JPH054975A - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents
トリアゾール抗真菌剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、式
【化30】
を有する化合物またはその酸付加塩もしくはアルカリ金
属塩。式中、Arは無置換またはハロゲン原子およびトリ
フルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置換され
たフェニル基を示し、R1 は低級アルキル基を示し、R
2 は1〜3個の置換基を有する炭素数1〜5個からなる
アルキル基、1〜3個の置換基を有する炭素数3〜6個
からなるシクロアルキル基、1〜3個の置換基を有する
炭素数4〜8個からなるシクロアルキルアルキル基、1
〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子を
少なくとも1個有する3〜6員環複素環基または1〜3
個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子を少な
くとも1個有する3〜6員環複素環置換アルキル基を示
し、nは0、1または2を示す。 【効果】本発明の化合物(1)は、すぐれた抗真菌活性
を示す。
属塩。式中、Arは無置換またはハロゲン原子およびトリ
フルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置換され
たフェニル基を示し、R1 は低級アルキル基を示し、R
2 は1〜3個の置換基を有する炭素数1〜5個からなる
アルキル基、1〜3個の置換基を有する炭素数3〜6個
からなるシクロアルキル基、1〜3個の置換基を有する
炭素数4〜8個からなるシクロアルキルアルキル基、1
〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子を
少なくとも1個有する3〜6員環複素環基または1〜3
個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子を少な
くとも1個有する3〜6員環複素環置換アルキル基を示
し、nは0、1または2を示す。 【効果】本発明の化合物(1)は、すぐれた抗真菌活性
を示す。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、人および動物の真菌疾
患に対して特に有効な式(1)で表わされる1,2,4−ト
リアゾール化合物に関する。
患に対して特に有効な式(1)で表わされる1,2,4−ト
リアゾール化合物に関する。
【0002】
【従来技術】特開昭61−85369号公報には式
(1)において、R2がアルキル、シクロアルキルアル
キルまたはシクロアルキル基である本発明化合物の類縁
化合物が抗真菌活性を有することが記載されている。
(1)において、R2がアルキル、シクロアルキルアル
キルまたはシクロアルキル基である本発明化合物の類縁
化合物が抗真菌活性を有することが記載されている。
【0003】
【発明の解決しようとする課題】本発明化合物について
の開示はない。本発明化合物がすぐれた抗真菌活性を有
することを見い出し、本発明を完成するに到った。
の開示はない。本発明化合物がすぐれた抗真菌活性を有
することを見い出し、本発明を完成するに到った。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(1)を有
する化合物またはその酸付加塩もしくはアルカリ金属塩
である。
する化合物またはその酸付加塩もしくはアルカリ金属塩
である。
【0005】
【化2】
【0006】式中、Arは無置換またはハロゲン原子およ
びトリフルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置
換されたフェニル基を示し、R1 は低級アルキル基を示
し、R2 は1〜3個の置換基を有する炭素数1〜5個か
らなるアルキル基、1〜3個の置換基を有する炭素数3
〜6個からなるシクロアルキル基、1〜3個の置換基を
有する炭素数4〜8個からなるシクロアルキルアルキル
基、1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄
原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環基または
1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子
を少なくとも1個有する3〜6員環複素環置換アルキル
基を示し、nは0、1または2を示す。
びトリフルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置
換されたフェニル基を示し、R1 は低級アルキル基を示
し、R2 は1〜3個の置換基を有する炭素数1〜5個か
らなるアルキル基、1〜3個の置換基を有する炭素数3
〜6個からなるシクロアルキル基、1〜3個の置換基を
有する炭素数4〜8個からなるシクロアルキルアルキル
基、1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄
原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環基または
1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子
を少なくとも1個有する3〜6員環複素環置換アルキル
基を示し、nは0、1または2を示す。
【0007】Arの置換基のハロゲン原子は、たとえば弗
素または塩素原子を示す。
素または塩素原子を示す。
【0008】R1 の低級アルキル基は、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、 sec−ブチルまたはtert−ブチルがあげられる。
R2 の炭素数1〜5個からなるアルキル基は、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec−ブチル、 tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチルまたは tert−ペンチルがあげられる。R
2 の炭素数3〜6個からなるシクロアルキル基は、たと
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルがあげられる。炭素数4〜8個から
なるシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分
は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルがあげられ、シクロアルキ
ルアルキル基のアルキル部分はたとえばメチル、エチ
ル、プロピルなどがあげられる。1〜3個の置換基を有
する炭素数1〜5個からなるアルキル基、1〜3個の置
換基を有する炭素数3〜6個からなるシクロアルキル基
および1〜3個の置換基を有する炭素数4〜8個からな
るシクロアルキルアルキル基の置換基は、たとえば−OR
3 基(式中、R3 は水素原子または低級アルキル基を示
す。)、=NOR4基(式中、R4 は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。)、−NHOR5 基(式中、R5 は水素原
子または低級アルキル基を示す。)、−NR6R7 基(式
中、R6 およびR7 は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を示す。)、−NHCOR8基(式中、R8
は水素原子または低級アルキル基を示す。)、−COOR9 基
(式中、R9 は水素原子または低級アルキル基を示
す。)、−CONR10R11 基 (式中、R10およびR11は同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。)、−S(O)mR12(R12は水素原子または低級アルキ
ル基を、mは0,1,2を示す。)、ホルミル、オキ
ソ、ヒドロキシメチル、ニトロまたはシアノがあげられ
る。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、 sec−ブチルまたはtert−ブチルがあげられる。
R2 の炭素数1〜5個からなるアルキル基は、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec−ブチル、 tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチルまたは tert−ペンチルがあげられる。R
2 の炭素数3〜6個からなるシクロアルキル基は、たと
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルがあげられる。炭素数4〜8個から
なるシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分
は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルがあげられ、シクロアルキ
ルアルキル基のアルキル部分はたとえばメチル、エチ
ル、プロピルなどがあげられる。1〜3個の置換基を有
する炭素数1〜5個からなるアルキル基、1〜3個の置
換基を有する炭素数3〜6個からなるシクロアルキル基
および1〜3個の置換基を有する炭素数4〜8個からな
るシクロアルキルアルキル基の置換基は、たとえば−OR
3 基(式中、R3 は水素原子または低級アルキル基を示
す。)、=NOR4基(式中、R4 は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。)、−NHOR5 基(式中、R5 は水素原
子または低級アルキル基を示す。)、−NR6R7 基(式
中、R6 およびR7 は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を示す。)、−NHCOR8基(式中、R8
は水素原子または低級アルキル基を示す。)、−COOR9 基
(式中、R9 は水素原子または低級アルキル基を示
す。)、−CONR10R11 基 (式中、R10およびR11は同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。)、−S(O)mR12(R12は水素原子または低級アルキ
ル基を、mは0,1,2を示す。)、ホルミル、オキ
ソ、ヒドロキシメチル、ニトロまたはシアノがあげられ
る。
【0009】1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸
素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環
基の複素環基および1〜3個の置換基を有してもよい窒
素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環
複素環置換アルキル基の複素環基は、たとえばアジリジ
ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モル
ホリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロ
フリル、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニ
ル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、
チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、S−
オキソチイラニル、S−オキソチエタニル、S−オキソ
チオラニル、S,S−ジオキソチイラニル、S,S−ジ
オキソチエタニルまたはS,S−ジオキソチオラニルが
あげられる。
素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環
基の複素環基および1〜3個の置換基を有してもよい窒
素、酸素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環
複素環置換アルキル基の複素環基は、たとえばアジリジ
ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モル
ホリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロ
フリル、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニ
ル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、
チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、S−
オキソチイラニル、S−オキソチエタニル、S−オキソ
チオラニル、S,S−ジオキソチイラニル、S,S−ジ
オキソチエタニルまたはS,S−ジオキソチオラニルが
あげられる。
【0010】1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸
素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環
置換アルキル基のアルキル部分は、たとえばメチル、エ
チル、プロピルまたはイソプロピルがあげられる。
素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環
置換アルキル基のアルキル部分は、たとえばメチル、エ
チル、プロピルまたはイソプロピルがあげられる。
【0011】1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸
素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環
基および1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、
硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環置換
アルキル基の複素環基の置換基は、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、もしくはイソプロピルのようなアルキ
ル基、−S(O)mR12基(式中、R12は水素原子または低級
アルキル基をmは0,1,2を示す。)、−CONR10R11
基(式中、R10およびR11は同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を示す。)、−NR6R7 基(式中、
R6 およびR7 は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を示す。)、−COOR9 基(式中、R9 は水素
原子または低級アルキル基を示す。)、−OR3 基(式
中、R3 は水素原子または低級アルキル基を示す。)、
ホルミル、オキソまたはヒドロキシメチルがあげられ
る。
素、硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環
基および1〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、
硫黄原子を少なくとも1個有する3〜6員環複素環置換
アルキル基の複素環基の置換基は、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、もしくはイソプロピルのようなアルキ
ル基、−S(O)mR12基(式中、R12は水素原子または低級
アルキル基をmは0,1,2を示す。)、−CONR10R11
基(式中、R10およびR11は同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を示す。)、−NR6R7 基(式中、
R6 およびR7 は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を示す。)、−COOR9 基(式中、R9 は水素
原子または低級アルキル基を示す。)、−OR3 基(式
中、R3 は水素原子または低級アルキル基を示す。)、
ホルミル、オキソまたはヒドロキシメチルがあげられ
る。
【0012】上記のR3 〜R11の低級アルキル基は、R
1 の低級アルキル基と同意義を示す。
1 の低級アルキル基と同意義を示す。
【0013】式(1)を有する好適化合物は、Arが 2,4
−ジクロロフェニル、 2,4−ジフルオロフェニル、4−
クロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、
2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−フルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェニルまたは4−(トリフ
ルオロメチル)フェニルであり、とくに好適には 2,4−
ジクロロフェニル、 2,4−ジフルオロフェニル、4−ク
ロロフェニルまたは2−フルオロ−4−クロロフェニル
である化合物。 R1 がメチル、エチル、プロピル、と
くにメチルである化合物。
−ジクロロフェニル、 2,4−ジフルオロフェニル、4−
クロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、
2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−フルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェニルまたは4−(トリフ
ルオロメチル)フェニルであり、とくに好適には 2,4−
ジクロロフェニル、 2,4−ジフルオロフェニル、4−ク
ロロフェニルまたは2−フルオロ−4−クロロフェニル
である化合物。 R1 がメチル、エチル、プロピル、と
くにメチルである化合物。
【0014】nが0、1または2である化合物。
【0015】R2 が
【0016】
【化3】
【0017】
【化4】
【0018】
【化5】
【0019】から選ばれる化合物である。
【0020】本発明の具体的な好適化合物(1)の例と
しては、表1から表13までに示すような化合物をあげ
ることが出来る。
しては、表1から表13までに示すような化合物をあげ
ることが出来る。
【0021】
【表1】
【0022】
【表2】
【0023】
【表3】
【0024】
【表4】
【0025】
【表5】
【0026】
【表6】
【0027】
【表7】
【0028】
【表8】
【0029】
【表9】
【0030】
【表10】
【0031】
【表11】
【0032】
【表12】
【0033】
【表13】
【0034】本発明のトリアゾール化合物(1)は少な
くとも2つの不斉炭素を有しており光学異性体およびジ
アステレオマーが存在する。光学異性体は一般的な光学
分割の手法により、あるいは不斉合成の手法によって両
対掌体を得ることができる。またジアステレオマーの分
離は、分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分
離法を用いて行なうことができる。式(1)はこれらの
異性体の一つまたは混合物を包含する。
くとも2つの不斉炭素を有しており光学異性体およびジ
アステレオマーが存在する。光学異性体は一般的な光学
分割の手法により、あるいは不斉合成の手法によって両
対掌体を得ることができる。またジアステレオマーの分
離は、分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分
離法を用いて行なうことができる。式(1)はこれらの
異性体の一つまたは混合物を包含する。
【0035】本発明のトリアゾール化合物(1)は、そ
のまゝで、もしくは酸付加塩の形状で、あるいはR2 中
にカルボキシル基を有する場合はアルカリ金属塩の形状
で抗真菌剤として使用することができる。化合物(1)
の酸付加塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸塩があげられ、化
合物(1)のアルカリ金属塩は、たとえばリチウム、ナ
トリウムまたはカリウム塩である。
のまゝで、もしくは酸付加塩の形状で、あるいはR2 中
にカルボキシル基を有する場合はアルカリ金属塩の形状
で抗真菌剤として使用することができる。化合物(1)
の酸付加塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸塩があげられ、化
合物(1)のアルカリ金属塩は、たとえばリチウム、ナ
トリウムまたはカリウム塩である。
【0036】本発明の式(1)を有する化合物のうち、
n=0である化合物の製造は以下に示す方法によって行
なうことが出来る。
n=0である化合物の製造は以下に示す方法によって行
なうことが出来る。
【0037】
【化6】
【0038】(上記式中、ArおよびR1 は前述したもの
と同意義を示し、R2 は前述したものと同意義を示すほ
か、R2にアミノまたはアルキルアミノ基が存在すると
きはそれらの基が保護されているものを示す。その保護
基は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイルなどのアシル基またはtert−ブトキシカルボニ
ルがあげられる。)すなわち、特開平2−191262
(平2.7.27)に記載されているエポキシド化合物
(2)にメルカプタン誘導体(3)を塩基性条件下で反
応させて目的化合物(1)を製造する方法である。反応
に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンあるいはこれらと水との混
合物が好適である。反応に用いられる塩基は水素化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、リチウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムで
あり、使用される量は化合物(2)に対し0.1〜2モ
ル当量である。メルカプタン(3)は1〜3モル当量用
いられる。反応温度は室温〜100℃で反応時間は2〜
10時間である。反応液を常法に従って処理すると化合
物(1)(n=0)が得られる。なお生成物(1)のR
2 が保護されたアミノ基またはアルキルアミノ基を有す
る場合はさらに脱保護反応(保護基がアシル基の場合、
常法に従って酸またはアルカリで処理する。保護基がte
rt−ブトキシカルボニルである場合、常法に従って酸で
処理する。)を行なうことによって目的化合物(1)
(n=0)に導くことが出来る。
と同意義を示し、R2 は前述したものと同意義を示すほ
か、R2にアミノまたはアルキルアミノ基が存在すると
きはそれらの基が保護されているものを示す。その保護
基は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイルなどのアシル基またはtert−ブトキシカルボニ
ルがあげられる。)すなわち、特開平2−191262
(平2.7.27)に記載されているエポキシド化合物
(2)にメルカプタン誘導体(3)を塩基性条件下で反
応させて目的化合物(1)を製造する方法である。反応
に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンあるいはこれらと水との混
合物が好適である。反応に用いられる塩基は水素化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、リチウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムで
あり、使用される量は化合物(2)に対し0.1〜2モ
ル当量である。メルカプタン(3)は1〜3モル当量用
いられる。反応温度は室温〜100℃で反応時間は2〜
10時間である。反応液を常法に従って処理すると化合
物(1)(n=0)が得られる。なお生成物(1)のR
2 が保護されたアミノ基またはアルキルアミノ基を有す
る場合はさらに脱保護反応(保護基がアシル基の場合、
常法に従って酸またはアルカリで処理する。保護基がte
rt−ブトキシカルボニルである場合、常法に従って酸で
処理する。)を行なうことによって目的化合物(1)
(n=0)に導くことが出来る。
【0039】本発明の式(1)を有する化合物のうち、
n=0である化合物は次に示す方法によっても製造する
ことが出来る。
n=0である化合物は次に示す方法によっても製造する
ことが出来る。
【0040】
【化7】
【0041】(上記式中、ArおよびR1 は前述したもの
と同意義を示す。R2 は前述したものと同意義を示すほ
か、R2にアミノまたはアルキルアミノ基が存在すると
きはそれらの基が保護されているものを示す。その保護
基は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイルなどのアシル基またはtert−ブトキシカルボニ
ルがあげられる。Xは塩素、臭素もしくは沃素原子、メ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシまたはアセトキシを示す。)す
なわち、特願平2−35928号公報に記載されている
トリアゾリルメルカプトアルコール誘導体(4)にアル
キル化試薬(5)を塩基性条件下で反応させて目的化合
物(1)を製造する方法である。反応に用いられる溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセト
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等があげられる。反
応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、
カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどであり、使用される量は化合物(4)に対
し1〜3モル当量である。アルキル化試薬(5)は1〜
3モル当量用いられる。反応温度は−50°〜100℃
で反応時間は2〜10時間である。反応液を常法に従っ
て処理すると化合物(1)が得られる。なお生成物
(1)のR2 が保護されたアミノ基またはアルキルアミ
ノ基を有する場合は、さらに脱保護化反応(保護基がア
シル基の場合、常法に従って酸またはアルカリで処理す
る。保護基がtert−ブトキシカルボニルである場合、常
法に従って酸で処理する。)を行なうことによって目的
化合物(1)(n=0)に導くことが出来る。
と同意義を示す。R2 は前述したものと同意義を示すほ
か、R2にアミノまたはアルキルアミノ基が存在すると
きはそれらの基が保護されているものを示す。その保護
基は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイルなどのアシル基またはtert−ブトキシカルボニ
ルがあげられる。Xは塩素、臭素もしくは沃素原子、メ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシまたはアセトキシを示す。)す
なわち、特願平2−35928号公報に記載されている
トリアゾリルメルカプトアルコール誘導体(4)にアル
キル化試薬(5)を塩基性条件下で反応させて目的化合
物(1)を製造する方法である。反応に用いられる溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセト
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等があげられる。反
応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、
カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどであり、使用される量は化合物(4)に対
し1〜3モル当量である。アルキル化試薬(5)は1〜
3モル当量用いられる。反応温度は−50°〜100℃
で反応時間は2〜10時間である。反応液を常法に従っ
て処理すると化合物(1)が得られる。なお生成物
(1)のR2 が保護されたアミノ基またはアルキルアミ
ノ基を有する場合は、さらに脱保護化反応(保護基がア
シル基の場合、常法に従って酸またはアルカリで処理す
る。保護基がtert−ブトキシカルボニルである場合、常
法に従って酸で処理する。)を行なうことによって目的
化合物(1)(n=0)に導くことが出来る。
【0042】本発明の化合物(1)のうち、n=1ある
いはn=2である化合物の製造は以下に述べる方法によ
って行なうことが出来る。すなわち上述の方法で得られ
たn=0である本発明の化合物(1)を、溶媒中1当量
の酸化剤を用いて酸化することによって、n=1である
化合物(1)を製造することができ、また2当量以上の
酸化剤を用いて酸化することによってn=2である化合
物(1)を製造することが出来る。用いられる溶媒とし
ては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素をあげること
ができる。用いられる酸化剤としてはたとえば過酢酸あ
るいは3−クロル過安息香酸があげられる。反応温度は
0℃ないし50℃で行われるが、好適には、室温であ
る。
いはn=2である化合物の製造は以下に述べる方法によ
って行なうことが出来る。すなわち上述の方法で得られ
たn=0である本発明の化合物(1)を、溶媒中1当量
の酸化剤を用いて酸化することによって、n=1である
化合物(1)を製造することができ、また2当量以上の
酸化剤を用いて酸化することによってn=2である化合
物(1)を製造することが出来る。用いられる溶媒とし
ては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素をあげること
ができる。用いられる酸化剤としてはたとえば過酢酸あ
るいは3−クロル過安息香酸があげられる。反応温度は
0℃ないし50℃で行われるが、好適には、室温であ
る。
【0043】反応時間は通常30分間ないし3時間であ
る。反応液を常法に従って処理すると化合物(1)(n
=1または2)が得られる。
る。反応液を常法に従って処理すると化合物(1)(n
=1または2)が得られる。
【0044】
【発明の効果】本発明の化合物(1)の実験カンジダ症
に対する効果は次の通りである。
に対する効果は次の通りである。
【0045】カンジダ・アルビカンス(Candida
albicans)7〜9×106 個を接種したマウ
ス(一群10匹)に、1,4,24時間後薬剤20mg/
kgを経口投与して感染後9日目の生存率を調べた。な
お、無投与群の2日目の生存率は0%であった。
albicans)7〜9×106 個を接種したマウ
ス(一群10匹)に、1,4,24時間後薬剤20mg/
kgを経口投与して感染後9日目の生存率を調べた。な
お、無投与群の2日目の生存率は0%であった。
【0046】
【表14】 上記のように本発明の化合物(1)は対照化合物のケ
トコナゾールよりすぐれた抗真菌活性を示す。
トコナゾールよりすぐれた抗真菌活性を示す。
【0047】本発明の化合物(1)は単独で、もしくは
他の賦形剤、希釈剤、分散剤などの添加剤と共に、経口
的もしくは非経口的に投与するための剤型として製剤化
して使用される。
他の賦形剤、希釈剤、分散剤などの添加剤と共に、経口
的もしくは非経口的に投与するための剤型として製剤化
して使用される。
【0048】投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与の場合には通常は
成人1日あたり50〜2000mg、好ましくは 100〜600
mgを1回または数回に分けて投与することが出来る。
与形態等によって異なるが、経口投与の場合には通常は
成人1日あたり50〜2000mg、好ましくは 100〜600
mgを1回または数回に分けて投与することが出来る。
【0049】以下に実施例をあげてさらに詳しく説明す
る。
る。
【0050】
実施例1 (2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−
3−〔(2−ヒドロキシエチル)チオ〕−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
3−〔(2−ヒドロキシエチル)チオ〕−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0051】
【化8】
【0052】55%水素化ナトリウム70mg(1.60
mmol)をヘキサンで洗った後、窒素雰囲気下、ジメチル
ホルムアミド3 mlに懸濁させ、氷冷下、2−メルカプ
トエタノール187mg(2.4mmol)を加えて10分間
攪拌した。ついで(2R,3S)−2−( 2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−2−〔(1H− 1,2,4−
トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン200mg
(0.80mmol)を加えて50〜60℃で30分間攪拌
した。冷後、酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し溶
媒を減圧下留去した。得られる粗生成物をシリカゲル1
0gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/ヘキサン(4/1)混合溶媒で溶出し、目的化合
物195mgを得た。酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から
再結晶を行ない、融点89〜90℃の純品を得た。
mmol)をヘキサンで洗った後、窒素雰囲気下、ジメチル
ホルムアミド3 mlに懸濁させ、氷冷下、2−メルカプ
トエタノール187mg(2.4mmol)を加えて10分間
攪拌した。ついで(2R,3S)−2−( 2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−2−〔(1H− 1,2,4−
トリアゾール−1−イル)メチル〕オキシラン200mg
(0.80mmol)を加えて50〜60℃で30分間攪拌
した。冷後、酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し溶
媒を減圧下留去した。得られる粗生成物をシリカゲル1
0gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/ヘキサン(4/1)混合溶媒で溶出し、目的化合
物195mgを得た。酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から
再結晶を行ない、融点89〜90℃の純品を得た。
【0053】比旋光度〔α〕25 D −85.9°(C=0.
