JPH05501363A - 活性成分粒子の研磨方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性成分粒子の研磨方法 本発明は活性成分粒子（ａｃｔｉｖｅ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）の研磨方法に関 するものである。それは特に反部動物の飼育および／または治療用に意図されて いる活性成分粒子の研磨方法に関するものである。

例えば米国特許４，１８１．７０８．４，１８１．７０９および４，１８１、７ １０に従うと、活性物質の芯並びに疎水性物質および第−胃の中性ｐＨに耐え且 つ第四胃のさらに高い酸性ｐＨにおいて減成可能である重合体を基にしたコーテ ィングからなっている反鍔動物への投与に適している粒子を製造することは知ら れている。

これらの粒子中で、活性成分からなっている芯は粒子形である。それは、活性物 質、結合剤、並びに任意の中和剤および濃化剤を乾燥配合し、次にこの配合物を 湿らせてペースト状物体とし、それを室温における押し出しおよび球状化により 粒子状にさせることにより、得られる。湿った粒子を炉または流動床の中で乾燥 する。

得られた粒子は、重合体、疎水性物質および充填剤の混合によるコーティング操 作用に、直接使用される。このコーティング混合物を有機溶媒中に溶解させ、そ して次に粒子上に噴霧する。

活性成分の適切な保護を得るためには、１００ｇの粒状化された活性物質当たり 少なくとも２０ｇの重合体混合物および疎水性物質を噴霧しなければならずそし てコーティング層の厚さは約１５０μｍである（米国特許４．１８１，７１０の 実施例１参照）。

重合体は高価な化合物であるため、当業界では活性物質が第−胃の中を通る際に 活性物質の良好な保護を保ちながら最終的粒子中でのそれの重量百分率を減少さ せるための手段が長い間求められてきている。

この目的は、別個の研磨操作を受けた粒子をコーティングされようとする活性成 分の芯として使用することにより、達成されている。「研磨」操作とは、表面の 不均一性を減じることにより粒子の比表面積を減少させることのできる操作を意 味している。良好な保護に必要なコーテイング物質の量は出発粒子の比表面積に 関係があるため、この「研磨された」粒子は同量の活性物質に関しては比較的少 量のコーテイング物質を必要とすることとなる。

本発明に従うと、研磨段階は活性成分粒子上に活性成分および／または砂糖およ び／または樹脂の溶液を沈着させることにより行われる。活性成分の水溶液、そ して最も好適にはりシン塩酸塩の溶液、を使用することが好適である。

研磨操作を受ける基質粒子はりシン塩酸塩結晶から選択することができ、或いは 米国特許４，１８１，７０８または４，１８１，７１０の操作方法に従い１種以 上の粉末状成分、結合剤、並びに任意の希釈剤および／または充填剤を混合する ことにより製造することもできる。

活性成分は特に、アミノ酸類、例えばメチオニン、リシンまたはそれの塩類、フ ェニルアラニン、ヒスチジン、アルギニン、チロシン、薬品類、例えばビタミン 、抗生物質、抗寄生体剤など、および蛋白質から選択される。活性成分の中では 、リジンを使用することが好適である。この好適態様に従うと、リジン芯からな っている均質粒子が得られ、そしてそれはりシン膜を用いて研磨される。希釈剤 および充填剤は、砂糖、セルロースおよびシリカから選択される。結合剤は、セ ルロース誘導体類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、樹脂、並びに 濃化用または錠剤製造促進用の飼育業界で知られている全ての誘導体類から選択 される。

種々の成分類は当技術の専門家に公知の技術のいずれかにより、例えば湿潤後に ダイ中に押し出しその後に乾燥することにより、粒状化され、それらを圧縮しそ の後に粉砕することもできる。

