JPH054950A - 2,3-dihydro-1h-indene derivative - Google Patents

2,3-dihydro-1h-indene derivative

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Publication number
JPH054950A
JPH054950A JP3161321A JP16132191A JPH054950A JP H054950 A JPH054950 A JP H054950A JP 3161321 A JP3161321 A JP 3161321A JP 16132191 A JP16132191 A JP 16132191A JP H054950 A JPH054950 A JP H054950A
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JP
Japan
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group
compound
lower alkyl
alkyl group
phenyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP3161321A
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Japanese (ja)
Inventor
Yasuo Oshiro
靖男 大城
Takashi Ueda
敬 上田
Kazuyuki Nakagawa
量之 中川
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

PURPOSE:To obtain a new 2,3-dihydro-1H-indene derivative useful as a hypoxia improver, an antioxidant, etc. CONSTITUTION:A compound shown by formula I {R<1> and R<2> are H, alkyl, phenyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, OH, etc.; R<3> is halogen or alkyl; R<4> is H, halogen, phenylalkyl, alkyl, etc.; R<5> is hydroxyimino, alkylamino, NHR<8> [R<8> is H, halogen-substituted alkynoyl, phenylalkyl or -A-B (A is alkylene, alkylene-CO-, etc.; B is 5- or 6-membered heterocyclic group), etc.]; R<6> is H, phenyl; R<7> is H or alkyl} such as 2,3- dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-phenyl-2-propenyl)-1H-inden-1-one oxime. A compound shown by formula I wherein R<5> is NH2 is obtained by reacting a compound shown by formula II with hydroxylamine in a proper inert solvent in the presence or absence of a basic compound and reducing the prepared compound shown by formula III.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン誘導体に関する。This invention relates to 2,3-dihydro-1.
It relates to H-indene derivatives.

【０００２】[0002]

【発明の開示】本発明の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン誘導体は、文献未記載の新規化合物であつて、下記
一般式で表わされる。DISCLOSURE OF THE INVENTION The 2,3-dihydro-1H-indene derivative of the present invention is a novel compound not described in the literature and is represented by the following general formula.

【０００３】[0003]

【化２】 [Chemical 2]