58,CHCl3)。
58,CHCl3)。
【0054】赤外吸収スペクトル νmax (KBr) cm-1:
3447,3234,1615. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.14( 3H, d,J=7H
z ) ,2.6−3.1(3H, m ) ,3.45( 1H, q, J=
7Hz ),3.83( 2H, t, J=6.5Hz ),4.83( 1H,
d, J=14.5Hz ) ,4.85( 1H, br ),5.14( 1H,
d, J=14.5Hz ),5.51( 1H, s ) ,6.5−7.0
( 2H, m ),7.2−7.6( 1H, m ) ,7.74( 1H,
s ),8.03( 1H, s ). 実施例2 (2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−
3−〔(2−ヒドロキシエチル)スルホニル〕−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
3447,3234,1615. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.14( 3H, d,J=7H
z ) ,2.6−3.1(3H, m ) ,3.45( 1H, q, J=
7Hz ),3.83( 2H, t, J=6.5Hz ),4.83( 1H,
d, J=14.5Hz ) ,4.85( 1H, br ),5.14( 1H,
d, J=14.5Hz ),5.51( 1H, s ) ,6.5−7.0
( 2H, m ),7.2−7.6( 1H, m ) ,7.74( 1H,
s ),8.03( 1H, s ). 実施例2 (2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−
3−〔(2−ヒドロキシエチル)スルホニル〕−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
【0055】
【化9】
【0056】(2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−〔(2−ヒドロキシエチル)チオ〕−
1−(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール84mg(0.26mmol) を塩化メチレン1 m
lに溶かし、3−クロル過安息香酸96mg(0.56mmo
l) を加え室温で15分間攪拌する。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、亜硫酸ソーダ水溶液、希重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄する。乾燥後、溶媒を留去して得られる粗
生成物をシリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル/クロロホルム/エタノール
(10/10/1)混合溶媒で溶出して目的化合物63
mgを固体として得た。酢酸エチル−ベンゼン混合溶媒か
ら再結晶を行ない、融点122℃の純品を得た。
フェニル)−3−〔(2−ヒドロキシエチル)チオ〕−
1−(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール84mg(0.26mmol) を塩化メチレン1 m
lに溶かし、3−クロル過安息香酸96mg(0.56mmo
l) を加え室温で15分間攪拌する。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、亜硫酸ソーダ水溶液、希重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄する。乾燥後、溶媒を留去して得られる粗
生成物をシリカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル/クロロホルム/エタノール
(10/10/1)混合溶媒で溶出して目的化合物63
mgを固体として得た。酢酸エチル−ベンゼン混合溶媒か
ら再結晶を行ない、融点122℃の純品を得た。
【0057】比旋光度〔α〕25 D −55.8°(C=0.
48,CHCl3)。
48,CHCl3)。
【0058】赤外吸収スペクトル νmax (KBr) cm-1:
3389,1616. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.27( 3H, d,J=7H
z ) ,3.3( 1H, br ),3.4−3.6 ( 2H, m )
,3.76( 1H, q, J=7Hz ), 4.22( 2H,t, J=6
Hz ),5.01( 1H, d, J=14Hz ) ,5.43( 1H, d,
J=14Hz ), 5.6( 1H, br ),6.6−7.0( 2H,
m ), 7.1−7.6( 1H, m ) ,7.79( 1H, s ),
7.90( 1H, s ). 実施例3 (2R* , 3R* )−2−( 2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−〔(3−ヒドロキシプロピル)チオ〕−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
3389,1616. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.27( 3H, d,J=7H
z ) ,3.3( 1H, br ),3.4−3.6 ( 2H, m )
,3.76( 1H, q, J=7Hz ), 4.22( 2H,t, J=6
Hz ),5.01( 1H, d, J=14Hz ) ,5.43( 1H, d,
J=14Hz ), 5.6( 1H, br ),6.6−7.0( 2H,
m ), 7.1−7.6( 1H, m ) ,7.79( 1H, s ),
7.90( 1H, s ). 実施例3 (2R* , 3R* )−2−( 2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−〔(3−ヒドロキシプロピル)チオ〕−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
【0059】
【化10】
【0060】実施例1と同様にして、(2R* ,3
S* )−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチ
ル−2−〔(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)
メチル〕オキシラン50mgと3−メルカプトプロパノー
ル54mgとの反応により、目的化合物42mgを得た。
S* )−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチ
ル−2−〔(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)
メチル〕オキシラン50mgと3−メルカプトプロパノー
ル54mgとの反応により、目的化合物42mgを得た。
【0061】融点119−120℃(酢酸エチル−ベン
ゼン混合溶媒から再結晶) 赤外吸収スペクトル νmax (CHCl3) cm-1:3420, 161
8,1598, 1500. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.15(3H, d,J=7Hz
) ,1.7−2.1(2H, m ) ,2.6−3.1( 3H,
m ) ,3.34( 1H, q, J=7Hz ),3.78(2H, t, J=
6Hz ),4.82( 1H, d, J=14Hz ) ,4.9( 1H, br
),5.10(1H, d, J=14Hz ),6.6−7.0( 2
H, m ) , 7.1−7.6( 1H, m ) ,7.75( 1H,
s ) ,7.89( 1H, s ). 実施例4 (2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−
3−〔(メトキシカルボニルメチル)チオ〕−1−(1
H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ル
ゼン混合溶媒から再結晶) 赤外吸収スペクトル νmax (CHCl3) cm-1:3420, 161
8,1598, 1500. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.15(3H, d,J=7Hz
) ,1.7−2.1(2H, m ) ,2.6−3.1( 3H,
m ) ,3.34( 1H, q, J=7Hz ),3.78(2H, t, J=
6Hz ),4.82( 1H, d, J=14Hz ) ,4.9( 1H, br
),5.10(1H, d, J=14Hz ),6.6−7.0( 2
H, m ) , 7.1−7.6( 1H, m ) ,7.75( 1H,
s ) ,7.89( 1H, s ). 実施例4 (2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−
3−〔(メトキシカルボニルメチル)チオ〕−1−(1
H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ル
【0062】
【化11】
【0063】(2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−メルカプト−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール 100mg(0.
35mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド3 mlにとか
し、ブロム酢酸メチル64.2mg(0.42mmol)と炭酸カ
リウム48mg(0.35mmol)を加え室温で1時間攪拌
した。反応液をベンゼンで希釈した後、飽和食塩水で洗
浄し減圧下溶媒を留去した。得られる粗生成物をシリカ
ゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン/酢酸エチル(3/1)混合溶媒で溶出し、目的
化合物120mgを得た。アセトン−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶を行ない融点86〜87℃の純品を得た。
フェニル)−3−メルカプト−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール 100mg(0.
35mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド3 mlにとか
し、ブロム酢酸メチル64.2mg(0.42mmol)と炭酸カ
リウム48mg(0.35mmol)を加え室温で1時間攪拌
した。反応液をベンゼンで希釈した後、飽和食塩水で洗
浄し減圧下溶媒を留去した。得られる粗生成物をシリカ
ゲル5gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン/酢酸エチル(3/1)混合溶媒で溶出し、目的
化合物120mgを得た。アセトン−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶を行ない融点86〜87℃の純品を得た。
【0064】比旋光度〔α〕25 D −116.5 °(C=0.8
4,CHCl3)。
4,CHCl3)。
【0065】赤外吸収スペクトル νmax (KBr) cm-1:
3200 (br), 1742. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.17(3H, d,J=7Hz
) ,3.46( 2H, S) ,3.49( 1H, q, J=7Hz ),
3.80( 3H, s ) ,4.84 ( 1H, d, J=15Hz ),
5.15( 1H, s ) , 5.18( 1H, d, J=15Hz ) ,
6.5−7.0( 2H, m ),7.1−7.6( 1H, m ) ,
7.73( 1H, s ) ,7.87( 1H, s). 実施例5 (2R,3R)−3−(シアノメチルチオ)−2−(
2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール
3200 (br), 1742. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.17(3H, d,J=7Hz
) ,3.46( 2H, S) ,3.49( 1H, q, J=7Hz ),
3.80( 3H, s ) ,4.84 ( 1H, d, J=15Hz ),
5.15( 1H, s ) , 5.18( 1H, d, J=15Hz ) ,
6.5−7.0( 2H, m ),7.1−7.6( 1H, m ) ,
7.73( 1H, s ) ,7.87( 1H, s). 実施例5 (2R,3R)−3−(シアノメチルチオ)−2−(
2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0066】
【化12】
【0067】(2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−メルカプト−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール 301mg(1.
