＡリボシド類縁体（シリーズ）の効果 シリーズ［（Ｎ−４）置換へＩＣＡリボシド類縁体を、虚血性ラット心臓におけ る組織アゾ／ノンレベルを増大させる能力について試験した。

雄のラットの腹腔内にＡＩＣＡリホ／ド類縁体、ＡＩＣＡリボシド、もしくは食 塩水（対超）を投与した。６０分後に心臓を切開し、３７℃でさらに６０分間イ ンキュベートした。組織抽出物を調製し、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ ＬＣ）でアデノシンを分析した。

この好ましいシリーズのＡＩＣＡリボシド類縁体の組織アデノシンレベルを増大 させる能力を、ＡＩＣＡリボンドと比較して表■に示す。この好ましいシリーズ から選択したＡＩＣＡリボ／ド類縁体（化合物番号１０）の組織アデノンンレベ ルに対する投与量依存性効果を、ＡＩＣＡリボ／ド（化合物番号１）とより詳細 に比較し、これを図１に示す。

表ｍ 化合物番号　組織アデノシンレベル １０　（１−１８６）　（実験１）７９ｉｏ　（１−１８６）　（実験２）６８ １１　（１−２２６）　（実験１）５３１１　（１−２２６）　（実験２）４５ アデノシン利用に対する／リーズＩ　（Ｎ−４）置換ＡＩＣＡリボシド類縁体の 効果を、冠状内皮細胞培養を用いて比較した。この検定Ｔ１．ｔ、内皮細胞を５ μＭまたは５０μＭの被験化合物およびｌμＭ［３Ｈ］アデノシンと共に１５分 間インキュベートした。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分離の後、シ ンチレーション計数で細胞外アデノンン濃度を測定することによって、アナ／シ ン利用の阻害を決定した。この評価の結果を表■に示す。

表■ ２３　（１−３４３）　２７±４　６３±２２８　（１−３４８）　１７±３　 ４７±２２９　（１−３４９）　４１±１１６７±８２５　（１４６Ｇ）　２１ ±１　５６±２３０　（１−３８８）　２１±１　４９±４３８（１−３５１） ”　’　１６±１　４４±０３９（１−３９０）　、　７　土　４　２９　±　 １４６　（１−４４５）　１９　±　４　３０　±　９４７　（１−４５０）　 １７　±　３　！９　土　２４８（１−４５２）　’　２３±３　２５±２４９ 　（１−４５３）　３０　土　４　３３　±　８５１　（１−４６６）　２７± ２　６５±２５２　（１−４６７）　５６　土　２　７１　±　１５３　（１− ４６８）　３４±４　５８±２５６　’（１−４８７）　５５±７　６５±９６ １　（１−５０９）　３７±２８７２±５７１　（１−５６２）　１０±３　３ １±１１７３　（１−５６６）　１６±０　３３±９！既知化合物 （以下余白） 実施例５ ［３Ｈ］〜ＮＢＴ１結合検定におけるＡＩＣＡリボシド類縁体くシリーズ　）の 効果 選択したシリーズＩ（Ｎ−４）置換Ａ［ＣＡリボンド類縁体が、［３Ｈ］−二ト ロペンジルチオイノシン（ＮＢＴＩ）の細胞膜への結合に影響を与える能力を比 較した。増大する一連の１度の被験化合物を０゜５ｍｇ神経膜タンパク質および ０．５ｎＭ　［”Ｈ］、、ＮＢＴＩと共に、トリス緩衝液（ｐＨ７，４）中室温 で３０分間インキュベートした。

この検定をクエンチし、膜を迅速な濾過によって集めた。次に、濾紙を可溶化し 、シンチレーション計数によって放射活性を決定した。

結合した［’Ｈ］−ＮＢＴＩの５０％置換をもたらす各被験化合物濃度（ＥＤ５ ．）を表■に詳述する。

（以下余白） 表Ｖ １　１０（１−１８６）　、　：１５０２９　（＋−３４９）　１００ ４７　（＋−４５０）　０．５ ４９　（＋−４５３）　７ ５３　（１−４６８）　約１００ ５７　（１−４１！ｉ８）　８０ ５ｇ　（１−４８９）　８０ Ｉｎ　５４　（１−４８３）　２８ 実施例５ａ Ｗ　Ｉ　−Ｌ　２リンパ芽球におけるアデノシン輸送の阻害本発明のＡＩＣＡリ ボンド類縁体の１つの存在下におけるＷｌ−Ｌ２リンパ芽球中のアデノシン輸送 の阻害を次の方法に従って決定した。

Ｗ　ｌ　−Ｌ　２リンパ芽球懸濁液（０，５ｘ　１０＠）２００μｌをシリコン 油：鉱油の混合液（体積比８：２）１００μｌ上に重層した。化合物番号５３（ １−４６８）をそれぞれ５．Ｏ，，５０，０、および５００．０μＭの濃度でこ の細胞に添加し、得られた混合物を１分間か、もしくは１時間インキュベートし た。次に、放射活性アデノシン（２，５μＣｉ　初濃度ｌμＭ）５μｍをこの細 胞膜８Ｉ＆、に加え、その混合物を１０秒間インキュベートした。次に、細胞を １３００Ｏｒｐｍで１５秒間遠心分離し、その細胞ペレｙ）の放射活性を測定し た。

図４は、化合物番号５３（１４６８）と共に１分間予備インキュベートした場合 のアデノシン輸送阻害を表しており、図５は、化合物番号５３（１−４６８）と 共に１時間予備インキュベートした場合のアゾ／ノン輸送阻害を表している。

シリーズＩｔ（Ｃ−２）置換ＡＩＣＡリボシド類縁体を、冠状内皮細胞からのア デノシン放出に影響を与える能力について、ＡＩＣＡリボシド自体と比較した。

この実験モデルでは、細胞を５０μＭの被験化合物で処理し、３７℃で１６時間 インキコベートした。次に細胞をリン酸緩衝化食塩水で洗浄し、グルコースを含 有せず（解糖を阻害するため）、５０μＭアンチマイシンＡ（酸化的リン酸化を 阻害するため）および２０μＭデオキシコホルマイシン（アデノシンデアミナー ゼによるアゾ／シン利用を阻害するため）を含有する標準培養培地中に再懸濁し た。正味のＡＴＰ消耗を誘発することによって虚血状態を刺激するためにこの処 理を計画した。次にＨＰＬＣのために培地を処理した。アデノシン値を表■に示 す。

表■ １　（１−１１０）　１．６４±０．１２　１５．５（以下余白） 実施例７ アデノシンキナーゼ活性に対するＡＩＣＡリボシド類縁体（シリーズ■）の効果 ５０ｍＭ　トリス−マレイン酸（ｐＨ７，０）、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳ　Ａ、 　１　ｍＭ　ＡＴ　Ｐ、、１　ｍＭ　ＭｇＣＩ　、、０．５　μＭ　［０−”Ｃ ］アデノンン（５００ｍＣｉ／ｍｍｏ　りおよび精製ブタ心臓アゾ／ンンキナー ゼＯｌμｇを含有する検定ａ合物０．１ｍｌを用いて、酵素活性の阻害を決定し た。異なる濃度の被験化合物を検定混合物中３７°Ｃで２０分間インキュベート した。それぞれの反応混合物から２０ｕ　Ｉを取り出し、ワットマン（Ｗｈａｔ ｍａｎ）　Ｄ　Ｅ　８１濾紙の２ｃｍ”断片上にスポットした。次に、［”Ｃ］ アデノシンを除去するために、この紙を１ｍＭギ酸アンモニウムで洗浄した後、 脱イオン水で洗浄し、最後に９５％エタノールで洗浄した。この紙を乾燥し、［ ”Ｃ］　ＡＭＰをシンデレー／コン計数によって測定した。

生成した［”Ｃ］　ＡＭＰの量から活性を決定した。

結果を表■に示す。

表■ 化合物番号　ＩＣ５ｏ（μＭ） １　（１−１１０）　＞　５０００ シリースｌＶ２’−置換ＡＩＣＡリボシド類縁体を、ヒトＢリンパ芽球における アデノシン利用を阻害する能力について試験した。この検定では、細胞を濃度５ μＭ、５０ｕＭまたは５００μＭの被験化合物および［３Ｈ］−アデノシン（１ ８Ｍ）と共に１０分間予備イノキュベートした。ＴＬＣでヌクレオシドを分離し た後、シンチレーション計数で細胞外［’Ｈ］アデノシン濃度を測定することに より、アデノシン利用の阻害を決定した。ヒボキサンチンおよびイノシンレベル も測定した。２’−ｏ−メチル（化合物番号２０）、２’−０−エチル（化合物 番号３４）および２°−０−ｎ−ブチル（化合物番号３２）Ａ　Ｉ　ＣＡリホン ド類縁体とＡＩＣＡリボシドとの比較結果を図２に示す。

ヒボキサンチンおよびイノシンレベルに対するこれらのＡＩＣＡリボンド類縁体 の効果（図２に記載）はアデノシンレベルに対する効果を反映しており、アデノ シン利用に対する増大した影響がアデノシンデアミナーゼの阻害によって媒介さ れることを示唆している。

この解釈は、単離したデアミナーゼを阻害するこれらの類縁体の能力を直接的に 測定することによって支持される。

アゾ／シンデアミナーゼ活性の阻害を、５０ｍＭ　リン酸カリウム（ｐＨ７，０ ’）、１ｍＭアルファケトグルタレート、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ　１５ 単位、０．１２５ｍＭ　ＮＡＤＨ１８０μＭアデノシンおよびウシ腸ムソーサ（ ｍｕｓｏｓａ）アデノシンデアミナーゼ０００２単位を含有する検定混合物　１ ｍｌを用いて、分光光度測定法によって決定した。異なる濃度の被験化合物を検 定混合物中３７℃で１０分間インキュベートした。この反応を、３４０ｎｍの吸 光度の変化に基づいてＮＡＤＨの酸化について連続的に監視した。

結果を表■に示す。

表■ １　（１−１１０）　＞５０００ 好ましいＡＩＣＡリホ／ド類縁体か血小板凝集を阻害する能力を、ヒト全血中で 試験した。健康な供給者から全面を採取し、凝固を防ぐために０．１体積のクエ ン酸ナトリウム中に集めた。全血凝集検出計を用い、インビータンス技術によっ て血小板凝集を測定した。

被験化合物を全血中３７°Ｃで１０分間インキュベートし、凝集を引き出す５分 前に１０μＭアゾ／／ンを添加した。非処理対照で完全な凝集を誘発する最小濃 度のＡＤＰ（６〜２５μＭ）を添加することによって凝集を誘発した。

結果を表ＩＸに示す。

表■ ２３　（＋−３４３）　３８ ２ｇ　（１−３４８）　１８０ ５１　（＋−４６６）　１９３ ６１　（１−５０９）　＋７１ ７１　（＋−５６２）　４０ Ｕ　２７　（Ｉ−３９５）　９５０ 好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体のいくつかを、絶食したピーグル成人での増大 した経口生物利用能について評価した。ＡＩＣＡリホ／ド類縁体を、前肢静脈経 由で１０ｍｇ／ｋｇｌＶのポーラスとして、また胃管経由で２０ｍｇ／ｋｇ　溶 液として投与した。ヘパリン化した血液および尿を、２４時間にわたって、選択 した間隔て集めた。各試料を冷却し、４°Ｃて遠心分離し、ＨＰＬＣ分析の前に 凍結した。

結果を表Ｘに示す。

表Ｘ １　（１，−１１０）　８　±４　（ｎ＝７）　０．３５＋　５３　（１−４６ ８）　３２±１１　（ｎ・２）　５．６１このＡＩＣＡリボシド類縁体（１−４ ６８）を、再三の要求誘発性虚血のエピソードに伴う蓄積性の心臓機能不全を予 防する能力について評価した。麻酔した雄イヌに装置を取り付けることによって 、左腹部下行動脈の狭窄の存在下で、右動脈調整（ベーンング）の間の局部的心 筋壁厚増大を測定した（ＹｏｕｎｇおよびＭｕ　ｌ　１ａｎｃｅ、　Ａｔ　Ｊ、 　Ｐｈｙｓｏｌ。

印刷中（＋９９１））。表ＸＩＡに、調整＃Ｉ後に投与した被験化合物の連続的 ■注入（５０μｇ／ｋｇ／分）で処置した動物において６回繰り返した調整エピ ソードの壁厚増大および動脈圧に対する効果を、食塩水処置した対照動物と比較 する。表ＸＩＢには、調整後安静期の心拍数と動脈圧の変化を列挙し、これは、 有意な血行動態効果を伴わずに壁厚増大の保存が起こることを立証している。

表ＸＩＡ 非虚血性壁厚増大率（％） ２　３１．７±４．６　４６．７±７．０３　２５８±５．６　５４．２±９． ４”４　１８．５　！５．５　４８．１±７．６”５　１１．８±５．６　４７ ．５±８．２”実施例１２ 実験的卒中モデルにおけるＡＩＣＡリボシド類縁体（／リーズ■）の鮭 シリーズＩ（Ｎ−４）置燐ＡＩＣＡリボシド類縁体が、アレチネズミの卒中モデ ルにおいて海馬錐体細胞の生存を達成する能力を評価した。この試験では、雄の モンゴリアンアレチネズミをＮ、Ｏ：Ｏ。

中の２〜３％ハロサンで麻酔し、総頚動脈を露出させた。次に、両縁頚動脈の５ 分間の両側性閉塞によって虚血を誘発した。虚血性傷害後７日に脳を取り出し、 組織学のために加工した。図３に示したデータは、アレチ不ス゛ミを５００ｍｇ ／ｋｇのＡＩＣＡリボシド類縁体（化合物番号］　０（１−］　８６）またはＩ Ｉ（１−２２６））あるいは食塩水（対照）で予備処置することの効果を示して いる。

ＡＩＣＡリポンド（５０ｇ）をビリジ７（４５０ｍｌ）に溶解した後、これを水 浴中で冷却した。酢酸無水物（８０ｍｌ）を加え、水浴を除去した。この反応混 合物を３時間撹拌した。ＴＬＣ（／リカゲル、展開液：塩化メチレン／メタノー ル（９／１））によって、反応が完結したことが示された。メタノール（５ｍｌ ）を加えることによって未反応の酢酸無水物を中和した。溶媒を高真空下で留去 した（バス温４０°Ｃ以下）。残渣をジメチルホルムアミド（３ｘ１５０ｍｌ） と同時留去した。種結晶を用いて、残渣をエタノールから結晶化した。

三酢酸塩（白色固体）ノ収１６２　ｇ　；融点１２８〜１２９°ｃＯＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　２．０５−２．１５（２ｓ、９Ｈ，−ＣＨ５）、４． ３（）゛Ｕ−ト’　ｓ、３８．４’−ＣＩ、　５’　−ＣＩ、）、　５．３（Ｉ ｌ、　ＩＨ，３°−ＣＩ）、　５．５５（ｔ、　ＩＨ，２’　−ＣＩ）、　５． ８７（ｄ、　Ｉg，１°−ＣＩ） 、５．９（７’　ａ−ドｓ、２Ｈ，５−ＮＨＪ、６．７−６．９（７’ロードｄ 、２Ｈ，４−ＮＨｔ）、７．４（ｓ、ＩＨ１２−ＣＩ） この化合物の製造は米国特許第３４５０６９３号（Ｋ、　５ｕｚｕｋ　ｉおよび １．　Ｋｕｍｏｓｈｉｒｏ（１９６９））にも記述されている。Ｃｈｅｍ、　Ａ ｂｓ、　７１：８１６９ｇ２（１９６９）をも参照のこと。

実施例Ｂ Ｎ５−ジメチルアミノメチレンアミノ−β−Ｄ−リボフラ７シルイミタプール− ４−カルボキシアミド（化合物番号７（１−１６４））の製造２゛、３°、５’ −）リーＯ−アセチルＡＩＣＡリボシド（１０ｇ）を、ジメチルホルミアミト（ ３０ｍｌ）およびジメチルホルムアミトンメチルアセタール（２０ｍｌ）に溶解 した。この反応混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣ（シリカケル、展開液；塩化メチ レン／メタノール（９／１））で出発物質の消失を見ることによって反応の完結 を確２した。

溶媒を高真空下で留去した（バスａ４０°Ｃ以下）。残渣をンクロヘキシルアミ ンに溶解し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をエタノールから結晶 化した。収量は４．６ｇ（白色固体）、融点１７３〜１７５°Ｃてあった。

ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δｐｐｍ　３．０−３．０５（２ｓ、　６Ｈ，Ｎ（ ＣＨｓ）　ｔ）、　３．７５（ｍ、　２８．５°−ＣＨり、　４．０（Ｑ、　Ｌ Ｈ，４″−Ｃ１（）、　４．２（ｔ、　１８．３°−ｃＨ）、　４．　ａ５（ｔ 、　ＩＩ＋、　２′−Ｃｌ）、　T．８（ｄ、　Ｉ Ｈ，１’　−ＣＨ）、　７．７（ｓ、　ＬＨ，２−ＣＨ）、　８．２５（ｓ、　 ＩＩ、　５−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）５−アミノ−ＩＪ−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー ル−４−Ｎ−（シクロスリバスタバ等の方法（Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ 、　Ｒ，Ｌ　Ｍａｎｃｕｓｏ、　Ｒ，Ｊ、　ＲｏｓｓｅａｕおよびＲ，Ｋ、　Ｒ ｏｂｉｎｓ、　Ｊ’、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩ＋１．１７（Ｉ　１）、　＋２０７ （１９７７））に従って、Ｎ−スクシンイミジル−５−アミ／−１−（２，３， ５−トリー〇−アセチルーβ−〇−リボフラノツル）イミダゾール−４−カルホ キ／レート（゛中間体番号４”）を合成した。中間体番号４（３，９ｇ）を塩化 メチレン（６０ｍｌ）に溶解した。／クロペンチルアミン（０，８ｍ１）を加え 、その溶液を終夜撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲル、展開液、塩化メチレン／メタ ノール（９／１））で出発物質の消失を見ることによって反応の完結を確認した 。この溶媒混合物を５％塩酸溶液（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液 （ｌｏｏｍｌ）および水（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより黄色泡状物３、Ｉｇを得た。この泡 状物３．１ｇをメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、水浴中で冷却することにより アセチル基を除去した。水酸化アンモニウム（６０ｍｌ）を加え、水浴を除去し た。２．５時間撹拌した後、ＴＬＣ（シリカゲル、展開液、塩化メチレン／メタ ノーノ喧９／１））によって、出発物質が完全に無くなったことを確認した。溶 媒を減圧下で留去することにより残渣を得、これをシリカカラム（溶出液・塩化 メチレン／メタノール（６／１乃で精製した。ＴＬＣで同様の分画を集め、減圧 下で溶媒を留去して、メタノール／酢酸エチルから結晶化した白色泡状物１．Ｉ ｇを得た（融点１５８〜１６０°Ｃ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）、δｐｐｍ　１．４−１．９（ｍ、　８１１．−ＣＨ ，−ＣＩ、−）、　３．６（ｍ、　２Ｈ，５°−ＣＩ（、）、　３．９（ｄ、　 １０．　ＮＨ−ＣＩ）、　４．０−４．３５（ｍ、　３Ｈ，２°、　３’　、　 ４°−ＣＨ）、　５．１５−５．４iｍ、　３Ｈ。