得られた粒子をふるいにかけて、２００−４，０００μｍの間の、そして好適に は５００μｍ−２，５００μｍの間の、粒子分布を保つ。

これらの粒子は不均一な表面を有しており、そしてそれらを第一胃中の通過に関 して保護するためには大量のコーテイング物質が必要となる。

必要なコーティング層の厚さを減じるために、本発明の方法を使用して用いる研 磨処理により粒子表面の不均一性を減少させる。

研磨操作用には、できるだけ濃縮されたりシン塩酸塩の溶液を使用することが好 ましい。従って、１００ｇの水当たり４０−１５０ｇのりシン塩酸塩の濃度が特 に使用され、それは２８−６０重量％のりシンを含有している溶液を表している 。もちろん、本発明の範囲内でそれ以上の希釈溶液を使用することもできる。し かしながら、希釈すると比較的長い噴霧段階を必要となる。従って、該方法のよ り良好な経済性のためには、できるだけ濃縮されている「研磨」溶液を使用する ことが好ましく、リジンの溶解度は温度につれて顕著に増加するため約５０％よ り高しＸ濃度（すなわち１００ｇの水当たり少なくとも１００ｇのりシン塩酸塩 を含有している）の場合には溶液を５０−７０℃の間の温度に保たれなければな らない。

研磨層は、特にそれが活性物質からなっている時には、重量割合を広く変えるこ とができる。すなわち、重量が出発粒子の重量の１０−１５０％の間である層を 使用することができるが、芯かりシン塩酸塩結晶からなっている時には５０−１ １０％の量が好適であり、そして７０−１００％の量がさらに有利である。

同じ重量百分率の研磨剤の場合には研磨層の厚さは出発粒子の直径によって変動 し、それは直径、粒子寸法分布および粒子の形に関係がある。

２０−２００μｍの間の研磨層を使用することが好ましい。

第−胃に関して保護するためのコーティング層を次に上記の米国特許中に記載さ れている技術により噴霧する。

コーティングは、窒素含有量が２−１４％の間でありそしてそれの分子量が５０ ．０００−５０００．０００の間である基礎重合体、共重合体または混合物から 選択される少なくとも１種の成分を含有している。重合体および共重合体の定義 に関しては、本出願では参考として記しておく米国特許４，１８１，７１０．７ 欄のそれらの定義を参照のこと。共重合体の中では、スチレン２−ビニルピリジ ン共重合体（５０−８０重量％の２−ビニルピリジンおよび２０−５０％のスチ レンを含有している）を使用することが好ましい。

コーテイング物質はまた、好適には炭素数が１２−３２の脂肪酸類から選択され る疎水性物質も含有している。疎水性物質も本出願では参考として記してお（米 国特許４，１８１，７１０中に記載されている。疎水性物質の中では、ステアリ ン酸を使用することが好ましい。

本発明に従う好適なコーテイング物質は下記の重量組成を有している： １０−３０％の２−ビニルピリジン−スチレン共重合体７０−９０％のステアリ ン酸。

共重合体および疎水性物質を含有しているコーティング混合物を、ハロゲン化さ れた溶媒、アルコール、エーテル、ケトンまたはこれらの溶媒類の混合物中に溶 解させる。エタノール／１．２−ジクロロエタン、エタノール／塩化メチレンま たはエタノール／アセトン混合物を使用することが特に非常に有利である。コー ティング混合物溶液を流動床または他の噴霧装置を用いて「研磨された」粒子上 に噴霧する。噴霧−コーティングとして知られている噴霧装置であるウルスター 容器を備えたユニブラット型を使用することが好適である。

「研磨された」粒子に関する乾燥物質として表わされるコーテイング物質の使用 量は特に１０−３０％の間であり、そして好適には１５−２５％の間であり、そ れは５００μｍ−１，４００μｍの間の平均直径を有する粒子の場合には２０− ７０μｍの間のコーティング厚さを表している。

コーテイング後に得られた粒子は第−胃の中性ｐＨに対する安定性を示しており 、それは研磨操作を受けていない先行技術の粒子と比較した時に良好に改良され ている。

本発明を下記の実施例によりさらに完全に記載するが、それらは本発明を限定し ようとするものではない。

使用した装置 ５０リツトル容量の混合器（遊星車システム）ファルメックス４５押し出し器 シエロマット４０００ブリラー 流動床乾燥器。

原料物質： フォルブレックス・ミル中で直径が４００μｍに粉砕されたりシン塩酸塩 ヒドロキシブロビルメチルセルロース アヴイセル微結晶性セルロース 操作方法。

ａ）生地製造 混合器中に下記のものを加えた： 直径が４００μｍのりシン塩酸塩　２５５０ｇ微結晶性セルロース　４５０　ｇ 。

これらを１分間にわたり乾燥均質化した。

あらかじめ製造されておりそして 水　１２２７．９ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　９２．１ｇからなっている結合剤の水溶 液を加えた。