【０００４】〔式中Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、低級アル
キル基、フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル基を有していてもよいフエニル基、シクロア
ルキル環上にハロゲン原子を有していてもよいシクロア
ルキル、シクロアルキル低級アルキル基、水酸基、フエ
ニル低級アルコキシ基又はフエニル環上にハロゲン原
子、低級アルキレンジオキシ基、低級アルコキシ基を有
していてもよいフエニル低級アルキル基を示す。Ｒ3 は
ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ4 は水素原
子、ハロゲン原子、フエニル低級アルキル基、シクロア
ルキル低級アルキル基、ピペリジニル低級アルカノイル
アミノ低級アルキル基、ピリジニウム低級アルカノイル
アミノ低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。Ｒ5
はヒドロキシイミノ基、Ｃ7 〜Ｃ10のアルキルアミノ基
又は基−ＮＨＲ8 を示す。ここでＲ8 は水素原子、ハロ
ゲン置換低級アルカノイル基、低級アルキルアミノ低級
アルキル基、フエニル低級アルキル基又は基−Ａ−Ｂを
示す。Ａはヒドロキシ基を有することのある低級アルキ
レン基、基−ＣＯ−（Ｄ）l−又は基−Ｄ−ＣＯ−（Ｄ
は低級アルキレン基、ｌは０又は１の整数を示す。）を
示し、Ｂは５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を示
す。該複素環基には置換基としてヒドロキシ基を有して
いてもよい低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、ピリジル基フタルイミド
基、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、フエニル
環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有し
ていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニ
トロ基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフエ
ニル基、フエニル低級アルキル基又はフエニル環上に置
換基として低級アルコキシ基を有していてもよいベンゾ
イル基を有していてもよい。Ｒ6 は水素原子又はフエニ
ル基を示す。Ｒ7 は水素原子又は低級アルキル基を示
す。但しＲ5 がヒドロキシイミノ基を示すか又は基−Ｎ
ＨＲ8 であつてＲ8 が水素原子又はハロゲン置換低級ア
ルカノイル基を示し、Ｒ6 及びＲ7 が共に水素原子を示
し且つＲ1 及びＲ2 がそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を示す場合には、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は低級アルカ
ノイルアミノ基であつてはならない。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有してお
り、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤〔即
ち低酸素症（hypoxia ）改善剤〕として、より具体的に
は例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、青酸カ
リ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足に
起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使用され
る。[Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom as a substituent on the phenyl ring, a phenyl group which may have a lower alkyl group, or a halogen atom on the cycloalkyl ring. Optionally having a cycloalkyl, a cycloalkyl lower alkyl group, a hydroxyl group, a phenyl lower alkoxy group or a halogen atom on the phenyl ring, a lower alkylenedioxy group, a lower alkoxy group optionally having a lower alkoxy group Show. R 3 represents a halogen atom or a lower alkyl group. R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl lower alkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, a piperidinyl lower alkanoylamino lower alkyl group, a pyridinium lower alkanoylamino lower alkyl group or a lower alkyl group. R 5
Represents a hydroxyimino group, an alkylamino group or a group -NHR 8 of C 7 -C 10. Wherein R 8 represents a hydrogen atom, a halogen-substituted lower alkanoyl group, lower alkylamino-lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a group -A-B. A is a lower alkylene group which may have a hydroxy group, a group -CO- (D) 1- or a group -D-CO- (D
Is a lower alkylene group, and l is an integer of 0 or 1. ) And B represents a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group. The heterocyclic group may have a lower alkyl group which may have a hydroxy group as a substituent, an oxo group, a carboxy group,
A lower alkoxycarbonyl group, a pyridyl group, a phthalimido group, a pyrrolidinylcarbonyl lower alkyl group, a halogen atom as a substituent on the phenyl ring, a lower alkyl group which may have a halogen atom, a lower alkoxy group and a nitro group. It may have a phenyl group which may have 1 to 3 groups, a phenyl lower alkyl group, or a benzoyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring. R 6 represents a hydrogen atom or a phenyl group. R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, R 5 represents a hydroxyimino group or a group —N
In HR 8, when R 8 represents a hydrogen atom or a halogen-substituted lower alkanoyl group, R 6 and R 7 both represent a hydrogen atom, and R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 must not be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group or a lower alkanoylamino group. The compound of the present invention represented by the above general formula (1) has an action of improving an oxygen deficient state and symptoms associated therewith, and is a drug for improving the oxygen deficient state and symptoms associated therewith (ie, hypoxia). (Hypoxia) improving agent], more specifically, for example, brain stimulant, amnestic drug, senile dementia drug, respiratory arrest and hypoxia improving drug associated with potassium cyanide poisoning, arrhythmia and heart failure due to oxygen deficiency It is effectively used as a preventive drug.

【０００５】本発明化合物は前記の脳賦活薬として例え
ば脳血管障害（脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、高血圧
脳症）、脳炎、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝障害、
薬物中毒、物理学的障害等による意識障害の改善剤及び
上記疾患による後遺症、注意力低下、多動、言語障害、
精神発育遅滞の治療又は改善に有用である。The compound of the present invention is used as the above-mentioned cerebral activating agent, for example, cerebrovascular disorder (cerebral hemorrhage, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, hypertensive encephalopathy), encephalitis, brain tumor, head injury, psychosis, metabolic disorder,
Agents for improving consciousness disorder due to drug poisoning, physical disorders, etc., and after-effects of the above diseases, decreased attention, hyperactivity, speech disorders,
It is useful for treating or ameliorating mental retardation.

【０００６】また、本発明の化合物は低毒性で、副作用
の少ない特長を有している。Further, the compounds of the present invention have the characteristics of low toxicity and few side effects.