２’　、３’　、５’　−〇〇）、５．４５（ｄ、ＩＨ，Ｉ’−ＣＩ）、５．９ （７′ａ−ト’ｓ、２１１．−Ｎ）Ｉｙ）、７．Ｉ（ｄ、Ｉg。

−ＮＨ−）、　７．３（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＨ）実施例Ｄ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リホフラノ／ルイミタプール−４−Ｎ−（／クロプロ ピル）カルポンキアミド（化合物番号＋２（１−２３２））の製造実施例Ｃに記 述した方法に従い、ンクロペンチルアミン（０，８ｍ１）の代わりにンクロブロ ピルアミン（０，５ｍ１）を用いることによってこの化合物を製造した。中間体 番号４（コハク酸エステル）６．２ｇから出発して２．３ｇの収量を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　０．５（＋ｎ、　４Ｈ，ＣＨ＊−ＣＨｔ） 、　２．７（＋ａ、　ＩＨ，Ｎ−ＣＩ）、　３．６（ｍ。

２Ｈ，５’　−ＣＨ＝）、　３．８−４．３（ｍ、　３Ｈ，２″、３°、４°− ＣＩ）、　５．１５−５．４（ｍ、　３Ｈ，２°、３’、５求| ０Ｈ）、　５．４５（ｄ、　ＩＨ，ｌ’　−ＣＨ）、　５．９（ｓ、　２Ｈ，Ｎ Ｈ，）、　７．２（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＩ（）、　７．４（пA　ＩＨ，４ −ＮＨ）。

イノシン（１０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）およびジメチルホ ルムアミドジベンジルアセクール（２５ｍｌ）中に懸濁した。得られた混合物を ７０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、展開液　塩化メチレン／メタノール（ ６／１））で・反応の完結を確認した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を水酸化 アンモニウム（１３０ｍｌ）に溶解した。この混合物を終夜撹拌した後、減圧下 で溶媒を温めた。固体を濾過によって集めた。ｌ−ペンシルイノノンの収量は１ ０５ｇであり、これをＮＭＲで特徴つけた。

中間体ｌ−ベンジルイノシン（１０，５ｇ）を、エタノール（１０Ｌ）および３ Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を３時間還流した 。ＴＬＣ（７リカ）で反応の完結を確認した。

溶媒を減圧下で留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか け、塩化メチレン／メタノール（６／　ｌ　）で溶出した。

ＴＬＣで類似の分画を集め、結晶が現れるまで濃縮した。標記の化合物７．４ｇ を融点１７８〜＋７９°Ｃの白色固体として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　３．６（＋ｎ、　２Ｈ，５°−ＣＨ−）、 　３．８５−４．３５（ｍ、　３Ｈ，２’　、　３’　、　S “−ＣＨ）、　４．４（ｄ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨ＝）、　５．１５−５．４（Ｉｌ ｌ、　３Ｈ，２’　、　３′、　５’　−０）１）、　５．T（ｄ、　１８．１ ’ −ＣＨ）、５．９（）゛トドｓ、２Ｈ，５−ＮＨＪ、７．２−７．４（ｍ、６） １．２−ＣＩ、Ｃ５Ｈｓ）、７．９５（ｔ、１１１゜ＮＨ）。

／ヤウ等の文献（Ｅ、　Ｓｈａｍ、　Ｊ＾、Ｃ，Ｓ、８０：３８９９（１９５８ ））をも参照のこと。

メチルエステル（化合物番号＋４（１−２６０））の製造５−アミノ−］−（］ ２，３．５−トリー〇−アセチルβ−Ｄ−リボフラノ／ル）イミダゾール−４− カルホン酸（３，８５ｇ、Ｉ　Ｏｍｍｏ　Ｉ）をテトラヒドロフラン４０ｍ１に 溶解し、０℃に冷却した。過剰量のジアゾメタン／エーテル溶液を加え、その混 合物を室温に温めた。過剰のジアゾメタンを分解するために酢酸を加え、その混 合物を蒸発乾固した。残渣を７す力ゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ ル／ヘキサン（７／３））で精製した。上記の系を用いるＴＬＣによって判断し た主生成物分画を合わせ、溶媒を留去することにより白色泡状物１２ｇを得た。

これをナトリウムメトキシド２０ｍｇを含有するメタノール４０ｍ１に溶解し、 ３０分間撹拌した。シリカＴＬＣ（展開液、塩化メチレン／メタノール（６／１ ））によって、未反応の出発物質が無いことと、新しい低°移動度の生成物スポ ｙ）を確認した。反応液をタウエックス５０　（Ｈ’）樹脂で中和し、溶媒を留 去することにより、目的の生成物０．６４ｇを白色泡状物として得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）：　１７２５ｃｒｒｒ’（−Ｃｏ　ＯＣＨ３）ＮＭＲ（ＤＭ Ｓ（ｌｄｅ）　：　６　ｐｐｍ、　３．６５（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　３．８ （ｍ、　３）１．４’　−ＣＨ及び５’　−Ｃg ｆ）、　４．１　（ｓ、　１Ｂ、　３°−ＣＢ）、　４．２（ｓ、　ＩＨ，２° −ＣＩ）、　５．５（ｄ、　１８．１’　−ＣＩ）、　１３D０（ｓ、　ＩＨ。

５−アミ／−５°−スルファモイル−１−β−Ｄ−ツボフラノシルイミダゾール −４−カルボキシアミド（化合物番号１５（１−２６１））の製造Ａ、５−アミ ノ−２“、３゛−イソプロピリデン−１−β−リボフラノシル−５−スルファモ イルイミダゾール−４−カルボキシアミドの製造２′、３−インプロピリデン− ＡＩＣＡ−リボシド（２，９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド（２５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、８０％油分散液 ）を１０分間かけて加えた。水素ガスの発生か停止した後、フラスコを水浴に浸 け、その混合物を３０分間撹拌した。スルファモイルクロリド（１，３ｇ、１１ ｍｍｏ　Ｉ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。反 応混合物のＴＬＣ（シリカゲル、溶媒：塩化メチレン／メタノール（９／１）） によって、出発物質がいくらが存在することがわかった。テトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）中のスルファモイルクロリド（２００ｍｇ）を追加し、得られた混合 物を１時間撹拌した。

メタノール（１ｍｌ）を加え、溶媒を高真空下で留去した。残渣をシリカゲルク ロマトグラフィー（溶出１＃Ｌ：塩化メチレン／メタノール（９／Ｉ））にかけ た。いくつかの分画を集めた。同一のＴＬＣパターンを示す分画を合わせ、溶媒 を留去することによりガラス状の生成物を得た。収量は１．５ｇであった。

’＋（４ＮＨ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δｐｐｍ、　１．２５及び１．５５（ｂ、　６ １．　ｃ（ｃｕ、）ｗ）、　４．１（ｄ、　２）！。

５’　−ＣＬ）、　４．２５−４．３５（ｍ、　ＩＨ，４’−ＣＨ）、４．８− ４．９及び５．１−５．２（２ｍ、　２Ｈ，２’　−ＣＨ及び３°−ＣＩ）、　 ５．８（ｄ、　ＩＨ，１’　−ＣＩ）、　５．９（ｓ、　２Ｈ，５−ＮＨ，）、 　６．６５−６．９５（７’　ｏ−ドпB ２Ｈ，Ｃ０ＮＨ１）、　７．３５（ｓ、　ｔｏ、　２−ＣＩ（）、　７．７（ｓ 、　２１（、５Ｏｔｌ［）このＮＭＲデータは、５−アミノ−２゛、３°−イソ プロピリデン−１−β−リボフラノシル−５°−スルファモイルイミダゾール− ４−カルホキ／アミドの構造に一致した。この中間体生成物をさらに精製または 単離することなく、次の脱保護工程に使用した。

８．５−アミノ−５゛−スルファモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシルーイミダ ールー４−カルボキシアミド（化合物番号１５（１−２６１））の製上記の製造 で得た化合物を６０％ギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で４８時 間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。

残渣を水と同時留去した。生成物を水性エタノールから結晶化した。

標記の生成物１．０ｇを得た（融点１７４〜１７５℃）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪδｐｐｍ　３．９−４．３（１，５Ｈ，２′−Ｃ Ｈ，３’　−Ｃ）Ｉ、　４°−ｃｎ及び５゜−ＣＩり、　５．４及び５．５（２ ｄ、　２Ｈ，２°−ＯＨ及び３°−０Ｈ）、　５．５（ｄ、　ＩＨ，ｌ’　−Ｃ Ｉ）、　５．８（）゛トドｓ、２Ｈ，５−ＮＨｔ）、６．６−６．９（７’　［ １−ドｄ、２Ｂ、Ｃ０ＮＨｔ）、７．３（ｓ、１８．２−ＣＢ）及び７．６（ｓ 、　２８．　Ｓｏ、ＩＩＨ２）。

実施例Ｈ ５°−アミノ−５°−デオキシ−ＡＩＣＡ−リボシド（化合物番号２１（１２２ ７））の製造 Ａ、５−アジド−５”−デオキ７−ＡｒＣＡ−リボシドの製造５°−デオキシ− ５°−ヨード−２’、３’−イソプロピリデン−ＡＩＣＡリボ／ド（８，０ｇ） （参考文献：　Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ、＾、　Ｒ，Ｎｅｗｍａｎ、　 Ｔ、　Ｒ，ＭａｔｈｅｗｓおよびＲ，Ｋ、　Ｒｏｂｉｎｓ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　 Ｃｈｅｍ、　１８１２３７（１９７５））、アジ化リチウム（４，０ｇ）および Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を８０〜９０℃で５時間加熱した。この 混合物を蒸発乾固し、その残渣を７リカゲルクロマトグラフイー（溶出液：塩化 メチレン）にかけた。

高移動度生成物を含有する分画を集め、溶媒を留去することにより生成物７．２ ｇを得、これを６０％ギ酸（Ｉｏｏｍｌ）による脱保護反応（室温、４８時間） にさらした。過剰のギ酸を高真空下で留去した。その残渣を水（３ｘ２５ｍｌ） と同時留去することにより半固体生成物を得た。この生成物を水性エタノールか ら結晶化した。標記生成物の収量は５．０ｇであった（融点１３８〜１３９℃） 。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δｐｐｍ　３．５５（ｄ、２Ｈ，５’−ＣＨｔ） 、３．９５（）゛トドｓ、２Ｈ，３’−ＣＨ及び４’　−ＣＨ）、　４．２−４ ．４（＠、　ＩＨ，２’　−ＣＩ）、　５．３５及び５．５０（２ｄ、　２１（ 、２’　−ＯＨ及び３’−０Ｈ）、５．５５（ｄ、ＩＨ，１’−Ｃ）Ｉ）、５． ７５−５．９（７’　［１−ドｓ、２Ｈ２５−ＭＨ１）、６．６−６．９（７’ 　ａ−）ｄ、　２Ｈ，Ｃ０Ｎ）Ｉｔ）及び７．３５（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＩ）、 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｓ−’　：　：（４００−３０００（７’　ａ−ドＮＨ２，Ｃ ０ＮＨ，、ＯＨなど）、２１５０（Ｓ、　Ｎ３）　１６４０（ＣＯＮＨ＊）。

Ｂ、５゛−アミノ−５゛−デオキシ−ＡＩＣＡ−リボシドの製造５゛−アジド− ５゛−デオキシ−ＡＩＣＡ−リボシド（８００ｍｇ）（工程（Ａ）の生成物）の メタノール（４０ｍｌ）溶液を、パール装置（Ｐａｒｒ　ａｐａｒａｔｕｓ）中 でパラジウム−炭素（５％）（１００ｍｇ）を水素添加触媒とし、４Ｑｐｓ　ｉ で６０分間水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過することに より触媒を除去した。その透明な濾液を蒸発乾固した。生成物を沸騰エタノール から結晶化した。融点１８８〜１８９°Ｃの標記化合物６５０ｍｇを得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ、　２．７（ｄ、　２Ｌ　５’−ＣＨｔ）、 　３．８−４．４（３ｍ、　３Ｈ，２’　−Ｃ１ｌ、　３’@− ＣＨ及び４’　−ＣＨ）、　５．４（ｄ、　ＩＨ，１’　−Ｃ１１）及び７．３ （ｓ、　ＩＨ，２−ＣＢ）、　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：R ５００−３０００（７’　ａ−ドＯＨ，ＮＨｔ、　Ｃ０Ｎ）Ｉ、、など）、　１ ６４０−１６４５（７’　［１−）Ｓ、　Ｃ０ＮＨり。

５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミド （５，２ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ）を熱ジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶解し、塩 化スズ（ｎ）・二水和物３５ｍｇを含有するメタノール７０ｍ１で希釈した。ジ アゾメタンＱ、１ｍｏ　Ｉのエーテル（２００ｍｌ）溶液を４５分間かけて数度 に分けて加えた。それぞれの添加後に、塩化スズ（ｎ）・二水和物２０ｍｇを加 えた。得られた混合物を濾過し、溶媒を留去することによりシロップ状物を得た 。このシロップ状物をメタノール２５ｍ１に溶解し、冷却することによって結晶 性の５−アミノ−１−（２−０−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミタゾー ルー４−カルボキンアミドを得、これを濾過によって集めて乾燥した。収量１． ２ｇ、融点１１４〜１１７℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠Ｘ化合物２０について）；δｐｐｍ、　３．３（ｓ 、　３Ｈ，ＣＨ３）＋　３．６（ｍ、　２Ｈ，５°ＣＨＪ、　３．９（ａ＋、　 ＩＨ，４’　−ＣＨ）、　４．１　（ｍ、　ＩＨ，２’−ＣＩ＋）、４．２（ｉ 、ＩＨ，３求|ＣＨ） 、５．２（ｄ、ＩＩ（，３°−０Ｈ）、５．３（ｔ、ＩＨ，５’−０Ｈ）、５． ６（ｄ、ＩＨ，Ｉ’−ＣＨ）、６．０（７’　［１−）’　W゜ ２Ｈ，５−Ｎ）Ｉｔ）、６．７（７゛ｏ−ドｄ、２Ｈ，４−ＣＯＮＬ）、７．３ （ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

上記の結晶化の上清を濃縮し、２００ｍ１のシリカゲルカラムにかけた。このカ ラムを塩化メチレン／メタノール（１０／Ｉ）ＩＬ、塩化メチレン／メタノール （８／ｌ）５００ｍｌ、および塩化メチレン／メタノール（５／１）５００ｍｌ で溶出させた。５／１溶出液か主生成物を含有しており、その溶媒を留去し、残 渣をメタノール１０ｍ１に溶解した。冷却することによって結晶を得、これを集 めて乾燥した。収量は１．４　ｇであった。ＮＭＲデカップリングおよび交換実 験によって、生成物が５−アミノ−１−（３−０−メチル−β−Ｄ−リホフラノ ノル）イミタゾールー４−カルホキジアミドであることがわかった。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）（化合物１８について）：δｐｐｍ：３．３（ｓ 、　３Ｈ，ＣＨ３）、　３．６（ｍ、　２Ｈ，５’　−Ｃ８，）、　３．７（ｍ 、　ＩＨ，４’　−ＣＨ）、　４．０（ｎ、　ＩＨ，３°−ＣＨ）、　４．４（ ｍ、　ＩＨC２′−ＣＩ） 、５．３（ｔ、ＩＨ，５’−０Ｈ）、５．４（２ｄ、２Ｈ，２°−ＣＨ及び１“ −ＣＨ）、５．９（）゛ロート”　ｓ、２Ｈ，５−ＮＦＩ、）、６．７（）゛ロ ードｄ、　２Ｈ，Ｃｏ−ＮＨ，）、４．７（ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

ロフェニル）メチル］カルボキシアミド（化合物１号２３　（１−３４３））の 製造 ルーβ−Ｄ−リボフラノンルーイミダゾール−４−カルホキ／レート３（０５０ ｇ）、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩（２１０ｍｇ）およびトリエチルアミ ン（０，１６ｍ１）を、クロロホルム（３０ｍｌ）中室温で終夜撹拌した。この 溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去 した。得られた黄色タール状物を７リカゲルクロマトグラフイー（溶出液、塩化 メチレン／メタノール（９／Ｉ））にかけた。集めた分画をＴＬＣて監視した。

類似の分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄色泡状物（０，３８ｇ）を 得た。この泡状物をメタノール（２Ｑｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシドの メタノール溶液（０，２５Ｍｆａ液０．３ｍ１）を加えた。

この溶液をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。ＴＬＣが反応の完結を示した 。この溶液をイオン交換カラムでｐＨ６に中和した。

樹脂を濾過し、溶液を高真空下で濃縮することにより黄色泡状物（０，２３ｇ） を得た。

、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、　３．６（ｍ、　２＋１．５°−Ｃ Ｈｔ）、　３．９−４．３（ｍ、３）１．２°−ＣＨ。