05mmol)を乾燥塩化メチレン12 mlに溶かし、クロ
ロアセトニトリル90mg(1.2mmol) とトリエチルア
ミン112mg(1.11mmol)を加え室温で5時間攪拌
した。反応液を氷冷下、酢酸エチルと希炭酸水素ナトリ
ウム溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し
乾燥後溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル/ヘ
キサン(1/1〜2/1)混合溶媒で溶出して目的化合
物280mgを油状物として得た。
フェニル)−3−メルカプト−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール 301mg(1.
05mmol)を乾燥塩化メチレン12 mlに溶かし、クロ
ロアセトニトリル90mg(1.2mmol) とトリエチルア
ミン112mg(1.11mmol)を加え室温で5時間攪拌
した。反応液を氷冷下、酢酸エチルと希炭酸水素ナトリ
ウム溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し
乾燥後溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル/ヘ
キサン(1/1〜2/1)混合溶媒で溶出して目的化合
物280mgを油状物として得た。
【0068】比旋光度〔α〕25 D −158.5 °(C=1.1
1,CHCl3)。
1,CHCl3)。
【0069】赤外吸収スペクトル νmax (CHCl3) c
m-1:3410, 1620, 1600, 1500. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.23(3H, d,J=7Hz
) ,3.48( 1H, q,J=7Hz ),3.58( 2H, s ) ,
5.02( 2H, br.s ),5.36( 1H, br.s ),6.5
−7.1( 2H, m ),7.1−7.7( 1H, m ) ,7.8
( 1H, s ) ,7.87( 1H, s ). この化合物110mg(0.339mmol)を酢酸エチル5 mlに
溶かし蓚酸35.9mg(0.339mmol) を加えた。溶媒を留
去しエーテル−ヘキサンから再結晶を行ない、融点11
3−116℃の蓚酸塩133mgを得た。
m-1:3410, 1620, 1600, 1500. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.23(3H, d,J=7Hz
) ,3.48( 1H, q,J=7Hz ),3.58( 2H, s ) ,
5.02( 2H, br.s ),5.36( 1H, br.s ),6.5
−7.1( 2H, m ),7.1−7.7( 1H, m ) ,7.8
( 1H, s ) ,7.87( 1H, s ). この化合物110mg(0.339mmol)を酢酸エチル5 mlに
溶かし蓚酸35.9mg(0.339mmol) を加えた。溶媒を留
去しエーテル−ヘキサンから再結晶を行ない、融点11
3−116℃の蓚酸塩133mgを得た。
【0070】 比旋光度〔α〕25 D −72.4°(C=0.55,MeOH)
。
。
【0071】実施例6 (2R,3R)−3−〔(シアノメチル)スルホニル〕
−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0072】
【化13】
【0073】(2R,3R)−3−(シアノメチルチ
オ)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
86mg(0.27mmol)を塩化メチレン2mlに溶かし、氷冷
下3−クロル過安息香酸117mg(0.678mmol)を加え
た。反応液を室温にもどし2時間攪拌した後チオ硫酸ソ
ーダ水溶液、希重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去して得ら
れる油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。酢酸エチル/ヘキサン(1/1〜2/
1)混合溶媒で溶出して目的化合物82mgを油状物とし
て得た。
オ)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
86mg(0.27mmol)を塩化メチレン2mlに溶かし、氷冷
下3−クロル過安息香酸117mg(0.678mmol)を加え
た。反応液を室温にもどし2時間攪拌した後チオ硫酸ソ
ーダ水溶液、希重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去して得ら
れる油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。酢酸エチル/ヘキサン(1/1〜2/
1)混合溶媒で溶出して目的化合物82mgを油状物とし
て得た。
【0074】比旋光度〔α〕25 D −64.8°(C=0.
52,CHCl3)。
52,CHCl3)。
【0075】赤外吸収スペクトル νmax (CHCl3) c
m-1:3360, 1620, 1600, 1510. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.37(3H, d,J=7.5
Hz ) ,3.90( 1H,q, J=7.5Hz ),4.44( 2H, s
) ,4.97( 1H, d,J=15 Hz ),5.43(1H, d, J=
15Hz ) ,6.09( 1H, s ) ,6.5−7.1( 2H, m
) ,7.1−7.6( 1H, m ) ,7.81( 1H, s )
, 7.83( 1H, s ). この化合物77mg(0.22mmol) を酢酸エチル3 ml
に溶かし、氷冷下、2%硝酸−エーテル溶液0.7 ml
を加えた。溶媒を留去して得られる固体を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶を行ない、融点143−147℃
(分解)を有する硝酸塩72mgを得た。
m-1:3360, 1620, 1600, 1510. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.37(3H, d,J=7.5
Hz ) ,3.90( 1H,q, J=7.5Hz ),4.44( 2H, s
) ,4.97( 1H, d,J=15 Hz ),5.43(1H, d, J=
15Hz ) ,6.09( 1H, s ) ,6.5−7.1( 2H, m
) ,7.1−7.6( 1H, m ) ,7.81( 1H, s )
, 7.83( 1H, s ). この化合物77mg(0.22mmol) を酢酸エチル3 ml
に溶かし、氷冷下、2%硝酸−エーテル溶液0.7 ml
を加えた。溶媒を留去して得られる固体を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶を行ない、融点143−147℃
(分解)を有する硝酸塩72mgを得た。
【0076】比旋光度〔α〕25 D −29.8°(C=0.
52,MeOH) 。
52,MeOH) 。
【0077】実施例7 (2R,3R)−2−(4−クロロフェニル)−3−
(シアノメチルチオ)−1−(1H− 1,2, 4−トリア
ゾール−1−イル)−2−ブタノール
(シアノメチルチオ)−1−(1H− 1,2, 4−トリア
ゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0078】
【化14】
【0079】実施例5と同様にして、(2R,3R)−
2−(4−クロロフェニル)−3−メルカプト−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール80mgを出発原料として用いて、目的化合物77
mgを油状物として得た。
2−(4−クロロフェニル)−3−メルカプト−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール80mgを出発原料として用いて、目的化合物77
mgを油状物として得た。
【0080】比旋光度〔α〕25 D −141°(C=0.5
1,CHCl3)。
1,CHCl3)。
【0081】赤外吸収スペクトル νmax (CHCl3) c
m-1:3430, 1610, 1508, 1498. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.24(3H, d,J=7Hz
) ,3.26( 1H, q,J=7Hz ),3.53( 2H, s ) ,
4.58( 1H, d, J=14 Hz ),5.02( 1H, d,J=14Hz
) ,5.13( 1H, br.s ),6.23( 4H, s ) ,
7.70( 1H, s ),7.75( 1H, s ) この化合物71mgを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒中1
当量の蓚酸と混ぜ融点76〜80℃(分解)を有する蓚
酸塩77mgを得た。
m-1:3430, 1610, 1508, 1498. NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.24(3H, d,J=7Hz
) ,3.26( 1H, q,J=7Hz ),3.53( 2H, s ) ,
4.58( 1H, d, J=14 Hz ),5.02( 1H, d,J=14Hz
) ,5.13( 1H, br.s ),6.23( 4H, s ) ,
7.70( 1H, s ),7.75( 1H, s ) この化合物71mgを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒中1
当量の蓚酸と混ぜ融点76〜80℃(分解)を有する蓚
酸塩77mgを得た。
【0082】比旋光度〔α〕25 D −33.1°(C=0.
51,MeOH) 。
51,MeOH) 。
【0083】実施例8 (2R,3R)−3−(カルバモイルメチルチオ)−2
−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H− 1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H− 1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0084】
【化15】
【0085】(2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−メルカプト−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール 100mg(0.
35mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド3 mlにとか
し、2−ブロモアセトアミド58mg(0.42mmol) と炭
酸カリウム48mg(0.35mmol) を加え室温で1時間攪
拌した。反応液をベンゼンで希釈した後、飽和食塩水で
洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られる結晶性の生成
物をアセトン−ヘキサンから再結晶を行ない融点144〜1
45 ℃の目的化合物90mgを得た。
フェニル)−3−メルカプト−1−(1H− 1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール 100mg(0.
35mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド3 mlにとか
し、2−ブロモアセトアミド58mg(0.42mmol) と炭
酸カリウム48mg(0.35mmol) を加え室温で1時間攪
拌した。反応液をベンゼンで希釈した後、飽和食塩水で
洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られる結晶性の生成
物をアセトン−ヘキサンから再結晶を行ない融点144〜1
45 ℃の目的化合物90mgを得た。
【0086】比旋光度〔α〕25 D −39.9°(C=1.
03,MeOH) 。
03,MeOH) 。
【0087】赤外吸収スペクトル νmax (KBr) cm-1:
3366, 3219, 1658. NMR スペクトル(DMSO-d6) δppm :1.03( 3H, d, J
=7Hz ),3.21( 1H,d, J=14.5Hz ),3.29( 1H,
d, J=14.5Hz ),3.60( 1H, q, J=7Hz ),4.74(
1H, d, J=14.5Hz ),4.98( 1H, d, J=14.5Hz), 6.
24( 1H, s), 6.6−7.0( 1H, m), 7.0−7.
