JPH05501540A - PCP receptor ligand and its uses - Google Patents

Abstract

The invention relates to methods for the treatment or prevention of neuronal loss in ischemia, hypoxia, hypoglycemia, brain and spinal cord trauma as well as for treatment of Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, and Down's Syndrome by administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of 10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene (IDDC) or derivatives thereof to an animal.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

ＰＣＰレセプター・リガンドおよびその用途発明の分野 本発明は、動物における神経分解および他の神経病理学的状態の予防および／ま たは処置に有用な医薬組成物分野に関するものである。 発明の背景 アミノａＬ−グルタメートは、中枢神経系内の興奮性シナプスにおける化学的伝 達物質として作用すると広く考えられている。グルタメートに対する神経細胞応 答は複雑であり、少なくとも３つの相異なるレセプター・タイプ、すなわちＫＡ ＳＱＡおよびＮＭＤＡサブタイプにより伝達されると思われる。前記サブタイプ は、各々それらの比較的特異的なりガント、すなわち各々カイニン酸、キスクア ル酸およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸にちなんで命名されている。 ＮＭＤＡレセプターは、脳虚血または低酸素症後に生じる神経細胞死に深く関与 する。虚血／低酸素性脳発作、例えば背骨または頭部外傷、卒中または心臓発作 中に起きる発作が発生すると、神経伝達物質の保持に必要とされるエネルギー供 給が奪われた神経終末部から、内在性グルタメートの過剰放出が生じる。過剰量 のグルタメートは、近くの神経細胞に対するＮＭＤＡレセプターの過剰刺激を誘 発する。ＮＭＤＡレセプターに伴うのはイオン・チャンネルである。認識部位、 すなわちＮＭＤＡレセプターは、イオン・チャンネルに対して外部のものである 。グルタメートがＮＭＤＡレセプターと相互作用するとき、それがイオン・チャ ンネルを開口させることにより、細胞膜を横切るカチオンの流れ、例えば細胞へ のＣａ”およびＮａ”″の流入並びに細胞からのに＋の流出が行なわれる。グル タルタとＮＭＤＡレセプターの相互作用により誘発されるイオンのこの流動、特 にＣａ”イオンの流動が、神経細胞死において重要な役割を演じると考えられて いる。例えば、ロスマン、Ｓ、Ｍ、および　２オル不イ、Ｊ、Ｗ、、ｒ）レンズ ・イン・ニューロサイエンスＪ、１０（７）、２９９−３０２（１９８７）参照 。 従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答を遮断する薬剤は、低酸素症も しくは低血糖症から生じるかまたは卒中、外傷および心臓発作中に生じる脳虚血 後の神経疾患および神経細胞死の処置における潜在的治療用途を有する。疾患系 の若干の病気は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化により誘発され得る神経変性 を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター伝達応答のアンタゴニストは、アルツ／＼ イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候群といっ た疾患の処置に有望である。 ＮＭＤＡレセプター−イオン・チャンネル複合体に関する研究により、ＰＣＰレ セプターとして知られているイオン・チャンネル内のレセプター部位が決定され た。ビンセント、Ｊ、Ｐ、、カルタロブスキー、Ｂ１、ジｘ４ステ、Ｐｌ、カメ ン力、Ｊ、Ｍ−およびラズデュンスキー、Ｍ、、ｒプロシーデインダス・オブ・ ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド ・ステーク・オブ・アメリカ」、７６．４６７ｇ−４６８２（１９７９つ、ヅー キン、Ｓ、Ｒ，および゛ヅーキン、Ｒ，Ｓ、、ｒプロシーデインダス・オブ・ザ ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ ステーク・才ブ・アメリカＪ、７６．５３７２−５３７６（１９７９）、ソンダ ース、Ｍ、Ｓ、、ケアナ、Ｊ　、Ｆ　、Ｗ。 オヨヒウェハ−１Ｅ、、ｒｌ−レンズ・イン・ニューロサイエンス」、１１（１ ）、３７−４０（１９８８）、並びにアニス、Ｎ、Ａ、、ベリー、Ｓ、Ｃ，、バ ートン、Ｎ、Ｒ，およびロッジ、Ｄ、、ｒブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ ファーマコロジー」、７９．５６５−５７５（１９８３）参照。ＰＣＰレセプタ ーに結合する化合物は、イオン・チャンネル遮断薬として作用することにより、 細胞膜を通るイオンの流れを中断させ得る。この方法で、ＰＣＰレセプターと相 互作用する薬剤は、ＮＭＤＡレセプターでのグルタメートのアゴニスト作用を低 下させる非競争的遮断薬として作用する。 公知ＰＣＰレセプター・リガンドには、ＰＣＰ［合成ヘロイン］、すなわち７エ ンシクリジン、類縁体、例えばｌ　−［１−（２−チェニル）−シクロヘキシル ］−ピペリジン（ＴＣＰ）、ベンゾモルフアン（シグマ）オピエート、ジオキソ ラン類および５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ［ａ、ｄ］ン クロへブテン−５，１０−イミン（すなわち、薬剤ＭＫ−８０１、アメリカ合衆 国特許第４３９９１４１号参照）がある。また、ウォング、Ｅ、Ｈ，Ｆ、、ケン プ、Ｊ、Ａ、、プリーストリー、Ｔ３、ナイト、Ａ、Ｒ，、ウッドラフ、Ｇ、Ｎ 、およびイバーセン、Ｌ、１．、ｒプロシーデインダス・オブ・ザ・ナショナル ・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステータ・オ ブ・アメリカ」、−８３，７１０４−７１０８（１９８６）参照。ＭＫ−８０２ は、現時点までに知られている最も強力な選択的ＰＣＰレセプター・リガンド／ ＮＭＤＡチャンネル遮断薬であると思われる。 １９８７年７月２９日公開のヨーロッパ特許出願公開第０２３０３７０号は、式 （１）を有する化合物を開示している。 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ′がＨである場合、化合物はＭＫ−８０１であ る。この化合物およびその誘導体は、アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許 第４３９９１４１号（１９８３）の特許対象である。 アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４３７４８３８号（１９８３）は、 式（ＩＩ）で示されるＭＫ−８０１に関連した化合物を開これらは、筋肉弛緩剤 、抗うつ薬、抗けいれん薬として、並びに混合不安−うつ病、微小脳機能障害お よび錐体外疾患の処置において有用である。 アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４０６４１３９号（１９７７）は、 式（ＩＩ＋）で示されるＭＫ−８０１に関連した化合物を開これらは、弱トラン キライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩薬として、並びに錐体外疾患、例えばパー キンソン病の処置において有用である。 ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５０９１５８号（１９７０）は、式（ ＩＶ）テ示される１０．５−（イミノメタ／）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄｌ−ンクロヘプテンおよびその誘導体を開示している。 から成る群から選ばれる基を表す。 これらの化合物は、殺トリコモナス剤、抗けいれん薬、抗寄生虫剤、抗炎症剤お よび降圧剤として有用であると報告されている。 シェパード等によるアメリカ合衆国特許第４２３２１５８号（１９８０）は、下 記構造式（Ｖ）を有する１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］／ク ロヘプテン−５，ＩＯ−イミン類およびその誘導体を開示している。 これらの化合物は、抗不安薬、筋肉弛緩薬として、および錐体外疾患、例えばパ ーキンソン病の処置に有用であると報告されている。 デービス等によるアメリカ合衆国特許第３６４１０３８号（１９７２）は、式（ Ｖｌ）を有する１０．１１−ジヒドロ−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ、ｄｌ−シクロへブテン−１Ｏ−オール誘　゛導体を開示している。 これらの化合物は抗けいれん活性を有することが報告されている。 ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５４２７８７号（１９７０）は、式（ Ｖｌｌ）を有するｌ　Ｏ，１１−ジヒドロ−５，１０−（イミノメタノ）−５Ｍ −ジベンゾ［ａ、ｄ］−シクロへブテン−１３−イミンを開示している。 この化合物は降圧特性を有することが報告されている。 ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５９７４３３号（１９７１）は、下式 （Ｖｌｌｌ）を有する１０−．１１−ジヒドＯ−５，１０−（イミノメタノ）− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ａ’ｌ−シクロヘプテンおよびその誘導体を開示している 。 これらの化合物は、寅質的に失調性副作用を伴わない抗けいれん活性を有するこ とが報告されている。 ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３７１６５４１号（１９７３）は、式（ ＩＸ）ヲ有する１０．１１−ジヒドＯ−５，１０−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ、ｄ］−ンクロヘプテンの１１−置換誘導体を開示している。 これらの化合物は、失調症を誘発することなく中枢神経系抑制および抗けいれん 特性を呈することが報告されている。 コクシス等によるアメリカ合衆国特許第３７１７６４１号（１９７３）は、式（ Ｘ）を有す６５．６．１−１．１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ、ｅ］ンクＯオ クテン−５，１１−イミンを開示している。 これらの化合物は、鎮咳およびマスクロトロピック（ｍｕｓｃｕｌｏｔｒｏｐｉ ｃ）鎮けい活性を有することが報告されている。 不デレック等によるアメリカ合衆国特許第３８９２７５８号（１９７５）は、式 （ＸＩ）を有する５、ＩＯ−イミノ−ジベンゾ−シクロヘプテン類を開示してい る。 これらの化合物は、興奮剤および抗けいれん薬として有用であることが報告され ている。 ネデレック等によるアメリカ合衆国特許第４００９２７３号（１９７７）は、式 （Ｘｌ＋）で示される化合物を開示している。 これらの化合物は、興奮剤および抗け１れん薬として有用であることが報告され ている。 アンダーソンによるアメリカ合衆国特許第４０５２５０８号（１９７７）は、式 （Ｘｌｌ＋）を有するジヒドロアントラセンイミンおよびその誘導体を開示して いる。 これらの化合物は、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩剤として、お よび錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用であることが報告さ れている。 アンダーンン等によるアメリカ合衆国特許第４０６４１３９号（１９７７）は、 式（Ｘｎ）を有する置換９．１０−ジヒドロアントラセン−９，１０−イミン類 を開示している。 これらの化合物は、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩剤として、お よび錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用であることが報告さ れている。 上述の誘導体が開発されたにも拘わらず、依然として、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷 および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処置または予防、並びにアルツハイマ ー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群を含む神経 変性疾患の処置または予防に関する新しい方法が要望され続けている。 発明の要旨 本発明は、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神胚細胞喪失の処 置または予防、並びにアルツノ１イマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン 舞踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置方法であって、処置を必要 とする動物に、式（ＸＶＩ）［式中、 Ｒは、水素、Ｃ２Ｃ４アシル、Ｃｒ　−ＣＩアルキル、アリール、Ｃ３−〇、ア ルコキシカルボニル、（−ｙ　Ｃｏ。アラルキル、ＣＴＣ＠アルケニル、Ｃｓ　 （：＋ｓジアルキルアミノアルキル、ｃ、−Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ ，アルキルチオＣ，−Ｃ，，）リアルキルンリル、Ｃ，−〇１０アルキルノクロ アルキルまたはＣｓＣａンクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、ｃ＋ｃａアルキル、Ｃ２−Ｃａアルケニル、Ｃ，−Ｃ１゜アラル キル、Ｃｏ　ＣｏアルコキシまたはＣｓ　Ｃｐｓジアルキルアミノアルキルであ り、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，ジアルコキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル 、シアノ、Ｃ３Ｃ＋ｉジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキンアミ ド、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ，ハロアルキルチオ、アリル、アラルキ ル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アシノ呟 アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ，−Ｃ，ヘ テロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル 、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ， −Ｃ，ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ，ハロアルコキン、 アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ８−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキ シ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ，、Ｎ、Ｎ −ジアルキルカルバモイル、ニトロオヨびｃ、Ｃ１５ジアルキルスルフアモイル から成る群から選ばれ、 Ｚは、 （式中、Ｒ２は、水素、Ｃ＋　−Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、アラル キル、Ｃ１Ｃ＋ｓジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル呟Ｃ２−Ｃ ａアノル、アロイルまたはアラルカッイルであり、Ｒ３は、Ｃ，−Ｃ，アルキル 、Ｃ２−Ｃｓアルケニル、フェニル、アラルキル から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、Ｃ２、３または４から選ばれた整 数である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含み、 前記化合物が、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性 を呈するものであり、前記神経細胞喪失の処置または予防または前記疾患の処置 に有効な量で投与される方法に関するものである。 図面の記載 図１は、様々な濃度のグルタメートで処理したラット海馬細胞に対する（±）１ ０．５−（イミノメタノ）−１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］ −シクロヘプレン（Ｉ　ＤＤＣ）、（＋）ＩＤＤＣ，ＮーメチルＩＤＤＣおよび 対照試料のインビトロ神経保護効果を示すグラフである。 図２は、様々な用量レベルでの（＋）−ＩＤＤＣのインビボ神経傷害活性保護効 果を示すグラフである。 好ましい実施態様の記載 本発明は、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処 置または予防、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞 踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置方法であって、処置を必要と する動物、すなわちヒトに、式（ＸＶＩ） ［式中、 Ｒは、水素、ＣＴＣ＠アンル、Ｃ＋　Ｃ，フルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ，アル コキシカルボニル、Ｃ＋　Ｃ＋。アラルキノ呟Ｃｚ　−Ｃｓアルケニル、Ｃｓ− Ｃ＋ａジアルキルアミノアルキル、ＣＴＣｓヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ，ア ルキルチオＣｓ　Ｃ＋ｓトリアルキルンリル％　Ｃ４−Ｃ１ｏアルキルシクロア ルキルまｌ；はＣ，−Ｃ６シクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、Ｃ，−Ｃ，フルキ＆、ｆ：、−Ｃ，アルケニル、ｃ、−ｃｌ。ア ラルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはＣ３ＣＩ５ジアルキルアミノアルキルで あり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキ／メチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル 、シアノ、ｃ、〜ｃ１．ジアルキルアミノアルキル、カルホキ／、カルボキンア ミド、Ｃ＋　Ｃ−ハロアルキル、Ｃ３−〇、ハロアルキルチオ、アリル、アラル キル、ＣｘＣａシクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アシル、 アリーノ呟置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃｓ　Ｃａヘ テロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニノ 呟Ｃ，−ｃｌハロアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニノ呟Ｃ， −Ｃ，ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、 アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ２−ｃｐｓジアルキルアミノ、ヒドロキ シ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ＋　ｓ　Ｎ 　、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣｍ　Ｃ１５ジアルキル−スル ファモイルから成る群がら選ばれ、 Ｚは、 （式中、Ｒ２は、水素、Ｃ，−Ｃｓフルキル、Ｃ２Ｃ＊　７　ルケ−１−ル、ア ラルキル、Ｃ，−Ｃ，、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ ，−Ｃ，アンル、アロイルまｔ二はアラルカッイルＲ３は、Ｃ，−Ｃ．アルキル 、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、フェニン呟アラルキルまたはＣ　ｓ　−　Ｃ　ｌｓジ アルキルアミノアルキルである）から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与する ことを含み、 前記化合物が、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性 を呈するものであり、前記神経細胞喪失の処置または予防または前記疾患の処置 に有効な量で投与される方法に関するものである。 上記式（ＸＶＩ）を有する化合物は、ラセミ形態または光学活性立体異性体形態 で存在し得る。 好ましくは、本発明化合物は、式（ｘｖＤ（ただし、ＲはＨである）で示される 化合物、すなわち下記構造式（ＸＶＩ＋）（式中、Ｒ１、Ｘ，Ｙ，Ｚおよびｎは 前記の意味である）を有する化合物である。 典型的Ｃ，ーＣ，アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピ ル、ｎ−ブチル、 PCP RECEPTOR LIGAND AND USE THEREOF FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the prevention and/or treatment of neurolysis and other neuropathological conditions in animals. The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions useful for or for treatment. BACKGROUND OF THE INVENTION Amino aL-glutamate plays a role in chemical transmission at excitatory synapses within the central nervous system. It is widely believed that it acts as a stimulant. Neuronal response to glutamate The answer is complex and appears to be mediated by at least three distinct receptor types: KA SQA and NMDA subtypes. The subtypes each have their own relatively specific oxidants, namely kainic acid and kisqual, respectively. It is named after N-methyl-D-aspartic acid and N-methyl-D-aspartic acid. NMDA receptors are deeply involved in neuronal cell death that occurs after cerebral ischemia or hypoxia. When an ischemic/hypoxic brain attack occurs, such as occurs during spinal or head trauma, stroke or heart attack, the energy supply needed to retain neurotransmitters is reduced. Excessive release of endogenous glutamate occurs from the deprived nerve endings. Excessive amounts of glutamate induce overstimulation of NMDA receptors on nearby nerve cells. emanate. Associated with NMDA receptors are ion channels. The recognition site, the NMDA receptor, is external to the ion channel. When glutamate interacts with NMDA receptors, it Opening the channels allows for the flow of cations across the cell membrane, such as the influx of Ca'' and Na'' into the cell and the efflux of Na'' from the cell. This flux of ions, induced by the interaction of Tarta and NMDA receptors, The flux of Ca' ions is thought to play an important role in neuronal cell death. For example, Rothman, S, M, and 2 Orfui, J, W, r) Lenses in Neuroscience. J, 10(7), 299-302 (1987).Thus, drugs that block the response to NMDA receptor activation also inhibit hypoxia. It has potential therapeutic use in the treatment of neurological disease and neuronal cell death following cerebral ischemia or resulting from hypoglycemia or occurring during stroke, trauma and heart attack. Some of the disease systems involve neurodegeneration that can be induced by overactivation of NMDA receptors. Therefore, antagonists of the NMDA receptor transduction response may be used to treat diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Down syndrome. It is promising for the treatment of certain diseases. Research on the NMDA receptor-ion channel complex has revealed that PCP Receptor sites within ion channels, known as receptors, have been determined. Vincent, J, P,, Kartalovsky, B1, Jix4Ste, Pl, Kame Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Stake of America, 76.467g. -4682 (1979 pieces, zu) Kin, S. R., and Zukin, R. S., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 76. 