３’−ＣＢ、４’−ＣＯ）、４．５（ｄ、２１（、−ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，−Ｎｏｔ ）、５．２−５．４（）゛トド、３Ｈ，２°−０１ｌ。

３’−０）１．５”−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＩＨ，ｌ’−ＣＨ）、６．０（７’ 　ａ−ドｓ、２Ｈ，５−ＮＨｔ）、７．３（ｓ、ＩＨ。

２−Ｃ）ｌ）、　７．４−８．２（＾Ｂｑ、　４１１．−Ｃ，１１，−Ｎｏ、） 、　８．３（ｔ、　１）１．４−ＣＯＮＩ（）。

注）　”５ｒｉｖａｓｔａｖａ、　Ｐ、　Ｃ，、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　 １７：１２（１７（１９７４）５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ ゾール−４〜Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］カルボキンアミド（化１番 号２４　（１−３５４））の製造 この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに２−クロロベンジルアミ ンを用いて製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、　３．６（ｍ、　２Ｈ，５°−ＣＨＪ 、３．９−４．３（ｍ、　３Ｈ，２’　−ＣＩ。

３°　−Ｃ１ｌ、　’４°−ＣＢ）、４．４（ｄ、２Ｈ，−ＣＭ、−０−Ｃ１） 、５．１−５．４（７’　［＋−ド、３Ｈ，２°−０１（，R°　− ＯＨ，５’−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＩＨ，Ｉ’−Ｃ１（）、６．０げａ−）ｓ、 ２Ｈ，５−ＮＨ＊）、７．２−７．４（ｍ、４Ｂ。

−Ｃ，Ｈ４−ＣＩ）、　８．０（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ）実施例し この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに２．４−ジクロロベンジ ルアミンを用いて製造した。

’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．６（ａ＋、　２Ｌ　５°−Ｃ Ｂ、）、　３．９−４．３（ｍ、　３Ｈ，２°−ＣＨ。

３’　−ＣＩ、　４’　−ＣＩ）、　４．４（ｄ、　２Ｈ，−ＣＬ−Ｃ，）Ｈ３ −ＣＩ　Ｊ、　ｓ、　２−５．４（ｍ、　３Ｈ，２°−０）P．３’　−Ｏ Ｈ，５°−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＩ）、６．０（）゛Ｕ−ドＳ、 ２Ｈ，５−Ｎ）Ｉｔ）、７．２−７．６（１，３Ｈ。

−Ｃ，Ｈ，、−Ｃ１ｔ）、　８．１（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ−）。

実施例Ｍ ５−アミノ−２−チオ−１−β−Ｄ−リポフラノシルイミダゾールー４−カルボ キシアミド（化合物番号２７（１−３９５，−０））の製造８０％ギ酸　ＩＱｍ ｌに５−アミ／−２−チオ刊−（２，３−０−インプロピリデン−β−Ｄ−リボ フラノシル）イミダゾール−４−カルボキンアミド’４００ｍｇを加えた。得ら れた混合物を室温で１時間撹拌した。シリカＴＬＣ（展開液：塩化メチレン／メ タノール（４／ｌ乃が、出発物質の一生生成物への変換を示した。この混合物を 蒸発乾固し、メタノール５ｍｌに溶解し、５０ｍ１のンリカゲルヵラムにかけた 。このカラムを塩化メチレン／メタノール（５，／ｌ）で溶出させた。

ＴＬＣで決定した主生成物を集め、蒸発乾固した。残渣を熱メタノール３ｍｌに 溶解し、冷却することによって結晶化した。標記の生成物１５０ｍｇを得た（融 点２０５〜２０８℃）。

’ＨＮＭｌ’ｉ　（ＤＭＳＯ−ｄｅ）、δｐｐａ＋３．６（ｍ、　２Ｈ１ｓ’　 −ＣＨＪ＋　３．８（ｉ、　ＩＨ，４’　−ＣＩ）、　４．P （ｍ、　ＩＨ，３°−ＣＩ）、　４．５（ｍ、　１）１．２’　−ＣＩ）、　５ ．１（ｄ、　ＩＢ、　２’または３’　−０Ｈ）、　５．２iｄ、　Ｉ Ｈ１２′または３’　−０Ｈ）、　５．７（ｔ、　ＩＨ，５°−ＯＦり、　６． ３（ｄ、　１）１．１’　−ＣＩ）、　６．４（）゛トドＳB ２Ｈ，５４Ｈｚ）、６．９（７”　ｏ−ト’　ｓ、２Ｈ，４−ＣＯＮＨＪ、１１ ．１　（〕゛トトドｓ、１，５°−３）ｌ）。

注）　’Ｔ、　Ｍｉｙｏｓｈｉ、　Ｓ、　５ｕｚａｋｉ、　Ａ、　Ｙａｍａｚａ ｋｉ、　Ｃｈｅｔ　Ｐｈａｒ＋＋、　Ｂｕｌｌ、　、　２４i９）　：２０ １１ｇ−２（１９３（１９７６）に製造が記述されている。

実施例Ｎ ５−アミ／−１−（５−クロロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）イミ ノゾール−４−カルボキンアミド（化合物番号２６（１−３３２））の製造 ＡＩＣＡリボシド（１，ｏｏｇ）、トリフェニルホスフィン（３，０５ｇ）およ び四塩化炭素（１，１５ｍ１）を、ジメチルホルムアミド（３８ｍｌ）中室温で ３時間撹拌した。この溶液をメタノール（１５ｍ　ｌ）で希釈した後、減圧下で 濃縮した。得られた黄色タール状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液： 塩化メチレン／メタノール（４／１））にかけた。類似の分画を合わせ、減圧下 で濃縮することにより紫色泡状物を得た。’ＨＮＭＨによってトリフェニルホス フィンオキシトの存在がわかったので、上記のような第２のクロマトグラフィ一 工程が必要であった。白色泡状物０．４３ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）、δｐｐｍ　３．７−３．９（ｍ、　２Ｈ，５° −ＣＨｔ）、４．０−４．４　（ｓ、３Ｈ。

２’　−ＣＩ、　３’　−ＣＨ，４’　−ＣＩ）、　５．４−５．５（＋ａ、　 ２１．２°−ＯＨ，３′−０Ｈ）、　５．６（ｄ、　ＩＨ，P’　−ＣＩ（）。

５．９（７’　ａ−）ｓ、２Ｈ，５−ＮＨＪ、６．７−６．９（７’　［１−） ’　ｄ、２Ｈ，４−ＣＨｔＩＬ）、７．３（ｓ、ＩＨ，２−ＣＩ（）。

５−アミノ−１−（２−０−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミダゾ ｌ−エチル−３−二トロー１−ニトロソグアニジン７ｇ（４４ｍｍ。

ｌ）を、水酸化カリウム８ｇ１水９ｍｌおよびエーテル６０ｍ１の混合物にゆっ くり加えた後、蒸留することによって、ジアゾメタン約３３ｍｍｏｌのエーテル （４０ｍｌ）溶液を調製した。これを、塩化スズ（ＩＩ）・二水和物５０ｍｇを 含むジメチルホルムアミド３５ｍ１中の５−アミノ１−β−Ｄ−リホフラノシル イミダゾール−４−カルボキンアミド（ＡＩＣＡリボンド）３．２ｇ（１２ｍｍ ｏ　Ｉ）にゆっくり加えた。添加中、溶解度を維持するためにメタノール約２０ ｍ１を加えた。微量の沈殿を除去するためにこの反応液を濾過し、溶媒を留去す ることにより黄色／ロノプ状物を得た。塩化メチレノ／メタノール（３／ｌ）を 用いるシリカゲルＴＬＣが、ＡＩＣＡリホンドより速く移動する主生成物スポッ トを示した。この７０ノブ状物を７す力ゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メ チレン／メタノール（８／１）を用いて、ＴＬＣにより決定した主生成物を集め た。

適切な分画の溶媒を留去することにより白色泡状物を得た。これをメタノール７ ｍｌに溶解した。４℃に冷却するとこの混合物が結晶化して５−アミ７刊−（２ −〇−エチルーβ−Ｄ−リボフラ／シル）イミダ−ルー４−カルホキ／アミド（ 化合物番号３４（１−２５０））１６０ｍｇが得られ、これをＮＭＲデカップリ ングおよび交換実験により確認した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓＸ化合物番号３４について）δｐｐｍ、　１．０５ （ｔ、　３８．　ＣＨｓ）。

３、３−３．６（ｍ、　４Ｈ，２°−ＯＣＨ，−、５°−ＣＨ−）、　３．９（ ＋ａ、　ＩＨ，４’　−ＣＨ＋）、　４．１−４．３（ｍ、@２Ｆｌ。

２’　−Ｃ１１，３’　−ＣＨ）、　５．１５（ｄ、　ＩＨ，３−０Ｈ）、　５ ．２５（ｔ、　ＩＨ，５°−０Ｈ）、　５．５５（ｄ、　Ｉg，１°−Ｃ Ｈ）、６．０（７’ロードｓ、２Ｆｌ、５−ＮＨＪ、６．６−６．９（〕〕゛０ ０−ドｄ、２１，４０ＮＨｔ）、７．３（ｓ、ＩＨ，７−ＣＦＩ）。

上記の結晶化の上清を一１２°Ｃで終夜冷却することにより、第２の結晶０．５ ８ｇを得た。この物質はＮＭＲデカップリングおよびポフラノシル）イミダゾー ル−４−カルボキシアミド（化合物番号３１（１２５１））であることかわかっ た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅＸ化合物番号３１について）δｐｐｍ、　１．　Ｉ （ｔ、　３Ｈ，ＣＨ３）。

３、４−３．７（ｍ、　４Ｈ，３°−ＯＣＨ，−、５’　−Ｃ１ｌ、）、　３． ８５（ｍ、　Ｉ）ｌ、　４°−ＣＨ）、　４．０（ｍ、　Ｉg，３°−Ｃ Ｉ）、　４．４（ｑ、　１）１．　：）−ＣＨ）、　５．２５（ｔ、　ＩＨ，５ ’　−０Ｈ）、　５．３５（ｄ、　ＩＨ，２’　−０１（）A　５．４５（ｄ、 　Ｉ Ｈ，１’−ＣＨ）、５．９（７’ｒｌ−ドｓ、２Ｈ，５−ＮＦＩＪ、６．６−６ ．９（７’　ａ−ト′ｄ、２Ｈ，１−ｃｏＮＨ，）、７３（ｓ、　ＩＨ，１−Ｃ Ｈ）。

主要な不純物を２′−〇−エチル異性体と同定した。

（以下余白） ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキンアミド （２，５０ｇ、１０．０ｍｍｏ　Ｉ）および塩化スズ（Ｉｌ）−水和物（３５ｍ ｇ）を、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）に溶 解した。ジアゾブタン’Ｑ、１ｍｌのエーテル（１５０ｍｌ）溶液を数回に分け て加えた。添加の途中で、塩化スズ（■）・水相物（３５ｍｇ）を追加した。出 発物質か溶液状態にあることを確実にするために必要な時にメタノールを加えた 。この混合物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮すること１ミより油状物を得た 。この油状物の’ＨＮＭＲ分析は、はとんどがＮ〜ブチルエチルカルバメートで あることを示した。この油状物をヘキサンと共に撹拌し、デカンテーションによ ってＮ−ブチルエチルカルバメートを除去した。

得られたタール状物を、塩化メチレン／メタノール（６／１）を溶出溶媒とする シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮す ることにより桃色泡状物を得た。’ＨＮＭＲ分析により２°−および３゛−ブチ ルエーテル化合物の混合物であることがわかった。ＨＰＬＣ分析により５６　： 　２８混合物であることがわかった。この固体をインプロパツール（２ｍｌ）に 溶解し、冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥することにより６３ｍｇを得た 。

ＨＰＬＣ分析により７７／１８混合物であることかわかった。Ｉ）（ＮＭＲデカ ップリングおよび交換実験により主生成物が２’−０−ｎ−ブチルエーテル化合 物であることかわかった。

’ｌＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）（化合物番号３２について）、δｐｐｍ、　 ０．８−１．５（Ｉ＋＋、　７Ｈ。

−ＣＨｌＣＩＩ、ＣＨ３）、　３．３−４．２（ｍ、　７Ｈ，２°−０ＣＩ（、 −、２’　−ＣＨ，３°−ＣＨ，４’　−ＣＩ（、５°−Ｃg，）。

５．１（ｄ、ＩＨ，３’−０Ｈ）、５．３（ｔ、ＩＨ，５’−０Ｈ）、５．６（ ｄ、Ｉｈ、１’−Ｃ）Ｉ）、６．０（ブトＦｓ、２Ｆｌ。

５−ＮＨｔ）、７．６−７．８（）′トドｄ、２Ｎ、４−ＣＯＮＢ、）、７．３ （ｓ、１）１．２−ＣＩ）。

上記の結晶化の上清を減圧下で濃縮することにより桃色泡状物１２５ｍｇを得た 。ＨＰＬ分析により１４／７１混合物であることがわかった。’ＨＮＭＲデカッ プリングおよび交換実験により主生成物が３’−０−ｎ−ブチルエーテル化合物 であることがわかった。

’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、Ｘ化合物番号３３について）：δｐｐｍ、　０． ８−１．６（ｍ、　７Ｈ。

−ＣＩ、Ｃ１（、ＣＨ３）、　３．４−４．４（＋、　７８．３’　−ＯＣＨ， −、２’　−ＣＨ，３’　−ＣＨ，４°−ＣＨ，５′−ＣＩA）； ５．２（ｔ、ＩＨ，５’−０ｆｆ）、５．３（ｄ、１１（，２’−０Ｈ）、５． ４（ｄ、ｌ）Ｉ、１’−ＣＨ）、５．９（）゛トドＳ。

２Ｈ，５−ＮＨｆ）、６．６−６．８（７゛トドｄ、２８．４−ＣＯＮＨＪ、７ ．３（ｓ、ＩＮ、７−Ｃ１＋）。

注）５エチルエーテル（ｌｏｏｍｌ）中のＮ−ニトロソ−Ｎ−ｎ−ブチルメタン （Ｊｉ　ｌｄｓ、　Ａ、　Ｌ、およびＭｅｅｄｅｒ、Ａ、Ｌ、、ＳＯＣ１３（１ ９４ｇ））　１６．５　ｇを水（６０ｍｌ）中の水酸化カリウム（５５ｇ）で処 理することによりジアゾブタンを調製した。このジアゾブタン／エーテル溶液を 蒸留せずに使用した。

この化合物を、４−ｐ−二トロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに３−ニトロベンジルアミ ン・塩酸塩ヲ用いて製造シタ。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δｐｐＩ１１．３．６（ｍ、　２１１．５’　− ＣＨり、　３．９−４．３（ｎ＋、　３）１．２°−ＣＩ。

３’−ＣＩ、４’−ＣＩ）、４．４（ｄ、２Ｈ，ＣＨｔ　Ｎ０ｔ）、５．２−５ ．４（）゛トド、３Ｈ，２“−０Ｈ２３°−ＯＨ，５’−０）、５．５（ｄ、Ｉ Ｈ，ｌ”−ＣＨ）、６．０（７’　［１−ドｓ、２Ｈ，５−ＮＨＪ、７．４（ｓ 、ＩＨ，７−ＣＨ）。

７、６Ｊ、　２（ｍ、　４Ｂ、　−ＣＪ−ＣＩ）、　８．３（Ｌ、　ＩＨ，４− ＣＯＮＨ）。

実施例Ｒ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラ／シルイミダゾール−４−Ｎ−［（４−クロ ロフェニル）メチル］カルボキシアミド（化１番号２９　（１−３４９））の製 造 この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに４−クロロベンゼンアミ ドを用いて製造した。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．６（羨、　２１．５°−Ｃ Ｌ）、　３．９−４．３（ｍ、　３Ｈ，２’　−ＣＨ。

３’−ＣＨ，４’−ＣＨ）、４．４（ｄ、２Ｈ，−Ｃ１，−Ｃ，Ｈ，−ＣＩ）、 ５．２−５．４（）゛トド、３Ｌ　２″−ＯＨ。

３’−ＯＨ，５’−０Ｈ）、５．１５（ｄ、ＩＨ，ｌ’−ＣＨ）、５．９（７” ロート’５．２８１５−Ｎ）Ｉｔ）、７．３−７．４（ｓ、　５Ｎ、　−Ｃ，Ｈ ，ＣＩ、　？−ＣＨ）、　８．１（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＩＩ）。

この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルアミ ンを用いて製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪδＩ）ＰＩＩ＋　２−２　（８１３■、　−Ｃ，Ｈ ，−ＣＨ３）、　３．６（ｍ、　２８．５’　−ＣＨｔ）＋３、９−４．３（＋ ｏ、　５Ｈ，２′−ＣＦＩ、　３’　−ＣＦＩ、　４’　−ＣＩ、　−ＣＩ、− −Ｃ，Ｈ，−ＣＢ３）、　５．２−５．S（７’　［＋− ）’＋　３）１，２°−ＯＨ，３°−０１ｌ、５’−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＬＨ ，ｌ’−ＣＢ）、５．９（プトドｓ、２Ｈ，５−Ｎｕｔ）＋７、１−７．２（Ｍ 、４Ｈ，−ＣｅＨ４−ＣＨ３）、７．３（ｓ、　ＩＨ，７−ＣＨ）、７．９（ｔ 、ｌ■、　４−ＣＯＮＨ）。

実施例Ｔ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−Ｎ−［（３−りｏ ｏフェニル）メチル］カルボキシアミド（化合物１号３５（１−３５この化合物 を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４ −ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに３−クロロベンジルアミンを用いて 製造した。

’）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．６（ｍ、　２Ｈ，５°−Ｃ Ｈｔ）、　３．９−４．３（ｍ、３Ｈ１２°−ＣＨ。