【０００７】生体にとつて、酸素はエネルギー産生、代
謝等生命の維持に必要不可欠である。該酸素はエネルギ
ー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等による
反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキ
シラジカル等の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は
酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用であ
る半面、生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を
形成する不飽和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を
形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様に
アルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起
し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有用酵素類の失
活を招く〔代謝，１５（１０），１９７８年特集活性酸
素参照〕。しかるに生体内には例えばスーパーオキサイ
ドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオン
ペルオキシダーゼ等の上記活性酸素種の代謝失活に関与
する酵素類が存在しており、またα−トコフエロール
（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有するビ
タミン類等が存在しており、之等の作用により通常正常
な生体維持がなされているが、何らかの理由により上記
酵素類、ビタミン類等による適切な防御機構に欠損が生
じたり、又は之等防御機構の能力を越える活性酸素種の
発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起ることがしばしば認
められる。かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸
化反応の連鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板
凝集による種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶
血、老化乃至老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種の
薬物による心及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生す
る。Regarding the living body, oxygen is indispensable for maintaining life such as energy production and metabolism. The oxygen becomes so-called active oxygen species such as oxygen anion radicals, peroxide ions, and hydroxyl radicals by reactions in the energy production system, enzymatic reactions, ultraviolet rays, radiation, and the like. While the active oxygen species are useful for living organisms such as oxygenase and bactericidal action of leukocytes, they are abundant in living organisms such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and arachidonic acid, which form phospholipids in biological membranes. It promotes the peroxidation of fatty acids and forms lipid peroxides. This lipid peroxide induces the generation of alkoxy radicals and hydroxy radicals like the above-mentioned reactive oxygen species, attacks biological membranes, and causes membrane damage and deactivation of various useful enzymes [Metabolism, 15 (10)]. , 1978 Special feature active oxygen reference]. However, there are enzymes, such as superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase, which are involved in metabolic deactivation of the above reactive oxygen species in the living body, and include α-tocopherol (vitamin E). There are various kinds of vitamins having antioxidative ability, and normal living body maintenance is done by these actions, but for some reason there is a deficiency in the appropriate defense mechanism by the above enzymes, vitamins, etc. It is often observed that reactive oxygen species are generated or lipid peroxide is produced or accumulated, which occurs or exceeds the capability of the defense mechanism. When such a defense mechanism deficiency occurs, various disorders due to chain reaction progression of peroxidation reaction such as various diseases due to platelet aggregation, inflammation, liver damage, arteriosclerosis, hemolysis, aging or senile dementia, and retina Diseases, lung disorders, heart and lung disorders due to certain drugs, ischemic vascular diseases, and the like.

【０００８】従来より上記各種障害の主要因と考えられ
る活性酸素種（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過
酸化脂質の生体内における生成・蓄積を防止又は低下さ
せる作用を有する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、
実際にその利用による上記各種疾病の予防及び治療効果
が数多く報告されている。報告された抗酸化剤として
は、上述のＳＯＤを始めとする酵素剤〔スーパーオキサ
イドと医学、大柳善彦著、１９８１年、共立出版社、１
３７〜１４１頁〕やブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコ
フエロール（ビタミンＥ）等〔美濃真、田中英高、医薬
ジヤーナル，１９（１２），１９８３年，ｐ２３５１〜
２３５９及び末松俊彦、同上誌、１９（５），１９８３
年，ｐ９０９〜９１４〕がある。Compounds having the action of removing (scavenging) active oxygen species (radicals), which have been conventionally considered to be the main factor of the above-mentioned various disorders, and preventing or reducing the production / accumulation of lipid peroxide in the living body, are generally Called an oxidizer,
In fact, many preventive and therapeutic effects of the above-mentioned various diseases due to its use have been reported. As the reported antioxidants, enzyme agents such as SOD described above [Superoxide and Medicine, Yoshihiko Oyanagi, 1981, Kyoritsu Shuppan, 1
37-141] and butylhydroxytoluene (BH
T) butylhydroxyanisole (BHA), α-tocopherol (vitamin E), etc. [Mino Mino, Hidetaka Tanaka, J. Pharmaceutical, 19 (12), 1983, p2351-.
2359 and Toshihiko Suematsu, Ibid., 19 (5), 1983.
, P909-914].

【０００９】本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、
過酸化脂質の生体内生成防止乃至低下作用をも有する。
従つて本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損
に起因する各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、
例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、
自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、抗高
脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤等の
医薬としても有用である。更に本発明の化合物は上記医
薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含まれる油
脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なものである。The compounds of the present invention scavenge reactive oxygen species,
It also has the effect of preventing or reducing the production of lipid peroxides in vivo.
Therefore, the compound of the present invention, as a preventive and therapeutic agent for various disorders or diseases caused by excessive generation of reactive oxygen species, bioaccumulation of lipid peroxides, or deficiency of defense mechanism against the like,
For example, anti-arteriosclerotic agents, carcinogenic agents, anti-inflammatory agents, analgesics,
It is also useful as a drug such as an autoimmune disease therapeutic agent, a platelet aggregation inhibitor, an antihypertensive agent, an antihyperlipidemic agent, a retinopathy of prematurity and a cataract preventive and therapeutic agent. Further, the compound of the present invention is effective not only as the above-mentioned pharmaceuticals but also as an antioxidant of fats and oils contained in processed foods and the like.