5372-5376 (1979), Sonda Ruth, M., S., Keana, J., F., W. Oyohi Wafer-1E, RL-Lens in Neuroscience, 11(1), 37-40 (1988), and Annis, N. A., Berry, S. C., Ba. See Martin, N.R., and Lodge, D., British Journal of Pharmacology, 79.565-575 (1983). PCP receptor Compounds that bind to can disrupt the flow of ions through cell membranes by acting as ion channel blockers. In this way, it interacts with PCP receptors. Interacting drugs reduce the agonist action of glutamate at NMDA receptors. acts as a non-competitive blocker. Known PCP receptor ligands include PCP [synthetic heroin], i.e. cyclizine, analogs such as l-[1-(2-thenyl)-cyclohexyl]-piperidine (TCP), benzomorphan (sigma) opiate, dioxo Ran and 5-methyl-10,11-dihydro-58-dibenzo[a,d]ton Chlohebuten-5,10-imine (i.e. drug MK-801, (See National Patent No. 4399141). Also, Wong, E., H., F., Ken. Pu, J.A., Priestley, T.3., Knight, A.R., Woodruff, G.N., & Iversen, L., 1. ,R Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States See ``Bu America'', 83, 7104-7108 (1986). MK-802 appears to be the most potent selective PCP receptor ligand/NMDA channel blocker known to date. European Patent Application No. 0230370, published July 29, 1987, discloses compounds having formula (1). In the formula, when R1, R2, R1 and R' are H, the compound is MK-801. Ru. This compound and its derivatives are the subject matter of Anderson et al., US Pat. No. 4,399,141 (1983). U.S. Pat. No. 4,374,838 (1983) to Anderson et al. discloses compounds related to MK-801 of formula (II), which are useful as muscle relaxants, antidepressants, anticonvulsants, as well as in the treatment of mixed anxiety-depression. disease, microbrain dysfunction and and is useful in the treatment of extrapyramidal and extrapyramidal diseases. U.S. Pat. No. 4,064,139 (1977) to Anderson et al. discloses compounds related to MK-801 of formula (II+), which are weakly transcribed. as a tranquilizer, anticonvulsant, muscle relaxant, as well as for extrapyramidal diseases e.g. Useful in the treatment of Kinson's disease. U.S. Pat. No. 3,509,158 (1970) to Dobson et al. discloses 10,5-(iminometa/)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,dl-encloheptene and derivatives thereof of formula (IV). ing. represents a group selected from the group consisting of These compounds are trichomecidal, anticonvulsant, antiparasitic, antiinflammatory, and It is reported to be useful as an antihypertensive and antihypertensive agent. U.S. Pat. No. 4,232,158 (1980) to Shepard et al. 10.11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]/club having the structural formula (V) Lohepten-5, IO-imines and derivatives thereof are disclosed. These compounds are used as anxiolytics, muscle relaxants, and in extrapyramidal diseases, e.g. - Reported to be useful in the treatment of Kinson's disease. U.S. Pat. No. 3,641,038 (1972) by Davis et al. discloses 10,11-dihydro-10,5-(iminomethano)-5H-di Benzo[a,dl-cyclohebuten-1O-ol derivatives are disclosed. These compounds have been reported to have anticonvulsant activity. U.S. Pat. No. 3,542,787 (1970) to Dobson et al. discloses lO,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5M-dibenzo[a,d]-cyclohebuten-13-imine having the formula (Vll). is disclosed. This compound is reported to have antihypertensive properties. U.S. Pat. No. 3,597,433 (1971) to Dobson et al. describes 10-. 11-Dihydro-5,10-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,a'l-cycloheptene and its derivatives are disclosed. These compounds have been shown to possess anticonvulsant activity without qualitatively ataxic side effects. It has been reported that U.S. Pat. No. 3,716,541 (1973) to Dobson et al. 11-substituted derivatives of benzo[a,d]-encloheptene are disclosed. These compounds have been reported to exhibit central nervous system depressant and anticonvulsant properties without inducing ataxia. U.S. Pat. No. 3,717,641 (1973) to Coxis et al. describes Discloses ctene-5,11-imine. These compounds are reported to have antitussive and musculotropic antispasmodic activities. U.S. Pat. No. 3,892,758 (1975) to Fuderek et al. discloses 5,IO-imino-dibenzo-cycloheptenes having formula (XI). Ru. These compounds have been reported to be useful as stimulants and anticonvulsants. US Pat. No. 4,009,273 (1977) to Nederek et al. discloses compounds of formula (Xl+). These compounds have been reported to be useful as stimulants and anticonvulsants. US Pat. No. 4,052,508 (1977) to Anderson discloses dihydroanthraceneimines and derivatives thereof having the formula (Xll+). These compounds are used as weak tranquilizers, anticonvulsants, and muscle relaxants. It has been reported to be useful in the treatment of extrapyramidal and extrapyramidal diseases, such as Parkinson's disease. It is. U.S. Pat. No. 4,064,139 (1977) to Andern et al. discloses substituted 9,10-dihydroanthracene-9,10-imines having the formula (Xn). These compounds are used as weak tranquilizers, anticonvulsants, and muscle relaxants. It has been reported to be useful in the treatment of extrapyramidal and extrapyramidal diseases, such as Parkinson's disease. It is. Despite the development of the above-mentioned derivatives, there remains a need for treatment or prevention of neuronal cell loss associated with stroke, ischemia, CNS trauma and hypoglycemia, as well as Alzheimer's disease. There continues to be a need for new methods for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases, including neurodegenerative diseases, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, and Down syndrome. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides treatment for embryonic cell loss associated with stroke, ischemia, CNS trauma, and hypoglycemia. A method for the treatment of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's chorea, and Down syndrome, in which an animal in need of treatment is treated with a compound containing the formula (XVI) [Formula where R is hydrogen, C2C4 acyl, Cr-CI alkyl, aryl, C3-〇, a Rukoxycarbonyl, (-y Co. aralkyl, CTC@alkenyl, Cs (:+s dialkylaminoalkyl, c, -C, hydroxyalkyl, C, -C , alkylthio C, -C,,) realkylinril, C, -〇10 alkylnochloroalkyl or CsCa-cycloalkyl, and R1 is hydrogen, c+ca alkyl, C2-Ca alkenyl, C, -C1゜aral Kyl, Co Co alkoxy or Cs Cps dialkylaminoalkyl X and Y are independently halogen, such as chloro, fluoro, bromo, iodo, C, -C, alkoxy, C, -C, dialkoxymethyl, C, -C, alkyl, cyano, C3C+i dialkylamino Alkyl, carboxy, carboxyl do, C, -C, haloalkyl, C3-C, haloalkylthio, allyl, aralkyl C, -C, cycloalkyl, aroyl, aralkoxy, C, -C, acyl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, C, -C, hetero Terocycloalkyl, C, -C, alkylthio, C, -C, alkylsulfonyl, C, -C, haloalkylsulfonyl, C, -C, alkylsulfinyl, C, -C, haloalkylsulfinyl, arylthio, C1-C, haloalcoquine , amino, C, -C, alkylamino, C8-C15 dialkylamino, hydroxy Z is selected from the group consisting of C, carbamoyl, C,-C,N-alkylcarbamoyl, C2-C,,N,N-dialkylcarbamoyl, nitro-carbamoyl, C15 dialkylsulfamoyl, and Z is is hydrogen, C+ -Ca alkyl, C, -C, alkenyl, aral Kyl, C1C+s dialkylaminoalkyl, heterocycloalkyl, C2-Ca anol, aroyl or aralkayl, R3 represents a group selected from C, -C, alkyl, C2-Cs alkenyl, phenyl, aralkyl, n is an integer selected from 0 (X or Y is each hydrogen), C2, 3 or 4. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound exhibits high binding activity for PCP receptors in mammalian nerve cells, or for the treatment of said diseases. Description of the Figures Figure 1 shows (±)10.5-(iminomethano)-10.11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheprene (I DDC) on rat hippocampal cells treated with various concentrations of glutamate. ), (+) IDDC, N-methyl IDDC and a control sample in vitro. Figure 2 shows the in vivo neurotoxicity protective efficacy of (+)-IDDC at various dose levels. This is a graph showing the results. DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention provides treatment for neuronal cell loss associated with stroke, ischemia, CNS trauma, and hypoglycemia. treatment or prevention, as well as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Huntington's disease. A method for treating neurodegenerative diseases, including pediculosis and Down's syndrome, comprising administering to an animal in need of treatment, namely a human, a compound of the formula (XVI) [wherein R is hydrogen, CTC@anru, C+ C, furkyl, Aryl, C1-C, Al Coxycarbonyl, C+ C+. Cz -Cs alkenyl, Cs- C+a dialkylaminoalkyl, CTCs hydroxyalkyl, C, -C, a Lukylthio Cs C+s trialkyrinlyl% C4-C1o alkylcycloa is C, -C6 cycloalkyl, R1 is hydrogen, C, -C, fluorine, f:, -C, alkenyl, c, -cl. a ralkyl, C, -C, alkoxy or C3CI5 dialkylaminoalkyl, X and Y are independently halogen, such as chloro, fluoro, bromo, iodo, C, -C, alkoxy, C2-C6 dialkoxy/methyl, C, -C, alkyl, cyano, c, ~c1. dialkylaminoalkyl, carboki/, carboquina Mido, C+ C-haloalkyl, C3-〇, haloalkylthio, allyl, aral Kyl, CxCa cycloalkyl, aroyl, aralkoxy, C, -C, acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, Cs Ca Terocycloalkyl, C, -C, alkylthio, C, -C, alkylsulfonino C, -cl haloalkylsulfonyl, C, -C, alkylsulfinino C, -C, haloalkylsulfinyl, arylthio, C1-C6 Haloalkoxy, amino, C, -C, alkylamino, C2-cps dialkylamino, hydroxy C, carbamoyl, C,-C,N-alkylcarbamoyl, C2-C+ s N , N-dialkylcarbamoyl, nitro and Cm C15 dialkyl-sulfur selected from the group consisting of famoyl, Z is ralkyl, C, -C,, dialkylaminoalkyl, heterocycloalkyl, C, -C, anru, aroyl or aralkyl R3 is C, -C. Alkyl, C, -C, alkenyl, phenyl aralkyl or C s - C ls di alkylaminoalkyl), and n is an integer selected from 0 (X or Y is each hydrogen), 1, 2, 3, or 4; or administering a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said compound exhibits high binding activity for PCP receptors in mammalian neurons, and wherein said compound exhibits high binding activity for PCP receptors in mammalian neurons, Or, it relates to a method of administering the therapeutic agent in an amount effective for treating the above-mentioned disease. The compounds having the above formula (XVI) may exist in racemic or optically active stereoisomeric forms. Preferably, the compound of the present invention is a compound represented by the formula (xvD (wherein R is H), i.e., the following structural formula (XVI+), where R1, X, Y, Z and n are as defined above. Typical C,-C,alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, 1-propyl, n-butyl,

【−ブチル、ｌ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基がある。 典型的Ｃ，ーＣ．アンル基には、アセチノ呟プロパノイノ呟ｌープロパノイル、 ブタノイル、Ｓ−ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイル基がある。 典型的アリール基には、フェニル、ナフチル、フエナントリルおよびアントラシ ル基がある。 典型的Ｃ，ーＣ．アルコキンカルボニル基には、メトキシ、エトキシ、プロパノ キシ、】−プロパノキシ、ｎ−ブタノキシ、ｔ−１タノキシ、ｉ−ブタノキシ、 ペンタノキシおよびヘキサノキシ基により置換されたカルボニルがある。 典型的アラルキル基には、フェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラ シル基により置換された上記列挙のＣ＋　Ｃｍアルキル基がある。 典型的Ｃｘ　−Ｃｓアルケニル基には、ビニル、アリノ１２−ブテニル、２−ペ ンテニルおよび２−ヘキセニル基がある。 典型的Ｃ！　−Ｃａアルキニル基には、アセチニルおよびプロパルギル基がある 。 典型的ハロ基には、ふっ素、塩素、臭素およびヨウ素がある。 典型的アロイル基には、フェニン呟ナフチル、フエナントリルおよびアラルキル 基により置換されたカルボニルがある。 典型的アラルカッイル基には、上記列挙のアラルキル基により置換されたカルボ ニルがある。 典型的アラルコキシ基には、フェニン呟ナフチル、フエナンチルおよびアントラ ノル基により置換された上記列挙のＣ，−Ｃ，アルコキシ基がある。 典型的置換アリール基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノなどにより置換された上 記列挙のアリール基がある。 典型的ヘテａアリール基Ｉこは、フリル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、ピ リジル、ピリミジニル、ピリジニルおよびオキサシリル基がある。 典型的置換へテロアリール基には、ハロ、ｃｌ−ｃ、アルキルなどにより置換さ れた上記列挙のへテロアリール基がある。 典型的Ｃ，−Ｃ，ヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロアラニン呟テトラ ヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基がある。 式（ＸＶＩ）に関して述べると、Ｘ５ＹＳＲおよびＲ１が水素である（ｎは０で ある）最も好ましい化合物は、下式（ＸＶＩＩＩ）を有する１０．５−（イミ／ メタ／）−１ｏ、ｌ　ｌ−ジＩＩ：　ＦＯ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘ プテン（ｒ　ＤＤＣ）である。 式（ＸＶＩ）に関して述べると、ＸＳＹおよびＲが水素であり（ｎ−０）、Ｒ１ がＣＨ，である第２の好ましい化合物は、下式（ＸＩＸ）を有する５−メチル− １０，５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ ］シンクロへテン（５−メチル−ＩＤＤＣ）である。 式（ＸＶＩ）に関して述べるど、Ｘ、ＹおよびＲ１が水素であり（ｎ＝ｏ）、Ｒ がＣＨｌである第３の好ましい化合物は、下式（ＸＸ）を有するＮ−メチル−１ ｏ、５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄＪ ＞クロヘプテン（Ｎ−メチル−ＪＤＤＣ）である。 式（ＸＶＩ）に関して述べると、ＸおよびＹが水素であり、Ｒ８よびＲ１がＣＨ ，である第４の好ましい化合物は、下式（ＸＸＩ）駒 を有する５−メチル−Ｎ−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（５−メチル−Ｎ−メチル −Ｉ　ＤＤＣ）である。 本発明化合物は、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活 性を呈する。特に高い結合活性を有する化合物には、上記式（ＸＶＩ　Ｉ　１） 　−（ＸＸＩ）により表される化合物がある。 さらに、この発明は、神経細胞のＮＭＤＡレセプターと相互作用するグルタメー トにより誘導された神経傷害作用を改善する方法であって、上記神経傷害作用の 徴候を呈するか、またはその影響をうけやすい動物、例えばヒトに、ＮＭＤＡレ セズター−イオン・チャンネル複合体のイオン・チャンネルを遮断するのに有効 な量で神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有する本発明化合物を 投与することを含む方法に関するものである。