３’−ＣＢ、４’−ＣＨ）、４．３（ｄ、２Ｈ，−ＣＨ，−Ｃ，Ｏ，−ＣＩ）、 ５．１−５．４（７’ロート’、３Ｈ，２°−０Ｈ１３°−ＯＨ，５’−０Ｈ） 、５．５（ｄ、１８．Ｉ’−ＣＨ）、６．−０（７’　ａ−）’　ｓ、２８．５ −ＮＨｔ）、７．２−７．４（Ｉh＋。

４Ｈ，−Ｃ＠Ｈ４−ＣＩ）、　７．４（ｓ、　１８．７−ＣＨ）、８．１（ｔ、 １１１，４−ＣＯＮＨ）。

この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりにピペリノンを用いて製造 した。生成物をエタノールから結晶化することにより、融点１９０〜１９２°Ｃ の標記生成物を得た。

’）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、１．４−１．７（Ｍ、ＧＨ，ピヘ １リシ゛ン環の３．４．５−ＣＬ基）、　３．５５（ｍ、　２Ｈ，５°−ＣＨ， ）、　３．８−３．９５（ｍ、　５８．ピベリノ′ン環の２−及び６−ＣＨ，基 。

及び４°−ＣＩ）、　４．０−４．１（ｍ、　ＩＨ，３°−ＣＦＩ）、　４．２ ５−４．３５（、ｍ、　７Ｈ，２−Ｃ）Ｉ）、　５．１５（пA　Ｉ Ｈ１２°または３’　−０ｆ（）、　５．２（ｔ、　ＩＨ，５“−０Ｈ）。

実施例ｊのように調製した活性化スクン不−トエステル（０，５ｇ）、４−メト キ７ベンジルアミン（０，１５ｍ１）および塩化メチレン（２Ｑｍｌ）の１ｉＬ ｉ物を終夜撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。

溶媒を留去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９／１）混合ｌ戊を用 いる短い／リカゲルカラムクロマ＋グラフィーにかけた。

生成物を含む分画を集め、溶媒を留去した。このようにして得た残渣をメタノー ル（２０ｍｌ）に溶解し、ナト・リウムメトキシド溶液を加えることによりｐＨ を約１０に調節した。この反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、その溶液を ダウエックス５０　Ｈ°樹脂で中洗浄した。合わせた濾液と洗浄液の溶媒を留去 し、その残渣をエタノールから結晶化した。収１１００ｍｇ、融点１８７〜１８ ８°Ｃであった。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δｐｐｍ、　３．５５（ｍ、　２■、　５’　 −ＣＩ−）、　３７（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ３）、　３７−４．１（ｍ、　３８ ．２’　−ＣＩ、　３°−ＣＨ，及び４°−Ｃ）Ｉ）、　４．３５−４．２（ｄ ｄ、　２Ｈ，−ＣＩ２−Ｎ−）、　T゜ １−５．４（３，ｍ、　３Ｈ，２′−０Ｈ１３°〜ＱＨ，及び５°−０１ｌ）、 　５．４５（ｄ、　１８．１−ＣＩ）、　５．９（７’　＋P− ト’　２Ｈ，ＮＨり、　６．８−７．２（ｍ、　４１（、芳香族］Ｉニル）、　 ７．３（ｓ、　１７Ｈ，Ｃ＊　Ｈ）、及び７．８５（＋５−アミ／−１−β−Ｄ −リボフラノシルイミダゾール−４−Ｎ−（４−ツメチルアミ／ヘンシル）−カ ルボキシアミド・塩酸塩（化合物番号４１　（１−３９６−３））の製造 ４−７メチルアミノベンジルアミン・塩酸塩（２４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化 メチレン（２５，ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ ）を加え、得られた混合物を４５分間撹拌し、これに、実施例Ｊに従って調製し た活性化スクシネートエステル（５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温 で終夜撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。この反応混合物の溶媒を留去し 、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９／１）混合液を用いる短い／リカ ケルカラムクロマトグラフィーにかけた。主生成物を示す分画を集め、蒸発乾固 した。その残渣をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキンド溶液 を用いてｐＨを約ＩＯに調節した。室温で４５分間撹拌した後、その溶液をダウ エックス５０樹脂で中和した。樹脂を濾過し、メタノール（２ｘ５ｍｌ）で洗浄 した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発乾固した。泡状の残渣を無水エタノール（１ ０ｍｌ）に溶解した。この溶液のｐＨを塩酸エタノール溶液で約５に調節した。

溶媒を蒸発乾固し、その残渣を無水エーテルで処理した。

分離した非晶性固体を濾過によって集め、エーテル（２ｘｌＯｍｌ）で洗浄し、 高真空下で乾燥することにより２５０ｍｇを得た。得られた化合物は極めて吸湿 性であり、融点を測定できなかった。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ、　３．０５（ｓ、　６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）　ｔ） ＋　３．６（Ｌ　２Ｈ，５’　−ＣＨｔ）、　３．８−４、３（３ｎ＋、　３Ｈ ，２’　−ＣＨ，３°−ＣＩ、及び４’　−ＣＩ）、　４．４（ｓ、　２Ｈ，Ｃ Ｈｔ−Ｎ−）、　５．５（ｄ、　１j１゜ １’−ＣＨ）、７．３−７．４（Ｉｌｌ、４Ｎ、）ｘニル）、及び７．９（ｓ、 １８．２−ＣＨ）。

実施例Ｊに記述した方法に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を（Ｒ）− ノルエピネフリンに代え、クロロホルムの代わりにジメチルホルムアミドを反応 溶媒として用いることによってこの化合物を製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ＋　３．１３．３（ｍ、２Ｈ，−ＣＨｔ −Ｎ）、　３．５３．６（ｍ、　２Ｈ。

５’　−ＣＨｔ）、　３．８−３．９（ｍ、　ＩＨ，４°−ＣＩ）、　４．０− ４．１（＋ｎ、　ＩＨ，３°−Ｃｌｌ）、　４．２−４．３iｍ、　ＩＨ。

２’　−ＣＨ）、　４．４−４．５（ｍ、　ＩＨ，７ｓニルＣ町ＯＨ）、　５． ２−５．４（ｍ、　ＩＨ，２°または３’　−０１１）、　T゜ ２−５．３（ｔ、　１）１．５°−０１ｌ）、　５．３−５．４（ｍ、　ＩＨ， ２’または３°−０）１）、　５．４−５．５（ｄ、　Ｉｌ戟B １’−ＣＨ）、５．９（７゛Ｕ−ドｓ、２Ｈ，５−Ｎｔｌ＊）、６．５−６．８ （ｉ、３１１．カテコールのアリール）、７．１（ｔ。

ＩＨ，４−ＣＯＮＢ）、７．３（ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）、７．２−７．８（７’ 　ｏ−）’　ｓ、２Ｂ、カテコール−０Ｈ）。

５−アミノ−２−チオフェニル用−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ−５−アミ ノ−２−ブロモ刊−（２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リポフラノシル ）イミダゾール−４−カルボキンアミド”（１，１ｇ）、チオフェノール（１， ３ｇ）およびトリエチルアミン（０，６１ｇ）を、メタノール２５ｍ１およびＩ Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌの混合液中で１８時間還流した。この反応ａ、合物を 濃縮し、その残渣を塩化メチレン４０ｍ１と混合した。この塩化メチレン混合物 を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

塩化メチレンを留去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール（９５１５）を 用いて、２００ｍ１の７リカゲルでのクロマトグラフィーにかけることにより精 製して、５−アミノ−２−チオフェニル−１−（２，３−０−インプロピリデン −β−Ｄ−リホフラノシル）イミダゾール−４−カルボキシアミド０．５ｇを得 た。インプロピリデン基を除去するためにこの化合物を室温で８０％キ酸で３時 間処理し、溶媒の留去、および塩化メチレン／メタノール（９／Ｉ）を用いるシ １７カクロマトグラフイーによる精製を行うことによって、標記の化合物２５０ ｍｇを白色泡状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．３−３．５（＋＋＋、　２８． ５’　−ＣＨｔ）、　３．８−３．９（＋ｎ、　ＩＨ，４’−Ｃ）ｌ）、　４． ０−４．１（ｎ＋、　ＩＨ，３’、　−ＣＨ）、　４．５（ｑ、　ｌ）ｌ、　２ ’　−ＣＨ）、　５．１（ｄ、　ＩＨ，Q’−または ３’　−０１（）、　５．３（ｄ、　１）１．２’　−４ｆニーは３’　−０Ｈ ）、　５．７（ｔ、　ＩＨ，５’　−０Ｈ）、　５．９（ｄA　ＩＨ，Ｉ’　− ＣＨ）、７．５（）゛ロードｓ、２Ｈ，４４Ｈｔ）、６．７及び７．１（）゛ト ドｓ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨＪ７．１　７゜５（ｍ、５Ｈ，）１ニル）。

注）　’Ｍｉｙｏｓｉ　丁、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、２４：２０ｇ ９（１９７６）。

（±）　ｅｎｄｏ−２−アミ７ノルボルナン・塩酸塩（２４０ｍｇ）、トリエチ ルアミン（１６０ｍｇ）および塩化メチレンの混合物を、アルゴン下室温で４５ 分間撹拌した。これに活性化スクンネートエステル（実施例Ｊ寥照のこと）（７ ５０ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。溶媒を留去し 、塩化メチレン／メタノール（９／１）混合液を用いて、その残渣を７す力ゲル カラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を集め、溶媒を留去した 。その残渣をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液でｐ Ｈを約ｌＯに調節した。室温で４５分間撹拌した後、その溶液をＨ十樹脂で中和 した（ｐＨ約６）。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた洗浄液と濾 液の溶媒を留去し、その残渣を高真空下に置くことによって光沢のある固体生成 物を得た。収量は２８０ｍｇであった。

”Ａ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δｐｐｍ、１．１−２．４（ＩＩｌ、ＩＯＨ， ノルネ゛ニル）、３．６（）゛トドＭ、２１（。

５’　−ＣＩ、）、　３．９（＋ａ、　ＩＨ，−Ｎ−ＣＩ）、　４−４．４（２ ｍ、　３Ｈ，２’　−ＣＩ、　３°−ＣＩ及び４゛−ＣＨ）A５ ０５、及び５．３５（２−ｄ、　２Ｈ，２”−ＯＨ及び３°−０Ｈ）、　５．２ ５（Ｌ、　ＩＨ，５’　−０Ｈ）、　５．５（ｄ、　ＩＨ。

１’−ＣＨ）、５．９（）゛ロード２）１．Ｎ）ｌ−）、６．８（ｄ、１ｌ−Ｎ Ｈ−ＣＯ）、７．２５（ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

−ドフェニル）メチル］カルボ牛ジアミド（化合物番号４４（１−４３４））の 製造 この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに３−ヨードベンジルアミ ンを用いて製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δｐｐｍ、　３．６（ｍ、　２０．５°−ＣＨｔ ）、　３．９−４．３（ｍ、　３Ｈ，２’　−ＣＩ。

３’　−Ｃ１，４°−Ｃ！Ｉ）、　４．３（ｄ、　２Ｈ，−０ｆｔ　Ｃ３Ｈ−Ｉ ）、　５．２−５．４（ｍ、　３１１．２’　−ＯＨ，３°|０１１゜ ５’　−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＩＨ，Ｉ’−ＣＩ）、５．９（７゛ロート　ｓ、 ２Ｈ，５−ＮＨｔ）、７．１−７．７（ｍ、４Ｈ，−ＣＪ４）、　７．３（ｓ、 　ＩＨ，２−ＣＨ）、’８．１（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯｈＨ−）この方法で使用 する化合物、５−アミノ−１−（５−ヨード−５−デオキ／−２，３−イソプロ ピリデン−β−Ｄ−リホフラノ／ル）イミダソール−４−Ｎ−［（４−ニトロフ ェニル）メチルカルホキ／アミドを、化合物番号５３（１−４６８）について実 施例Ａ）＋に記述する一連の反応（Ｔ程Ｂで終える）と同じ反応に従い、４−Ｎ −ｐ−クロロベンジルアミド化合物（化合物番号２９（１−３４９乃を４−’Ｎ −ｐ−ニトロベンジルアミド化合物（化合物番号２３（１−３４３））に代える ことによって製造した。

５−アミノ川−（５−ヨード−５−チオキシ−２，３−０−インプロピリデン− β−Ｄ−リホフラノシル）イミダソールー４−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メ チルカルホキ／アミド（２００ｍｇ’）を８０％キ酸ＩＱｍｌに溶解した。この 溶液を４５°Ｃで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣を水と２ 回、メタノールと２回、同時留去した。その残渣を、溶出溶媒として塩化メチレ ン／メタノール（６／１）を用いる／リカゲルクロマトグラフィーにかけた。適 切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより標記化合物６０ｍｇを黄色泡状 物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．３−３．６（ｍ、　２Ｈ，５’ 　−、ＣＨｔ）、　３．８−４．４（ｍ、　３Ｈ，２゜Ｃ１１，３°−ＣＨ，４ ’　−ＣＨ）、　４．５（ｄ、　２１（、−Ｃ埋−Ｃ−１１−ＮＯＪ、、　５． ４５．５（ｍ、　２８．２’　−Ｏg。

３’−０ｉｌ）、５．６（ｄ、２８．Ｉ”−ＣＩ）、５．９（）’ａ−）　Ｓ、 、２Ｈ，５−Ｎｌ２）、７．４（Ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

７、５−８．２（ｍ、　４＋１．　ＣｓＨｍ−ＮＯ２）、ａ、　３（４，ＩＨ， ４−ＣＯＮｌｌ−）実施例ＡＣ ３−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノ／ルイミダゾール−４−カルホン酸ｐ−ニ トロペンフルイチオエステル（化ｅｍｆ１４７　（１−４５０’））ノ製造 ５−アミノ−１−（２，３，５−トリー０−アセチル−β−Ｄ−リホフラ／ンル ）イミダソール−４−カルホン酸’（１，０ｇ）を、窒素下で１０分間撹拌しな がらチオニルクロリド８ｍｌに溶解した。この混合物の溶媒を真空下で留去し、 その残渣を、ｐ−ニトロヘンシルメルカプタン２０ｇを含有するテトラヒドロフ ラン　１５ｍ１に溶解した。

トリエチルアミン（１，５ｍ１）を加え、その混合物をアルゴン下で２０分間撹 拌した。溶媒を留去することによりゴム状にし、その残渣を塩化メチレン５０ｍ １と混合し、水（２／２５ｍｌ）で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、溶媒を留去して７０、プ状にし、これを、酢酸エチル／塩化メチレ ン（１／１）混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ り、５−アミノ−１−（２，３，５−１−リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラ ／／ル）イミタ／−ルー４−カルホン酸ｐ−ニトロヘ−ンジルチオエステル５０ ０ｍｇを得た。ＴＬＣて脱アセチル化反応が完了したことを決定するまで微塩基 性ｐＨを維持するように、乾・燥メタノール３０ｍ１中のナトリウムメトキ／ド で処理し、続いてダウエックス５０（Ｈ＋）で中和し、溶媒を留去することによ り、メチルエステル体と思われる生成物か混入した目的の化合物を得た。塩化メ チレン／メタノール（９／Ｉ）ｌ液を用いるンリカクロマトグラフィーで精製す ることにより目的の化合物３８ｍｇを黄色泡状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．５−３．７（ｍ、　２８．５’ 　−ＣＬ）、　３．９−４．０（ｍ、　１８．４゜−ＣＯ）、　４．２−４．４ （ｍ、　２Ｈ，２°−及び３’　−ＣＩ）、　５．２（ｄ、　ＩＨ，２°−また は３°−０Ｈ）、　５．３−５．５（ｍ、　２Ｈ，５°及び２°−または３’　 −０Ｈ）、　５．６（ｄ、　ＩＨ，ｌ’　−ＣＨ）、　６．９（７”　ｏ−ドＳ 。

２Ｈ，５−ＮＨｔ）、７．４（ｓ、１１．２−ＣＩ）、７．６及び８．２（ｄ、 ２Ｈ，７１ニル）。

注）　’５ｒｉｖａｓｔａｖａ、　Ｐ、　Ｃ，、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　 １７　：１２０７（１９７４）トリニルカルボキンアミド（化合物番号４８（１ ４５２））の製造この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例 Ｊに記述した方法に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩をインドリンに代 えて製造した。

１■　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、３．１（ｔ、２Ｈ，インドリニル− ＣＨｔ）、３．６（ｍ、２Ｈ，５°−ＣＨｚ　）、　５．２−５．４（ａ、　３ ８．２’　−ＯＨ，３’　Ｏ）１．５°−０Ｂ）、　５．５（ｄ、　ＩＨ，Ｉ’ 　−ＣＩ）、　６．S（７゛。

４”ｓ、２Ｌ　５−Ｎｕｔ）、６．９−８．１（ｍ、４Ｈ，インドリニル芳香族 ）、７．４（ｓ、Ｉｌｌ、２−ＣＨ）。

実施例ＡＥ （Ｒ）−５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−Ｎ　−［ １−４−ニトロフェニル）エチル］カルボキンアミド（化合物番号４９（１−４ ５３））の製造 この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を（Ｒ）−４−ニトロ−α−メチル ヘンシルアミン・塩酸塩に代えて製造した。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、１．５（ｄ、３Ｈ，Ｈ４−へ゛ン ン゛ルカルネ゛キン１ミド上のα−メチル）、３．６（ｍ、２）１，５’−ＣＦ ＋２）、３．９−４．３（ｍ、３Ｈ，２’−ＣＨＩ、３’−ＣＨ，４’−Ｃｌｌ ）、５．１　（ｍAｊ ）１．Ｈ４−へ゛ンン゛ルカルネ゛１ジアミド上のメｆンフ″′ａトン）、５． １−５．４（＊、３Ｈ，２’−ＯＨ，３′−０１１゜５’−０Ｈ）、５．５（ｄ 、　Ｉｎ、　１’　−ＣＨ）、　７．３（ｓ、　ＩＨ，２ＣＨ）、　７．６−８ ．２（ｓ＋、　４Ｈ，Ｃ５）Ｉ−m０Ｊ ８、０（ｄ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ−）。