【００１０】本明細書において、Ｒ1 〜Ｒ8 で示される
各基は、より具体的には夫々次のものを挙げることがで
きる。In the present specification, the groups represented by R 1 to R 8 are more specifically the following.

【００１１】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチ
ル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジ
メチルプロピル、２，３−ジメチルプロピル、１−メチ
ルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１−エチルブチ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例
示できる。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子を例示できる。The lower alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl,
Pentyl, hexyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,3-dimethylpropyl, 1-methyl Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as pentyl, 1,1-dimethylbutyl and 1-ethylbutyl groups. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

【００１２】フエニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル、５−フエニルペンチル、６−
フエニルヘキシル、２−メチル−３−フエニルプロピル
基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルキル基であるフエニルアルキル基を例示できる。As the phenyl lower alkyl group, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-
Examples thereof include a phenylalkyl group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety such as phenylhexyl and 2-methyl-3-phenylpropyl group.

【００１３】シクロアルキル低級アルキル基としては、
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル
メチル、シクロオクチルメチル、２−シクロヘキシルエ
チル、１−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシル
プロピル、３−シクロペンチルプロピル、２−シクロペ
ンチルエチル、４−シクロブチルブチル、５−シクロヘ
プチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１
−ジメチル−２−シクロプロピルエチル、２−メチル−
３−シクロペンチルプロピル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基である炭素数３
〜８のシクロアルキルアルキル基を例示できる。As the cycloalkyl lower alkyl group,
Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 1-cyclohexylethyl, 1-cyclohexylpropyl, 3-cyclopentylpropyl, 2-cyclopentylethyl, 4-cyclo Butylbutyl, 5-cycloheptylpentyl, 6-cyclooctylhexyl, 1,1
-Dimethyl-2-cyclopropylethyl, 2-methyl-
Carbon number of the alkyl moiety such as 3-cyclopentylpropyl group is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 3 carbon atoms.
The cycloalkylalkyl group of 8 can be illustrated.

【００１４】ハロゲン置換低級アルカノイル基として
は、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−
トリクロロアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモ
アセチル、２−フルオロアセチル、２−ヨードアセチ
ル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２−ジブロモア
セチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニル、３，
３，３−トリクロロプロピオニル、３−クロロプロピオ
ニル、２，３−ジクロロプロピオニル、４，４，４−ト
リクロロブチリル、４−フルオロブチリル、５−クロロ
ペンタノイル、３−クロロ−２−メチルプロピオニル、
６−ブロモヘキサノイル、５，６−ジブロモヘキサノイ
ル基等のハロゲン原子を有する炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖のアルカノイル基を例示できる。Examples of the halogen-substituted lower alkanoyl group include 2,2,2-trifluoroacetyl and 2,2,2-
Trichloroacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, 2-fluoroacetyl, 2-iodoacetyl, 2,2-difluoroacetyl, 2,2-dibromoacetyl, 3,3,3-trifluoropropionyl, 3,
3,3-trichloropropionyl, 3-chloropropionyl, 2,3-dichloropropionyl, 4,4,4-trichlorobutyryl, 4-fluorobutyryl, 5-chloropentanoyl, 3-chloro-2-methylpropionyl,
Examples thereof include linear or branched alkanoyl groups having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom such as 6-bromohexanoyl and 5,6-dibromohexanoyl groups.

【００１５】ヒドロキシ基を有することのあるアルキレ
ン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、２
−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチル
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、１−ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチ
レン、２−ヒドロキシトリメチレン、１−ヒドロキシ−
２−メチルトリメチレン、１−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルトリメチレン、１−メチル−２−ヒドロキシトリ
メチレン、２−ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロ
キシペンタメチレン、４−ヒドロキシヘキサメチレン基
等のヒドロキシ基を有することのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキレン基を例示できる。The alkylene group which may have a hydroxy group includes methylene, ethylene, trimethylene and 2
-Methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-methyltrimethylene, methylmethylene, ethylmethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 1-hydroxymethylene, 1-hydroxyethylene, 2-hydroxytrimethylene, 1-hydroxy-
Hydroxy groups such as 2-methyltrimethylene, 1-hydroxy-2,2-dimethyltrimethylene, 1-methyl-2-hydroxytrimethylene, 2-hydroxytetramethylene, 3-hydroxypentamethylene and 4-hydroxyhexamethylene. Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms that may have

【００１６】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，
２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキレン基を例示できる。As the lower alkylene group, methylene, ethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,
2-dimethyltrimethylene, 1-methyltrimethylene,
Examples thereof include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylmethylene, ethylmethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene groups.