添加が完了した時に、これらを１分３０秒間にわたり撹拌した。

ｂ）押し出し 得られた生地を直径が領８ｍｍのダイを備えたファルメックス４５押し出し器（ スクリューの回転速度９０回転／分）を用いて押し出した。

Ｃ）球状化 全ての押し出し物体を直ちに回転している球製造器（速度１．．０００回転／分 ）に加えた。処理時間、２分間。

ｄ）流動床乾燥 空気温度、６０℃。

ｅ）得られた球状物体の粒子寸法分布 直径　≦　０．５　ｍｍ　１３．８％ ０．５　＜　直径　≦　０．６３ｍｍ　８．４％０６３　〈　直径　≦　０．８ 　ｍｍ　１６．２％０．８＜　直径　≦　ｌ　ｍｍ　２８．１％１　く　直径　 ≦　１．２５ｍｍ　１９．３％１．２５　＜　直径　≦　１．２５ｍｍ　１４． ２％本木　この直径１．２５ｍｍ以上留分は乾燥から生じる塊を含んでいる。

直径が０．６３−０．８０ｍｍの間の４００ｇの処理しようとする粒子（実施例 １からの粒子）をユニブラット装置中に加えた。

流動化を開始し、そして試験する研磨溶液を噴霧した。

研磨後に生成物を集めそしてコーティング操作を下記の如くして３５０ｇの研磨 された粒子上で行った。

研磨溶液の製造。

希望量のりンンー塩酸塩（９９，９％検定）を蒸留水中に約３０℃において溶解 させた。

リジン塩酸塩含有量はそれの水中での溶解度により制限された。

装置設定。

全ての研磨操作を下記の条件下で実施した：粒子充填量　４００ｇ 流動化空気流　１００ｍ３／時 空気入り口温度　４０℃ 噴霧圧力　１．５バール 研磨溶液の噴霧速度　１４ｍ１／分 溶液温度　３０℃。

ブラット・ユニブラット型噴霧−コーティング装亘、５−インチラルスター容器 。

コーティングのための操作方法： コーティング溶液： １００ｇの溶液当たりの組成： ２−ビニルピリジン−スチレン（７０−３０）共重合体　１．９３ｇ純粋なステ アリン酸　７．７４ｇ エタノール　３５．０６ｇ １．２−ジクロロエタン　５５．２６ｇ０流動床設定： 直径が０．６３−０．８０ｍｍの粒子の充填量　３５０ｇ流動化空気流　１０１ ００Ｎ／時 空気入り口温度　３０℃ コーティング溶液の噴霧速度　１１ｍ１／分噴霧空気圧力　１．５バ一ル コーテイング溶液温度　４０℃。

操作方法： コーティングしようとする粒子をユニグラ・ソト容器中に充填した。流動化を開 始し、そしてコーティング溶液の噴霧を開始した。

３５ｇの乾燥コーテイング物質に相当する３６２ｇの溶液、すなわち１０％コー ティング比 ７０ｇの乾燥コーテイング物質に相当する７２４ｇの溶液、すなわち２０％コー ティング比 １０５ｇの乾燥コーテイング物質に相当する１０８６ｇの溶液、すなわち３０％ コーティング比 の噴霧後に、約１０ｇの生成物の試料を採取した。