この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を（Ｓ　）−４−二トローα−メチ ルベンジルアミン・塩酸塩に代えて製造した。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、１．５（ｄ、３ＦＩ、Ｈ４−へ゛ンノ ゛ルカルネ゛キシ７ミド上のα−メチル）、３．６（ｓ、２Ｈ，５−ＣＨＩ）、 ３．９−４．３（Ｉｌｌ、３Ｈ，２’−ＣＨ，３’−ＣＨ，４’−ＣＩ）、５． １（ａ、ＩＨ。

Ｎ４〜八゛ンン゛ル力ル本゛舟ジイミド上のメチンプロトン）、５，１７５．４ （＋ｎ、３Ｈ，２”−ＯＨ，３′−ＯＢ、５゜−０Ｈ）、５．５（ｄ、１）１． ｌ’−ＣＨ）、５．９（）゛トドｓ、、２Ｈ，５−ＮＨ＊）、７．４（ｓ、Ｉｌ ｌ、２−ＣＨ）、？。

Ｉｒ８．２（ｍ、　４Ｈ，Ｃ−Ｈ４Ｎｏｔ）、　８．０（ｄ、　ＩＨ，４−ＣＯ ＮＩＩ−）５−アミノ−１−（５−クロロ−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノ シル）イ５−アミノー１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾールーＮ−［（４− ニドｏフェニル）メチルコカルボキシアミド（化合物番号２３．（１３４３）） （０，５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，００ｇ）、四塩化炭素（０゜３７ ｍ１）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）を混合し、周囲温度アルゴン下で終夜撹拌した 。白色の沈殿が生成した。ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加え、その溶液を 周囲温度アルゴン下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた油状物を メタノール（３ｘ２０ｍｌ）と同時留去した。得られた粘性油状物を、溶出溶媒 として塩化メチレン／メタノール（７／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけた。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮することにより黄色泡状物（ ０，２８ｇ）を得た。この泡状物を冷メタノールから結晶化することにより黄色 結晶（２００ｍｇ：融点１７４〜１７６℃）を得た。

’＋１　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ３．７−３．９（ｍ、　２Ｈ，５’ 　−ＣＨＩ）、　４．０−４．４（ｍ、　３Ｈ，２’　−Ｃ１ｌ、　３°−Ｃ） Ｉ、　４′−ＣＩ）、　４．５（ｄ、２Ｂ、−Ｃｊｊ−ＣｅＨ−ＮＯ−）、５． ４−５．６（ｍ、　２１（、２°−Ｏg，３゜ −０Ｈ）、５．６（ｄ、ＩＨ，ｌ’−ＣＢ）、５．９（７’　ロードｓ、、２Ｈ ，５−Ｎ■、）、７．４（ｓ、１８１２−ＣＨ）＋　７゜５−８．２（ｉ、　４ Ｂ、　−ＣｓＨ−ＮＯり、　８．３（ｔ、　ＩＨ，４Ｃ０ＮＨ−）。

ミゾ−ルー４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルボキシアミド（化化 合物番号２９（１−３４９）（６，８ｇ、１７．８ｍｍｏ　Ｉ）を、ＤＭＦ　１ ００ｍ１、アセト：／１５ｍ１および２．２−ジメトキシブロパン　１５ｍ１の 混合液に溶解した。塩化水素ガス（約１．０ｇ）を加え、その混合物をアルゴン 下で４時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍ１中に注ぎ、 減圧下４５°Ｃで留去した。

残渣を酢酸エチル１００ｍ１および水２５ｍ１の混合液に溶解した。

酢酸エチル層を分離し、水２５ｍ１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮 することによって泡状にした。ＴＬＣ（ンリカゲル、塩化メチレン／メタノール （９／ｌ乃によって、生成物中にかなり高移動度の不純物か存在することが示さ れ、これを標記化合物の５′−（２−メトキンプロパン）混合ケタールと同定し た。上記泡状物をメタノール１００ｍ１に溶解し、塩化水素エタノール溶液でｐ Ｈを２５に調節することにより、これを標記化合物に変換した。３０分後、この 混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮することによりスラリー状にし た。これを塩化メチレン１００ｍ１に溶解し、水２５ｍ１で洗浄した。塩化メチ レン層を硫酸マグネ／ラムで乾燥し、濃縮することにより泡状物にした。真空下 ４０°Ｃて１８時間乾燥することにより、標記化合物７．２ｇ（９６％）を得た 。

Ｂ、５−アミノ−１−（５−ヨード−５−デオキシ−２，３−インプロピリデン −β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−’Ｎ−［（４−クロロフェニル ）メチル］カルボキシアミドの製造 塩化メチレン５００ｍＩ中の工程Ａの生成物（２５ｇ、５９ｍｍｏ１）およびメ チルトリフエノキシホスホニウムヨウ化物（７６ｇ。

１６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温アルゴン下で３０分間撹拌した。

得られた溶液を水１５０ｍ１．５％チオ硫酸ナトリウム１５０ｍ１、ＩＮ水酸化 ナトリウム　１５０ｍ１、水１００ｍ１で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を真空下で除去し、得られた油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１） で調製したフラッシュグレートンリカゲルの１．３１カラムにかけた。不純物を 除去するために同じ溶媒でこのカラムを溶出させた後、ヘキサン／酢酸エチル（ １／１）を用いて目的の生成物を溶出させた。適切な分画を合わせ、溶媒を留去 することにより標記の化合物２４．、４　ｇをゴム状固体として得た。不純分画 を再度クロマトグラフィーにかけることにより、さらに２．３ｇの標記生成物を 得た。総収量は２６．７ｇ（８５％）であった。

リデンーβ−Ｄ−リホフラノシル）イミダゾールー４−Ｎ−［（４−クロロフェ ニル）メチル］カルボキシアミドの製造ＤＭＦ　３５’Ｏｍ　Ｉ中の工程Ｂの生 成物（２６，７ｇ、５０ｍｍｏ　り、アジ化リチウム（１４ｇ、２８５ｍｍｏ　 ＋）および■８−クラウン−６＜１００ｍｇ）の混合物を室温アルゴン下で８時 間撹拌した。このスラリー状物を濃縮することにより溶媒を除去し、その残渣を 酢酸エチル５００ｍ１および水１００ｍ１の混合物に溶解した。酢酸エチル層を 分離し、水および飽和食塩で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去することにより、まだ溶媒を含有している標記化合物２５ｇを黄色ゴム状物 として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

Ｄ　５−アミノ−１−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル） イミダゾール−４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルボキンアミド（ 化合物番号５２（１−４６７））の製造工程Ｃの生成物（上記のもの）を８０％ トリフルオロ酢酸１５０ｍ１に溶解し、５０℃に３０分間温めた。こ・の溶液を 真空下４０℃で留去することによりンロノブ状にし、その残渣を水２５ｍ１から ２回留去した。そのンロノプ状残渣を酢酸エチル１００ｍ１に溶解し、飽和炭酸 水素ナトリウム１００ｍ１上で穏やかに撹拌した。酢酸エチル層中で結晶化が始 まり、１時間後に濾過によって結晶を集めた。

これらの結晶を２つの追加クロップ（収穫）または酢酸エチル層の濃縮によって 得た結晶と合わせることにより１５．７ｇ（工程Ｂの生成物に基づいて７７％） を得た。分析用試料の融点は１８２〜１８３℃であった。

１ＨＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ａ、）δＰＩ）１１！　ａ、６（Ｍ、　２）１．５’　 −ＣＨｔ）、　４．０−４．３（ａ、　３８．２’　−ＣＨB ３°−ＣＨ，４°−ＣＨ）、　４．３（ｄ、　２Ｈ，−Ｃ１，−Ｃ，Ｆｌ、Ｃ１ ）、　５゜４”５．５（自、　２Ｂ、　２’　−ＯＨ，３’@−０Ｈ）。

５．５（ｄ、ＩＩ（，１’−ＣＩ）、５．９（７’ｒｌ−ト’Ｓ、、２Ｈ，５− ＮＬ）、７．３−７．４（鋼、４Ｈ，ＣｍＨ４Ｃυ。

７、４（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＩ）、　８．１（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＦＩ−） 、　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’、　２１１０゜Ｅ、５−アミノ−１−（５−アミノ −５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−Ｎ−［（４〜ク ロロフエニル）メチルコカルポキンアミドの製造 化合物５２（１−４６７）（６，５ｇ、１５９ｍｍｏ　ｌ）を沸騰エタノール５ ００ｍ１に溶解した。４０℃に冷却した後、その溶液をアルゴンで飽和させ、１ ０％パラジウム−炭素０．５ｇを加えた。この混合物を水素雰囲気下で８時間撹 拌した。この混合物をアルゴンで飽和させ、セライト５０５を通して濾過し、濃 縮することによりンロノブ状にし、これをさらに精製することなく次の工程に使 用した。

Ｆ、５−アミ／　−１−（５−アミノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル ）イミダゾール−４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルボキシアミド ・塩酸塩（化合物番号５３（１−４６８））の製造工程Ｅの生成物（理論的に１ ５９ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍ１に溶解し、６Ｎ塩酸３．’５ｍｌを加え た（湿ｐＨ試験紙で約３のｐＨになった）。この溶液の溶媒を留去することによ り硬質シロ・ノブ状にした。このシロップ状物を熱エタノール５０ｍ１に溶解し 、エチルエーテル１５０ｍ１で希釈した。得られたゴム状沈殿物を密閉下で１２ 時間撹拌し、得られた白色沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄した。真空 下４０℃で乾燥することにより標記化合物６．０ｇ（工程りの化合物に基つく収 率９０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．０−３．２（ｍ、　２）１．５ ′−ＣＨ２）、　４．０−４．．４（Ｍ、　３１１．２゜−ＣＨ，３’−Ｃ）Ｉ 、４’　−ＣＨ）、４．４（ｄ、２１＋、−ＣＩ、−Ｃ，Ｈ，ＣＩ）、５．８− ６．２（）’ａ−ド、２Ｈ，２’　−ＯＨ，３’−０Ｈ）、７．２−７．４（ｍ 、４Ｈ，Ｃ，ｌ（、ＣＩ）、７．８（ｓ、ＩＨ，２−ＣＩ）、８．３（７゛ａ− ド、３Ｈ。

Ｎｌ（、・ＨＣＩ）。

（以下余白） 実施例ＡＩ この化合物を、４−Ｎ−ｐ−クロロベンジルアミド化合物（表■の化合物２９（ １−３４９））を４−Ｎ−シクロペンチルアミド化合物（表■の化合物１０（１ −１８６））に代えて、化合物５３（１−４６８）について実施例ＡＨに記述し た一連の反応によって製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、１．４−１．９（ｍ、９Ｂ、ツクａへ ”　ｙｆル脂肪族７°Ｅｌ）ン）、３゜０−３．２（ｍ、　２Ｈ，５’　−ＣＨ ，）、　４．０−４．３（ｍ、　３）１．２”−ＣＨ，３°−ＣＨ，４’　−Ｃ Ｈ）、　５．５（ｄA　’Ｈ。

１’−Ｃ）Ｉ）、　５．９（７’［＋−ドｓ、２Ｈ，５−ＮＨ−）、　７．１（ ｄ、ＬＨ，４−ＣＯＮＨ−）、７．４（ｓ、ＩＨ，２−Ｃ）ｌ） 実施例ＡＪ ５−アミノ−１−（５−デオキシ−５−メチルチオ−β−Ｄ−リボフラノシル） イミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物番号５４（１−４８３）の化合物 ５’（１−４６６）について実施例ＡＩに記述した方法に従い、訃アミノー１− β−Ｄ−リホフラノシルイミダゾール−４−Ｎ−［（４−二トロフェニルメチル ］カルボキシアミドに代えて５−アミノ−１−β−Ｄ−リホフラノシルイミタゾ ール−４−カルボキシアミドを用いることにより、中間体５−アミノ−１−（５ −クロロ−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノ／ル）イミダゾール−４−カルホ キジアミドを製造した。

０、ＩＮ　ナトリウムメトキシド／メタノール溶液にアルゴン下Ｏ℃でメチルメ ルカプタンを通気した。得られた０、ＩＮ　メチルチオレートナトリウム／メタ ノール溶液に、５−アミノ−１−（５−クロロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフ ラノシル）イミダゾール−４−カルボキシアミド（０，４０ｇ）を加えた。この 溶液を終夜還流下に加熱した。

この溶液を冷却し、ダウエックス５０強酸性イオン交換樹脂で中和した。この混 合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒として塩化メチレ ン／メタノール（４／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適 切な分画を合わせ、減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより標記の化合物を白 色泡状物（０，２８ｇ）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ９ｐｍ、　２．１（ｇ、　２Ｈ，−５−ＣＨ３ ）、　３．７−３．９（ｓ、　２Ｈ，５°−Ｃ）Ｉ、）、３．９−４．４（ａ、 ３８．２’−ＣＨ，３°−ＣＩ、４’−ＣＩ）、５．３−５．４（ｍ、２Ｈ，２ °−ＯＲ，３°−０Ｈ）、５゜５（ｄ、Ｉｌｌ、ｌ’−ＣＩ（）、５．８（７′ トドｓ、、２Ｈ，５−Ｎｔ（ｔ）、６．６−６゜９（７’ｏ−Ｆ’ｇｉ＋　２８ ．４−ＣＯＮＨｙ）、　７．３（ｓ、ＩＦＩ、２−ＣＩ）実施例ＡＫ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−Ｎ−（４−ブロモ フェニル）カルボキンアミド（化合物番号５５（１−４８４））の製造５−アミ ノ−１−（２，３，５−と１）−〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミ ダゾール−４−カルボン酸（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、　Ｐ、　Ｃ等、　Ｊ、　Ｍ ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１７　＋２０７（１９７４））（０，７５ｇ　）およびチ オニルクロリド（７ｍｌ）を乾燥管下で周囲温度で１５分間撹拌した。過剰のチ オニルクロリドを減圧下で留去し、得られた残渣を塩化メチレン（３ｘ２０ｍｌ ）と同時留去した。得られた黄色泡状物を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、 ４−ブロモアニリン（０，３５ｇ）を加えた。トリエチルアミン（約０７５ｍ１ ）を、溶液か塩基性になるまで加えた。この溶液を乾燥管下で周囲温度で２時間 撹拌した。この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮す ることにより黄色泡状物を得た。

この泡状物をメタノール（３５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムメト牛ンド／メタ ノール溶液（０，５Ｎ溶液約０．７５ｍ１）を加え、得られた溶液を乾燥管下で 周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液をメタノール洗浄したダウエ・ｙラス５ ０（強酸性イオン交換樹脂）で中和した。このａ合物を濾過し、減圧下で濃縮す ることにより淡黄色残渣を得た。この残渣をメタノール（１５ｍｌ）、／塩化メ チレン（１０ｍｌ）から結晶化することにより黄褐色結晶（０，２３ｇ）を得た 。この結晶を再結晶化することにより灰白色結晶・（９０ｍｇ）を得た。融点２ １４〜２１６℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐ１１１．３．６（ｍ、　２Ｈ，５°−ＣＨ ｔ）、　３．９−４．３（１１，３Ｈ，ｌ’　−Ｃ［＋。

３’　−ＣＨ，４°−Ｃ）Ｉ）、　５．２−５．４（ｍ、　３Ｈ，２’　−ＯＨ ，３’　−ＯＢ、　５°−０Ｈ）、　５．５（ｄ、　ＩＨ，戟f　−ＣＨ）。

６．２（）゛トドｓ、、２Ｈ，５４１１Ｊ、７．４−７．８（ｍ、４Ｈ，−Ｃｅ ＨＪｒ）、７．４（ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）。

９、５（ｓ、　１８．４−ＣＯＮＩ（）。

５−アミノ−１−β−Ｄ−リホフラノシルーイミタゾールー４−Ｎ−［（４−ブ ロモフェニル）メチルコカルボキンアミド（化合物番号５６（１−４８７））の 製造 この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４−ブロモヘンシルアミン・塩酸 塩に代えることによって製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐＩ１１．３．５〜３．６（ｍ、　２Ｈ，５ ’　−ＣＨ，）、　３．９−４．３（ｍ、　３１．２’−Ｃ）ｌ、　３°−Ｃ） １．４°−ＣＢ）、　４．３（ｄ、　２Ｈ，０１，−Ｃ，Ｈ，Ｂｒ）、　５．１ −５．４（＋ａ、　３Ｈ，２’　−nＨ，３’　− ＯＨ，５’−０）１）、５．５（ｄ、１１．１’−ＣＨ）、５．９（７”　ａ− ドｓ、、２Ｈ，５−ＮＨｔ）、７．２−７．５（ｍ、４Ｈ，−Ｃ＠）１．Ｂｒ） 、　７．３（ｓ、　ＩＨ，２−Ｃ１１）、　８．０（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ −）。

実施例ＡＭ ５−アミノ−１−β−Ｄｌノボフラノシル−イミダゾール−４−Ｎ−（４−ヨー ドフェニル）カルボキンアミド（化合物番号５７（１−４８８））の製造 この化合物を、４−ｐ−ブロモフェニル誘導体について実施例ＡＫに記述した方 法に従い、４−ブロモアニリンを４−ヨードアニリンに代えることによって製造 した。最終生成物をエタノールから再結晶化した。融点２２７〜２２９℃。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、　３．５−３．６（ｍ、　２ＦＩ、　５ °−ＣＨｔ）、３．９−４．４（ｍ、　３Ｈ，２’　−ＣＨ，３′−ＣＨ，４’ 　−ＣＨ）、　５．２−５．４（ｍ、　３■、　２’　−０ｆｆ、　３’　−Ｏ Ｒ，５’　−０■）、　５．５（ｄA　ＩＨ，１’　− ＣＨ）、６．２（７’　ａ−）　ｓ、、２Ｈ，５−ＮＨ，）、７．４（ｓ、ＩＨ ，２−ＣＨ）、７．６−７．７（ｍ、４Ｈ，−ＣｓＨ。