それらの神経傷害作用は、内在性 グルタメートの過剰放出を誘発する虚血性脳傷害により誘発され得る。本発明の 医薬組成物は、例えば脳もしくはを髄への血流低下の誘発が予測され得る外科的 方法または他の処置の前に予防的に投与されることにより、神経分解を予防また は改善も得る。また、本発明の医薬組成物は、例えば頭部またはを髄に対する外 傷後に投与されることにより、そこから生じ得る神経変性を予防または改善し得 る。 神経系の若干の病気は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化により誘発され得る神 経分解を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答を遮断する薬剤 は、神経学的疾患の処置、および低酸素症もしくは低血糖症により生じるか、ま たは卒中、外傷および心臓発作中に起きる脳虚血後に生じる神経細胞死の予防に おいて治療用途を有する。またＮＭＤＡレセブクー伝達応答のアンタゴニストは 、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症 候群といった疾患の処置において有用である。 本発明はまた、動物に、神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有す る式（ＸＶＩ）の化合物を神経傷害活性の阻害に有効な量で投与することを含む 、ＮＭＤＡレセプターのイオン・チャンネル関連神経傷害活性の阻害方法に関す るものである。 当業界の通常熟練者であれば、（ａ）トリチウム化チェニルシクロヘキシルピペ リジン（［”Ｈ］ＴＣＰ、ビニョン等、「ブレーン・リサーチ」、２８０：１９ ４−１９７（１９８３）、コントレラス等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、、 ６７：１０１−１０６（１９８６）参照）の競争的置換によりＰＣＰレセプター に関する結合親和力を測定、（ｂ）チャンネルを通る電流の測定により化合物が イオン・チャンネルを通るイオンの通行を遮断する能力を評価（ヒュットナーお よびビーン、「ブロンーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ ・サイエンノーズ・オブ・ザ・ユナイテ７ド・ステーク・オブ・アメリカ」、８ ５：１３０７−１３１１（’１９８８））、（ｃ）グルタメートへの暴露に起因 する神経細胞死を化合物が阻止する能力を測定するインビトロ細胞傷害活性試験 、および／または（ｄ）動物モデルを用いたインビボ神経保護能力の測定により 、ＮＭＤＡレセプター・アゴニストの非競争的遮断薬としての式（ＸＶＩ）によ り表される特定化合物の活性を容易に決定することができる。 ＰＣＰレセプターに関する有機化合物の結合活性の評価は、放射性リガンド結合 検定を用いて行なわれる。化合物が呈する、ＰＣＰレセプターの標識に使用され るトリチウム化ＴＣＰおよびトリチウム化ＭＫ−８０１の置換能力を測定するた め化合物を試験する。競争的置換結合データを評価すると、好ましい化合物は、 ＰＣＰレセプターに対して高い親和力（すなわち、低いＩＣ，。値）を呈する化 合物である。 結合活性試験下、多くとも約１０００ナノモル、好ましくは多くとも約５００ナ ノモルのＩＣｓ。値が高い結合親和力を示す。本出願において、「高い親和力」 という語は、多くとも約１０００ナノモルのＩＣ，。値を呈する化合物を意味す るものとする。 電気生理学的試験において、化合物は、それらが示すＮＭＤＡレセプター・チャ ンネル複合体のイオン・チャンネル遮断することにより、神経細胞へのＣａ”＋ およびＮａ＋イオン流を阻止する能力に関して評価される。最初に、イオン・チ ャンネルは、ＮＭＤＡレセプターを活性化することにより開かれる。イオンの流 れは電流の通過を測定することにより決定され、すなわち、電流の使用量依存性 減少は、チャンネル内の部位でのリガンドの結合によるイオン・チャンネルの遮 断を示す。 使用量依存性遮断は、より多くのＮＭＤＡレセプター−チャンネル複合体がグル タメートにより活性化されると、非競争的遮断薬によるチャンネルの遮断はより 有効になることを意味する。 細胞傷害活性試験では、ＥＡＡレセプターを発現する培養は乳類神経細胞を、グ ルタメートおよび特定被験化合物に対してインビトロ暴露させる。細胞の生存パ ーセンテージは、グルタメート誘発神経細胞死に対する化合物の防御能力を示す 。 インビボ神経傷害活性試験では、マクドナルド、Ｄ、Ｗ、等（「シグマ・アンド ・フェンシフリジン−ライク・コンパウンダ・アズ・モレキュラー・ブローブス ・イン・バイオロジー」中、ドミノ、Ｅ、Ｆ。 およびカメン力、Ｊ、Ｍ、編、６９７−７０７頁（１９８８）、ＮＰＰブックス 、アン・アーバー、ミシガン）の実験モデルが使用され得る。このモデルでは、 −大脳半球へのＮＭＤＡ注射により、低酸素症−虚血により生じる病変に類似し た傷害が誘発される。化合物がＮＭＤＡ誘発病変を制限する能力は、それらの神 経防御特性の尺度である。化合物は腹腔内投与され得るため、このモデルはまた 化合物が血液脳関門を通過する能力に関する情報を提供し得る。 一般に、式（ＸＶＩ）を有する化合物は、例えば極性非プロトン性溶媒中ブロモ アセトアルデヒドジエチルアセタールと共に式（ＸＸＩＩ）を有するジアリール 誘導体を加熱することにより、下式■に従い製造される。この目的に使用され得 る極性非プロトン性溶媒には、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） がある。反応混合物の温度は７０°Ｃ−１２０°Ｃの範囲であり得る。次いで、 式（ＸＸＩＩ）を有する生成物を、周囲温度で溶媒、例えばクロロホルムまたは ジクロロメタン中、酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸または７０％過塩 素酸で処理すると、式（ＸＸＩＶ）を有する化合物が得られる。次に、この化合 物において適当な親電子物質により窒素原子を誘導体化すると、式（ＸＶ　ｌ　 ）により表される化合物が生成され得る。例えば、Ｎ−メチル誘導体は、ホルム アルデヒドおよび水素化はう素ナトリウムと（ＸＸＩＶ）の反応により製造され 得る。別法として、式（ＸＸｎ）の窒素を、アルキルハライド、アルカノイルハ ライドまたは他の適当な親電子物質と反応させ得る。 ＸおよびＹが水素でない場合、式（ＸＶＩ）を有する生成物は、当業界の熟練者 に知られた方法に従いフェニル環（複数もあり得る）における親電子的置換によ り製造され得る適当に置換されたジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）を選択すること により製造され得る。 Ｚがヒドロキシまたはアルコキシ置換基をもつ炭素原子である場合、化合物は、 アメリカ合衆国特許第３５０９１５８号、同第３４２６０１５号および同第３３ ６１７６７号に従い製造され得、これらの開示を引用して説明の一部とする。 反応式Ｉ 式（ＸＶＩ）の５−置換誘導体は、下記反応式１１に従い、例えば塩基、例えば 炭酸カリウムを含むアルコール性媒質中、ジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）をアル キニル誘導体（ＸＸＶ）、例えば３−ブロモ−１−プロピンで処理して置換Ｎ− プロパルギル−１，２−ジアリールエチルアミン（ＸＸＶＩ）を得ることにより 製造され得る。Ｚがヒドロキシ基もつ炭素原子である場合、ヒドロキシ基は、適 当なヒドロキシ保護基、例えばベンジルなどにより保護され得る。（ＸＸＶＩ） を酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、式（ＸＸＶ 　Ｉ　＋　）を有する化合物が得られる。この生成物は、上記で検討した、適当 な親電子物質処理により窒素またはヒドロキシ基がさらに誘導体化され得る（Ｚ がアルコキシまたはアシルオキシにより置換されている場合）。 反応式Ｉ＋ α９５Ｃ１−１ また、式（ＸＶＩ）を有する化合物の光学異性体も本発明の範囲内に含まれる。 光学異性体は、例えば光学活性酸による式（ＸＶＩ）のアミン基の塩の形成によ る、古典的分割技術により分離され得る。この目的に特に好ましい酸は、（＋） −ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸パン」、３６：３１６（１９６３））。（Ｒ Ｘ−）−１，２−ジフェニルエである。生成したジアステレオマー塩は、結晶化 、クロマトグラフィーまｔ：は２つのジアステレオマー塩の溶解度差異を利用す ることにより分離され得る。次いで、遊離塩基は、塩基、例えばアンモニア水に よる処理および有機溶媒による抽出により単離され得る。 別法として、光学異性体はジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）の分割により製造され 得る。例えば、１．２−ジフェニルエチルアミンは、光学活性酸による対応する ジアステレオマー塩の製造により分割され得る。この目的に特に好ましい酸は、 Ｌ−（＋）−酒石酸である。ジアステレオマー塩は、結晶化、次いで上記要領に よる遊離塩基の単離により分離され得る。次いで、光学活性１，２−ジフェニル エチルアミンを反応式Ｉまたは１１に示された反応順序に付すと、式（ＸＶＩ） を有する光学活性生成物が得られる。 上記合成は、次の通り（＋）−１ＤＤＣの絶対立体配置を決定し得るべく容易に 適合化された。（−）−１，２−ジフェニルエチルアミンは、Ｒ−絶対立体配置 を有することが既に示された（Ｍ、ナヵザキ等、「ブレタン・オブ・ザ・ケミカ ル・ソサエティー・才ブ・ジャン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候 群の処置方法におチルアミンからの（＋）−１ＤＤＣの合成中、Ｒ−立体配置は 保持され、それはｌ　ＤＤＣ分子においてＣ−１０になる。従って、（＋）−Ｉ ＤＤＣの絶対立体配置は、Ｃ−１０においてＲである。２環式環構造により分子 に押し付けられた幾何的圧迫故に、（＋）−ＩＤＤＣにおけるＣ−５の絶対立体 配置はＳでなくてはならない。従って、（＋）〜Ｉ　ＤＤＣの完全名称は、（＋ ）−１０（Ｒ）、５（Ｓ）−（イミノメタノ）−１０，Ｉｔ−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンである。 式（ＸＶＩ）を有する化合物の非毒性の医薬的に許容し得る塩類もまた、本発明 の範囲内に含まれる。酸付加塩は、式（ＸＶＩ）を有する化合物の溶液を、医薬 的に許容し得る非毒性酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸 、くえん酸、酒石酸、燐酸、しゅう酸などの溶液と混合することにより形成され る。 虚血、脳Ｊ９よびを髄外傷、低酸素症および低血糖症における神経細胞喪失の処 置または予防、並びにアルツハイマー病、ハンチントいて、本発明の医薬組成物 は、１０１−４回の摂取法により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇ の単位用量レベルで式（ＸＶＩ）の化合物を、またはその医薬的に許容し得る塩 の等量を含み得る。疾患の機能上の変化がＮＭＤＡレセプター−イオン・チャン ネル関連神経傷害を伴う疾患の処置方法で使用される場合、式（ＸＶＩ）を有す る化合物は、１臼ｉ４回の摂取法により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ ０ｍｇの巣位用量レベルで、またはその医薬的に許容し得る塩の等量が投与され 得る。勿論、正確な処置レベルは、処置される動物、例えばヒトの病歴により異 なるものと理解される。正確な処置レベルは、過度の寅験をせずとも当業界の一 熟練者により決定され得る。 本発明の医薬組成物は、本発明化合物の有益な効果を経験し得る動物へ投与され 得る。それらの動物の中で最も重要なのはヒトであるが、本発明をそれに限定す る意図は無い。 本発明の医薬組成物は、それらの意図された目的を達成するあらゆる手段により 投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮 または頬経路により行なわれ得る。別法として、または同時に、投与は経口経路 により行なわれ得る。投与される用量は、受容者の年令、健康状態および体重、 同時処置（あるどすれば）の種類、処置の頻度および所望の効果の性質により異 なる。 薬理活性化合物に加えて、新規医薬製剤は、活性化合物を医薬的に使用され得る 製剤へ加工処理し易くする賦形剤および補助物質を含む適当な医薬的に許容し得 る担体を含み得る。好ましくは、製剤、特に経口投与され得、好ましいタイプの 投与に使用され得る製剤、例えば錠剤、糖衣錠およびカプセル、および直腸投与 され得る製剤、例えば止剤、並びに注射または経口投与に適した溶液は、賦形剤 と一緒に約０．０１〜９９パーセントの濃度で存在する。 本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、糖衣錠製剤 化、溶解または凍結乾燥方法により製造される。すなわち、経口用医薬製剤は、 活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望により生成した混合物を粉砕し、所望ま たは必要ならば、適当な補助物質を加えた後、か粒混合物を加工処理して錠剤ま たは糖衣錠コアを得ることにより製造され得る。 適当な賦形剤は、特に増量剤、例えば糖類、例えば乳糖またはしょ糖、マンニト ールまたはソルビトール、セルロース製剤および／まＩ；は燐酸カルシウム、例 えば燐酸三カルシウムまたは燐酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えば澱粉ペ ースト、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉を用いた もの、ゼラチン、トラガカントコ゛ム、メチルセルロ−スルロース はポリビニルピロリドンである。所望ならば、崩壊剤、例えば上述の澱粉および カルボキシメチル−澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸 もしくはその塩、例えばアルギニン酸ナトリウムが加えられ得る。補助物質は、 特に流動調節剤および滑沢剤、例えばンリカ、タルク、ステアリン酸もしくはそ の塩類、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、お よび／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望ならば胃液 に耐性を示す適当なコーティングが施される。この目的の場合、濃縮糖溶液が使 用され得、それらは、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン 、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適 当な有機溶媒まＩ；は溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性を示すコーティングを 製造するためには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレー トまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。 例えば活性化合物用量の組み合わせを同定または特性確認するため、染料または 色素が錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。 経口使用され得る他の医薬製剤には、ゼラチンでてきたブツシュ−フィツト・カ プセル並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールでで きた密封軟カプセルがある。ブツシュ−フィツト・カプセルは、増量剤、例えば 乳糖、結合剤、例えば澱粉、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステア リン酸マグネシウムおよび所望により安定剤と混合され得るか粒形態で活性化合 物を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは適当な液体、例えば 脂肪油または液体パラフィンに溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えら れ得る。 直腸投与に使用され得る可能な医薬製剤には、例えば１種またはそれ以上の活性 化合物と量刑基剤の組み合わせから成る止剤がある。 適当な止剤基剤は、例えば天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン族炭 化水素である。さらに、活性化合物と基剤の組み合わせから成るゼラチン直腸カ プセルの使用も可能である。可能な基剤材料には、例えば液体トリグリセリド、 ポリエチレングリコールまたはパラフィン族炭化水素がある。 非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩類の水 溶液がある。さらに、適当な油状注射懸濁液として活性化合物の懸濁液も投与さ れ得る。適当な親油性溶媒または賦形剤には、脂肪油、例えばゴマ油または合成 脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドがある。水性 注射懸濁液は、懸濁液の粘ちゅう性を高める物質を含み得、例えばカルボキシメ チルセルロース、ソルビトールおよび／まｔ；はデキストランが含まれる。所望 により、懸濁液はまた安定剤を含み得る。 以下、実施例により本発明の方法および組成物について説明するが、限定的なも のではない。当業界の熟練者には明らかであり、臨床的治療で通常直面する多様 な状態およびパラメーターの他の適当な修飾および適応も本発明の精神および範 囲内に含まれる。 実施例 実施例１：　ＩＤＤＣの合成 Ａ、Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミンの合成 Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミンは、タカヤマ、Ｈ ３、ケミストリー・レターズ８６５頁（１９７８年）に準じて製造した。１．２ −ジフェニルエチルアミン（３，９４ｇ、２０゜０ミリモル、アルドリッヒ・コ ーポレーション、そのまま使用）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＸＩ Ｏｍｌ）溶液を撹拌し、８０−９０℃で１時間かけて用時蒸留したブロモアセト アルデヒド−ジエチルアセタール（４，５０ｇ、２２．５ミリモル、アルドリッ ヒ・コーポレーション）を流加した、１時間後、炭酸カリウム（２，７６ｇ。 ２０．０ミリモル）を添加した。１３時間後、褐色の混合物を２５℃まで冷却し 、次に混合物をＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２００ｍ１）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（全量 １００ｍ１）で２回抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ＋）。 溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留し、Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェ ニルエチルアミン（５，２９ｇ、８４％）を得た：沸点１５０−１６０°ｃ／　 ０．５０ｍｍ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｓ）、５１．１０　（ｔ、　３）、　 １．１２　（ｔ、　３）、　］、７゜（ｂｓ・　］ン・　２．５０　（ｄｄ、Ｉ ）、２．５８　（ｄｄ、］）　２．９１　（ｄｄ、ｌ）、２．９８　（ｄｄ、］ ）、３．３９Ｂ、ＩＤＤＣおよびそれの塩酸塩の合成上記で得られたアセタール （２，１６ｇ、６．９０ミリモル）のｅＤ”ｘ（５ｍ＋）溶液を撹拌し、２５° Ｃでトリフルオロメタン・スルホン１１（４，０ｇ、３６ミリモル、アルドリッ ヒ・コーポレーション）を流力ａした。ＮＭＲ分光学より、反応は５４時間後Ｊ こ完結したことが示された。黒色の溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　Ｎａ ＯＨ（２００ｍｌ）で塩基を作り、ＣＨ、ＣＩ、で抽出した。抽出物は濃縮乾固 し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ｌＯ・１ エーテル：　ＴＨＦで溶出した液より最初の少量の１．２−ジフェニルエチルア ミンが得られ、統いて無色の分画が得られたが、この分画を１７０’Ｃ！／　０ ．５ｍｍで蒸留すると油状物（１，１５ｇ、７５％）が得られ、放置すると固化 した：融点７９−８１’Ｃ（文献融点）７４−７８°Ｃ；　ドブソン、Ｔ、Ａ、 、ケム・アブストラ、７３巻、３８１６頁（１９７０年）、米国特許第３５０９ １５８号（１９７０年）：文献融点７９℃、タカイ、Ｈ０ら、ケミカル・アンド ・ファーマシューティカル・プレチン、３４巻、】９０１頁（１９８６年）；　 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１） ５　２．１８　（ｂｓ、１．　ＮＨ）、３．２３　（ｄｄ、］、］Ｊ−１７．５ ボよ℃ζ３．２．　Ｈ−１１）。 ３．３３　（ｄｄ、］、Ｊ−１１，３憲よづ４．７．　Ｈ−１；Ｊ、３．５０　 （ｄｄ、１．　Ｊ藁１７．５ポジｇ３．７．　Ｈ−ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　２２ １　（４０，Ｍ”）、　２２０　（３５）、　１９２　（１００）、　＋９１　 （４７）。 塩化水素ガスを、生成物（７００ｍｇ）のエーテル（１０ｍｌ）およびメタノー ル（１０ｍｌ）溶液中２５−３０℃で、さらに沈澱を生じなくなるまで吹き込ん だ。溶媒を除去し、残留物を熱エタノール中に溶解し、次いで放置冷却し、ＩＤ ＤＣ塩酸塩（４２９ｍｇ、　５２％）を白色結晶として得た：融点３０５−３０ ７°Ｃ（５！測融点２７０°Ｃ以上、ドブソン、Ｔ、Ａ、ら、米国特許第３５０ ９１５８号（１９７０年）；ケム・アブストラ、７３巻、３８１６頁（１９７０ 年）参照）；　ＩＨＭＲ （ＣＤ３０Ｄ）δ３．３］　（ｄｄ、　ｌ）、　３．５４　（ｄｄ、　ｌ）、　 １．７８（ｄｄ、　１）、　３．８５　（ｄ、　ｌ）、　４．２５　（ｄ、　ｌ ）、　５．０１　（ｔ、　１）、　７．０７−１４６　（ｍ、　８）G　１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　６３６．５　（ｔ）、　４３．５　（ｄ）、　４８．３ 　（ｔ）、　５４．９　（ｄ）、　１２５．７．１２６．６K １２６．８．１２７．７．１２７．９．１２８．Ｌ　１２９．５．１３０．９　 （Ｃ７ｄＬ　１３２．０．１３２．１．１４０．０゜１４０．３　（ｉ−Ｃ５） 。 ５！施例２：　５−メチルＩＤＤＣの合成Ａ、Ｎ−プロパルギル−１，２−ジフ ェニルエチルアミン１．２−ジフェニルエチルアミン（９３０ｍｇ、４．２０ミ リモル）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を撹拌し、３−ブロモ−１−プロピン＜ ７００　ｍｇｓ　５．３０ミリモル）および炭酸カリウム（１，３８ｇ、１０． ０ミリモル）を添加した。混合物を１６時間還流し、次いで３−プロモー■−プ ロピン（１００ｍｇ）を添加した。混合物をさらに６時間還流し、次イテ冷却し 、ｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２００ｍ１）テ希釈し、ＣＨ，Ｃ１２で抽出した。抽出物 を乾燥しくＭｇＳ　Ｏ４）、濃縮した。残留物をフランシュクロマトグラフィー により精製した。ｌ：ｌヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ、で溶出し、最初にＮ、Ｎ−ジ− プロパルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン（２１８ｍｇ、１９％）［’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）］）、　］６．８９−６．９２（ｍ、　２）、　７．１４ −７．２６　（ｍ、　８）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６４０．５　（ｔ ）B ４０．９　（ｔ）、　６８．２　（ｄ）、　７３．４　（ｄ）、　７９．４　（ ｄ）、　１２６．１．１２７．６．１２８．１．１２８．３K １２８．８．　１２９．７．　１２９．８　（Ｑｖｄ）、　！３８．８．　１４ ０．８　（全−ｃｓ）］ヲ得、続いて、Ｎ−７’ロバルギル−１，２−ジフェニ ルエチルアミンを得た。１８０℃１０．５ｍｍで蒸留すると無色油状の純粋な化 合物（５８３ｍｇ、５９％）が得られた：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）Ｂ、５−メ チル−Ｉ　ＤＤＣ Ｎ−７’ロバルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン（１２５ｍｇ。 ０．５３０ミリモル）のクロロホルム（０，５ｍ１）溶液およびトリフルオロメ タンスルホン酸（５００ｍｇ、　３．３３ミリモル）を２５℃で４８時間撹拌し た。ＮＭＲスペクトル分析によると約４０％しか変化していないことが示された 。従って、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（５００ｍｇ）を添加した。２ ４時間後、黒色の溶液をｌＮＮａ０Ｈ（５０＋ｎｌ）とで塩基にし、Ｃ’Ｈｘ　 Ｃ１！で抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留し、無色油状の生成物、沸点 １９０−２００℃１０、Ｓ闘を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６１．８８　（ ｓ、　３）、　２．４４　（ｓ、　１）。 ３．０９　（ｄ、　ｌ）、　３．３２　（ｄｄ、　１）、　３．５９　（ｄ、　 １）、　３．６１　（ｄｄ、　１）、　４．３５　（ｄｄ、@１）。 ７．０７−７．４２　（ｍ、　８）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　＆　２２ ．６　（ｑ）、　４１．９　（ｔ）、　５５．５　（ｄ）、@５８．１ 実施例３−（＋）−１ＤＤＣの製造 Ａ、（±）−１，２−ジフェニルエチルアミンの分解Ｖ、Ｍ、ポタポフらの一般 法を採用し、以下の分解を行った（ポタポフ、Ｖ、Ｍ、ら、ジャーナル・才ブ・ オルグ・ケム、ＵＳＳＲ％　１６巻、６８３頁（１９８０年））。Ｌ−（＋）− 酒石酸（マリンクロツッ、そのまま使用）９．５０１３ｇ（６３，２ミリモル） の水４００ｍ１溶液を撹拌し、４５℃で（±）−１，２−ジフェニルエチルアミ ン（アルドリソヒ、そのまま使用）２４．７６７３ｇ（１２５，５ミリモル）を 滴加した。 即座に白色沈澱を生じた。２５℃で２．５時間撹拌した後、沈澱を収集し、不完 全な空気乾燥し、白色固形物９４ｇを生成した。この９４ｇを沸騰水３００ｍ１ に溶解し、次に熱い間に濾過し、透明な無色の溶液を得た。２０分以内にこの溶 液から結晶化が始まった。収集した結晶を不完全な空気乾燥すると、３１．６ｇ になった。続いてさらに５回、この物質を比例した量の沸騰水を用いて再結晶す ると、（＋）−Ｌ−酒石酸および（＋）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミ ンの不完全に分解したジアステレオ異性体塩の白色微小結晶９０５゜２ｍｇを得 た：融点２２２．５−２２３．５℃分解、［σ］Ｄ”−５１。 ３’　、ｃｏ、９２、Ｈ２００ナカザキら、ブチレン・オブ・ザーケミカル・ソ サエティー・オブ・ジャパン、３６巻、１６１Ｎ（１９６３年）によると以下の 物理定数が報告されている＝（−）−１（Ｒ）。 ２−ジフェニルエチルアミンの（＋）−酒石酸塩、融点２２９−２３０°Ｃ１［ ｇ］Ｄ”−−５５，３°、ｃ−０，９２、Ｈ，ｏ；　（）−１（Ｒ）。 ２−ジフェニルエチルアミン［αｌＤ”−−５１，２’　、ｃ−３，７、エタノ ール。最後の４回の再結晶の母液は一緒にした。水溶液を濃縮し、固体の水酸化 ナトリウムを添加して塩基を作り、ＣＨ，ＣＩ□３分画で抽出した。