【００１７】５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基と
しては、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、ピラニル
基等を例示できる。The 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes piperazinyl, morpholino, thiomorpholino,
Examples thereof include piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl and pyranyl groups.

【００１８】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を例示でき
る。The lower alkoxycarbonyl group has 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl groups.
The straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group can be exemplified.

【００１９】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示でき
る。The lower alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and tert.
Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.

【００２０】フエニル環上に置換基としてハロゲン原
子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を１〜３
個有することのあるフエニル基としては、フエニル、２
−クロロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロロフ
エニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロフエニ
ル、４−フルオロフエニル、２−ブロモフエニル、３−
ブロモフエニル、４−ブロモフエニル、２−ヨードフエ
ニル、３−ヨードフエニル、４−ヨードフエニル、３，
５−ジクロロフエニル、２，６−ジクロロフエニル、
３，４−ジクロロフエニル、３，４−ジフルオロフエニ
ル、３，５−ジブロモフエニル、３，４，５−トリクロ
ロフエニル、２−トリフルオロメチルフエニル、３−ト
リクロロメチルフエニル、４−クロロメチルフエニル、
２−ジブロモメチルフエニル、３−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）フエニル、４−（１，２−ジクロロエ
チル）フエニル、２−（５−クロロペンチル）フエニ
ル、３−（６−ブロモヘキシル）フエニル、４−（５，
６−ジブロモヘキシル）フエニル、２−ヨードメチルフ
エニル、２−メチルフエニル、３−メチルフエニル、４
−メチルフエニル、２−エチルフエニル、３−エチルフ
エニル、４−エチルフエニル、３−イソプロピルフエニ
ル、４−ヘキシルフエニル、３，４−ジメチルフエニ
ル、２，５−ジメチルフエニル、３，４，５−トリメチ
ルフエニル、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエ
ニル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフエニル、
３−エトキシフエニル、４−エトキシフエニル、４−イ
ソプロポキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、３，４−ジエトキシフエ
ニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、２，５−ジ
メトキシフエニル、２−ニトロフエニル、３−ニトロフ
エニル、４−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエニ
ル、３−メチル−４−クロロフエニル、２−クロロ−６
−メチルフエニル、２−メトキシ−３−クロロフエニル
基等のフエニル環上に置換基としてハロゲン原子、ハロ
ゲン原子を１〜３個有していてもよい炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個
有することのあるフエニル基を例示できる。A halogen atom as a substituent on the phenyl ring, a lower alkyl group optionally having a halogen atom,
1 to 3 groups selected from lower alkoxy groups and nitro groups
Examples of the phenyl group which may have 1 are phenyl, 2
-Chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-bromophenyl, 3-
Bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, 3-iodophenyl, 4-iodophenyl, 3,
5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl,
3,4-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 3,4,5-trichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trichloromethylphenyl, 4 -Chloromethylphenyl,
2-dibromomethylphenyl, 3- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl, 4- (1,2-dichloroethyl) phenyl, 2- (5-chloropentyl) phenyl, 3- (6-bromo Hexyl) phenyl, 4- (5,
6-dibromohexyl) phenyl, 2-iodomethylphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4
-Methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl, 3-isopropylphenyl, 4-hexylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4,5-trimethylphenyl , 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl,
3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl,
3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-diethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2, 4-dinitrophenyl, 3-methyl-4-chlorophenyl, 2-chloro-6
-A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms optionally having 1 to 3 halogen atoms as a substituent on the phenyl ring such as methylphenyl and 2-methoxy-3-chlorophenyl group. Examples thereof include a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a nitro group.