１）、　９．５Ｃｓ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ）。

この化合物を、４−ｐ−ブロモフェンニル誘導体について実施例ＡＫに記述した 方法に従い、４−ブロモアニリンを４−ニトロアニリンに代えることによって製 造した。最終生成物をメタノールから再結晶化することにより黄色粉末を得た ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δｐｐ＋ｗ、　３．５−３．６（ｍ、　２■、　 ５’　−ＣＨ，）、　３．９−４．４（＋ａ、　３Ｈ，２’−ＣＨ，３’　−Ｃ Ｈ，４’　−ＣＨ）、　５．２−５．４（ａ、　３Ｈ，２°−ＯＨ，３’　−Ｏ Ｈ，５°−０１（）、　５．６（ｄ、　hＨ，ｌ’ −ＣＨ）、６．４（）゛トドｓ、、２Ｈ，５−ＮＨ＊）＋　７．５（ｓ、ＩＨ， ２−ＣＩ）、８．１−８．３（ｓ、４８．ＣｅｎｔＮｋ）、　１０．１（ｓ、　 ＩＨ，４−ＣＯＮ）ｌ）。

この化合物を、４−ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法 に従い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４−ニトロフェネチルアミン・塩 酸塩に代えることによって製造した。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐ１１．２．９−３．０（ｔ、　２Ｈ， −ＣＨＩ−Ｃ，Ｈ，−Ｎｏ？）、　３．４−３．６（１，２Ｈ，５°−ＣＨｔ） 、３．９−４．３（ｍ、３）１．２“−ＣＢ、３°−Ｃ１，４°−Ｃ１（）、４ ．８−５．４（）′トド、３Ｈ，２’−ＯＨ，３’−ＯＨ，５’−０Ｈ）、５． ５（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＩ（）、５．９−６．２（７′トド’、２ＦＩ、５−Ｎ Ｈ，）、　７．５−８．２（ｔｎ、　４Ｈ，−Ｃ，）１．ＮＯ，）、　７．６（ ｓ、　ＩＨ，２−ＣＤ）、　７．７（ｔ、　Ｉ）Ｉ、　４−ＣＯＮjＩ）。

実施例ＡＰ ５−アミノ−４−［１−［４−（４−ニトロフェニル）］］ピペラジノカルバモ イル−−１−βＤ−リボフラノシルイミダゾール（化合物番号６０（ｉこの化合 物を、４−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４− ニトロベンジルアミン・塩酸塩を１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンに代え ることによって製造した。冷メタノールから再結晶化したこの生成物は融点１９ ９〜２００℃であった。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、３．４−３．６（ｍ、ＩＯＨ，３’− ＣＨｙ、ビへ０う１゛ニルメチレン）。

３、９−４．３（ｍ、　３Ｈ，２’　−Ｃ）Ｉ、　３’　−ＣＨ，４°−ＣＨ） 、　５．２−５．４（ｍ、　３Ｂ、　２°−０１１，３’　|０１４，５’　− Ｏｔ＋）、　５．５（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＨ）、６．３（７’　ａ−）ｓ、、２ Ｈ，５−ＮＨｔ）、７．０　ｇ、１（ｓ、４Ｈ，−Ｃ８Ｈ４Ｎｏり、　７．３（ Ｓ、　ｌ）Ｉ、　２−ＣＩ）尤樵剋へ９ ５−アミ／−１−（５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル（イミダゾール−５ −アミノ−１−（５−ヨード−５−チオキシ−２，３−インプロピリデン−β− Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル ］カルボキシアミド（化合物５３（１−４６８）製造について実施例ＡＨ１工程 Ｂに記述の方法を参照のこと）（０，６４ｇ）を５０％ギ酸３０ｍ１中で終夜撹 拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去した。

得られた残渣を水（２５ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）と同時留去した。

得られた黄色泡状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール（９／１）を 用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。

適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより５−アミノ−１−（５−ヨー ド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−Ｎ−［（４− クロロフェニル）メチル］カルボキシアミド０．４７ｇを得た。

５−アミノ−１−（５−ヨード−５−デオキソ−β−０−リボフラノシル）イミ ダゾール−４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチルｊカルボ牛／アミド（０， ０４ｇ）、パラジウム−炭素ｌＯ％（２０ｍｇ）およびエタノール（２０ｍｌ） をバール管（Ｐａｒｒ　ｂ６Ｌｔｌｅ）に充填した。この管とその内容物に４５ ｐ、ｓ、ｆの水素を加えた。反応の進行をＨＰＩ、Ｃ（ウォーターズＣ１８，５ ５％メタノール／４５％Ｏ，ＩＮ酢酸、２６Ｑｎｍ、１．０ｍｌ／分）で監視し た。２４時間後、出発物質の３４％が存在した。新鮮な触媒（２０ｍｇ）を加え 、その混合物に再度水素圧（４５ｐ、ｓ、ｉ）をかけた。この混合物をさらに４ ８時間振盪した。

この反応混合物は３０％の出発物質を含有していた。この混合物をセライトを通 して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残漬を、溶出溶媒として酢酸エチル（ ４００ｍｌ）および５％メタノール／酢酸（２００ｍｌ）を用いるシリカゲルク ロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより 白色泡状物７０ｍｇを得た。ＨＰＬＣは９％の出発物質を示した。この物質を、 再び、溶出溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ た。出発物質含有率が３％以下の分画をすべて合わせ、減圧下で濃縮することに より標記化合物３６ｍｇを桃色泡状物として得た。

’ＨＩＩＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δｐｐｍ、　１．２−１．３（ｄ、　３Ｈ，５° −ＣＢ５）、　３．７−４．３（ｍ、　３Ｌ　２’−ＣＨ，３’　−Ｃ）！、　 ４°−ＣＨＩ）、　４．３（ｄ、　２Ｈ，ＣシーＣＪ４ＣＩ）、　５．１−５． ４（ａ、　３Ｈ，２’　−ＯＨC３’　− ＯＨ，ｌ’−０Ｈ）、５．８（）゛トドｓ、、２８．５−Ｎｕｔ）、７．２−７ ．４（ｍ、５Ｈ，−ＣＪ４ＣＬ　２−ＣＨ）。

８、１（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ）。

５−アミノ−１−（５−デオキシ−５−メチルスルフィニル−β−Ｄ−リボフ１ ムヒ吐（しθ６丑」二幻り菰シ１土Ｌ［有］登艷１４６２左Ｌリボフラノシル） イミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物５４（１−４８３（０，４０ｇ） を水（２０ｍｌ）に溶解した。３０重量％過酸化水素（０，４２ｍ１）を加え、 その溶液を３０分間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール（６／Ｉ）） によって出発物質かいくらが存在することがわかった。過酸化水素１．Ｑｍｌを 追加し、その溶液を１５分間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した。溶媒 を減圧下で留去することにより黄色泡状物を得た。この泡状物を、溶出溶媒とし て塩化メチレン／メタノール（３／　ｌ　）を用いるノリ力ゲルクロマトグラフ ィーにかけた。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮することにより標記化合物７ ５ｍｇを黄色泡状物として得た。

ＨＰＬＣ（ウォーターズＣ１８，１００％０．ＩＮ酢酸、１０ｍ１／分、２６０ ｎｍ）か２つの等モル量の生成物を示した。これは生成物のスルホキシド化合物 ジアステレオ混合物への酸化、と一致している。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、　２．６（ｓ、　３８．’　ＣＨ３５ （０）−）、　３．０−３．２（１，２）１．；ｆｏ−Ｃｉｔ）、　４．０−４ ．４（ａ、　３Ｈ，２’　−ＣＨ，３’　−ＣＬ　４’　−ＣＩ）、　５．４− ５．６（ｍ、　３１（、２°−ＯＨ，P１”−０１（。

１’−０Ｈ）、５．９（７’　０−　）ｓ、、２８．５−ＮＨｔ）、６．６−６ ．９（７゛［１−）”　、２Ｈ，４、Ｃ０ＮＦＩｅ）、、　V．．３ （ｓ、　ＩＨ，２−Ｃ１１） 実施例ＡＳ ５−アミノ−■−β−Ｄ−（５−デオキシ−５−メチルアミノリボクラ／シル） イミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物番号６３（１−５１７）Ａリボシ ド（１，ＯＯｇ）（参考文献：　Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ、＾、　Ｒ， Ｎｅｘｎａｎ、　ＴＲ，ＭａｔｈｅｗｓおよびＴ、　Ｒ，Ｍａｔｈｅｗｓおよび Ｒ，Ｋ、　Ｒｏｂｉｎｓ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｎｈ、　１１８．１２３７ （＋９７５））、４０重量％メチルアミン水溶液（３ｍｌ）およびメタノール（ ３０ｍｌ）を混合し、還流下で１８時間加熱した。この反応により生成物の混合 物が得られた。この溶液を冷却し、溶媒を減旺下で留去した。得られた残渣を、 溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール（３／　１）（４００ｍ　ｌ　）およ び塩化メチレン／メタノール（３／１）（３００ｍｌ）を用いるシリカゲルクロ マトグラフィーにかけた。

目的の生成物である遅く溶出する成分を含有する分画を合わせ、減圧下で溶媒を 留去することにより５′−デオキシ−５′−メチルアミ／−２’、　３’−イソ プロピリデン−ＡＩＣＡ　リボシド　０．１３ｇを得た。

５°−チオキシ−５゛−メチルアミン−２’、３’−イソプロピリデン／ＩＣＡ リボシド（０，１３ｇ）を、７５％ギ酸（２０ｍｌ）中６０℃で１゜５時間加熱 した。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去することにより白色泡状物を得た 。この泡状物を水（５ｍｌ）に溶解し、ダウエックス５０強酸性イオン交換樹脂 の短いカラムにかけた。このカラムを水で洗浄した後、２０％メタノール／水中 の１ＭＮＨ４０Ｈで溶出した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をメタ／− ル（３ｘ２０＋’ｎｌ）と同時留去することにより標記化合物７５ｍｇを灰白色 泡状物として得た。

’ＨＮＭＲ（Ｄｓ−ＤＭＳＯ−ｄｓ）δｐｐｍ、　２．３（ｓ、　３Ｂ、　Ｃｌ ５Ｎ）、　２．５−２．７（Ｉｌｌ、　２８．５°−Ｃｕｔj 、３．３−３．４（７’　ａ−ト　、Ｉｆ（、ＭＥｌ［（）、３．９−４．３Ｃ ＋＋＋、３Ｒ，２′−ＣＨ，３’−Ｃ１１，４’−Ｃ）Ｉ）A、５．１ −５．４（ｍ、２８．２’−ＯＨ，３°−０ｆｆ）、５．４（ｄ、ＩＨ，１’− ＣＩ）、６．２（）’ｎ−）’ｓ、、２Ｈ，５−’ＮＨｔ）、６．６−６．８（ ７゛［＋−ド、２Ｈ，４−ＣＯＮＲ）、７．２（ｓ、ＩＮ、２”ＣＨ）実施例Ａ Ｔ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リポフラ／シルイミダゾール−４−Ｎ−（２−クロロ フェニル）カルホキ／アミド（化合物番号６４（１−５１９））のＨａこの化合 物を、４−ｐ−ブロモフェニル誘導体のための化合物５５（１−１８４）につい て実施例ＡＫに記述した方法に従い、４−ブロモアニリンを２−クロロアニリン に代えることによって製Ｍ　ｉＬ　ｔ：、最終生成物を塩化メチレン（２０ｍｌ ）／メタノール（１ｍｌ）力・ら再結晶化することによって標記の生成物０．２ ５ｇを得た。融点１３１〜１３５°Ｃ０ ’ｌ（ＩｊＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、　３．５−３．６（ｍ、　２１（ 、５’　−ＣＨｔ）、　３．９−４．３（ｓ、　：ＢＨ，２h −ＣＨ，３°−ＣＨ，４°−ＣＩ）、　５．２−５．４（ｍ、　３Ｈ，２°−Ｏ Ｈ，３’　−ＯＨ，５°−０Ｈ）、　５．５（ｄ、　ＩＨ，P’ −ＣＨ）、６．２（７’ＣＩ−ト’　ｓ、２Ｈ，５−Ｎｕｔ）、７．０−８．４ （ｍ、５Ｌ　ＣｅＨＪｒ、２°−ＣＩ）、　ｇ、、１．（ａB ＩＨ，４−ＣＯＮＨ）。

実施例ＡＵ ５゛−デオキシ−５”−ヨード−２°１３°−イソプロピリデンＡＩＣＡＩＪボ ンド（１，００ｇＭ参考文献：　Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ、　Ａ、　Ｒ ，Ｎｅｗｍａｎ、　Ｔ、　Ｒ，ＭａｔｈｅｗｓおよびＲ，Ｋ、　Ｒｏｂｉｎｓ、 　Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、　１８：１２３７（１９７５））、ベンジル アミン（２，０ｍ１）およびメタ７−ル（４０ｍｌ）を混合し、還流下で２４時 間加熱した。次に、化合物６３（１−５１７）について実施例ＡＳに記述した方 法に従うことにより標記の化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、２．７（ｄ、２＋１．−ＣＩ（、−Ｃ ，Ｈ５）、３．３−３．４（）゛トド′、ＩＨ，−ＮＨ−ＣＩ、Ｃ＠）Ｉｓ）、 　３ｙ９−４．３（１，３１＋、　２“−ＣＨ，３°−ＣＨ，４’　−ＣＨ）、 　５．１−５．４（ｍ、@２Ｈ。

２’−ＯＨ，３’−０Ｈ）、５．４（ｄ、ＩＨ，１−ＣＨ）、６．１（）　叶） ’　ｓ、、２Ｈ，５−ＮＨ＊）、６．６−６．８（）゛ロード、２Ｈ，４−ＣＯ ＮＨり、７．２−７．４（＋ｎ、６Ｈ，−Ｃ，１１，，２−ＣＨ）。

ゾール−４−カルボキシアミド（化合物番号６７（１−５３５乃の製造５°−デ オキシ−２°、３′〜イソプロピリデン−ＡＩＣＡリボシド（２゜９０ｇ）（参 考文献：　Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ、＾、　Ｒ，Ｎｃｖｍａｎ、　Ｔ、 　Ｒ，ＭａｔｈｅｗｓおよびＲ，Ｋ、　Ｒｏｂｉｎｓ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅＩ１１１８：１２３７（１９７５））のりｏｏホルム（１００ｍｌ）溶液にＮ −ブロモスクシンイミドを２０分間かけて少しづつ加えた。この溶液を周囲温度 で３０分間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、食塩水で２回洗浄した後、硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去することにより暗色泡状物を得た。

この泡状物を７リカゲルカラムにかけて、塩化メチレン／メタ／−ノｋ（９／１ ）で溶出した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより赤 褐色泡状物２．０２　ｇを得た。

硫酸カリウム（３，７ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中道流下で１５分間加熱し た。この混合物を濾過した。その濾液に、５°−デオキ／−２’、３°−イソプ ロピリデン−２−ブロモＡＩＣＡリホンド（工程Ａから）を加えた。この混合物 を鋼鉄製ボンベ中１００℃で５，５時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し た。ｌ１１液のｐＨを酢酸で約５〜６に調節し、溶媒を減圧下で留去した。得ら れた残渣を７リカゲルカラムにかけ、塩化メチレン／メタノール（７／Ｉ）で溶 出した。

生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより暗褐色泡状物を得 た。この泡状物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中で撹拌した後、濾過することによ り淡紫色粉末を得た。この粉末を冷メタノール中で撹拌した後、濾過し、真空乾 燥することにより淡黄色固体０．５２ｇを得た。融点２１１〜２１４（分解）。

５°−デオキシ−２’、　３’−イソプロピリデン−２−チオールＡＩＣＡリボ シド（０，４５ｇ）（工程Ｂから）を５０％ギ酸（３０ｍｌ）中５０℃で１時間 撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をメタノール（２ｘ２０ｍｌ ）と同時留去した。得られた固体をメタノール（２５ｍｌ）中で温めた後、室温 で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することにより 緑色がかった泡状物を得た。この泡状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタ ノール（５／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画 を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄色泡状物を得た。この泡状物を冷メタ ノールから結晶化することにより、標記の化合物６９ｍｇを得た。融点２０１〜 ２０３°Ｃ（分解）。

’ＨＮＩＡＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪδｐｐｗ＋、　１．、３（ｄ、　３Ｌ　５’　− Ｃ）１３）、　３．６−４．５（ｍ、　３Ｈ，２’　−ＣＩB ３’−ＣＩ、４’−ＣＨ）、５．０−５．２（＋＋、２Ｆ１．２’　−ＯＨ，， ３’−ＱＨ）、５．６．（）゛トドｓ、、２Ｈ，５−ＮＨ＊j Ｄ−リボフラノンルーイミダゾール−４−カルボキシレート（２，５０ｇ）（参 考文献：　５ｒｉｖａｓｔａｖａ、　Ｐ、　Ｃ，等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｗ、　１７　：　１２０７（１９７４））、１゜６−ヘキサンジアミン（０，３ ００ｇ）、トリエチルアミ７（０，５ｍ１）および塩化メチレン（３５ｍｌ）を 混合し、室温で１８時間撹拌した。

標記化合物を実施例Ｊに記述した方法に従って製造した。最終生成物をメタノー ルから結晶化することにより標記の化合物０．３２ｇを得た。融点１８１−１８ ５°Ｃ０ ’ＨＮＭＲデータを対称二量体の半分について記載する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、１．２−１．５（ｍ、４Ｈ，Ｎ−へ４ Ｉ／ルゾ゛力ル本゛１ノアミドのβ及びδメチレン）、３．０−３．２（ｍ、２ ｆｌ、Ｎ−へＡノルノ゛カル本゛Ａンアミト　のαメチレン）、　３．５−３． ６（ａ＋、　２Ｈ，５°−ＣＨｔ）、３．８　４．３（ａ＋、３Ｈ，２°７Ｈ， ３’−ＣＢ、４’−ＣＨ）、５．１−５．４（＋ｎ、３Ｈ，２K −ＯＲ，３’−ＯＨ，５’−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＩＩＩ、ｌ’−Ｃ１ｌ）、５ ．９（）゛トド’ｓ、、２Ｈ，５−ＮＨ−）、７．３（ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）、 ７．４（ｔ、ＩＨ，４−ＣＯＮＨ）実施例ＡＸ Ｎ、Ｎ’−ビス−（５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４ −カルボニル）−１，４−ジアミノシクロヘキサン（化ａ物番号６９　（１−５ ４９））の製造 この化合物を、化合物６８（１−５３８）について実施例ＡＷに記述した方法に 従い、１．６−ヘキサンジアミンを１．４−ジアミノシクロヘキサンに代えるこ とによって製造した。