コーティング比とは、１００ｇの初期粒子上に噴霧された乾燥コーテイング物質 の重量と定義されている。

リジンＨＣＩ放出速度を各試料に関して測定した（表１参照）。

実施例４ 試験１．２および３に相当する試験をリジン塩酸塩を用いて実施し、それは１０ ０ｇの粒子当たり４０ｇのりシン塩酸塩の研磨比の場合には粒状化後に ０．５　−０．６３ｍｍ ０、６３−０．８０ｍｍ ０．８０−１．０　ｍｍ １．０　−１．４　ｍｍ の直径を有していた。表２に報告されている結果は、粒子の直径が大きくなる時 には同等および低い（１０％）コーティング比においては保護が顕著に容易にな ることを証明している。

１０％の研磨比および種々の厚さのコーテイング物質を用いて実施例４を繰り返 した。結果は表３に表示されている。

実施例６ ０、６３−０．８０ｍｍの間だけのふるいにかけられたりシン塩酸塩に変えて、 リジン塩酸塩、微結晶性セルロースおよびヒドロキノプロピルメチルセルロース を基にした粒子を用いて実施例２および３を繰り返した。これらの実施例に記載 されている溶液を用いて研磨およびコーティングを実施した。

表４は、表１と同じ方法で、リジン塩酸塩の放出速度の結果を示している。

要約 本発明は反部動物の飼育または治療用に意図されている食餌性および／または薬 品性活性成分上に１種以上の樹脂および／または砂糖の活性成分の溶液を噴霧す ることによる該成分の研磨方法に関するものである。

該研磨された活性成分を次に、それらが第−胃の中を通る時にそれらの生成が許 容されている重合体でコーティングする。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．反芻動物の飼育または治療用に意図されている食餌性および／または薬品性 活性成分の粒子の「研磨」方法において、１種以上の活性成分、樹脂および／ま たは砂糖の溶液を該粒子上に噴霧することを特徴とする方法。
2. ２．リシン塩酸塩の溶液をリシンおよび／またはメチオニンの粒子上に噴霧する ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. ３．リシン塩酸塩の水溶液をリシン塩酸塩結晶上に噴霧することを特徴とする、 請求項１に記載の方法。
4. ４．１００ｇの水当たり７０−１５０ｇの間のリシン塩酸塩を含有している水溶 液をリシンおよび／またはメチオニンの粒子上に噴霧することを特徴とする、請 求項１−３のいずれかに記載の方法。
5. ５．リシン塩酸塩濃度が１００ｍｌの水当たり１００ｇより高い時には５０−７ ０℃の間の温度に保たれている請求項４に記載の溶液をリシンおよび／またはメ チオニンの粒子上に噴霧することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. ６．請求項４または５に記載の溶液をリシンおよび／またはメチオニンの粒子上 に、出発粒子に関する乾燥物質として表示されるリシン塩酸塩の量が１０−１５ ０％の間そして好適には２５−１１０％の間となるような量で噴霧することを特 徴とする、前記請求項のいずれかに記載の方法。
7. ７．噴霧されるリシン塩酸塩の重量が出発粒子に関して７０−１００％の間であ ることを特徴とする、請求項３および６に記載の方法。
8. ８．それらが請求項１−７のいずれかに記載の方法により沈着されたリシンの層 を用いて研磨されている活性成分の芯を含有していることを特徴とする、活性成 分の粒子。
9. ９．それらが５０−９０重量％の活性成分および１０−５０％のリシン塩酸塩か らなっていることを特徴とする、請求項８に記載の粒子。
10. １０．それらが０．５−２．５ｍｍの間の粒子寸法を有することを特徴とする、 前記請求項８−９のいずれかに記載の粒子。
11. １１．任意に疎水性物質と混合されていてもよい塩基性アミノ酸基を含有してい る１種以上の重合体または共重合体でコーティングするための、請求項８−１０ のいずれかに記載の粒子の使用。
12. １２．ビニルピリジンおよびスチレンを基にした共重合体およびステアリン酸の 混合物でコーティングするための、請求項１１に記載の粒子の使用。
13. １３．コーティング物質の重量が請求項８−１０の粒子に関して１０−３０％の 間であることを特徴とする、請求項１２に従い得られた粒子。
14. １４．コーティング層の厚さが２０−７０μｍの間であることを特徴とする、請 求項１１−１３に従い得られた粒子。