5( 3H, m), 7.62( 2H, s), 8.27( 1H, s ). 実施例9 (2R,3R)−3−〔(カルバモイルメチル)スルホ
ニル〕−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1
H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ル
3366, 3219, 1658. NMR スペクトル(DMSO-d6) δppm :1.03( 3H, d, J
=7Hz ),3.21( 1H,d, J=14.5Hz ),3.29( 1H,
d, J=14.5Hz ),3.60( 1H, q, J=7Hz ),4.74(
1H, d, J=14.5Hz ),4.98( 1H, d, J=14.5Hz), 6.
24( 1H, s), 6.6−7.0( 1H, m), 7.0−7.
5( 3H, m), 7.62( 2H, s), 8.27( 1H, s ). 実施例9 (2R,3R)−3−〔(カルバモイルメチル)スルホ
ニル〕−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1
H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ル
【0088】
【化16】
【0089】(2R,3R)−3−(カルバモイルメチ
ルチオ)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール140mg(0.41mmol)を塩化メチレン30 ml
に溶かし、3−クロル過安息香酸 149mg(0.86mmol) を
加え室温で一晩攪拌した。反応液をチオ硫酸ソーダ水溶
液、希重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒を
留去して得られる固体をメタノール−ヘキサンから再結
晶を行ない、融点184〜185℃の目的化合物120
mgを得た。
ルチオ)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−1−
(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール140mg(0.41mmol)を塩化メチレン30 ml
に溶かし、3−クロル過安息香酸 149mg(0.86mmol) を
加え室温で一晩攪拌した。反応液をチオ硫酸ソーダ水溶
液、希重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒を
留去して得られる固体をメタノール−ヘキサンから再結
晶を行ない、融点184〜185℃の目的化合物120
mgを得た。
【0090】比旋光度〔α〕25 D −35.4°(C=1.
00,DMF ) 。
00,DMF ) 。
【0091】赤外吸収スペクトル νmax (KBr) cm-1:
3367, 3286, 1670. NMR スペクトル(DMSO-d6 + D2O) δppm :1.14( 3
H, d, J=7Hz ),3.39( 2H, s ) , 4.42( 1H,
q, J=7Hz ),4.81( 1H, d,J=14.5Hz ),5.31
( 1H, d, J=14.5Hz ),6.4−7.0( 1H, m ) ,7.
0−7.5( 2H, m) ,7.64( 1H, s ) ,8.31
( 1H, s). 実施例10 (2R,3R)−3−〔[(RおよびS)−2−アゼチジ
ノン−4−イル] チオ〕−2−( 2,4−ジフルオロフェ
ニル)−1−(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール
3367, 3286, 1670. NMR スペクトル(DMSO-d6 + D2O) δppm :1.14( 3
H, d, J=7Hz ),3.39( 2H, s ) , 4.42( 1H,
q, J=7Hz ),4.81( 1H, d,J=14.5Hz ),5.31
( 1H, d, J=14.5Hz ),6.4−7.0( 1H, m ) ,7.
0−7.5( 2H, m) ,7.64( 1H, s ) ,8.31
( 1H, s). 実施例10 (2R,3R)−3−〔[(RおよびS)−2−アゼチジ
ノン−4−イル] チオ〕−2−( 2,4−ジフルオロフェ
ニル)−1−(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−2−ブタノール
【0092】
【化17】
【0093】氷冷下、メタノール5 ml中に水素化ナト
リウム22.5mg(55%鉱油サスペンジョン、0.5
2mmol) を加え、つづいて(2R,3R)−2−( 2,4
−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
138mg(0.48mmol) 、4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン150mg(1.16mmol) を加え、氷冷下で3
0分間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。飽和食塩水で洗浄し溶媒を留去して得られる油状
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出して目的化合物15
0mgを泡状の1:1ジアステレオマー混合物として得
た。
リウム22.5mg(55%鉱油サスペンジョン、0.5
2mmol) を加え、つづいて(2R,3R)−2−( 2,4
−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
138mg(0.48mmol) 、4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン150mg(1.16mmol) を加え、氷冷下で3
0分間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。飽和食塩水で洗浄し溶媒を留去して得られる油状
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出して目的化合物15
0mgを泡状の1:1ジアステレオマー混合物として得
た。
【0094】比旋光度〔α〕25 D −26.5°(C=1.
10,CHCl3)。
10,CHCl3)。
【0095】IRスペクトル νmax (CHCl3) cm-1:34
00(br.),1760. NMR スペクトル(CDCl3 + D2O) δppm :1.23 ( 1.
5H, dd, J=7, 1 Hz ) ,1.33( 1.5H, d, J=7Hz ),
2.89( 0.5H,dd, J=15,2.4 Hz ),2.94(0.5H, d
d, J=15, 2.4 Hz ),3.37( 0.5H, q, J=7Hz), 3.
43( 0.5H, q,J=7 Hz), 3.43( 0.5H, dd, J=15, 5
Hz ),3.49( 0.5H,dd, J=15, 5Hz ),4.85(
0.5H, dd, J=14, 1 Hz ), 4.87( 0.5H, d, J=14 H
z),4.96 ( 0.5H, dd, J=14, 1 Hz ) ,5.07(
0.5H, d, J=14 Hz ),5.09( 0.5H, dd, J=5, 2.4
Hz ),5.21( 0.5H,dd, J=5, 2.4 Hz ),6.65
−6.85( 2H, m ) ,7.3−7.5( 1H, m ) ,
7.78( 0.5H, s ) ,7.80( 0.5H, s ) ,7.8
2(0.5H, s ),7.84( 0.5H, s ) . 標記化合物87mgを酢酸エチルに溶解し、p−トルエン
スルホン酸(1水和物)47mgを加え、溶媒を留去し、
エーテル中固化させて非晶質の粉末として塩121mgを
得た。
00(br.),1760. NMR スペクトル(CDCl3 + D2O) δppm :1.23 ( 1.
5H, dd, J=7, 1 Hz ) ,1.33( 1.5H, d, J=7Hz ),
2.89( 0.5H,dd, J=15,2.4 Hz ),2.94(0.5H, d
d, J=15, 2.4 Hz ),3.37( 0.5H, q, J=7Hz), 3.
43( 0.5H, q,J=7 Hz), 3.43( 0.5H, dd, J=15, 5
Hz ),3.49( 0.5H,dd, J=15, 5Hz ),4.85(
0.5H, dd, J=14, 1 Hz ), 4.87( 0.5H, d, J=14 H
z),4.96 ( 0.5H, dd, J=14, 1 Hz ) ,5.07(
0.5H, d, J=14 Hz ),5.09( 0.5H, dd, J=5, 2.4
Hz ),5.21( 0.5H,dd, J=5, 2.4 Hz ),6.65
−6.85( 2H, m ) ,7.3−7.5( 1H, m ) ,
7.78( 0.5H, s ) ,7.80( 0.5H, s ) ,7.8
2(0.5H, s ),7.84( 0.5H, s ) . 標記化合物87mgを酢酸エチルに溶解し、p−トルエン
スルホン酸(1水和物)47mgを加え、溶媒を留去し、
エーテル中固化させて非晶質の粉末として塩121mgを
得た。
【0096】実施例11 (2R,3R)−2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−
3−〔( 1,3−ジオキソラン−2−イル)メチルチオ〕
−1−(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2
−ブタノール
3−〔( 1,3−ジオキソラン−2−イル)メチルチオ〕
−1−(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2
−ブタノール
【0097】
【化18】
【0098】実施例1と同様にして、(2R,3S)−
2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−
〔(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕
オキシラン193mgと( 1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)メタンチオール160mgを反応させて、目的化合物
178mgを油状物として得た。
2−( 2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−
〔(1H− 1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕
オキシラン193mgと( 1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)メタンチオール160mgを反応させて、目的化合物
178mgを油状物として得た。
【0099】比旋光度 〔α〕25 D −56°(C=0.5
3,MeOH) NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.16(
3H, d,J=7 Hz ),2.91( 2H, d-like, J=5 Hz ),
3.57(1H, q, J=7 Hz ),3.8−4.2( 4H, m )
,4.87( 1H, d, J=14 Hz) ,4.95( 1H, s )
,5.15( 1H, t, J=5 Hz ) ,5.19( 1H, d,J=1
4 Hz),6.6−7.0 ( 2H, m ) ,7.2−7.6
( 1H, m ) ,7.78( 1H, s) ,7.88( 1H, s ) . この化合物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒中で蓚酸1
当量と混ぜて、融点115〜117℃を有する蓚酸塩を
得た。
3,MeOH) NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.16(
3H, d,J=7 Hz ),2.91( 2H, d-like, J=5 Hz ),
3.57(1H, q, J=7 Hz ),3.8−4.2( 4H, m )
,4.87( 1H, d, J=14 Hz) ,4.95( 1H, s )
,5.15( 1H, t, J=5 Hz ) ,5.19( 1H, d,J=1
4 Hz),6.6−7.0 ( 2H, m ) ,7.2−7.6
( 1H, m ) ,7.78( 1H, s) ,7.88( 1H, s ) . この化合物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒中で蓚酸1
当量と混ぜて、融点115〜117℃を有する蓚酸塩を
得た。
【0100】実施例12 (2R,3R)−3−[(1−シアノエチル)チオ]−
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ル
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノー
ル
【0101】
【化19】
【0102】(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール143
mg(0.50mmol)をジメチルホルムアミド3mlに溶かし、
2−ブロモプロピオニトリル134mg(1.00mmol)と炭
酸カリウム69mg(0.50mmol)を加え、窒素雰囲気下室
温で1時間撹拌した。反応液にベンゼンを加え、水、飽
和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下留去して得られ
る油状生成物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフ
ィ−[展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(3:2)]で
分離精製した。極性の低い油状の立体異性体A57mgと
極性のより高い結晶性の立体異性体B72mgを得た。後
者はベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶をおこない
融点66−68℃を有する純品を得た。
ロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール143
mg(0.50mmol)をジメチルホルムアミド3mlに溶かし、
2−ブロモプロピオニトリル134mg(1.00mmol)と炭
酸カリウム69mg(0.50mmol)を加え、窒素雰囲気下室
温で1時間撹拌した。反応液にベンゼンを加え、水、飽
和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下留去して得られ
る油状生成物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフ
ィ−[展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(3:2)]で
分離精製した。極性の低い油状の立体異性体A57mgと