’ＨＮＭＲデータを対称二量体の半分について記載する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ、１．３−１．８（ｓ、４Ｈ，ツクａへ ４サンメチレン７’［Ｉ）ン）、３．５−３゜７（＋ｎ、３Ｈ，５°−ＣＢ、、 ンクロヘ４１ｔツメチン）、３．８−４．３（ｍ、３ＦＩ、２’−ＣＨ，３°− Ｃ１（，４’−ＣＨ）、５K １−５．４（ｍ、３Ｈ，２°　−０１１，３°−ＯＨ，５’−０Ｈ）、５．５（ ｄ、ＩＦＩ、ｌ’−ＣＩ）、５．９（７゛ａ−ドｓ、、２Ｈ，５４Ｈｔ）、　７ ．１　（ｄ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＩＩ）、　７．３（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＩ＋） 。

２−ブロモ−２°、３°°−イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド（４，５０ｇ） （参考文献：　Ｔ、　Ｍｉｙｏｓｈｉ、　Ｓ、　５ｕｚａｋｉ、＾、　Ｙａｍａ ｚａｋ　ｉ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｗ＋、　Ｂｕ　ｌ@Ｉ。

２９、９：２０８９（１９７６））、メチルトリフェノキンホスホニウムヨウ化 物（１６２ｇ）および塩化メチレン（１２５ｍｌ）を混合し、室温で１６時間撹 拌した。コノ混合物を水、０．５Ｍ　ＮＡＯＨ（１００ｍ　ｌ）、５％Ｎ　ａ　 Ｓ　ｔｏ　３（１５０ｍ　！　）、および食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより橙色油状物を得た。この油状 物を冷ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた混合物を濾過すること により灰色粉末３．５３ｇを得た。母液を減圧下で濃縮することにより橙色油状 物を得た。この油状物を短いシリカゲルカラムにかけた。このカラムを塩化メチ レンで洗浄した後、塩化メチレン／メタノール（９／　Ｉ　Ｘ２５０ｍ　ｌ　） で生成物を溶出させた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより橙色 タール状物を得た。このタール状物を冷ジエチルエーテルでトリチュレートした 。この混合物を濾過することにより灰色粉末をさらに０．９４ｇ得た。合わせた 粉末（４，４’７ｇ）を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を用 いるシリカゲルりロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃 縮することにより黄色泡状物（４，０２ｇ）を得た。

５−デオキ／−５゛−ヨードー２−ブロモ−２°、３°−イソプロピリデンＡＩ ＣＡリボシド（４，０２ｇ）、アジ化リチウム（１，８２ｇ）およびＤＭＦ（６ ５ｍｌ）を混合し、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去することに より黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水お よび食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去す ることにより黄色泡状物（３，Ｏｌｇ）を得た。

５′−アジド−５°−デオキシ−２−ブロモ−２’、３’−イソプロピリデンＡ ＩＣＡリボシド（２，００ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，８３ｇ）および ＴＨＦ（１００ｇ）を混合し、室温で１６時間撹拌した。

ａＮＨ，０Ｈ（１５ｍ　ｌ）を加え、その溶液を還流下で６時間加熱した。この 溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をメタノール（２／３０ ｍｌ）と同時留去した。得られた残渣を冷メタノール（２５ｍｌ）中で３０分間 撹拌した。この混合物を濾過することにより灰白色粉末を得た。この固体をメタ ノールから再結晶化することにより白色粉末（０，７３ｇ）を得た。

カリウムスルフィド（１，Ｏｇ）をエタノール（ＩＯｍｌ）生還流下で１５分間 加熱した。この混合物を濾過し、その濾液に５゛−アミノ−５°〜デオキシ−２ −ブロモ−２’、３’−イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド（０１５０ｇ）を加 えた。この混合物を鋼鉄製ホンベ中１１０’Ｃで５時間加熱した。この混合物を 冷却し、濾過した。その濾液を再度濾過した後、減圧下で濃縮することにより黄 色タール状物を得た。

このタール状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール（３／１）を用い るシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮 することにより黄色ガラス状物を得、た（０．１：２ｇ）。このガラス状物を８ ０％トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧 下で留去することにより黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／エタノ ール（９５１５）（ｌｏｍｌ）中で撹拌した後、濾過し、乾燥することにより黄 色固体（５５ｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠＋Ｄ、のδｐｐｍ、　２．６−２．９（ｍ、　２Ｈ ，５°−ＣＨＩ−）、　３．８−４．５（ｍ。

３Ｈ，２’　−Ｃ）Ｉ、　３’　−ＣＩ、　４°−ＣＨ）、　６．２（ｄ、　Ｉ Ｈ，１’　−Ｃｌｌ）。

この化合物を、化合物５２（１−４６７）について実施例ＡＨに記述した方法に 従い、化合物２９（１−３４９）（ｐ−クロロベンジル誘導体）を化合物２３（ １−３４３）（ｐ−ニトロベンジル誘導体）に代えることによ″って製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ、　３．５−３．７（ｎ、　２Ｈ，５’ 　−Ｃｕｔ）、　３．９−４．４（ａ、　３８．２°−ＣＮ、　３°−ＣＨＩ、 　４’　−ＣＩ（）、　４．４−４．５（ｄ、　２１１．−ＣＨ，−ＰｈＮＯ２ ）、　５．４−５．５（ｉ、　２ＨC２°−ＯＨ。

３’−０）１）、５．５（ｄ、Ｉｌｌ、ｌ’−ＣＨ）、５．９（７’［＋−ドＳ 、、２１１．５−１１Ｈ１）、７．．４（ｓ、ｔｎ、２−Ｃg）＋ ６、５４．２（ａ＋、４Ｈ１−ＣｓＨ−ＮＯｔ）、８．３（４，ＩＨ１４−ＣＯ ＮＨ−）。

（以下余白） 実施例ＢＡ ミダゾール−４−Ｎ−（４−ニトロフェニル）メチル］カルボキシアミド（化合 物番号７２（１−５６３））の製造 この化合物を化合物５３（１−４６８）について実施例ＡＨに記述した方法に従 い、ｐ−クロロベンジルアミド誘導体（化合物２９（１３４９））をｐ−ニトロ ベンジルアミド誘導体（化合物２３（１−３４３））に代えることによって製造 した。

’ＥＩ　ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ＋Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ２．６−２゜８（１１＋　２Ｈ ＋　５’　−ＣＨｔ−）＋　３−８−４．３（Ｌ　３Ｌ２’　−ＣＢ、　３’　 −ＣＩ、　４°−ＣＩ）、　４．４−４．５（１，２Ｂ、　−ＣＨＩ、−Ｃ，Ｈ ，ＮＯ，）、　５．４（ｄ、　ｌ■A　ｌ’　−ＣＨ） 、　７．３（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＩ）、　？、５４．３（１，５Ｈ，ＣＨ＊Ｃａ ＨＪＯ□４−ＣＯＮＨ）。

実施例ＢＢ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノンルーイミダゾール−４−Ｎ−Ｅ（４−ト この化合物を、ｐ−ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従 い、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４−（トリフルオロメチル）ベンジル アミンに代えることによって製造した。

最終生成物を塩化メチレン／メタノールから再結晶化した。融点１３７〜１４０ ゜ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δｐｐｍ３．５−３．７（ｍ、　２８．５′−Ｃ Ｈ２）、　３．９−４．４（ｍ、　３Ｈ，２°−ＣＩ、　３°−ＣＩ、　４’　 −ＣＩ）、　４．４−４．５（ｄ、　２）１．−ＣＨ，−ＰｈＣＦ、）、　５． ２−５．５（ａ＋、　３Ｈ，Q°−０Ｈ９ ３°　−０１１，５°−０Ｈ）、５．５（ｄ、ＩＨ，１’−ＣＩ）、５．９（７ ’　［１−）’　ｓ、２Ｌ　５−ＮＨｔ）、７．３（ｓ、Ｌg。

２−ＣＩ）、　７．４−７．７（ｍ、　４Ｎ、　−Ｃ，Ｈ，ＣＦ、）、　８．２ （ｔ、　１）１．４−ＣＯＮＨ）実施例ＢＣ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リポフラノ／ルイミダゾール−４−Ｎ−［（４−スル ファモイルフェニル）メチルコカルボキシアミド（化６物ｆ１７５　（１−５７ ７＞）の製造 この化合物を、叶ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い 、４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４−（アミノメチル）ベンゼンスルホン アミド・塩酸塩に代えることによって製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δｐｐｍ、　３．５−３．７（鍋、　２）１．５ ’　−ＣＩ（ｔ−）、　３．９−４．４（ｓ、　３Ｎ。

２’　−Ｃ）１．３”−Ｃ）Ｉ、　４’　−ＣＩ）、　４．４−４．５（ｄ、　 ２Ｈ，−ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，５Ｏ１）、　５．２−５．４（１C３Ｈ。

２’−ＯＨ，３°−ＯＨ，５°−０Ｈ）、５．５（ｄ、ｌ）Ｉ、１’−ＣＩ）、 ６．０（）叶）’　ｓ、、２８．５−Ｎｌ（Ｊ、７゜３（７’　ｒｌ−ト”Ｓ、 ２８．−ｓｏ＊ｈｕｔ）、７．４（ｓ、ＩＨ，２−ＣＨ）、７．４−７．８（ｗ ＋、４Ｈ，−Ｃ，Ｈ４−）、８゜２（ｔ、　Ｉｌｌ、　４−ＣＯＮＨ−）。

実施例ＢＤ ５−アミノ−１−（５−（４−クロロベンジルアミノ）−５−デオキシ−β−Ｄ −リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物番号７６（１ −５７８））の製造 ５°−アミノ−５゛−デオキシーＡＩＣＡ−リボシド（０，５０ｇ）（表■の化 ６物番号２１（＋−２２７））、４−クロロベンジルヨウ化物（０゜５０ｇ）、 炭酸カリウム（０，２６ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を混合し、室温で１６時 間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を温かいエタノール（３５ｍ ｌ）中で撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、その濾液を減圧下で濃縮した 。得られた残渣を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール（３／１）を用い るシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。２つの生成物のうちより低速で移動 するものを含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄褐色泡状物（ ０，２１ｇ）を得た。

’）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄｔ）δｐｐｍ　２．９−３、Ｏ（ｍ、　２ Ｈ，５°−ＣＨｔ−）、３．９（ｓ、　２１１．−Ｃ）１．−Ｃ，１１，）、　 ３．９−４．３（ｍ、　３１（、２’　−ＣＨ，３°−ＣＨ，４°−ＣＨｔ）、 　５．５（ｄ、　ＩＨ，ｌ’　−b）Ｉ）、　７３ （ｓ、　ＬＨ，２ＣＨ）、　７．４（ｍ、　４Ｈ，−Ｃｓ）１４Ｃ１）。

実施例ＢＥ ５−アミノ−１−（５−デオキシ−β、Ｄ−リポフラノシル）イミダゾールの製 造；化合物番号７７（１−５８８）５°−デオキ７ＡＩＣＡリボシド（１，ＯＯ ｇ）（参考文献：　Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ、＾、　Ｒ，Ｎｅ＋ｖｍａ ｎ、　Ｔ、　Ｒ，ＭａＬｈｅＷｌ＋およびＲ，Ｆ、　Ｒｏｂｉｎｓ、　Ｊ、　Ｍ ｅｄ、　ＣｈｅａｐA　１ｇ ＋２３７（１９７５））をＮ水酸化カリウム（４，０ｍ１）生還流下で５時間加 熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をエタノール（４Ｘ１０ｍｌ）と 同時留去した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）で希釈し、微細沈殿を濾 過した。数日静置することにより濾液から追加の沈殿が得られた。顕微鏡的固体 を集め、合わせた固体物質を水（２０ｍｌ）に溶解し、ダウエックス５０Ｗ強酸 性イオン交換樹脂で中和した。溶媒を減圧下で留去することにより暗色タール状 物を得た。このタール状物を８０％酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、穏やかに加熱し た（６０°Ｃ）。溶媒を減圧下で留去することにより暗色タール状物を得た。こ のタール状物をメタノール（２ｘ１５ｍｌ）と同時留去した。得られた残渣を、 溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール（３／１）を用いるシリカゲルクロマ トグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより暗色 タール状物を得た。このタール状物をトルエン（３ｘ２０ｍ＋）と同時留去した 後、真空乾燥することにより暗褐色吸湿性泡状物（ｌ　ｌＯｍｇ）を得た。

’）Ｉ　ＮＭＲ（Ｄｔ）δｐｐｍ＋　１．３（ｄ、　３Ｈ，５’−ＣＩ（３）、 ４．０−４．５（ｍ、　３Ｈ，２“−ＣＨ，３’　−Ｃ）ＩB ４’　−ＣＨ）、　５．６（ｄ、　ＩＨ，ｌ’　−ＣＩ）、　６．４（ｓ、　Ｉ Ｂ、　４−ＣＨ）、　７．７（ｓ、　ＩＨ，２−ＣＩ）。

５′−デオキシ−５′−ヨード−２’、３’−インプロピリデンＡ　Ｉ　ＣＡ　 ！Ｊホシド（１，００ｇ）（参考文献：　Ｐ、　Ｃ，５ｒｉｖａｓｔａｖａ、＾ 、　Ｒ，Ｎｅｗｍａｎ、　Ｔ、　Ｒ，ＭａｔｈｅｗｓおよびＲ，Ｋ、　Ｒｏｂｉ ｎｓ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１８：１２３７（１９７５））、ジエチ ルアミン（４０重量％の水溶液　２．５ｍ１）およびメタノール（３０ｍｌ）を 混合し、還流下で１８時間加熱した。化合物６３（１−５４９）について実施例 ＡＳに記述した方法に従うことにより標記の化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δｐｐｍ　０．９（ｔ、６Ｈ，５’　−’Ｊ　エ チルアミン上のメチル基）、２．４−２゜７（＋ａ、６Ｈ，５′−鉗？＋　５’ 　−）’　ｘｆｈ７ミン上のメｆｌｙン基）、３．３−４．２（ｍ、３Ｂ、２° −ＣＨｔ、　３’　−b Ｈ，４’−ＣＩ）、５．２（７゛ａ−）、２ｆ（，２’−ＯＨ，３°−０）１） 、５．４（ｄ、ＩＨ，Ｉ’−ＣＩ（）、５．９（７’　Ｕ−）’　ｓ、２１１． ５−ＮＨ−）、５．７−５．９（７゛ｏ−ト”、２１１．４　Ｃ０ＮＨｔ）、７ ．３（ｓ、ＩＩＩ、２−Ｃ１１）実施例ＢＧ ５−アミ／−１−β−Ｄ−リホフラノシルイミタゾール−４−Ｎ−［３−４−ニ トロフェニル）プロピルｊカルボ牛／アミド（化合物番号７３（１５６６））の 製造 ′この化合物を、ｐ−ニトロフェニル誘導体について実施例ｊに記述した方法に 従い、ｐ−ニトロベンジルアミノ・塩酸塩を３−（４−ニトロフェニル）プロピ ルアミン（参考文献：　Ｂ、　Ｌ　Ｈａｒｄｙ等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ 。

３２：Ｉ１０８ｌ１０８（１９に代えることによって製造した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δｐｐｍ　１．７−３．２（ｍ、　６Ｈ，−ＣＨｔ ＣＨ，−）、　３．５−３．６（鋼、２Ｈ２５′−ＣＨｔ）、　３．９−４．３ （ｍ、　３Ｈ，２°−ＣＨｔ；３°−ＣＨ，４′−ＣＲ）、　５．２−５．４（ Ｉｌ、　３Ｈ，２’　−nＨ。

３’−ＯＨ，５°−０Ｂ）、５，５（ｄ、２８．１’−ＣＨ）、５．９（）’　 ０−）”ｓ、２Ｈ，５−ＮＨ，）、７．３（ｓ、ＩＨ。

２−ＣＩ）、７．５−８．２（ｍ、　５Ｈ，−ＣＨ，）Ｉ４ＮＯ，、４Ｃ０ＮＨ −）実施例ＢＨ ３−アミノ−１−（５−アミ／−５−デオキ／−２．３−ジーＯ−アセチル−β −−β−Ｄ−リボフラ／／ル）イミダゾール−４−Ｎ−１４−クロロフェニル） メチル］カルボキシアミドの製造 化合物５２（実施例ＡＨ）２．４ｇ（５，８ｍｍｏ　Ｉ）を、ジメチルホルムア ミド２０ｍ１およびピリジン２Ｑｍｌの混合液に溶解した。

この溶液をアルコン下で３°Ｃに冷却し、酢酸無水物１．５ｇ（１４ｍｍ０１） を加えた。この混合物を１８時間にわたって室温に諷めた後、濃縮することによ りシロップ状にした。このンロノブ状物を塩化メチレン２５ｍ１に溶解し、水（ ３ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによ り白色泡状物３．０ｇを得た。これを、塩化メチレン／メタノール（９５１５） 混合液を用いるシリカゲル（２００ｍ’ｌ）クロマトグラフィーでさらに精製す ることにより目的の生成物２．５ｇを白色泡状物として得た。

Ｂ　５−アミノ−（５−アミノ−５−デオキ／−２．３−ジー０−アセチル−β −Ｄ−リポフラ／シル）イミダゾール−４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチ ル〕カルボキンアミド（化合物番号７８（１５９９ン）の製造工程Ａの生成物４ ００ｍｇをエタノールｌ０ｍ１に溶解し、１０％Ｐｄ−炭素５０ｍｇを加えた。

この混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌し、濾過し、その濾液の溶媒を留去す ることにより目的’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）６２．０（ｓ、　３８１　ＣＩ ｌ！Ｉｃ０−）＋　２．１（ｓ、　３１１．　ＣＨ３Ｃ０−）１２．９（ｓ。