有機層を一 緒にし、乾燥しくＫ　ｘｃ　ｏ　ｉ）、減圧下溶媒を除去し、不完全に分解した （−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン２．５３９７ｇ生成した；　［ σ］Ｄ’″−−４４−０８、ｃ−３゜７、エタノール（ナガサキ１Ｍ、ら、上述 ）ｏ　Ｌ−（＋）−酒石酸（マリンクロッツ、標準品）１．８１１６ｇ（１２， １ミリモル）の水４０ｍ１溶液を撹拌し、４５°Ｃでアミン（２，５０５５ｇ、 ｌ　２−７ミリモル）を滴加した。その結果、生じた白色沈澱を、混合物を環境 温度で１２時間撹拌した後収集した。収集した固形物を沸騰水で３回再結晶する と、（＋）−Ｌ−酒石酸および（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン の白色微小結晶のジアステレオ異性体塩８１５．２ｍｇを生成した：融点２２４ −２２５°Ｃ分解、〔α］Ｄ１″−−５４．８°、ｃ−０，９２、Ｈ，Ｏ，ナガ サキら、上述。塩（８０６，６ｍｇ）をＩＮ　ＮａＯＨ５０ｍ１およびＣＨｚ　 Ｃｌｘ　２５　ｍｌに溶解した。層分離し、水層はＣＨＣＨ２Ｃ１ｘ２５で２回 抽出した。有機層を一緒にし、ＩＮ　Ｎａ○Ｈ１５ｍｌで洗浄し、乾燥しくＫ、 Ｃ０３）、減圧下溶媒を除去し、（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミ ンの無色液体４４９．１ｍｇを得た；［ａ］Ｄ’ラー−５０，１’　、ｃ−３， ７、エタノール。 Ｂ、Ｎ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン）アミノアセトアルデヒド− ジエチルアセタールの製造 スズキ、Ｔ、ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・ブチレン、３４ 巻、１９８８頁（１９８６年）の−膜性を採用して以下のアルキル化を行った。 （−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン２４９．５ｍｇ（１，３ミリモ ル）および無水炭酸カリウム（ペーカー、そのまま使用）１９３．６ｍｇ（１， ４ミリモル）の混合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ベーカー、そのまま使 用）２．５ｍｌ中撹拌し、９０℃でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール （アルドリツヒ、蒸留物、沸点８３℃／　４０ｍｍ）２８４．１ｍｇ（１４ミリ モル）の溶液を２時間で滴加した。結果的に得られた混合物を撹拌しながら加熱 した（９５−１０５℃）・１６時間後、反応混合物を１０℃まで冷却し、ＩＮ　 ＮａＯＨ５０ｍ１を加え、続いてＣＩ（２Ｃ１ｚ　２５ｍｌを加えた。層分離し 、水層をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍ＋で２回抽出した。有機層を一緒にしてＩＮ　Ｎａ ＯＨｌｏｍｌで洗浄し、乾燥しくＫ、Ｃ○、）、減圧下溶媒を留去し、褐色油状 物３４６．１ｍｇを得た。油状物はグーゲルロー装置を用いて蒸留しく１８０− １９０℃、０．０５ｍｍ／Ｈｇ）、淡黄色の油状物３１５．５ｍｇを得た。黄色 の油状物（３０４，２ｍｇ）をクロマトグラフィー（ｌｏｇ、シリカゲル）にか け、ジエチルエーテル２５ｍ１、続いて３：ｌジエチルエーテル／　Ｔ　ＨＦ　 ４０　ｍｌ、次いで２．ｌジエチルエーテル／ＴＨＦ４０ｍｌを溶出液として用 いた。 極性がほとんどない物質（ＲｒＯ，５６）を含有する分画を一緒にし、減圧下溶 媒を除去し、Ｎ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン）アミノアセトアル デヒド・ジエチルアセタールの透明な淡黄色の液体２８３．３ｍｇを生成した（ 収率７１％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ　１．０９ｔよ丸４１．１１　（ｔ 、６Ｈ，Ｊ　〜　６．９．　−ＣＨ５）、１．７６　（ｂｓ、ＩＨ。 ＮＨ）、２．５１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１２，０本とＡメ゛６．３．　−ＣＨ２ −Ｎ）、２．５７　（ｄｄ、ＩＨ，ｊ−１２，０占よダ５．０．−Ｃ）Ｉ２−Ｎ ）、２．９１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ胃１３．２ボよへ°８．５．ＣＨ２−７−巴ル ）、２．９８　（ｄｄ、ＩＨ。 Ｊ＝１３．２社つ：　５．９．　−ＣＨ２−フェニル）、３．３７ジよう、３． ４３　（ｄｔ、２Ｈ，Ｊ−９，３古吃不７．２゜−ＣＨ２−０）、　３．５３本 丸３．５７　（ｄｔ、　２日、　Ｊ−９，３社心’６．９．−ＣＨ２−０）、　 ３．８６　（ｄｄ、　ＩＨ。 Ｊ−ａ、５１５ｇ’　５．９．　−ＣＨ−Ｎ）、４．５３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ− ６，３岬Ｊ　５．０．−ＣＨ−０）、　７．１６−７．３４　（ｍ、ＩＯＨ，フ エ＝Ｕ）。 Ｃ，（＋）−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ ンゾ［ａ、ｂ］シクロへブタン（ＩＤＤＣ）の製造Ｔ、スズキらの上述の一般法 を採用し、以下の環形成を行った。 過塩素酸（７０％水溶液）６ｍｌに、２４°Ｃで撹拌しなからＮ−（１（Ｒ）、 ２−ジフェニルエチル）アミノアセトアルドヒト−ジエチルアセクール２８０ｍ ｇ（８，９ミリモル）を５分間で滴加した。添加中１：褐色油状物を分離した。 混合物を１６時間、環境温度で撹拌し、２ＮＮａＯＨ５０ｍ１上に注加し、ＣＨ ，Ｃ１，１５ｍ１で３回抽出しｌコ。有機層を一緒にしてＩＮ　ＮａＯＨ１５ｍ １で洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯ、）、減圧下溶媒を除去し、褐色油状物２２５． ４ｍｇを得Ｉこ。ＴＬＣ（ＴＨＦ）では２個のスポフトが認められ、Ｒｆ値は０ ．６７およびθ、２３であった。油状物（２２５−ｇ）はフラッジ１クロマトグ ラフイー（８ｇ１　シリカゲル）に供し、ジエチルエーテル２５ｍ１，３：１ジ エチルエーテル／ＴＨＦ　４０ｍｌ、　２　：　ｌジエチルエーテル／ＴＨＦ２ ５ｍｌ、ｌ：ｌジエチルエーテル／ＴＨＦ２５ｍｌおよびＴＨＦ２５ｍｌで溶出 した。より極性の高い物質を含有する分画（Ｒｆｏ、２２）を−緒にし、溶媒を 減圧下留去し、褐色油状物１７２．１ｍｇを得た。この油状物をクーゲルロー装 置を用いて二重蒸留（１７５−１８５℃、０．０５ｍｍ／　Ｈｇ）　Ｌ、（＋） −１ＤＤＣ１５３，４ｍｇの透明な淡黄色油状物を得、これを放置すると固化し た（融点７９−８５℃、［α］　Ｄ２　Ｓ　＝　＋１６１．５°、ｃ−１、エタ ノール）（収率７８％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ６　２．１０ （ｂｓ、ＩＨ，−Ｎ）ｌ）、３．２３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　−１７，５よよイ； ：３．２．Ｈ−１１）、３．３３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１１，１Ｑｄ４．６．　 Ｈ−１２）、３．５１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　−１７，５古・よ＜ｊ３．７．　Ｈ −１１）、３．６７　（ｄ。 （ｔ、　Ｃ−１１）、　４６．９　（ｄ、　Ｃ−５）、　５０．８　（ｔ、　Ｃ −１２）、　５５．１　（ｄ、　Ｃ−１０）、　１２５．０K １２５．６．１２６．０．１２６．８．１２６．９．１２７．３．１２８．０． １３１．５　（ｄ、　Ｃ−１，２，３，４，６，７，８，−９）、　１３５．４ ．１４０．４．１４１．６．１４３．０　（ｓ、　Ｃ−４ａ、Ｓａ、９ａ、１ｌ ａ）。 Ｄ、（＋）−１ＤＤＣのマレイン酸塩の製造（＋）−１ＤＤＣ５０，６ｍｇ（０ ，２３ミリモル）のエタノール１．０ｍｌ溶液を４３℃で撹拌し、これにマーレ イン酸（アルドリッヒ、そのまま使用）２６．４ｍｇ（０，２３ミリモル）のエ タノール０．３ｍｌ溶液を加えた。結果的に得られた溶液は約１０分以内に結晶 化を始めた。この混合物を環境温度で撹拌した。１４時間後、白色結晶を収集し 、熱エタノール０．４ｍｌから再結晶し、（＋）−ＴＤＤＣのマレイン酸塩（融 点１６８−１６８．５°Ｃ分解）３１．１ｍｇを得た。再結晶後、母液からマレ イン酸塩に続く２分画、ｌｏ、２ｍｇ（融点１６７−１６７゜５分離）および１ ３．８ｍｇ（融点１．６４−１６５．６℃分解）を単離しＩこ。 実施例４−光学活性Ｎ−メチルＩＤＤＣの製造（＋）−１ＤＤＣ（９，３ｍｇ、 ０．０４モル；　［α］Ｄ−＋　ｌ　ｌ　６．３°、エタノール、ｃ−１）のア セトニトリル（０，４ｍ１）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０，６１ミ リモル）溶液を２５°Ｃで撹拌し、ソディウム・シアノポロハイドライド（５， １ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、氷酢 酸１滴加えて−ｐＨを７に下げた（湿潤ｐＨ紙で検査した）。混合物を２０時間 撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）およ びエーテル（４ｍｌ）で処理した。層分離し、水層をエーテルで抽出した。有機 層を一緒にして乾燥（Ｋ、Ｃ○、）、濾過し、蒸発させて、透明の油状物（ｌ１ ｍｇ）を得、これを予備のシリカゲルのＴＬＣで精製した。エタノールで溶出す ると、２本の帯が現れ、Ｒｆ−０，４１および０．８３であった。０．４１の帯 をとり、アセトンで抽出した。 溶液を乾燥しくＫ　ＩＣＯｓ）、蒸発させて光学活性Ｎ−メチルＩ　ＤＤＣ（１ ０，６ｍｇ、　８４％）の灰色がかった白色の油状物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ 　Ｃｌ３） ６２．５０　（ｓ、　３．　Ｎ−Ｍｅ）、　２．９２　（ｄｄ、　１゜Ｊ−１０ ，５ａｎｄ　４．８．　Ｈ−１２）、　３．００　（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ−１７， ７ａｎｄ　３．３．　Ｈ−１１）、　３．５８　（рпB １、ＪＪｏ、５　ａｎｄ　１．１．　）ｌ−１２）、３．６２　（ｄｄ、１．　 Ｊ−１７，７ａｎｄ　３．９．　Ｈ−１１ン、３．８３（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ−４ ，７ａｎｄ　１．１．　Ｈ−５）、　３．９４　（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ−３，９ａ ｎｄ　３．０．　Ｈ−１０）、１３b ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６　３８．６１　（ｔ）、４５．２　（ｑ）、４７．０ 　（ｄ）、５’Ｊ、８　（ｔ）、６２−７　（ｄ）。 １２５．１．１２５．９．１２６．０．１２６．７．１２７．３．１２７．８． １３１．３　（ａｌｌ　ｄ）、　１３５．２．１３８．６゜１４１．４．１４２ ．５　（ａｌｌ　ｓ）。 実施例５−ＩＤＤＣ光学異性体のＰＣＰ受容体結合特性本発明の種々化合物の、 ３Ｈ−５−メチル−１０，１１−ジヒードロー５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｂ］ノクロ へブテン−５，ｌＯ−イミン（’Ｈ−ＭＫ−８０１）に対するＰＣＰ受容受容体 持合特性定した。結果は以下の表１に示す。 表１ ＩＣｓｏ［±ｓｅｍ（ｎ）］ ”Ｈ−ＭＫ　８０１ 化合物　（ナノモル濃度） （±）−ＩＤＤＣ４１±６（５） （＋）−Ｉ　ＤＤＣ４Ｑ±５（４） （＋）Ｎ−メチル〜Ｉ　ＤＤＣ６５±９（３）（±）５−メチル−Ｉ　ＤＤＣｌ 　２５（１）実施例６．電気生理学的検定 （＋）−１ＤＤＣが、細胞培養中維持されるラット海鳥神経におけるＮＭＤＡ誘 起（＋グリシン）反応を使用回数に依存して妨害する能力を試験した。この化合 物は、ＭＫ−８０１が呈する使用回数依存的妨害作用と極めてよく似た結果を呈 した。 海鳥神経は、ｌ−３日齢新生ラット（ロング−エバンス）の海馬のＣＡ１部位か ら得た。組織の小塊（１ｍｍ’未満）をパパイン（２０単位／ｍｌ、ウォーンン グトンークーバ：）中３０分間恒温培養した。組織は２　、５　ｍｇ／ｍｌウシ 血清アルブミンおよび２．５ｍｇ／ｍｌトリプシン阻害剤（シグマ）を含有する 完全成長培地（アールのＭＥＭ、２０ｍＭグルコース、５０単位／ｍｌペニシリ ン／ストレプトマイシン、５％加熱して不活化したウシ胎児血清、コラポラテイ ブ・リサーチのセリューム・エクステングー）中、火で滑らかにした（ｆｉｒｅ −ｐｏｌｉｓｈｅｄ）パスツールピペットで細かく砕いて単一細胞の懸濁液にし た。細胞をガラスのカバースリップ（ｃｏｖｅｒｓｌｉｐｓ）上に置き、コラー ゲン／ポリ−Ｄ−リジンで被覆した。３日毎に培地の半量を置き換えて、培養物 に栄養補給した。細胞を置いた後、最初の１週間の１または２日間、培養物にア ラビノシルサイトシン（５Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍ）を加え、非神経性細胞の増殖を抑 制した。 培養物中ｉ３週間成長した神経から採った、パッチ・クランプ記録の全形細胞法 ［ハミル、Ｏ，Ｄ、、マーティー、Ａ１、ネアー、Ｅ。 、サックマン、Ｂ、およびシグウォース、Ｆ、Ｊ、、フユーガーズ・アーチ７． ３９１巻、８５−１００頁（１９８１年）〕を用いて全ての電気生理学的実験を 行った。作用薬および作用薬／拮抗薬を組み合わせたものをＵ管器具（フェンウ ィックら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー、３３１巻、５７７−５９７頁（ １９８２年））により全形細胞実験の神経に供給した。外部溶液はＮａＣ１１４ ０、ＫＣｌ３．５、ＣａＣｌ、　ｌ　、グルコース５、ピクロトキシニン０．０ ２、テトロドトキシン（ＴＴＸ）５Ｘ　Ｉ　Ｏ−’およびＮ−２−ヒドロキシエ チルベビラジンーＮ’−ｘタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｌ　Ｏ（ｍＭ）を含有 した。この溶液のｐＨをＮａＯＨて７．４に調整した。内部（パンチ電極）溶液 は、メタンスルホン酸センウム！　２０、ＣｓＣ１１Ｏ、エチレングリコール− ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧ ＴＡ）１０、ＨＥＰＥＳ　１０（ｐＨＩｔｃｓＯＨで７．０に調整ＸｍＭ）を含 有した。膜電流は４００ヘルツ（−３デンペル；　８極ベツセル）で濾過しくｆ ｉｌｔｅｒｅｄ）、後者の分析用に磁気テープに記録した。実験は室温で行った （２０−２５°Ｃ）。［化学物質の入手先：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート、 ケンブリッジ・リサーチ・バイオケミカルズ：ビロトキ／ニン、シグマ・ケミカ ル・カンパニー；記録用溶液（ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）の塩 、アルドリッヒ（ゴールド・ラベル）またはアルファ（プラトロニツタ）。［３ Ｈ］カイネートおよび［３Ｈ］ＣＰＰおよび［’Ｈ］ＡＭＰＡはデュポン／ＮＥ Ｎ（ボストン、マサチューセッツ州）より購入。］ｌμＭグリシン存在下、５０ μＭ　ＮＭＤＡを３秒間適用すると、その結果、保持電位−６０ｍＶで１００− １０００ｐＡの内側方向の全形細胞電流が流れた。繰り返し同じ細胞に適用（３ ０秒毎）すると、少なくとも３０分間５％未満しか変化しない電流を生じた。Ｍ Ｋ−８０１（１０μＭ）をＮＭＤＡと一緒に適用した場合、内側方向の電流は、 連続的に適用すると徐々に小さくなった。この阻害から回復するためにはＮＭＤ Ａ単独で繰り返し適用する必要があり、陽電圧で膜電位を保持することにより回 復が促進された。 ＭＫ−８０１と全く同じように、（＋）Ｎ−メチルＩＤＤＣ（１０μＭ）は、使 用回数依存的に、および電圧依存的にＮＭＤＡ電流を阻害した。連続的に適用す ると、発生する電流は徐々に小さく１った。（＋）Ｎ−メチルＩ　ＤＤＣによる 阻害は、ＮＭＤＡを長時間または繰り返し適用した時のみ逆転しｌ；。（＋）Ｎ −メチルＩＤＤＣによる妨害からの回復速度は、ＭＫ−８０１に引き起こされる 反応の回復速度よりもいく分速かった。この所見は（＋）−Ｎ−メチルＩＤＤＣ のＰＣＰ受容体に対する親和性はＭＫ−８０１よりも低いという所見に合致する 。 実施例フ インビトロ神経傷害活性検定 ヒュットナーおよびバウフマンの方法の修飾法を用いて、分離ラット海馬培養物 を製造した［ヒュットナー、Ｊ、Ｅ、およびバウノ１ム、Ｒ，Ｗ、、「ジャーナ ル・オブ・ニューロサイエンス」、６．３０４４−３０６０（１９８６）］。抱 抱水フロラ−で麻酔した出生後１−３日のラット（スプラーグ〜ドーリ−）から 皮質を除去し、海馬を切開し、１ミリモルのキヌレン酸および１０ミリモルのＭ ｇ５Ｏａを補ったＣ１−不含有解離培地に入れた（チョイ、Ｄ、Ｗ、、ｒジャー ナル・オブ・ニューロサイエンス」、７．３６９−３７９（１９８７））。海馬 を解離培地中で洗浄し、次いでＩＱ単位／ｍｌのパパイン（ワーシントン）を含 む解離培地中３７℃で２×２０分間インキュベーションした。酵素処理後、組織 を３７°Ｃで３回５分間１０ｍｇ／ｍｌのトリプンン阻害剤（シグマ・タイプＩ ＋−０）とインキュベーションした。 生長培地中での暦砕により細胞を解離させ、メカ不・ノクスＢＢ形３１（ＷＰＩ 、ニューヘイパン、コネチカット）を用いて約０−６４ｃｍ”総面積の標識した ２６Ｘ２６格子により打印し、ポリーＤ−リジンおよびラミニン（コラポラテイ ブ・リサーチ）で被ダした３５ｍｍブリマリア（メチルコン）皿の中央へ細胞懸 濁液の０−１５ｍ１小滴として置いた。細胞密度は、１１当たり２．５ないし４ ．０Ｘ１０’細胞であった。生長培地は、５％胎児牛血清（ＣＣＬ）、５％限定 補充牛血清（ハイクローン）、５０ミリモルのグルコース、５０単位／ｍ１のペ ニシリン／ストレプトマイシンおよびＭＩＴ○＋血清エキステンダー（コラポラ ティブ・リサーチ）を補ったイーグルス最少必須培地（ＭＥＭ、アール塩類）で あった。細胞を湿った４、５％Ｃ○、雰囲気中３７℃で維持した。細胞を１２− １４時間放置してプレート表面に結合させ、次いで１．５ｍｌの生長培舞を各皿 に加え、１ｍｌを除去し、さらにｌ＋１の新鮮な培地と置き換えた。この方法で 細胞屑および非結合細胞の大部分が除去された。細胞結合および増殖領域は、処 理した中央領域を越えて顕著に伸展することはなかっｔ：。培養中２−４日１５ マイクロモルのシトシン・アラヒ゛ノシドに２−３日暴露することにより、非神 経細胞の***を止めた。 細胞を、生長培地と類似してはいるが胎児牛血清を含まない培地中で維持した。 培地を週毎のスケジュールで変え、３分の２容量を新鮮な培地と置き換えた。培 地中に存在する唯一のグルタメートは、１２マイクロモルの最終濃度を与える牛 血溝中に含まれるものであっＩこ。 処理前、姉妹培養物を位相差顕微鏡下で調べることにより、培養物が似た密度を 有することを確実にした。グルタメートに対する暴露は、チョイ、Ｄ、Ｗ、、マ ウリッチーゲッデ、Ａ、Ｒ，およびビリニゲスタイン、Ａ、Ｒ，、ｒジャーナル ・オブ・ニューロサイエンス」、７．２５７−２６８（１９８７）で報告された ものと類似したＨＥＰＥＳ緩衝［対照塩溶液Ｊ（Ｃ５Ｓ）中３２−３４℃で行な われたが、トリス−ＨＣｌの代わりに１０ミリモルのＨＥＰＥＳを用い、３４℃ でｐＨ７，４に緩衝させた。培養物をＣ８Ｓで２回洗浄し、次いで１マイクロモ ルのグリシンおよび試験化合物を含む（対照は１マイクロモルのグリシンのみを 含んでいた）Ｃ３Ｓ中で５分間インキュベーションした。グリシンは、ＮＭＤＡ 部位でのグルタメートの効果を強化することが示されたため［ジョンソン、Ｊ、 Ｗ、およびアッシャ−１Ｐ０、「ネイチャー」、３２５．５２９−５３０（１９ ８７）］そこに含まれた。試験薬剤とのプレインキュベージシンにより、神経保 護活性は高められる（フインクベイナー、Ｓ、Ｃ，等、「プロシーデインダス・ オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイ テッド・ステーク・オブ・アメリカＪ、８５：４０７１−４０７４（１９８８） ）。１マイクロモルのグリシンと薬剤および既知濃度のグルタメート（０−１０ ００マイクロモル）を含むＣ８Ｓをトリプル交換により加え、培養物を５分間イ ンキュベーションした。培養物を４回ＣＳＳ、次いで一夜インキュペーターに置 かれる前に培地により洗浄した。−培養物を翌日インキュベーターから除去し、 Ｃ５Ｓで２回洗浄し、０．４％トリパンブルーという死細胞および死にかけの細 胞にのみ吸収される染料で５分間処理した。培養物を３回洗浄し、位相差顕微鏡 を用いて格子領域で生存している細胞を数えた。最高細胞数のパーセンテージと して細胞生存率を正規化し、結果をグルタメート濃度に対してプロットした。グ ルタメートに暴露しなかった培養物の場合、一般に格子領域で生存している細胞 数は４５００ないし５５００であった。 （±）−ＩＤＤＣを、ある範囲のグルタメート濃度に対するその神経保護特性に ついて試験した。図１は、様々な濃度のグルタメートで処理したラット海馬細胞 に対する（±）−ＩＤＤＣ，（＋）−１ＤＤＣｌＮ−メチルＩＤＤＣおよび対照 試料のインビトロ神経保護効果を示すグラフである。図１で示されている通り、 ５マイクロモルの（±）ｉＤＤＣ，５マイクロモルの（＋）−１ＤＤＣおよび１ ０１４７０モルのＮ−メチルＩＤＤＣにより試験された培養物は、１値と比べて 高い細胞生存率を呈した。 実施例８ インビボ神経傷害活性検定 脳ＮＭＤＡ注射の前ではなく１５分後という試験化合物の腹腔内注射のプロトコ ールを１つ改変して、マクドナルド、１．Ｗ、等（前出）の実験モデルを使用し た。図２に示されている通り、（＋）−１ＤＤＣは、体重１ｋｇ当たり約０．３ ０〜６０マイクロモルの範囲の用量で、ＮＭＤＡ注射により誘発される病変に対 して防御することが見出された。 ＩＤＤＣのインビトロおよびインビボ神経保護特性に関するこれらの観察は、脳 におけるＰＣＰ結合部位に対するその親和力および上記ＮＭＤＡの阻害と一致し ている。 以上、この発明について充分に記載したが、当業界の熟練者にとって、発明の範 囲またはその実施態様に影響することなく条件、製剤および他のパラメーターの 広範かつ均等範囲内で同じことが遂行され得ることは自明の理である 細胞生存率　％ 国際調査報告 保護率　％ [-butyl, l-butyl, pentyl and hexyl groups. Typical C, -C. Anru groups include acetinopropanoyl, butanoyl, S-butanoyl, pentanoyl, and hexanoyl groups. Typical aryl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl and anthracyl. There is a ru group. Typical C, -C. Alcoquine carbonyl groups include methoxy, ethoxy, propano There are carbonyls substituted by xy, ]-propanoxy, n-butanoxy, t-1tanoxy, i-butanoxy, pentanoxy and hexanoxy groups. Typical aralkyl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl and anthrax. There are C+ Cm alkyl groups listed above which are substituted by syl groups. Typical Cx -Cs alkenyl groups include vinyl, alino-12-butenyl, 2-pen There are tenyl and 2-hexenyl groups. Typical C! -Ca alkynyl groups include acetinyl and propargyl groups. Typical halo groups include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Typical aroyl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl, and carbonyl substituted with an aralkyl group. Typical aralkyl groups include carboxyl groups substituted with the aralkyl groups listed above. There is Nil. Typical aralkoxy groups include phenyl, naphthyl, phenantyl and anthra There are C, -C, alkoxy groups listed above substituted by nor groups. Typical substituted aryl groups include halo, hydroxy, amino, etc. There are aryl groups listed below. Typical heteroaryl groups I include furyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrrolyl, There are lysyl, pyrimidinyl, pyridinyl and oxacylyl groups. Typical substituted heteroaryl groups include those substituted with halo, cl-c, alkyl, etc. There are heteroaryl groups listed above. Typical C, -C, heterocycloalkyl groups include tetrahydroalanine, tetra There are hydropyranyl, piperidinyl and pyrrolidinyl groups. Referring to formula (XVI), the most preferred compound in which X5YSR and R1 are hydrogen (n is 0) is 10.5-(imi/meta/)-1o,l l- having formula (XVIII) below. DiII: FO-5H-dibenzo[a,d]cyclohe ptene (rDDC). Referring to formula (XVI), a second preferred compound in which XSY and R are hydrogen (n-0) and R1 is CH, is a 5-methyl-10,5-( iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] synchrohetene (5-methyl-IDDC). Referring to formula (XVI), a third preferred compound in which X, Y and R1 are hydrogen (n=o) and R is CHl is N-methyl-1o,5 having formula (XX) -(Iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a, dJ>Cloheptene (N-methyl-JDDC). Referring to formula (XVI), a fourth preferred compound in which X and Y are hydrogen and R8 and R1 are CH2 is a 5-methyl-N-methyl-10,5 compound having the following formula (XXI) -(Iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene (5-methyl-N-methyl-I DDC). The compounds of the present invention have high binding activity for PCP receptors in mammalian nerve cells. exhibit gender. Compounds having particularly high binding activity include those represented by the above formula (XVI I 1) - (XXI). Furthermore, this invention provides glutamic acid that interacts with NMDA receptors of neurons. A method for ameliorating neurotoxic effects induced by neurotoxic effects, the method comprising: administering NMDA levels to an animal, such as a human, exhibiting signs of or susceptible to the neurotoxic effects described above; The present invention relates to a method comprising administering a compound of the invention having high affinity for PCP receptors on neuronal cells in an amount effective to block the ion channels of the Sezter-ion channel complex. Their neurotoxic effects can be induced by ischemic brain injury, which induces excessive release of endogenous glutamate. The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered prophylactically, for example, before a surgical procedure or other procedure that may be expected to induce decreased blood flow to the brain or spinal cord, thereby preventing or preventing neurolysis. also get improvements. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be used, for example, in the head or spinal cord. When administered after a wound, it can prevent or ameliorate neurodegeneration that may result therefrom. Ru. Some diseases of the nervous system can be induced by overactivation of NMDA receptors. Accompanied by temporal decomposition. Therefore, drugs that block the response to NMDA receptor activation may be useful in the treatment of neurological diseases and those caused by hypoxia or hypoglycemia. or to prevent nerve cell death that occurs after cerebral ischemia, which occurs during stroke, trauma, and heart attack. It has therapeutic uses in Antagonists of the NMDA receiver response may also be used to treat Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Down's syndrome. It is useful in the treatment of diseases such as syndrome. The present invention also provides animals with high affinity for PCP receptors on nerve cells. NMDA receptor ion channel-related neurotoxic activity comprising administering a compound of formula (XVI) in an amount effective to inhibit the neurotoxic activity. It is something that A person of ordinary skill in the art would know that (a) tritiated chenylcyclohexyl pipette By competitive substitution of lysine (["H]TCP, see Bignon et al., Brain Research, 280:194-197 (1983); Contreras et al., Neurosci, Lett., 67:101-106 (1986)). (b) assess the ability of a compound to block the passage of ions through an ion channel by measuring the binding affinity for PCP receptors (Hüttner et al. and Bean, Brondeindustry of the National Academy of Sciences of the United Seventh Stake of America, 85:1307-1311 ('1988)), (c) an in vitro cytotoxic activity assay that measures the ability of a compound to inhibit neuronal cell death due to exposure to glutamate; and/or (d) measurement of in vivo neuroprotective capacity using an animal model to determine whether the NMDA receptor by formula (XVI) as a non-competitive blocker of agonists. The activity of a particular compound represented by the formula can be easily determined. Evaluation of the binding activity of organic compounds with respect to PCP receptors is performed using a radioligand binding assay. To determine the ability of the compound to displace tritiated TCP and tritiated MK-801, which are used to label PCP receptors. test compounds. When competitive displacement binding data are evaluated, preferred compounds are compounds that exhibit high affinity (i.e., low IC, values) for the PCP receptor. It is a compound. Under binding activity tests, at most about 1000 nanomoles, preferably at most about 500 nanomoles. Nomol ICs. Values indicate high binding affinity. In this application, the term "high affinity" refers to an IC of at most about 1000 nanomoles. means a compound exhibiting a value shall be In electrophysiological tests, compounds show that they exhibit NMDA receptor channels. The ion channel complexes are evaluated for their ability to block Ca''+ and Na+ ion flow into neurons by blocking ion channels. Channels are opened by activating NMDA receptors. ion flow It is determined by measuring the passage of current, i.e., the usage-dependent decrease in current is due to blockage of the ion channel by binding of the ligand at a site within the channel. to indicate a decision. Dosage-dependent blockade occurs when more NMDA receptor-channel complexes are grouped together. Activation by tamate means that blockade of the channel by non-competitive blockers becomes more effective. In cytotoxicity assays, cultures expressing EAA receptors inhibit mammalian neuronal cells. In vitro exposure to lutamate and the specified test compound. cell survival parameters -centage demonstrates the compound's ability to protect against glutamate-induced neuronal cell death. For in vivo neurotoxicity activity studies, MacDonald, D. W., et al. , J.M., ed., pp. 697-707 (1988), NPP Books, Ann Arbor, Michigan) may be used. In this model - NMDA injection into the cerebral hemispheres induces lesions similar to those caused by hypoxia-ischemia. injury is induced. The ability of compounds to limit NMDA-induced lesions is due to their It is a measure of protective properties. Because compounds can be administered intraperitoneally, this model can also provide information regarding the ability of compounds to cross the blood-brain barrier. Generally, compounds having formula (XVI) are prepared according to the formula below, for example by heating a diaryl derivative having formula (XXII) with bromoacetaldehyde diethyl acetal in a polar aprotic solvent. can be used for this purpose The polar aprotic solvent used includes N. These include N-dimethylformamide (DMF) and dimethyl sulfoxide (DMSO). The temperature of the reaction mixture may range from 70°C to 120°C. The product of formula (XXII) is then dissolved in an acid such as trifluoromethanesulfonic acid or 70% persalt in a solvent such as chloroform or dichloromethane at ambient temperature. Treatment with basic acid provides a compound having formula (XXIV). Next, this compound Derivatization of the nitrogen atom in a compound with a suitable electrophile can produce a compound represented by formula (XV l ). For example, the N-methyl derivative is Aldehydes and hydrogenations can be prepared by reaction of (XXIV) with sodium boronate. Alternatively, the nitrogen of formula (XXn) can be substituted with an alkyl halide, an alkanoyl halide, or other suitable electrophiles. When X and Y are not hydrogen, products of formula (XVI) are prepared by electrophilic substitution on the phenyl ring(s) according to methods known to those skilled in the art. can be prepared by selecting an appropriately substituted diaryl derivative (XXII) which can be prepared by When Z is a carbon atom with a hydroxy or alkoxy substituent, the compounds may be prepared according to U.S. Pat. shall be. Reaction Scheme I The 5-substituted derivative of formula (XVI) can be obtained by alcoholizing the diaryl derivative (XXII) in an alcoholic medium containing a base, e.g. potassium carbonate, according to Reaction Scheme 11 below. It can be prepared by treatment with a quinyl derivative (XXV), for example 3-bromo-1-propyne, to give a substituted N-propargyl-1,2-diarylethylamine (XXVI). When Z is a carbon atom with a hydroxy group, the hydroxy group is may be protected by suitable hydroxy protecting groups such as benzyl. Treatment of (XXVI) with an acid such as trifluoromethanesulfonic acid provides a compound having the formula (XXVI + ). This product can be further derivatized at the nitrogen or hydroxy groups (if Z is substituted by alkoxy or acyloxy) by appropriate electrophile treatment, as discussed above. Reaction formula I+ α95C1-1 Optical isomers of the compound having formula (XVI) are also included within the scope of the present invention. Optical isomers can be obtained, for example, by the formation of salts of amine groups of formula (XVI) with optically active acids. can be separated by classical partitioning techniques. A particularly preferred acid for this purpose is (+)-di-p-toluoyl-D-tartrate Pan, 36:316 (1963)). (R X-)-1,2-diphenyle. The resulting diastereomeric salts can be processed by crystallization, chromatography, or by utilizing the difference in solubility between the two diastereomeric salts. It can be separated by The free base is then dissolved in a base, e.g. aqueous ammonia. and extraction with an organic solvent. Alternatively, optical isomers may be prepared by resolution of the diaryl derivative (XXII). For example, 1,2-diphenylethylamine can be resolved by the preparation of the corresponding diastereomeric salts with optically active acids. A particularly preferred acid for this purpose is L-(+)-tartaric acid. Diastereomeric salts are crystallized and then as described above. The free base can be isolated by isolation. The optically active 1,2-diphenyl ethylamine is then subjected to the reaction sequence shown in Scheme I or 11 to obtain an optically active product having formula (XVI). The above synthesis was easily adapted to determine the absolute configuration of (+)-1DDC as follows. ( -)-1,2-diphenylethylamine was previously shown to have the R-absolute configuration (M., Nakazaki et al., Bulletin of the Chemistry). Jean's Chorea, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Down Syndrome During the synthesis of (+)-1DDC from tylamine in the group treatment method, the R-configuration is retained and it becomes C-10 in the 1DDC molecule. Therefore, the absolute configuration of (+)-I DDC is R at C-10. The absolute configuration of C-5 in (+)-IDDC must be S because of the geometrical pressure imposed on the molecule by the bicyclic ring structure. Therefore, the full name for (+)~I DDC is (+)-10(R),5(S)-(iminomethano)-10,It-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene. Also included within the scope of this invention are non-toxic pharmaceutically acceptable salts of compounds having formula (XVI). Acid addition salts are prepared by adding a solution of a compound having formula (XVI) to a pharmaceutically acceptable non-toxic acid such as hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, oxalic acid, etc. It is formed by mixing with a solution of Treatment of neuronal cell loss in ischemia, brain J9 and spinal cord trauma, hypoxia and hypoglycemia. For the treatment or prevention of Alzheimer's disease, hunting, the pharmaceutical compositions of the present invention contain a compound of formula (XVI) at a unit dose level of about 0.01 to about 500 mg/kg body weight in 101-4 doses. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Functional changes in disease are associated with NMDA receptor-ion channels. When used in a method of treating a disease involving nerve-related nerve damage, it has the formula (XVI) The compound may be administered at a focal dose level of about 0.01 to about 500 mg/kg body weight, or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof, by the 4-ingestion regimen. Of course, the exact treatment level will vary depending on the medical history of the animal being treated, e.g. It is understood that Precise treatment levels can be determined by one skilled in the art without undue experimentation. Pharmaceutical compositions of the invention may be administered to animals that may experience the beneficial effects of the compounds of the invention. The most important of these animals are humans, but this invention is not limited thereto. There is no intention to do so. Pharmaceutical compositions of the invention may be administered by any means that achieve their intended purpose. For example, administration may be by parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal or buccal routes. Alternatively, or simultaneously, administration can be by oral route. The dose administered will vary depending on the age, health and weight of the recipient, the type of concurrent treatment (if any), the frequency of treatment and the nature of the desired effect. Become. In addition to the pharmacologically active compound, the new pharmaceutical formulation contains suitable pharmaceutically acceptable excipients and auxiliary substances that facilitate the processing of the active compound into pharmaceutically usable formulations. may include a carrier. Preferably, formulations, in particular formulations which can be administered orally and used for preferred types of administration, such as tablets, dragees and capsules, and formulations which can be administered rectally, such as depressants, as well as solutions suitable for injection or oral administration, are preferably used. It is present along with excipients in a concentration of about 0.01 to 99 percent. The pharmaceutical preparations of the invention are manufactured by methods known per se, such as conventional mixing, granulation, dragee formulation, dissolution or lyophilization methods. That is, oral pharmaceutical formulations are prepared by combining the active compound with solid excipients and optionally grinding the resulting mixture to produce the desired or, if necessary, after adding suitable auxiliary substances, process the granule mixture to form tablets or or by obtaining dragee cores. Suitable excipients are in particular fillers, such as sugars such as lactose or sucrose, mannitol. or sorbitol, cellulose preparations and/or calcium phosphate, e.g. For example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate and binders such as starch paste. Starch, such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth colum, and methylcellulose-sululose are polyvinylpyrrolidone. If desired, disintegrants can be added, such as the starches mentioned above and carboxymethyl-starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or its salts, such as sodium alginate. Auxiliary substances include, in particular, flow regulators and lubricants, such as alcoholic acid, talc, stearic acid or the like. salts such as magnesium stearate or calcium stearate, and/or polyethylene glycol. Dragee cores may, if desired, be provided with suitable coatings that are resistant to gastric juices. For this purpose, a concentrated sugar solution is used. They can optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable Suitable organic solvents may include solvent mixtures. In order to produce coatings that are resistant to gastric juices, suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate, can be used. or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate solutions are used. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings, for example for identification or characterizing combinations of active compound doses. Other pharmaceutical preparations that can be used orally include gelatinized bush-fit capsules. gelatin and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. There is a sealed soft capsule. Bouquet-fit capsules may contain fillers such as lactose, binders such as starch, and/or lubricants such as talc or starch. Active compound in granular form which can be mixed with magnesium phosphate and optionally stabilizers May contain things. In soft capsules, the active compounds are preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils or liquid paraffin. Additionally, stabilizers are added. It can be done. Possible pharmaceutical formulations that can be used for rectal administration include, for example, depressants consisting of a combination of one or more active compounds and a dosage agent. Suitable stopper bases are, for example, natural or synthetic triglycerides or paraffinic carbons. It is hydrogen chloride. In addition, gelatin rectal capsules consisting of a combination of active compound and base It is also possible to use pushels. Possible base materials include, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons. Preparations suitable for parenteral administration include water-soluble forms of the active compound, such as water-soluble salts. There is a solution. Additionally, suspensions of the active compounds may be administered as appropriate oily injection suspensions. It can be done. Suitable lipophilic solvents or excipients include fatty oils such as sesame oil or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as carboxymethyl Includes cellulose, sorbitol and/or dextran. Optionally, the suspension may also contain stabilizers. Hereinafter, the method and composition of the present invention will be explained with reference to Examples, but there are no limitations. It's not. Other suitable modifications and adaptations to the wide variety of conditions and parameters commonly encountered in clinical treatment will be apparent to those skilled in the art and are within the spirit and scope of the invention. Included within. Examples Example 1: Synthesis of IDDC Synthesis of A,N-(2,2-jethoxyethyl)-diphenylethylamine N-(2,2-jethoxyethyl)-diphenylethylamine was manufactured by Takayama, H3, Chemistry. It was manufactured according to Letters, p. 865 (1978). 1.2-diphenylethylamine (3,94 g, 20°0 mmol, Aldrich Co. A solution of N,N-dimethylformamide (DMFXI Oml) was stirred and bromoacetate was distilled at 80-90°C for 1 hour. Aldehyde-diethyl acetal (4.50 g, 22.5 mmol, Aldrich) After 1 hour, potassium carbonate (2.76 g, 20.0 mmol) was added. After 13 hours, the brown mixture was cooled to 25° C., then the mixture was diluted with IN NaOH (200 ml), extracted twice with CH2Cl2 (total volume 100 ml) and dried (MgSO+). The solvent was evaporated and the residue was distilled to N-(2,2-jethoxyethyl)-diphenyl. Nylethylamine (5,29 g, 84%) was obtained: boiling point 150-160 °C/0.50 mm; 'HNMR (CD CIs), 51.10 (t, 3), 1.12 (t, 3), ], 7° (bs・ ]n・2.50 (dd, I ), 2.58 (dd, ]) 2.91 (dd, l), 2.98 (dd, ] ), 3.39B, IDDC Synthesis of the acetal obtained above (2.16 g, 6.90 mmol) in eD”x (5 m+) was stirred and prepared at 25° C. mmol, aldrich Corporation) was liquidated. NMR spectroscopy showed that the reaction was complete after 54 hours. The black solution was diluted with water (50ml), made base with IN NaOH (200ml) and extracted with CH, CI. The extract was concentrated to dryness and the residue was purified by flash chromatography on silica gel. lO・1 Ether: From the solution eluted with THF, a small amount of 1,2-diphenylethyl ether A colorless fraction was obtained, but this fraction was heated at 170'C! / 0. Distillation at 5 mm gave an oil (1.15 g, 75%) which solidified on standing: mp 79-81'C (literature mp) 74-78°C; Dobson, T.A., Chem Abstractra. Volume 73, page 3816 (1970), US Patent No. 3509 No. 158 (1970): Literature melting point 79°C, Takai, H0 et al., Chemical and Pharmaceutical Pretin, Vol. 34, page 901 (1986); 'HNMR (CDC11) 5 2.18 (bs, 1.NH), 3.23 (dd, ], ]J-17.5 Boyo ℃ζ3.2.H-11). MS m/e 22 1 (40, M”), 220 (35), 192 (100), +91 (47). Hydrogen chloride gas was added to the product (700 mg) in ether (10 ml) and methanol. (10 ml) solution at 25-30° C. until no further precipitate formed. The solvent was removed and the residue was dissolved in hot ethanol and then allowed to cool to give ID DC hydrochloride (429 mg, 52%) as white crystals: mp 305-30 7°C (5! measured mp 270). °C or higher, see Dobson, T. A., et al., U.S. Pat. No. 350 9158 (1970); Chem Abstractra, Vol. 73, p. 3816 (1970)); IHMR (CD30D) δ3.3] (dd, l), 3.54 (dd, l), 1.78 (dd, 1), 3.85 (d, l), 4.25 (d, l), 5.01 (t, 1), 7. 07-146 (m, 8)G 13C NMR (CD30D) 636.5 (t), 43.5 (d), 48.3 (t), 54.9 (d), 125.7.126.6K 126 .8.127.7.127.9.128. L 129.5.130.9 (C7dL 132.0.132.1.140.0°140.3 (i-C5) .5! Example 2: Synthesis of 5-methyl IDDC A, N-propargyl-1 ,2-Jif phenylethylamine 1,2-diphenylethylamine (930mg, 4.20mg) 3-bromo-1-propyne <700 mgs (5.30 mmol) and potassium carbonate (1.38 g, 10.0 mmol) were added. The mixture was refluxed for 16 hours, then the 3-promope Lopine (100 mg) was added. The mixture was refluxed for a further 6 hours, then cooled, diluted with 1N NaOH (200ml) and extracted with CH,C12. The extract was dried (MgSO4) and concentrated. The residue was purified by Franch chromatography. Elute with l:l hexane-CH2Cl, first N,N-di-propargyl-1,2-diphenylethylamine (218 mg, 19%) ['H NMR(CDCl2)]), ]6.89-6. 92 (m, 2), 7.14 -7.26 (m, 8); 13CNMR (CDC13) 640.5 (t)B 40.9 (t), 68.2 (d), 73.4 (d ), 79.4 (d), 126.1.127.6.128.1.128.3K 128.8.129.7.129.8 (Qvd), ! 38.8.14 0.8 (total-cs)] was obtained, followed by N-7' lovargyl-1,2-diphenyl Ruethylamine was obtained. When distilled at 180℃ and 10.5mm, it becomes a pure colorless oil. The compound (583 mg, 59%) was obtained: 'HNMR (CDCh) B, 5-methane Chil-I DDC N-7'Lovargyl-1,2-diphenylethylamine (125 mg. 0.530 mmol) in chloroform (0.5 ml) and trifluoromethane Tansulfonic acid (500 mg, 3.33 mmol) was stirred at 25°C for 48 hours. Ta. NMR spectral analysis showed only about 40% change. Therefore, additional trifluoromethanesulfonic acid (500 mg) was added. After 24 hours, the black solution was made basic with 1NNa0H (50+nl) and C'Hx C1! Extracted with. The solvent was evaporated and the residue was distilled to give a colorless oily product, boiling point 190-200°C, 10°C. 'HNMR (CDC1,) 61.88 (s, 3), 2.44 (s, 1). 3.09 (d, l), 3.32 (dd, 1), 3.59 (d, 1), 3.61 (dd, 1), 4.35 (dd, @1). 7.07-7.42 (m, 8); 13CNMR (CDC13) & 22. 6 (q), 41.9 (t), 55.5 (d), @58.1 Example 3 - Production of (+)-1DDC A, Decomposition of (±)-1,2-diphenylethylamine V, The following decomposition was carried out by adopting the general method of M. Potapov et al. (Potapov, V. M. et al., Journal of Human Resources, Vol. 16, p. 683 (1980)). A solution of 9.5013 g (63.2 mmol) of L-(+)-tartaric acid (Marinkurotsu, used as is) in 400 ml of water was stirred, and (±)-1,2-diphenylethylamine was stirred at 45°C. 24.7673 g (125.5 mmol) of Aldrisohy, used as received, were added dropwise. A white precipitate formed immediately. After stirring for 2.5 h at 25 °C, the precipitate was collected and Total air drying yielded 94 g of white solid. 94 g of this was dissolved in 300 ml of boiling water and then filtered while hot to obtain a clear colorless solution. This solution will dissolve within 20 minutes. Crystallization started from the liquid. The collected crystals were partially air-dried to 31.6 g. The material was then recrystallized five more times using proportional amounts of boiling water. Then, (+)-L-tartaric acid and (+)-1(R),2-diphenylethylamine Obtained 905°2 mg of white microcrystals of incompletely decomposed diastereoisomeric salts of the compound: mp 222.5-223.5°C decomposition, [σ]D”-51.3', co, 92, H200 Nakazaki et al., Butylene of the Chemical Society According to Society of Japan, Vol. 36, 161N (1963), the following physical constants are reported: =(-)-1(R). (+)-tartrate of 2-diphenylethylamine, melting point 229-230° C1[g]D”--55,3°, c-0,92, H,o; ()-1(R).2- diphenylethylamine [αlD”--51,2', c-3,7, ethano Rules. The mother liquors from the last four recrystallizations were combined. The aqueous solution was concentrated, solid sodium hydroxide was added to make a base, and extracted with CH, CI 3 fractions. One organic layer [σ]D'''-- 44-08, c-3°7, ethanol (Nagasaki 1M, et al., above) o A solution of 1.8116 g (12.1 mmol) of L-(+)-tartaric acid (Marinklotz, standard product) in 40 ml of water was stirred. The amine (2,5055 g, l 2-7 mmol) was added dropwise at 45 °C. The resulting white precipitate was collected after stirring the mixture at ambient temperature for 12 h. The collected solid was boiled. Recrystallize three times with water 815.2 mg of white microcrystalline diastereoisomeric salts of (+)-L-tartaric acid and (-)-1(R),2-diphenylethylamine were produced: melting point 224 -225°C decomposition, [α ]D1″--54.8°, c-0,92, H, O, Naga Saki et al., supra. The salt (806.6 mg) was dissolved in 50 ml of IN NaOH and 25 ml of CHz Clx. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with CHCH2C1x25. The organic layers were combined, washed with 15 ml of IN Na○H, dried (K, C03), the solvent was removed under reduced pressure, and (-)-1(R), 2-diphenylethylamine was extracted. 449.1 mg of colorless liquid was obtained; [a] D'lar-50,1', c-3,7, ethanol. B,N-(1(R),2-diphenylethylamine)aminoacetaldehyde-Production of diethylacetal - Membrane of Suzuki, T. et al., Chemical and Pharmaceutical Butylene, Vol. 34, p. 1988 (1986) The following alkylation was performed using (-)-1(R), 2-diphenylethylamine 249.5 mg (1,3 mmol) A mixture of 193.6 mg (1.4 mmol) of anhydrous potassium carbonate (Paker, used as received) was dissolved in N,N-dimethylformamide (Baker, used as received). Bromoacetaldehyde diethyl acetal (Aldrich, distillate, boiling point 83°C/40mm) 284.1mg (14ml) was stirred in 2.5ml at 90°C. mol) solution was added dropwise over a period of 2 hours. The resulting mixture was heated with stirring (95-105 °C). After 16 h, the reaction mixture was cooled to 10 °C and 50 ml of IN NaOH was added followed by 25 ml of CI (2C1z). The layers were separated. Then, the aqueous layer was extracted twice with CH2Cl215m+.The organic layers were combined, washed with IN NaOH, dried (K, C○,), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 346.1 mg of a brown oil. Ta. The oil was distilled using a Gugelloh apparatus (180-190°C, 0.05 mm/Hg) to obtain 315.5 mg of a pale yellow oil. The yellow oil (304.2 mg) was chromatographed (log, silica gel). 