極性のより高い結晶性の立体異性体B72mgを得た。後
者はベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶をおこない
融点66−68℃を有する純品を得た。
【0103】立体異性体A; 比旋光度[α]D 25-192 °(C=0.97,CHCl3) 。
【0104】赤外吸収スペクトルνmax (CHCl3)cm-1:
3400,1617,1498。
3400,1617,1498。
【0105】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.24(3H,
d,J=7Hz),1.64(3H,d,J=7Hz),3.54(1H,brq,J=7Hz),3.90
(1H,q,J=7Hz),4.90(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,d,J=14Hz),
5.26(1H,s),6.5-7.0(2H,m),7.1-7.6(1H,m),7.79(1H,s),
7.80(1H,s)。
d,J=7Hz),1.64(3H,d,J=7Hz),3.54(1H,brq,J=7Hz),3.90
(1H,q,J=7Hz),4.90(1H,d,J=14Hz),5.10(1H,d,J=14Hz),
5.26(1H,s),6.5-7.0(2H,m),7.1-7.6(1H,m),7.79(1H,s),
7.80(1H,s)。
【0106】本化合物57mgと蓚酸17mgを酢酸エチル
2mlに溶かし、ヘキサンを加えて析出する結晶を濾取し
て蓚酸塩60mg(融点137−138℃)を得た。
2mlに溶かし、ヘキサンを加えて析出する結晶を濾取し
て蓚酸塩60mg(融点137−138℃)を得た。
【0107】立体異性体B; 比旋光度[α]D 25-46.0°(C=0.83,CHCl3) 。
【0108】赤外吸収スペクトルνmax (CHCl3)cm-1:
3400,1615,1498。
3400,1615,1498。
【0109】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.24(3H,
d,J=7Hz),1.64(3H,d,J=7Hz),3.51(1H,brq,J=7Hz),3.93
(1H,q,J=7Hz),4.99(2H,s),5.28(1H,s),6.5-7.0(2H,m),
7.1-7.6(1H,m),7.76(1H,s),7.83(1H,s) 。
d,J=7Hz),1.64(3H,d,J=7Hz),3.51(1H,brq,J=7Hz),3.93
(1H,q,J=7Hz),4.99(2H,s),5.28(1H,s),6.5-7.0(2H,m),
7.1-7.6(1H,m),7.76(1H,s),7.83(1H,s) 。
【0110】実施例13 (2R,3R)−3−[(1−シアノエチル)スルフィ
ニル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール
ニル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール
【0111】
【化20】
【0112】実施例12で述べた(2R,3R)−3−
[(1−シアノエチル)チオ]−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)−2−ブタノールの異性体A402mg
(1.19mmol)を塩化メチレン15mlに溶かし、氷冷撹拌
下m−クロロ過安息香酸205mg(1.19mmol)を加えて
同温度で30分間撹拌した。反応液を5%チオ硫酸ナト
リウム水溶液ついで3%重曹水で洗った。溶媒を減圧下
留去して得られる油状残留物をシリカゲル15gを用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン(4:1)の混合溶媒で溶出する画分を集め、油状
の目的化合物381mgを得た。本物質はジアステレオマ
ー2種の混合物であるがローバーカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル溶媒)を行なって、より極性の高い異
性体220mgを油状の純品として得た。
[(1−シアノエチル)チオ]−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)−2−ブタノールの異性体A402mg
(1.19mmol)を塩化メチレン15mlに溶かし、氷冷撹拌
下m−クロロ過安息香酸205mg(1.19mmol)を加えて
同温度で30分間撹拌した。反応液を5%チオ硫酸ナト
リウム水溶液ついで3%重曹水で洗った。溶媒を減圧下
留去して得られる油状残留物をシリカゲル15gを用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン(4:1)の混合溶媒で溶出する画分を集め、油状
の目的化合物381mgを得た。本物質はジアステレオマ
ー2種の混合物であるがローバーカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル溶媒)を行なって、より極性の高い異
性体220mgを油状の純品として得た。
【0113】赤外吸収スペクトルνmax (CHCl3)cm-1:
3390,2250,1615,1500 。
3390,2250,1615,1500 。
【0114】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.13(3H,
d,J=7Hz),1.74(3H,d,J=7Hz),3.69(1H,q,J=7Hz),3.76(1
H,q,J=7Hz),4.91(2H,s),5.78(1H,s),6.5-7.1(2H,m),7.1
-7.7(1H,m),7.80(1H,s),7.92(1H,s) 。
d,J=7Hz),1.74(3H,d,J=7Hz),3.69(1H,q,J=7Hz),3.76(1
H,q,J=7Hz),4.91(2H,s),5.78(1H,s),6.5-7.1(2H,m),7.1
-7.7(1H,m),7.80(1H,s),7.92(1H,s) 。
【0115】上記化合物をエーテルに溶かし、5%HN
O3 −エーテル溶液(1当量)を加えて硝酸塩の結晶を
得た。
O3 −エーテル溶液(1当量)を加えて硝酸塩の結晶を
得た。
【0116】融点 140−142℃ (2)実施例12で述べた(2R,3R)−3−[(1
−シアノエチル)チオ]−2−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)−2−ブタノールの異性体B570mgを上述と
同様にして1当量のm−クロロ過安息香酸で酸化して得
られる粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製した。油状の目的化合物521mgを2種のジアステレ
オマーの混合物として得た。ローバーカラムクロマトグ
ラフィーで分離を行ない、より極性の高い異性体228
mgを油状の純品として得た。
−シアノエチル)チオ]−2−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)−2−ブタノールの異性体B570mgを上述と
同様にして1当量のm−クロロ過安息香酸で酸化して得
られる粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製した。油状の目的化合物521mgを2種のジアステレ
オマーの混合物として得た。ローバーカラムクロマトグ
ラフィーで分離を行ない、より極性の高い異性体228
mgを油状の純品として得た。
【0117】赤外吸収スペクトルνmax (CHCl3)cm-1:
3400,2255,1620,1505 。
3400,2255,1620,1505 。
【0118】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.11(3H,
d,J=7Hz),1.65(3H,d,J=7Hz),3.72(1H,q,J=7Hz),3.78(1
H,q,J=7Hz),4.89(2H,s),5.87(1H,s),6.5-7.1(2H,m),7.1
-7.7(1H,m),7.80(1H,s),7.97(1H,s) 。
d,J=7Hz),1.65(3H,d,J=7Hz),3.72(1H,q,J=7Hz),3.78(1
H,q,J=7Hz),4.89(2H,s),5.87(1H,s),6.5-7.1(2H,m),7.1
-7.7(1H,m),7.80(1H,s),7.97(1H,s) 。
【0119】上記化合物をエーテルに溶かし、5%HN
O3 −エーテル溶液(1当量)を加えて硝酸塩の結晶を
得た。
O3 −エーテル溶液(1当量)を加えて硝酸塩の結晶を
得た。
【0120】融点 128−131℃。
【0121】実施例14 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(メトキシメチルチオ)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
−3−(メトキシメチルチオ)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0122】
【化21】
【0123】(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール400
mg(1.40mmol)を塩化メチレン10mlに溶かし、0℃で
撹拌しながらメトキシメチルクロリド215mg(2.67mm
ol)ついでジイソプロピルエチルアミン217mg(1.68
mmol)を加えた。同温度で15分間撹拌したのち室温で
30分間静置した。反応液に希重曹水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られる
結晶性の残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再
結晶を行ない、融点110−112℃を有する目的化合
物235mgを得た。
ロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール400
mg(1.40mmol)を塩化メチレン10mlに溶かし、0℃で
撹拌しながらメトキシメチルクロリド215mg(2.67mm
ol)ついでジイソプロピルエチルアミン217mg(1.68
mmol)を加えた。同温度で15分間撹拌したのち室温で
30分間静置した。反応液に希重曹水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られる
結晶性の残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再
結晶を行ない、融点110−112℃を有する目的化合
物235mgを得た。
【0124】 比旋光度[α]D 25-55°(C=0.59,CHCl3) 。
【0125】赤外吸収スペクトルνmax (KBr)cm-1:31
86(br),1615,1499。
86(br),1615,1499。
【0126】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.18(3H,
d,J=7Hz),3.50(3H,s),3.59(1H,q,J=7Hz),4.63(1H,d,J=1
2Hz),4.83(1H,d,J=14Hz),4.84(1H,d,J=14Hz),4.88(1H,
s),6.5-7.0(2H,m),7.2-7.6(1H,m),7.75(1H,s),7.89(1H,
s) 。
d,J=7Hz),3.50(3H,s),3.59(1H,q,J=7Hz),4.63(1H,d,J=1
2Hz),4.83(1H,d,J=14Hz),4.84(1H,d,J=14Hz),4.88(1H,
s),6.5-7.0(2H,m),7.2-7.6(1H,m),7.75(1H,s),7.89(1H,
s) 。
【0127】実施例15 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−[(メトキシメチル)スルホニル]−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノ
ール
−3−[(メトキシメチル)スルホニル]−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノ
ール
【0128】
【化22】
【0129】(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−3−(メトキシメチルチオ)−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール190mg(0.58mmol)を塩化メチレン7mlに溶か
し、氷冷撹拌しながらm−クロル過安息香酸280mg
(1.62mmol)を加えた。5分後室温にもどし1時間撹拌
した。反応液に亜硫酸ソーダ水溶液ついで希重曹水を加
えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥後溶媒を留去して得
られる粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)混合
溶媒で溶出する画分を集め、目的化合物171mgを固体
として得た。ベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶を
行ない、融点102−103℃を有する純品を得た。
ロフェニル)−3−(メトキシメチルチオ)−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール190mg(0.58mmol)を塩化メチレン7mlに溶か
し、氷冷撹拌しながらm−クロル過安息香酸280mg
(1.62mmol)を加えた。5分後室温にもどし1時間撹拌
した。反応液に亜硫酸ソーダ水溶液ついで希重曹水を加
えて、酢酸エチルで抽出した。乾燥後溶媒を留去して得
られる粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)混合
溶媒で溶出する画分を集め、目的化合物171mgを固体
として得た。ベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶を
行ない、融点102−103℃を有する純品を得た。
【0130】 比旋光度[α]D 25-108 °(C=0.51,CHCl3) 。
【0131】赤外吸収スペクトルνmax (KBr)cm-1:34
39,1617,1505。
39,1617,1505。
【0132】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.26(3H,
d,J=7Hz),3.77(3H,s),3.81(1H,q,J=7Hz),4.50(1H,d,J=1
2Hz),4.97(1H,d,J=12Hz),4.99(1H,d,J=15Hz),5.43(1H,
s),5.49(1H,s),6.5-7.0(2H,m),7.1-7.6(1H,m),7.77(1H,
s),7.86(1H,s)。
d,J=7Hz),3.77(3H,s),3.81(1H,q,J=7Hz),4.50(1H,d,J=1