２ｔｌ、５’　−ＣＬ）＋　４；　ｌ（ｍ、ＩＩｌ、４°−ＣＨ）、３．４（７ ’　ａ−ドＳ、２ＦＩＩ　５’　−ＮＨｔ）＋　４．４（ｄA２Ｂ、− ＣＨｙ”Ｃ＠Ｆ１４−ＣＩ）１５．３（ｍ、ＩＨ，３’　−ＣＨ）、　５．６（ ｍ、　ＩＨ，３’　−ＣＩ）、　５．８（ｄ、ＩＨ１１’　|ＣＨ）。

６．４（）゛トドｓ、２Ｈ，５４１１Ｊ、７．３（ｍ、４Ｈ，−Ｃ−Ｈ−−ＣＩ ）、７．４（ｓ、ＩＨ，２−ＣＩ）、８．１（ｔ、　ＩＨ，４−ＣＯＮＨ−）。

（以下余白） ′１　°°°−。

若　若　′″　：ｅ　＋″　１ ＦＩＧ　／。

対　Ｉｌｌ　ｃＰ−１−１８６ＧＰ−ＩＩ・２２６ＦＩＧ　３゜ Ｆ／Ｇ、　４ Ｆ／Ｇ、　５ 要約書 アデノノンの細胞外レベルを増大する際１こ台用な５−アミノ−１−Ａリホシト ）の類縁体を提供する。

国際調査報告

Claims (98)

【特許請求の範囲】
1. １．望ましくない血流減少に伴う組織の損傷を減少するか、もしくは防止する方 法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を投与することからなる方法。
2. ２．該組織が心筋である請求項１の方法。
3. ３．該損傷が充血性心不全に関係する請求項１の方法。
4. ４．該組織が脳である請求項１の方法。
5. ５．該組織が皮膚組織である請求項１の方法。
6. ６．該血流減少が心肺バイパスによるものである請求項１の方法。
7. ７．該血流減少が器官移植または心肺停止によるものである請求項１の方法。
8. ８．該組織が胎盤、肝臓、膵臓、腎臓、胃腸系である請求項１の方法。
9. ９．該血流減少が血管疾患に関係する請求項１の方法。
10. １０．該類縁体が予防的に投与される請求項１の方法。
11. １１．望ましくない血流減少領域を有する動物の治療法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ８は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ８はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を該領域に投与することからなる方法。
12. １２．該血流減少領域内およびその周辺の細胞が病的過程による正味のアデノシ ン三リン酸分解代謝を受けている請求項１１の方法。
13. １３．望ましくない該血流減少領域が環状動脈閉塞または心筋梗塞によってもた らされるか、もしくはもたらされると思われる請求項１１の方法。
14. １４．望ましくない該血流減少領域が胸部アンギナに関係する請求項１１の方法 。
15. １５．望ましくない該血流減少領域が一時的虚血性発作に関係する請求項１１の 方法。
16. １６．望ましくない該血流減少領域が心筋不整脈を引き起こすか、もしくは引き 起こすと思われる請求項１１の方法。
17. １７．望ましくない血流減少領域が血管血栓症によってもたらされる、もしくは もたらされると思われる請求項１１の方法。
18. １８．該血流減少が血小板または顆粒球の凝集または閉塞によってもたらされる 請求項１１の方法。
19. １９．該血流減少が血管痙攣によってもたらされる請求項１１の方法。
20. ２０．該血流減少が塞栓によってもたらされる請求項１１の方法。
21. ２１．該血流減少が炎症または血管炎によってもたらされる請求項１１の方法。
22. ２２．該血流減少が心臓麻痺に関係する請求項１１の方法。
23. ２３．望ましくない該血流減少領域がアテローム性動脈硬化によってもたらされ るか、もしくはもたらされると思われる請求項１１の方法。
24. ２４．望ましくない該血流減少領域が卒中を引き起こす、もしくは引き起こすと 思われる請求項１１の方法。
25. ２５．該血流減少が器官移植または再建外科に関係する請求項１１の方法。
26. ２６．病的過程のためにアデノシン三リン酸分解に対するアデノシン三リン酸合 成の比率が減少している細胞の周辺の細胞外アデノシン濃度の増大法であって、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を投与することからなる方法。
27. ２７．該病的過程が心臓発作である請求項２６の方法。
28. ２８．該病的過程がアンギナである請求項２６の方法。
29. ２９．該病的過程が過敏性腸症候群である請求項２６の方法。
30. ３０．該病的過程が急発作である請求項２６の方法。
31. ３１．該病的過程が卒中である請求項２６の方法。
32. ３２．該病的過程が炎症性病患である請求項２６の方法。
33. ３３．該病的過程が自己免疫疾患である請求項２６の方法。
34. ３４．該病的過程が抹消血管疾患である請求項２６の方法。
35. ３５．細胞外アデノシン濃度を増大させる該類縁体を予防薬として投与する請求 項２６の方法。
36. ３６．該病的過程が心臓発作である請求項３５の方法。
37. ３７．該病的過程が胸部アンギナである請求項３５の方法。
38. ３８．該病的過程が卒中である請求項３５の方法。
39. ３９．該病的過程が一時的虚血性発作である請求項３５の方法。
40. ４０．病的過程を伴う動物における組織損傷を減少または防止する方法であって 、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ ンを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を該動物に投与することからなる方法。
41. ４１．該組織損傷が慢性閉塞性肺疾患、関節炎、自己免疫疾患、敗血症、やけど 、酸素過剰症、炎症性腸疾患、透析、吸引、成人呼吸障害症候群、慢性膀胱炎、 炎症、心肺停止、または感染に起因する請求項４０の方法。
42. ４２．慢性低アデノシンレベルを有する患者、または全身性の、あるいは中枢神 経系のアデノシンレベルの増大により利益を受け得る患者の治療法であって、式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を該患者に投与することからなる方法。
43. ４３．該患者が過敏性腸症候群を有する請求項４２の方法。
44. ４４．該患者が不眠症、自閉症、***症、不安、脳性麻痺、または他の神経精神 医学的兆候を有する請求項４２の方法。
45. ４５．疾患を有する動物において興奮性アミノ酸類の放出増大による興奮毒性に よってもたらされる神経組織損傷を減少あるいは防止する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルフ ァミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒ ドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、 Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシま たはヒドロカルビルオキシカルボキシを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド 類縁体または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を該動物に投与する ことからなる方法。
46. ４６．該神経組織が脳または脊髄である請求項４５の方法。
47. ４７．該興奮毒性が脳外傷によってもたらされるか、もしくは脳外傷をもたらす 請求項４５の方法。
48. ４８．該興奮毒性が神経変性状態によってもたらされるか、もしくは神経変性状 態をもたらす請求項４５の方法。
49. ４９．該神経変性状態がパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化 症またはハンチントン病である請求項４８の方法。
50. ５０．疾患を有する患者において神経変性疾患に伴う神経組織損傷を減少させる 方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し； Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカ ルビルアミノアルキレンイミノを表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイ ミデート、カルボキシアミドオキシム、ヒドロカルビルオキシアミシン、カルボ キシアミド、またはカルボン酸もしくはそのアミド、エステル、チオエステルあ るいは塩を表すか、もしくはＲ２は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を該患者に投与することからなる方法。
51. ５１．動物におけるてんかん性発作の阻害法であって、式：▲数式、化学式、表 等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を該動物に投与することからなる方法。
52. ５２．動物のアレルギー状態の治療法であって、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキ シム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸も しくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表すか、もしくはＲ２ は式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表し てもよく； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオ キシカルボニルを表し； Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカ ルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシま たはリン酸エステル基もしくはその塩を表す； Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し ；Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す 場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキ シを表さない］で表されるＡＩＣＡリボシド類縁体または医薬的に許容されるそ の塩の治療的に有効な量を該動物に投与することからなる方法。
53. ５３．該アレルギー状態が喘息または枯草熱に関係する請求項５２の方法。
54. ５４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカル ビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを 表し；Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の１つが任意にアルキル、 シクロアルキル、またはアリールもしくはアルアルキル（任意に、ハロゲン、ア ルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、 ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル 、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され ていてもよい）で置換されていてもよいカルボキシアミドを表すか、もしくはＲ ２は両アミド水素がアルキルで置換されたカルボキシアミドを表すか、もしくは 両アミド水素が共に１つのアルキレンまたはアルアルキレン基で置換されて環を 形成しているカルボキシアミドを表すか、もしくはＲ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ７ （Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、あるいはアリールまたはアルアルキル（任 意にハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、 スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ト リフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の 置換基で置換されていてもよい）を表す）を表すか、もしくはＲ２は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）で表される基を表してもよく ； Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒド ロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを 表し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、（１ないし約１８炭素原子の）ヒドロカルビル、 アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表し；Ｒ６は水素、ヒドロカル ビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチ オ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキ シまたはヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩 を表す； −Ｘ−が−Ｏ−また−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カル ボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４およびＲ５が独立に水素、アシル またはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す場合は、Ｒ６は水素、ヒドロキシ 、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシを表さないか、もしくは Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合は、Ｒ６がリン酸エステルを表さない；ま た、Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表 し、Ｒ３がスルフヒドリルを表し、Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合は、Ｒ ８はアセトオキシを表さない；また、Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ ２が非置換カルボキシアミノを表し、Ｒ３がクロロ、ブロモ、アミノまたはメト キシを表し、Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合は、Ｒ６はヒドロキシを表さ ないか、もしくはＲ４およびＲ５が共にアセチルを表す場合には、Ｒ６はアセト オキシを表さない；さらにまた、Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が ベンジルカルボキシアミドまたはｐ−ヨードフェニルカルボキシアミドを表し、 Ｒ３が水素を表す場合は、Ｒ４およびＲ５は共に水素を表さず、Ｒ６はヒドロキ シを表さない；またはＲ２がｐ−ヨードフェニルカルボキシアミドを表す場合は 、Ｒ４およびＲ５が共にアセチルを表さず、Ｒ６はアセトオキシを表さない］ で表されるＡＩＣＡリボシドの置換イミダゾール類縁体からなる化合物。
55. ５５．Ｒ８がアミノまたはヒドロカルビルアミノを表す請求項５４の化合物。
56. ５６．Ｒ６がアミノを表す請求項５５の化合物。
57. ５７．Ｒ８が、任意に、１ないし８炭素原子のアルキル、ハロゲン、ニトロ、ア ルキルアミノ、アルキルチオまたはアルコキシから独立に選択される１ないし３ 個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノを表す請求項５４の化合物。
58. ５８．Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５が水素を表す請求項５６または請求項５７の化合物。
59. ５９．Ｒ１がアミノを表し、Ｒ３が水素を表す請求項５４の化合物。
60. ６０．Ｒ２が、アミド水素の１つがアルアルキル（任意に、ハロゲン、アルキル 、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロ カルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたは スルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていても よい）で置換されているカルボキシアミドを表す請求項５９の化合物。
61. ６１．Ｒ８がヒドロキシ、アジドまたはアミノを表す請求項６０の化合物。
62. ６２．Ｒ２がパラ置換ベンジル基で置換されたアミド水素を有する請求項６１の 化合物。
63. ６３．Ｒ２がＮ−（４−クロロベンジル）カルボキシアミドを表す請求項６２の 化合物。
64. ６４．Ｒ６がアミノを表す請求項６３の化合物。
65. ６５．Ｒ４およびＲ５が水素を表し、Ｘが酸素を表す請求項６４の化合物。
66. ６６．Ｒ４およびＲ５が独立にアルキル、アシルまたはヒドロカルビルオキシカ ルボニルを表す請求項６４の化合物。
67. ６７．Ｒ４およびＲ５がアセチルを表し、Ｘが酸素を表す請求項６６の化合物。
68. ６８．塩酸塩からなる請求項６５または請求項６７の化合物。
69. ６９．臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩またはシュウ酸塩から 選択される塩からなる請求項６５または請求項６７の化合物。
70. ７０．Ｒ６がアジドを表す請求項６３の化合物。
71. ７１．Ｒ２がＮ−（４−ニトロベンジル）カルボキシアミドを表す請求項６２の 化合物。
72. ７２．Ｒ２がＮ−（１，４−ジクロロベンジル）カルボキシアミドを表す請求項 ６２の化合物。
73. ７３．Ｒ４およびＲ５が水素を表し、Ｒ６がヒドロキシを表し、Ｘが酸素を表す 請求項７１または請求項７２の化合物。
74. ７４．Ｒ２がＮ−（シクロプロピル）カルキシアミドを表す請求項５９の化合物 。
75. ７５．Ｒ２がＮ−（シクロペンチル）カルボキシアミドを表す請求項５９の化合 物。
76. ７６．Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ７を表す請求項５９の化合物。
77. ７７．望ましくない血流減少に伴う組織損傷を減少または防止する方法であって 、請求項６０、６１、６７または６８のいずれかの化合物の治療的に有効な量の 投与からなる方法。
78. ７８．該組織が心筋である請求項７７の方法。
79. ７９．望ましくない血流減少領域を有する生物の治療法であって、請求項６０、 ６１、６７または６８のいずれかの化合物の治療的に有効な量の投与からなる方 法。
80. ８０．該血流減少領域内またはその周辺の細胞が、病的過程による正味のアデノ シン三リン酸分解代謝にさらされている請求項７９の方法。
81. ８１．該血流減少領域が冠状動脈閉塞または心筋梗塞によってもたらされるか、 もしくはもたらされると思われる請求項７９の方法。
82. ８２．病的過程のためにアデノシン三リン酸分解に対するアデノシン三リン酸合 成の比が減少している細胞の周辺の細胞外アデノシン濃度の増大法であって、式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択さ れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であるカルボキシアミドを 表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］ の構造を有するアデノシン輸送を阻害する化合物および医薬的に許容されるその 塩の治療的に有効な量の投与からなる方法。
83. ８３．Ｒ２がＮ−（４−クロロベンジル）カルボキシアミドを表す請求項８２の 方法。
84. ８４．病的過程のためにアデノシン三リン酸分解に対するアデノシン三リン酸合 成の比が減少している細胞の周辺の細胞外アデノシン濃度の増大法であって、ア デノシン輸送を阻害する化合物を、血圧または心拍数に実質的な影響を及ばない 治療的投与量、あるいは冠状スチールを引き起こさない治療的投与量で投与する ことからなる方法。
85. ８５．化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキン、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミ ドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である カルボキシアミドを表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ ６はアミノを表す］の構造を有する化合物および医薬的に許容されるその塩であ る請求項８４の方法。
86. ８６．病的過程に伴う哺乳類の組織損傷を減少または防止する方法であって、式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択さ れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であるカルボキシアミドを 表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］ の構造を有するアデノシン輸送を阻害する化合物および医薬的に許容されるその 塩の治療的に有効な量を該哺乳類に投与することからなる方法。
87. ８７．Ｒ２がＮ−（４−クロロベンジル）カルボキシアミドを表す請求項８６の 方法。
88. ８８．病的過程に伴う哺乳類の組織損傷を減少または防止する方法であって、ア デノシン輸送を阻害する化合物の治療的に有効な量を、血圧または心拍数に実質 的な影響を及ぼない治療的投与量、あるいは冠状スチールを引き起こさない治療 的投与量で該哺乳類に投与することからなる方法。
89. ８９．化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択さ れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であるカルボキシアミドを 表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］ の構造を有する化合物および医薬的に許容されるその塩である請求項８８の方法 。
90. ９０．望ましくない血流減少領域を有する動物の治療法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択さ れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であるカルボキシアミドを 表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］ の構造を有するアデノシン輸送を阻害する化合物および医薬的に許容されるその 塩の治療的に有効な量を該領域に投与することからなる方法。
91. ９１．Ｒ２がＮ−（４−クロロベンジル）カルボキシアミドである請求項９０の 方法。
92. ９２．望ましくない血流減少領域を有する動物の治療法であって、アデノシン輸 送を阻害する化合物の治療的に有効な量を、血圧または心拍数に実質的な影響を 及ぼない治療的投与量、あるいは冠状スチールを引き起こさない治療的投与量で 該動物に投与することからなさ方法。
93. ９３．該化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択さ れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であるカルボキシアミドを 表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］ の構造を有する化合物および医薬的に許容されるその塩である請求項９２の方法 。
94. ９４．慢性の低アデノシンレベルを有する患者または全身性のあるいは中枢神経 系のアデノシンレベルの増大による利益を受け得る患者の治療法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１はアミノを表し、 Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の１つがベンジル（任意に、ハロ ゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒ ドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオ ロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置 換されていてもよい）であるカルボキシアミドを表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４ およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］の構造を有するアデノシン輸送 を阻害する化合物および医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を該患者 に投与することからなる方法。
95. ９５．Ｒ２がＮ−（４−クロロベンジル）カルボキシアミドを表す請求項９４の 方法。
96. ９６．慢性の低アデノシンレベルを有する患者または全身性のあるいは中枢神経 系のアデノシンレベルの増大による利益を受け得る患者の治療法であって、アデ ノシン輸送を阻害する化合物の治療的に有効な量を、血圧または心拍数に実質的 な影響を及ぼない治療的投与量、あるいは冠状スチールを引き起こさない治療的 投与量で該患者に投与することからなる方法。
97. ９７．該化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアミノを表し、Ｒ２は（窒素原子に結合している）アミド水素の １つがベンジル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒ ドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒド ロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択さ れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であるカルボキシアミドを 表し；Ｒ３は水素を表し、Ｒ４およびＲ５は水素を表し、Ｒ６はアミノを表す］ の構造を有する化合物および医薬的に許容されるその塩である請求項９６の方法 。
98. ９８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、Ｒ１はアミノ、ヒドロカルビルア ミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し； Ｒ２はピペラジノカルバモイル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニト ロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒ ドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドか ら独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）を表し；Ｒ ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒドロ キシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを表 し； Ｒ４およびＲ５は独立に水素、（１ないし１８炭素原子の）ヒドロカルビル、ア シルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表し；Ｒ６は水素、ヒドロカルビ ル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ 、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキ シカルボキシまたはリン酸エステルあるいはその塩を表す］で表される化合物。