25 ml of diethyl ether, followed by 40 ml of 3:l diethyl ether/THF, then 2. 40 ml of diethyl ether/THF was used as the eluent. The fractions containing a substance with almost no polarity (RrO, 56) were combined and dissolved under reduced pressure. Remove the medium and N-(1(R),2-diphenylethylamine)aminoacetal 283.3 mg of a clear pale yellow liquid of dehyde diethylacetal was produced (71% yield). 'HNMR(CDCl2)S 1.09t Yomaru 41.11 (t, 6H, J ~ 6.9.-CH5), 1.76 (bs, IH. NH), 2.51 (dd, IH, J- 12,0 lines and A main 6.3.-CH2-N), 2.57 (dd, IH, j-12,0 fortune da 5.0.-C) I2-N), 2.91 ( dd, IH, J stomach 13.2 degrees 8.5. CH2-7-Tomoe), 2.98 (dd, IH. , 3.37 Jiyou, 3. 43 (dt, 2H, J-9, 3 Kobufu 7.2°-CH2-0), 3.53 pieces Round 3.57 (dt, 2nd, J-9, 3shashin'6.9.-CH2-0), 3.86 (dd, IH. J-a, 515g' 5.9.-CH-N ), 4.53 (dd, IH, J- 6,3 Cape J 5.0.-CH-0), 7.16-7.34 (m, IOH, F E = U). C, (+)-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibe Production of Inzo[a,b]cyclohebutane (IDDC) The following ring formation was carried out by employing the above-mentioned general method of T. Suzuki et al. 280 mg (8.9 mmol) of N-(1(R), 2-diphenylethyl)aminoacetaldohydro-diethyl acecure was added to 6 ml of perchloric acid (70% aqueous solution) while stirring at 24°C. It was added dropwise over a period of minutes. During addition 1: A brown oil separated. The mixture was stirred for 16 hours at ambient temperature, poured onto 50 ml of 2N NaOH and extracted three times with 15 ml of CH2, Cl. The combined organic layers were washed with 15 ml of IN NaOH, dried (K2CO), and the solvent was removed under reduced pressure to leave a brown oil. I got 4mg. TLC (THF) showed two spots, and the Rf value was 0. 67 and θ, 23. The oil (225-g) was prepared using Fludge 1 chromatog. roughy (8 g 1 silica gel) and 25 ml diethyl ether, 3:1 dichloromethane. Elution was carried out with 40 ml of ethyl ether/THF, 5 ml of 2:1 diethyl ether/THF, 25 ml of 1:1 diethyl ether/THF and 25 ml of THF. Fractions containing more polar substances (Rfo, 22) were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 172.1 mg of a brown oil. This oily substance is coated with Kugelloh. Double distillation (175-185 °C, 0.05 mm/Hg) L, (+) -1DDC was obtained using a 153.4 mg transparent pale yellow oil, which solidified when left to stand. (melting point 79-85°C, [α] D2 S = +161.5°, c-1, eta (yield 78%). 'HNMR (CDCI, ) 6 2.10 (bs, IH, -N)l), 3.23 (dd, IH, J -17,5yoyoi; :3.2.H-11), 3. 33 (dd, IH, J-11, 1Qd4.6.H-12), 3.51 (dd, IH, J -17,5 old・yo<j3.7.H -11), 3.67 (d (t, C-11), 46.9 (d, C-5), 50.8 (t, C-12), 55.1 (d, C-10), 125.0K 125.6.126 .0.126.8.126.9.127.3.128.0.131.5 (d, C-1,2,3,4,6,7,8,-9), 135.4 .140 .4.141.6.143.0 (s, C-4a, Sa, 9a, 1la). D, Preparation of the maleate salt of (+)-1DDC (+)-1DDC 50,6 mg (0,23 mmol ) in ethanol was stirred at 43°C and added to it. 26.4 mg (0.23 mmol) of inic acid (Aldrich, used as received) A 0.3 ml solution of tanol was added. The resulting solution began to crystallize within about 10 minutes. The mixture was stirred at ambient temperature. After 14 hours, the white crystals were collected and recrystallized from 0.4 ml of hot ethanol to form the (+)-TDDC maleate salt (molten). 31.1 mg (decomposed at 168-168.5°C) was obtained. After recrystallization, male is removed from the mother liquor. Two subsequent fractions of the phosphate salt, lo, 2 mg (mp 167-167° decomposed) and 13.8 mg (mp 1.64-165.6° decomposed) were isolated. Example 4 - Preparation of optically active N-methyl IDDC Setonitrile (0.4 ml) and 37% formaldehyde aqueous solution (0.61 ml) The solution was stirred at 25°C and sodium cyanopolhydride (5.1 mg, 0.08 mmol) was added. Stir the resulting mixture for 15 minutes and add ice vinegar. One drop of acid was added - the pH was lowered to 7 (checked with wet pH paper). The mixture was stirred for 20 hours and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 2N sodium hydroxide (4 ml) and The mixture was treated with ether (4 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined organic layers were dried (K, C○), filtered and evaporated to give a clear oil (11 mg) which was purified by TLC on preparative silica gel. Elute with ethanol Then, two bands appeared, with Rf-0.41 and Rf-0.83. A band of 0.41 was taken and extracted with acetone. The solution was dried (K ICOs) and evaporated to give an off-white oil of optically active N-methyl IDDC (10.6 mg, 84%). 'HNMR (CD Cl3) 62.50 (s, 3.N-Me), 2.92 (dd, 1°J-10, 5and 4.8.H-12), 3.00 (dd, l, J -17, 7and 3.3.H-11), 3.58 (рпB 1, JJo, 5 and 1.1.)l-12), 3.62 (dd, 1.J-17,7and 3.9 .H-11, 3.83 (dd, I, J-4, 7 and 1.1.H-5), 3.94 (dd, l, J-3,9a and 3.0.H-10) , 13b NMR (CDC13) 6 38.61 (t), 45.2 (q), 47.0 (d), 5'J, 8 (t), 62-7 (d). 125.1.125. 9.126.0.126.7.127.3.127.8.131.3 (all d), 135.2.138.6°141.4.142.5 (all s).Example 5- PCP receptor binding properties of IDDC enantiomers of various compounds of the present invention. -801) was characterized. The results are shown in Table 1 below. Table 1 ICso[±sem(n)] "H-MK 801 Compound (nanomolar concentration) (±)-IDDC41±6 (5) (+)-I DDC4Q±5(4) (+)N-Methyl~I DDC65±9(3)(±)5-Methyl-I DDCl 25(1) Example 6. Electrophysiological assay ( +)-1DDC induces NMDA in rat seabird nerves maintained in cell culture. The ability to interfere with the reaction (+glycine) depending on the number of uses was tested. This compound This product exhibited results very similar to the number-of-use-dependent interfering effect exhibited by MK-801. Is the seabird nerve located in the CA1 region of the hippocampus of 1-3 day old neonatal rats (Long-Evans)? I got it from Small masses of tissue (less than 1 mm) were treated with papain (20 units/ml, The cells were incubated at constant temperature for 30 minutes in a tube. Tissues were grown in complete growth medium (Earle's MEM, 20 mM glucose, 50 units/ml penicillin) containing 2,5 mg/ml bovine serum albumin and 2.5 mg/ml trypsin inhibitor (Sigma). Streptomycin, 5% heat-inactivated fetal bovine serum, collaboration Micronize with a fire-polished Pasteur pipette to obtain a single cell suspension. Ta. Place the cells on glass coverslips and Coated with gen/poly-D-lysine. Cultures were fed by replacing half of the medium every 3 days. After placing the cells, add access to the culture for 1 or 2 days during the first week. Rabinosylcytosin (5X IO-'M) was added to suppress the proliferation of non-neuronal cells. I controlled it. Whole-cell method of patch-clamp recordings from nerves grown for 3 weeks in culture [Hamill, O.D., Marty, A1, Nair, E. , Sackman, B., and Sigworth, F.J., Fueger's Arch Vol. 7.391, pp. 85-100 (1981)]. The agonist and agonist/antagonist combination are placed in a U-tube device. Dick et al., Journal of Physiology, Vol. 331, pp. 577-597 (1982)) supplied nerves for whole cell experiments. The external solution contained NaCl 114, KCl 3.5, CaCl, l, glucose 5, picrotoxinin 0.02, tetrodotoxin (TTX) 5X I O-' and N-2-hydroxyethyl. It contained tilbevirazine-N'-x tansulfonic acid (HEPES) lO (mM). The pH of this solution was adjusted to 7.4 with NaOH. The internal (punch electrode) solution is cenium methanesulfonate! 20, CsC11O, ethylene glycol-bis-(β-aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid (EG TA) 10, HEPES 10 (XmM adjusted to 7.0 with pHItcsOH). I had it. Membrane currents were filtered at 400 Hz (-3 Dempel; 8-pole Bethel) and recorded on magnetic tape for latter analysis. Experiments were performed at room temperature (20-25°C). [Chemical source: N-methyl-D-aspartate, Cambridge Research Biochemicals: Bilotki/Nin, Sigma Chemical Le Company; recording solutions salts, Aldrich (Gold Label) or Alpha (Platronitus). [3H]kainate and [3H]CPP and ['H]AMPA were purchased from DuPont/NEN (Boston, MA). ] Application of 50 μM NMDA for 3 seconds in the presence of lμM glycine resulted in an inward whole-cell current of 100-1000 pA at a holding potential of −60 mV. Repeated applications (every 30 seconds) to the same cell produced currents that varied by less than 5% for at least 30 minutes. When MK-801 (10 μM) was applied together with NMDA, the inward current became progressively smaller with successive applications. Recovery from this inhibition requires repeated applications of NMD A alone, which can be reversed by maintaining the membrane potential at a positive voltage. revenge was encouraged. Just like MK-801, (+)N-methyl IDDC (10 μM) was NMDA current was inhibited in a frequency- and voltage-dependent manner. Apply continuously Then, the generated current gradually decreased to 1. Inhibition by (+)N-methyl I DDC is reversed only when NMDA is applied over time or repeatedly. The rate of recovery from interference by (+)N-methyl IDDC was somewhat faster than that of the MK-801-induced response. This finding is consistent with the finding that (+)-N-methyl IDDC has a lower affinity for PCP receptors than MK-801. Example file In Vitro Neurotoxic Activity Assay Isolated rat hippocampal cultures were prepared using a modification of the method of Hüttner and Bauchman [Hüttner, J.E. and Baunom, R.W., J. 6.3044-3060 (1986)]. The cortex was removed from 1-3 day postnatal rats (Sprague-Dawley) anesthetized with hydrated Flora, the hippocampus was dissected and C1-depleted rats supplemented with 1 mmol kynurenic acid and 10 mmol Mg5Oa. containing dissociation medium (Choi, D.W., r jar). Journal of Neuroscience, 7.369-379 (1987)). Hippocampi were washed in dissociation medium and then incubated with papain (Worthington) at IQ units/ml. Incubation was performed for 2 x 20 minutes at 37°C in dissociation medium. After enzyme treatment, tissues were incubated with 10 mg/ml tryptoninhibitor (Sigma Type I +-0) for 3 times 5 minutes at 37°C. Cells were dissociated by calorilysis in growth medium and marked with a labeled 26×26 grid of approximately 0-64 cm” total area using a Mecha-Nox Model BB 31 (WPI, New Hapan, CT) and labeled with Polly D. - lysine and laminin (colapolaty) A 0-15 ml drop of the cell suspension was placed in the center of a 35 mm Brimaria (Methylcon) dish coated with 100 ml of cell suspension. Cell density ranged from 2.5 to 4. 0x10' cells. Growth medium was 5% fetal calf serum (CCL), 5% limited supplemented calf serum (Hyclone), 50 mmol glucose, 50 units/ml Nicillin/Streptomycin and MIT○+ Serum Extender (Colapola The medium was Eagles Minimum Essential Medium (MEM, Earle's Salts) supplemented with (Tib Research). Cells were maintained at 37°C in a humidified 4.5% CO atmosphere. Cells were left for 12-14 hours to attach to the plate surface, then 1.5 ml of growth medium was added to each dish, 1 ml was removed and replaced with an additional 1+1 fresh medium. This method removed most of the cell debris and unbound cells. Cell attachment and proliferation areas are It did not extend significantly beyond the central area of the t:. 