2Hz),4.97(1H,d,J=12Hz),4.99(1H,d,J=15Hz),5.43(1H,
s),5.49(1H,s),6.5-7.0(2H,m),7.1-7.6(1H,m),7.77(1H,
s),7.86(1H,s)。
【0133】実施例16 (2R,3R)−2−(4−クロロフェニル)−3−
(メトキシメチルチオ)−1−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール
(メトキシメチルチオ)−1−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0134】
【化23】
【0135】実施例14と同様にして、(2R,3R)
−2−(4−クロロフェニル)−3−メルカプト−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール360mgを出発原料として用いて、目的化合
物220mg(シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製(酢酸エチル:ヘキサン=2:1))を固体として得
た。酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行な
い、融点122℃を有する純品を得た。
−2−(4−クロロフェニル)−3−メルカプト−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール360mgを出発原料として用いて、目的化合
物220mg(シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製(酢酸エチル:ヘキサン=2:1))を固体として得
た。酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行な
い、融点122℃を有する純品を得た。
【0136】比旋光度[α]D 25-12.0°(C=0.50,CHC
l3) 。
l3) 。
【0137】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.20(3H,
d,J=7Hz),3.31(1H,q,J=7Hz),3.47(3H,s),4.55(1H,d,J=1
2Hz),4.58(1H,d,J=14Hz),4.76(1H,s),4.81(1H,d,J=12H
z),4.90(1H,d,J=14Hz),7.25(4H,s),7.82(2H,s) 。
d,J=7Hz),3.31(1H,q,J=7Hz),3.47(3H,s),4.55(1H,d,J=1
2Hz),4.58(1H,d,J=14Hz),4.76(1H,s),4.81(1H,d,J=12H
z),4.90(1H,d,J=14Hz),7.25(4H,s),7.82(2H,s) 。
【0138】実施例17 (2R,3R)−2−(4−クロロフェニル)−3−
[(1−メトキシエチル)チオ]−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
[(1−メトキシエチル)チオ]−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0139】
【化24】
【0140】(2R,3R)−2−(4−クロロフェニ
ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブタノール401mg(1.41
mmol)を塩化メチレン8mlに溶かし、0℃で撹拌しなが
ら1−メトキシエチルクロリド267mg(2.82mmol)、
次いでジイソプロピルエチルアミン219mg(1.69mmo
l)を加えた。室温まで戻し1時間撹拌した。反応液に
希重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒
を減圧下で留去し、得られる油状生成物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン(2:1)混合溶媒で溶出する画分を集め目的
化合物245mgを油状物として得た。本物質はジアステ
レオマー2種の混合物(1:1)である。
ル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−2−ブタノール401mg(1.41
mmol)を塩化メチレン8mlに溶かし、0℃で撹拌しなが
ら1−メトキシエチルクロリド267mg(2.82mmol)、
次いでジイソプロピルエチルアミン219mg(1.69mmo
l)を加えた。室温まで戻し1時間撹拌した。反応液に
希重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒
を減圧下で留去し、得られる油状生成物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン(2:1)混合溶媒で溶出する画分を集め目的
化合物245mgを油状物として得た。本物質はジアステ
レオマー2種の混合物(1:1)である。
【0141】赤外吸収スペクトルνmax (CHCl3)cm-1:
3350,1515,1495。
3350,1515,1495。
【0142】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.20,1.2
6(3H,d,J=7Hz),1,47,1.50(3H,d,J=6Hz),3.30,3.38(3H,
s),3.13,3.32(1H,q,J=7Hz),4.47,4.54(1H,d,J=14Hz),4.
80(1H,q,J=6Hz),4.88,5.02(1H,d,J=14Hz),5.00,5.05(1
H,s),7.00-7.55(4H,m),7.75,7.79(1H,s),7.83,7.96(1H,
s) 上記化合物155mgを酢酸エチルに溶かし、蓚酸1当量
を加えた後、ヘキサンを加えて析出する結晶を集め融点
147.5−149℃を有する蓚酸塩180mgを得た。
6(3H,d,J=7Hz),1,47,1.50(3H,d,J=6Hz),3.30,3.38(3H,
s),3.13,3.32(1H,q,J=7Hz),4.47,4.54(1H,d,J=14Hz),4.
80(1H,q,J=6Hz),4.88,5.02(1H,d,J=14Hz),5.00,5.05(1
H,s),7.00-7.55(4H,m),7.75,7.79(1H,s),7.83,7.96(1H,
s) 上記化合物155mgを酢酸エチルに溶かし、蓚酸1当量
を加えた後、ヘキサンを加えて析出する結晶を集め融点
147.5−149℃を有する蓚酸塩180mgを得た。
【0143】実施例18 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(メチルチオメチルチオ)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
−3−(メチルチオメチルチオ)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0144】
【化25】
【0145】55%水素化ナトリウム31mg(0.70mmo
l)を乾燥ヘキサンで洗った後、ジメチルホルムアミド
2mlに懸濁し、0℃で撹拌しながら(2R,3R)−2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール100mg(0.35mmol)を加えた。水素ガ
スの発生がおさまったらメチルチオメチルクロリド67
mg(0.70mmol)を加え同温度で1時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルと食塩水に分配した。有機層を乾燥後、溶
媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
(3:1)混合溶媒で溶出して、目的化合物105mgを
固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行
ない融点108−109℃を有する純品78mgを得た。
l)を乾燥ヘキサンで洗った後、ジメチルホルムアミド
2mlに懸濁し、0℃で撹拌しながら(2R,3R)−2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2−ブタノール100mg(0.35mmol)を加えた。水素ガ
スの発生がおさまったらメチルチオメチルクロリド67
mg(0.70mmol)を加え同温度で1時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルと食塩水に分配した。有機層を乾燥後、溶
媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
(3:1)混合溶媒で溶出して、目的化合物105mgを
固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行
ない融点108−109℃を有する純品78mgを得た。
【0146】比旋光度[α]D 25-240 °(C=0.84,CHC
l3) 。
l3) 。
【0147】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.17(3H,
d,J=7Hz),2.25(3H,s),3.63(1H,brq,J=7Hz),3.77(2H,s),
4.85(1H,d,J=14Hz),5.08(1H,d,J=14Hz),8.6-7.0(2H,m),
7.2-7.6(1H,m),7.76(1H,s),7.82(1H,s) 。
d,J=7Hz),2.25(3H,s),3.63(1H,brq,J=7Hz),3.77(2H,s),
4.85(1H,d,J=14Hz),5.08(1H,d,J=14Hz),8.6-7.0(2H,m),
7.2-7.6(1H,m),7.76(1H,s),7.82(1H,s) 。
【0148】実施例19 (2R,3R)−2−(4−クロロフェニル)−3−
(メチルチオメチルチオ)−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
(メチルチオメチルチオ)−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール
【0149】
【化26】
【0150】実施例17と同様にして、(2R,3R)
−2−(4−クロロフェニル)−3−メルカプト−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール150mgを出発原料として用いて、融点16
3−163.5 ℃を有する目的化合物138mg(酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶)を得た。
−2−(4−クロロフェニル)−3−メルカプト−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノール150mgを出発原料として用いて、融点16
3−163.5 ℃を有する目的化合物138mg(酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶)を得た。
【0151】比旋光度 -217°(C=1.05,CHCl3)。
【0152】赤外吸収スペクトルνmax (KBr)cm-1:31
84,1511,1492。
84,1511,1492。
【0153】NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.20(3H,
d,J=7Hz),2.20(3H,s),3.32(1H,q,J=7Hz),3.71(2H,s),4.
55(1H,d,J=14Hz),4.56(1H,s),5.05(1H,d,J=14Hz),7.10-
7.45(4H,m),7.76(1H,s),7.83(1H,s)。
d,J=7Hz),2.20(3H,s),3.32(1H,q,J=7Hz),3.71(2H,s),4.
55(1H,d,J=14Hz),4.56(1H,s),5.05(1H,d,J=14Hz),7.10-
7.45(4H,m),7.76(1H,s),7.83(1H,s)。
【0154】実施例20 (2R,3R)−3−[(シアノメチル)スルフィニ
ル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
ル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタ
ノール
【0155】
【化27】
【0156】実施例5の方法により得られる(2R,3
R)−3−(シアノメチルチオ)−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−2−ブタノール350mg(1.08mmo
l)の7mlの塩化メチレン溶液に、氷冷撹拌下に3−ク
ロロ過安息香酸205mg(1.19mmol)を加え、同温で2
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム
の水溶液に加え、酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナト
リウム、食塩水の順で洗い、ついで減圧下に溶媒を留去
した。得られる残渣をシリカゲル(10g)カラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル:ベンゼン=4:1
で溶出する部分から極性のより小さい異性体113mgが
結晶として得られた。この結晶を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒で再結晶すると融点138〜140℃の結晶
が得られた。
R)−3−(シアノメチルチオ)−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−2−ブタノール350mg(1.08mmo
l)の7mlの塩化メチレン溶液に、氷冷撹拌下に3−ク
ロロ過安息香酸205mg(1.19mmol)を加え、同温で2
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム
の水溶液に加え、酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナト
リウム、食塩水の順で洗い、ついで減圧下に溶媒を留去
した。得られる残渣をシリカゲル(10g)カラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル:ベンゼン=4:1
で溶出する部分から極性のより小さい異性体113mgが
結晶として得られた。この結晶を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒で再結晶すると融点138〜140℃の結晶
が得られた。
【0157】 比旋光度[α]D 25 −156 °(C=0.53, CHCl3) 赤外線吸収スペクトルνmax (CHCl3)cm-1:3505, 225
0, 1618, 1598, 1504 NMR スペクトル(CDCl3)δppm :1.06(3H,d,J=7Hz), 3.
64(1H,d,J=16.5Hz), 3.77(1H,q,J=7Hz), 4.08(1H,d,J=1
6.5Hz), 4.98(1H,d,J=14Hz), 5.22(1H,d,J=14Hz), 5.82
(1H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.78(1H,s),
7.81(1H,s)。
0, 1618, 1598, 1504 NMR スペクトル(CDCl3)δppm :1.06(3H,d,J=7Hz), 3.
64(1H,d,J=16.5Hz), 3.77(1H,q,J=7Hz), 4.08(1H,d,J=1
6.5Hz), 4.98(1H,d,J=14Hz), 5.22(1H,d,J=14Hz), 5.82
(1H,s), 6.7-6.9(2H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.78(1H,s),
7.81(1H,s)。
【0158】ついで酢酸エチル:メタノール=95:5
で溶出する部分から極性のより大きい異性体169mgが
結晶として得られた。この結晶をアセトンとジイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると融点80〜84
℃の結晶が得られた。
で溶出する部分から極性のより大きい異性体169mgが
結晶として得られた。この結晶をアセトンとジイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると融点80〜84
℃の結晶が得られた。
【0159】 比旋光度[α]D 25 −139 °(C=0.55, CHCl3) 赤外線吸収スペクトルνmax (KBr)cm-1:3260, 2250,
1618, 1598, 1520 NMR スペクトル(CDCl3)δppm :1.22(3H,d,J=7Hz), 3.
74(1H,q,J=7Hz), 3.90(2H,s), 4.83(1H,d,J=14Hz), 5.0
6(1H,d,J=14Hz), 5.76(1H,s), 6.6-6.9(2H,m),7.4-7.5
(1H,m), 7.83(1H,s), 7.92(1H,s) 。
1618, 1598, 1520 NMR スペクトル(CDCl3)δppm :1.22(3H,d,J=7Hz), 3.
74(1H,q,J=7Hz), 3.90(2H,s), 4.83(1H,d,J=14Hz), 5.0
6(1H,d,J=14Hz), 5.76(1H,s), 6.6-6.9(2H,m),7.4-7.5
(1H,m), 7.83(1H,s), 7.92(1H,s) 。
【0160】実施例21 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(テトラヒドロフラン−3−イルチオ)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノールとそのシュウ酸塩
−3−(テトラヒドロフラン−3−イルチオ)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
ブタノールとそのシュウ酸塩
【0161】
【化28】
【0162】水酸化ナトリウム(55%w/w のミネラル
オイルけん濁)20mg(0.46mmol)をヘキサンで洗いつ
いでジメチルホルムアミド1.5ml にけん濁した。このけ
ん濁液に(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフ
エニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール130mg
(0.46mmol)を窒素気流中氷冷下に加え、10分間撹拌
した。この溶液に(±)−(メタンスルホニルオキシ)
テトラヒドロフラン92mg(0.55mmol)を加え、60〜
65℃で2時間撹拌した。この反応液に酢酸エチルを加
え飽和食塩水で洗った後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲル(15g)カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル:ヘキサン=2:1の混合溶媒で溶出
する部分から139mgの油状物が得られた。この油状物
をローバーカラムに付し、酢酸エチルで溶出する部分か
ら85mgの目的物が油状物として得られた。
オイルけん濁)20mg(0.46mmol)をヘキサンで洗いつ
いでジメチルホルムアミド1.5ml にけん濁した。このけ
ん濁液に(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフ
エニル)−3−メルカプト−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール130mg
(0.46mmol)を窒素気流中氷冷下に加え、10分間撹拌
した。この溶液に(±)−(メタンスルホニルオキシ)
テトラヒドロフラン92mg(0.55mmol)を加え、60〜
65℃で2時間撹拌した。この反応液に酢酸エチルを加
え飽和食塩水で洗った後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲル(15g)カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル:ヘキサン=2:1の混合溶媒で溶出
する部分から139mgの油状物が得られた。この油状物
をローバーカラムに付し、酢酸エチルで溶出する部分か
ら85mgの目的物が油状物として得られた。
【0163】赤外線吸収スペクトルνmax (CHCl3)c
m-1:3425, 1615, 1595 NMR スペクトル(CDCl3)δppm :1.15(3H,d,J=7Hz), 1.
57-2.65(2H,m), 3.33(1H,q,J=7Hz), 3.4-4.5(5H,m), 4.
82(1H,d,J=15Hz), 4.94(1H,s), 5.14(1H,d,J=15Hz), 6.
4-7.1(2H,m), 7.1-7.7(1H,m), 7.76(1H,s), 7.87(1H,
s)。
m-1:3425, 1615, 1595 NMR スペクトル(CDCl3)δppm :1.15(3H,d,J=7Hz), 1.
57-2.65(2H,m), 3.33(1H,q,J=7Hz), 3.4-4.5(5H,m), 4.
82(1H,d,J=15Hz), 4.94(1H,s), 5.14(1H,d,J=15Hz), 6.
4-7.1(2H,m), 7.1-7.7(1H,m), 7.76(1H,s), 7.87(1H,
s)。
【0164】得られた上記油状物73mgの酢酸エチル溶
液に1モル当量のシュウ酸を加えた。この溶液にヘキサ
ンを加え析出する結晶を濾取すると融点162〜4℃の
標記化合物のシュウ酸塩56mgが得られた。
液に1モル当量のシュウ酸を加えた。この溶液にヘキサ
ンを加え析出する結晶を濾取すると融点162〜4℃の
標記化合物のシュウ酸塩56mgが得られた。
【0165】実施例22 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−[(3−オキセタニル)チオ]−1−(1H−
1,2,4−トリアゾ−ル−1−イル)−2−ブタノ−
ル
−3−[(3−オキセタニル)チオ]−1−(1H−
1,2,4−トリアゾ−ル−1−イル)−2−ブタノ−
ル
【0166】
【化29】
【0167】水素化ナトリウム8mg(55%鉱油サスペ
ンジョン,0.18mmol)をジメチルホルムアミド0.6ml
に懸濁させ、氷冷攪拌下メタノ−ル0.1mlを加えた。
この溶液に、窒素雰囲気下3−(アセチルチオ)オキセ
タン36mg(0.27mmol;3−トシルオキシオキセタン
(J.A.Wojtowicz and R.J.Polak,J.Org.Chem.38,2061(1
973))とチオ酢酸カリウム塩の反応によって得た)をジ
メチルホルムアミド0.4mlに溶かした溶液を加えて、
10分間攪拌した後、(2R,3R)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−
1,2,4−トリアゾ−ル−1−イル)−2−ブタノ−
ル50mg(0.20mmol)を加えた。反応混合物をを60℃で
40分間攪拌した後、冷却し酢酸エチルで希釈した。飽
和食塩水で洗浄し溶媒を留去して得られる油状物を、シ
リカゲルの分取用薄層クロマトグラフィ−[展開溶媒;
ヘキサン−酢酸エチル(1:2)混合溶媒]で精製して
目的化合物を油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3) δppm :1.10(3
H,d,J=6.6Hz),3.27(1H,brq,
J=6.6Hz),4.49(1H,quintet,
J=7.3Hz),4.83(1H,d,J=14.5
Hz),4.97(1H,d,J=14.5Hz),
6.65−6.8(2H,m),7.3−7.4(1
H,m),7.78(1H,s),7.79(1H,
s)
ンジョン,0.18mmol)をジメチルホルムアミド0.6ml
に懸濁させ、氷冷攪拌下メタノ−ル0.1mlを加えた。
この溶液に、窒素雰囲気下3−(アセチルチオ)オキセ
タン36mg(0.27mmol;3−トシルオキシオキセタン
(J.A.Wojtowicz and R.J.Polak,J.Org.Chem.38,2061(1
973))とチオ酢酸カリウム塩の反応によって得た)をジ
メチルホルムアミド0.4mlに溶かした溶液を加えて、
10分間攪拌した後、(2R,3R)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−メルカプト−1−(1H−
1,2,4−トリアゾ−ル−1−イル)−2−ブタノ−
ル50mg(0.20mmol)を加えた。反応混合物をを60℃で
40分間攪拌した後、冷却し酢酸エチルで希釈した。飽
和食塩水で洗浄し溶媒を留去して得られる油状物を、シ
リカゲルの分取用薄層クロマトグラフィ−[展開溶媒;
ヘキサン−酢酸エチル(1:2)混合溶媒]で精製して
目的化合物を油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3) δppm :1.10(3
H,d,J=6.6Hz),3.27(1H,brq,
J=6.6Hz),4.49(1H,quintet,
J=7.3Hz),4.83(1H,d,J=14.5
Hz),4.97(1H,d,J=14.5Hz),
6.65−6.8(2H,m),7.3−7.4(1
H,m),7.78(1H,s),7.79(1H,
s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 405/12 249 8829−4C 409/12 249 8829−4C 413/12 249 8829−4C 417/12 249 9051−4C (72)発明者 鴻巣 俊之 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 武田 憲子 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】式 【化1】 を有する化合物またはその酸付加塩もしくはアルカリ金
属塩。式中、Arは無置換またはハロゲン原子およびトリ
フルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置換され
たフェニル基を示し、R1 は低級アルキル基を示し、R
2 は1〜3個の置換基を有する炭素数1〜5個からなる
アルキル基、1〜3個の置換基を有する炭素数3〜6個
からなるシクロアルキル基、1〜3個の置換基を有する
炭素数4〜8個からなるシクロアルキルアルキル基、1
〜3個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子を
少なくとも1個有する3〜6員環複素環基または1〜3
個の置換基を有してもよい窒素、酸素、硫黄原子を少な
くとも1個有する3〜6員環複素環置換アルキル基を示
し、nは0、1または2を示す。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3215427A JPH054975A (ja) | 1990-08-26 | 1991-08-27 | トリアゾール抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22576290 | 1990-08-26 | ||
JP2-225762 | 1990-08-28 | ||
JP3215427A JPH054975A (ja) | 1990-08-26 | 1991-08-27 | トリアゾール抗真菌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH054975A true JPH054975A (ja) | 1993-01-14 |
Family
ID=26520874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3215427A Pending JPH054975A (ja) | 1990-08-26 | 1991-08-27 | トリアゾール抗真菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH054975A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995026343A1 (fr) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif |
-
1991
- 1991-08-27 JP JP3215427A patent/JPH054975A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995026343A1 (fr) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif |
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