15 micromolar cytosine arahinoside for 2-3 days during culture. Stopped cell division. Cells were maintained in a medium similar to growth medium but without fetal bovine serum. The medium was changed on a weekly schedule, replacing two-thirds of the volume with fresh medium. Cultivation The only glutamate present in the earth is that contained in bovine blood, giving a final concentration of 12 micromolar. Prior to treatment, sister cultures were examined under a phase contrast microscope to ensure that the cultures had similar densities. Exposure to glutamate was determined by Choi, D.W., Ma. HEPES buffer [control salt solution J (C5S ) at 32-34℃ However, Tris-HCl was replaced with 10 mmol HEPES and buffered to pH 7.4 at 34°C. Cultures were washed twice with C8S, then 1 micromo The cells were incubated for 5 minutes in C3S containing 1 micromolar glycine and the test compound (the control contained only 1 micromolar glycine). Glycine was included because it was shown to enhance the effect of glutamate at the NMDA site [Johnson, J.W., and Usher-1P0, Nature, 325.529-530 (1987)]. Preincubation with the test drug results in neuroprotection. protective activity is enhanced (Finkbeiner, S., C., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States). Ted Stake of America J, 85:4071-4074 (1988)). C8S containing 1 micromolar glycine and drug and known concentrations of glutamate (0-1000 micromolar) were added by triple exchange, and the cultures were incubated for 5 min. Incubated. Cultures were washed four times with CSS and then medium before being placed in an incubator overnight. - Cultures were removed from the incubator the next day, washed twice with C5S and treated with 0.4% trypan blue for dead and dying cells. The cells were treated with a dye that was absorbed only by the cells for 5 minutes. Cultures were washed three times and viable cells were counted in the grid area using phase contrast microscopy. Percentage of highest cell number and to normalize cell viability and results were plotted against glutamate concentration. Group For cultures not exposed to lutamate, the number of cells surviving in the grid area was generally 4500 to 5500. (±)-IDDC due to its neuroprotective properties over a range of glutamate concentrations. I tested it. FIG. 1 is a graph showing the in vitro neuroprotective effects of (±)-IDDC, (+)-1DDClN-methyl IDDC and control samples on rat hippocampal cells treated with various concentrations of glutamate. As shown in Figure 1, cultures tested with 5 micromolar (±) iDDC, 5 micromolar (+)-1 DDC and 101470 molar N-methyl IDDC had a high value compared to the 1 value. showed cell viability. Example 8 In Vivo Neurotoxic Activity Assay Protocol for intraperitoneal injection of test compound 15 minutes after, but not before, brain NMDA injection. McDonald's, with one modification of the rule, 1. Using the experimental model of W. et al. (cited above), Ta. As shown in Figure 2, (+)-1DDC is effective against lesions induced by NMDA injection at doses ranging from approximately 0.30 to 60 micromol/kg body weight. It was found that it protects against These observations regarding the in vitro and in vivo neuroprotective properties of IDDC are consistent with its affinity for PCP binding sites in the brain and inhibition of NMDA. Although this invention has been sufficiently described above, it is difficult for those skilled in the art to understand the scope of the invention. It is axiomatic that the same can be accomplished within a wide and equivalent range of conditions, formulations and other parameters without affecting the scope or implementation thereof.

Claims (26)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）処置を必要とする動物に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３− Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５トリアルキルシリル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロア ルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ７−Ｃ１０アラ ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキルで あり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシア ミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラル キル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ 、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロ キシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ， Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルフアモ イルから成る群から選ばれ、 Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；（式 中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アラルキル、 Ｃ４−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ア シル、アロイルまたはアラルカノイルであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、アラルキルまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミ ノアルキルである）から選ばれた基を表し、 ｎは、Ｏ（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含み、 前記化合物が、ほ乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性 を呈するものであり、化合物が神経細胞喪失の処置または予防に有効な量で投与 される、神経細胞喪失の処置または予防方法。(1) Give the formula to the animal in need of treatment. ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R is hydrogen, C2-C6 acyl, C1-C6 alkyl, aryl, C1-C6 acyl Rukoxycarbonyl, C7-C10 aralkyl, C2-C6 alkenyl, C3- C15 dialkylaminoalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 Alkynyl, C3-C15 trialkylsilyl, C4-C10 alkylcycloa C3-C6 cycloalkyl, R1 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C7-C10 ara C1-C6 alkoxy or C3-C15 dialkylaminoalkyl can be, X and Y are independently halogen, such as chloro, fluoro, bromo, iodo , C1-C6 alkoxy, C2-C6 dialkoxymethyl, C1-C6 alkyl , cyano, C3-C15 dialkylaminoalkyl, carboxy, carboxy Mido, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkylthio, allyl, aral Kyl, C3-C6 cycloalkyl, aroyl, aralkoxy, C2-C6 acyl , aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, C5-C6 Heterocycloalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkylsulfony C1-C6 haloalkylsulfonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C 1-C6 haloalkylsulfinyl, arylthio, C1-C6 haloalkoxy , amino, C1-C6 alkylamino, C2-C15 dialkylamino, hydro xy, carbamoyl, C1-C6N-alkylcarbamoyl, C2-C15N, N-dialkylcarbamoyl, nitro and C2-C15 dialkyl sulfamoyl selected from the group consisting of Z is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲Numbers There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼; (Formula Among them, R2 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aralkyl, C4-C15 dialkylaminoalkyl, heterocycloalkyl, C2-C6 a syl, aroyl or aralkanoyl, and R3 is C1-C6 alkyl, C 2-C6 alkenyl, phenyl, aralkyl or C3-C15 dialkylami represents a group selected from n was selected from O (X or Y is each hydrogen), 1, 2, 3 or 4 is an integer] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The compound has high binding activity for PCP receptors in mammalian nerve cells. and the compound is administered in an amount effective to treat or prevent neuronal cell loss. A method for treating or preventing neuronal cell loss. （２）神経細胞喪失が、虚血、低酸素症、低血糖症または脳および脊髄外傷、ま たはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンテントン舞踏病またはダウン 症候群の処置に伴うものである、請求項１記載の方法。(2) Neuronal loss is caused by ischemia, hypoxia, hypoglycemia, or brain and spinal cord trauma, or or Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntenton's disease or Down 2. The method of claim 1, wherein the method is associated with the treatment of a syndrome. （３）Ｒが水素である、請求項１記載の方法。(3) The method according to claim 1, wherein R is hydrogen. （４）ＲおよびＲ１が水素またはメチルであり、ｎが０である、請求項１記載の 方法。(4) R and R1 are hydrogen or methyl, and n is 0, Method. （５）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。(5) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ The method according to claim 1, comprising: （６）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。(6) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ The method according to claim 1, comprising: （７）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。(7) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ The method according to claim 1, comprising: （８）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。(8) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ The method according to claim 1, comprising: （９）動物がヒトである、請求項１記載の方法。(9) The method according to claim 1, wherein the animal is a human. （１０）化合物が、医薬的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として投与さ れる、請求項１記載の方法。(10) The compound is administered as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. 2. The method of claim 1, wherein: （１１）化合物が経口投与される、請求項１記載の方法。(11) The method of claim 1, wherein the compound is administered orally. （１２）動物が虚血性脳傷害を患っている、請求項１記載の方法。(12) The method according to claim 1, wherein the animal is suffering from ischemic brain injury. （１３）動物が虚血性脳傷害を患うヒトであり、化合物が医薬的に許容し得る担 体と混合した医薬組成物として投与される、請求項５記載の方法。(13) The animal is a human suffering from ischemic brain injury and the compound is a pharmaceutically acceptable carrier. 6. The method of claim 5, wherein the method is administered as a pharmaceutical composition mixed with the body. （１４）ＮＭＤＡレセプターイオン・チャンネル関連神経傷害活性の阻害方法で あり、動物へ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３− Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５トリアルキルシリル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロア ルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ７−Ｃ１０アラ ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキルで あり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシア ミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラル キル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ 、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロ キシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ５Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ， Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモ イルから成る群から選ばれ、 Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼；（ 式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アラルキル 、Ｃ４−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ アシル、アロイルまたはアラルカノイルであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、アラルキルまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルア ミノアルキルである）から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与する ことを含み、 前記化合物が、ほ乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性 を呈するものであり、神経傷害活性の阻害に有効な量で存在する方法。(14) A method for inhibiting NMDA receptor ion channel-related neurotoxic activity Yes, to animals, expression ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R is hydrogen, C2-C6 acyl, C1-C6 alkyl, aryl, C1-C6 acyl Rukoxycarbonyl, C7-C10 aralkyl, C2-C6 alkenyl, C3- C15 dialkylaminoalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 Alkynyl, C3-C15 trialkylsilyl, C4-C10 alkylcycloa C3-C6 cycloalkyl, R1 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C7-C10 ara C1-C6 alkoxy or C3-C15 dialkylaminoalkyl can be, X and Y are independently halogen, such as chloro, fluoro, bromo, iodo , C1-C6 alkoxy, C2-C6 dialkoxymethyl, C1-C6 alkyl , cyano, C3-C15 dialkylaminoalkyl, carboxy, carboxy Mido, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkylthio, allyl, aral Kyl, C3-C6 cycloalkyl, aroyl, aralkoxy, C2-C6 acyl , aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, C5-C6 Heterocycloalkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkylsulfony C1-C6 haloalkylsulfonyl, C1-C6 alkylsulfinyl, C 1-C6 haloalkylsulfinyl, arylthio, C1-C6 haloalkoxy , amino, C1-C6 alkylamino, C2-C15 dialkylamino, hydro xy, carbamoyl, C1-C5N-alkylcarbamoyl, C2-C15N, N-dialkylcarbamoyl, nitro and C2-C15 dialkyl sulfamo selected from the group consisting of Z is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲Numbers There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼; ( In the formula, R2 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aralkyl , C4-C15 dialkylaminoalkyl, heterocycloalkyl, C2-C6 acyl, aroyl or aralkanoyl, R3 is C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, phenyl, aralkyl or C3-C15 dialkyl represents a group selected from minoalkyl), n was selected from 0 (X or Y is each hydrogen), 1, 2, 3 or 4 is an integer] Administering a pharmaceutical composition comprising a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof including that The compound has high binding activity for PCP receptors in mammalian nerve cells. and is present in an amount effective to inhibit neurotoxic activity. （１５）Ｒが水素である、請求項１４記載の方法。(15) The method according to claim 14, wherein R is hydrogen. （１６）ＲおよびＲ１が水素またはメチルであり、ｎが０である、請求項１４記 載の方法。(16) Claim 14, wherein R and R1 are hydrogen or methyl, and n is 0. How to put it on. （１７）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。(17) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ 15. The method according to claim 14, comprising: （１８）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。(18) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ 15. The method according to claim 14, comprising: （１９）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。(19) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ 15. The method according to claim 14, comprising: （２０）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。(20) The compound has the formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ 15. The method according to claim 14, comprising: （２１）神経傷害活性が、虚血性脳傷害後の内在性グルタメートの過剰放出によ り誘発される、請求項１４記載の方法。(21) Neurotoxic activity is caused by excessive release of endogenous glutamate after ischemic brain injury. 15. The method of claim 14, wherein the method is induced by: （２２）動物がヒトである、請求項１４記載の方法。(22) The method according to claim 14, wherein the animal is a human. （２３）化合物が、医薬的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として投与さ れる、請求項１４記載の方法。(23) The compound is administered as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. 15. The method of claim 14. （２４）化合物が経口投与される、請求項１４記載の方法。(24) The method of claim 14, wherein the compound is administered orally. （２５）動物が虚血性脳傷害を患っている、請求項１４記載の方法。(25) The method according to claim 14, wherein the animal is suffering from ischemic brain injury. （２６）動物が虚血性脳傷害を患うヒトであり、化合物が医薬的に許容し得る担 体と混合した医薬組成物として投与される、請求項１７記載の方法。(26) The animal is a human suffering from ischemic brain injury and the compound is a pharmaceutically acceptable carrier. 18. The method of claim 17, wherein the method is administered as a pharmaceutical composition mixed with the body.