【００２１】置換基としてヒドロキシ基を有していても
よい低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、
ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、フエニル環上
に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有してい
てもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ
基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフエニル
基、フエニル低級アルキル基又はフエニル環上に置換基
として低級アルコキシ基を有していてもよいベンゾイル
基を有していてもよい５又は６員環の飽和又は不飽和複
素環基としては、４−メチル−１−ピペラジニル、４−
ブチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジ
ニル、４−ヘキシル−１−ピペラジニル、３−エチル−
１−モルホリノ、２−プロピル−１−チオモルホリノ、
４−メチル−１−ピペリジニル、３−エチル−１−ピロ
リジニル、５−メチルイミダゾリル、３−メチルピリジ
ル、４−エチルピリジル、３−メチルピラゾリル、５−
メチルイソチアゾリル、５−エチルイソキサゾリル、３
−メチル−２−ピラジニル、４−ペンチル−２−ピリミ
ジニル、５−プロピルチエニル、５−メチルフリル、４
−ヘキシルピラニル、４−（ヒドロキシメチル）−１−
ピペラジニル、４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル、４−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−ピ
ペラジニル、２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−チ
オモルホリノ、３−（２−ヒドロキシエチル）−１−モ
ルホリノ、４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニ
ル、３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニ
ル、５−（ヒドロキシメチル）イミダゾリル、３−（ヒ
ドロキシメチル）ピリジル、４−（１−ヒドロキシエチ
ル）ピリジル、３−（ヒドロキシメチル）ピラゾリル、
５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾリル、５−（２−
ヒドロキシエチル）イソキサゾリル、３−ヒドロキシメ
チル−２−ピラジニル、４−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−２−ピリミジニル、５−（３−ヒドロキシプロピ
ル）チエニル、５−ヒドロキシメチルフリル、４−（６
−ヒドロキシヘキシル）ピラニル、２−オキソ−１−ピ
ロリジニル、２−カルボキシ−１−ピロリジニル、３−
カルボキシ−１−ピロリジニル、４−カルボキシ−１−
ピロリジニル、２−メトキシカルボニル−１−ピロリジ
ニル、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニル、３
−プロポキシカルボニル−１−ピロリジニル、４−ブト
キシカルボニル−１−ピロリジニル、２−ヘキシルオキ
シカルボニル−１−ピロリジニル、３−ペンチルオキシ
カルボニル−１−ピロリジニル、４−（２−ピリジル）
−１−ピペラジニル、４−フエニル−１−ピペラジニ
ル、４−（２−クロロフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（３，５−ジクロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（２，３−ジクロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル、４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（４−ニトロフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（２，３−ジメチルフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（２，４，５−トリメチル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−メチルフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（４−ブロモフエニル）−１−ピペラジニル、４−
（３−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル、４−
（２−ヨードフエニル）−１−ピペラジニル、４−（２
−ブトキシフエニル）−１−ピペラジニル、４−（３−
ペンチルオキシフエニル）−１−ピペラジニル、４−
（４−ヘキシルオキシフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル、４−（３−エチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル、４−（４−プロピルフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−ペンチルフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（４−ヘキシルフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−ブチルフエニル）−１−ピペラジニル、
４−ベンジル−１−ピペラジニル、４−（２−フエニル
エチル）−１−ピペラジニル、４−（３−フエニルプロ
ピル）−１−ピペラジニル、４−（４−フエニルブチ
ル）−１−ピペラジニル、４−（１，１−ジメチル−２
−フエニルエチル）−１−ピペラジニル、４−（５−フ
エニルペンチル）−１−ピペラジニル、４−（６−フエ
ニルヘキシル）−１−ピペラジニル、４−（２−メチル
−３−フエニルプロピル）−１−ピペラジニル、４−ベ
ンゾイル−１−ピペラジニル、４−（２−メトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル、４−（３−メトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル、４−（４−メトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル、４−（２−エトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル、４−（４−イソプロポキ
シベンゾイル）−１−ピペラジニル、４−（４−ヘキシ
ルオキシベンゾイル）−１−ピペラジニル、４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル、４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル、４−（ピロリジニルカルボニルメチル）−１−
ピペラジニル、４−〔２−（ピロリジニルカルボニル）
エチル〕−１−ピペラジニル、４−〔１−（ピロリジニ
ルカルボニル）エチル〕−１−ピペラジニル、４−〔４
−（ピロリジニルカルボニル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル、４−〔６−（ピロリジニルカルボニル）ヘキシ
ル〕−１−ピペラジニル、４−フタルイミド−１−ピペ
ラジニル、４−フタルイミド−１−ピペリジニル、４−
（２−トリフルオロメチルフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−トリクロロメチルフエニル）−１−ピペ
ラジニル、４−（４−クロロメチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル、４−〔３−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）フエニル〕−１−ピペラジニル、４−〔４−
（１，２−ジクロロエチル）フエニル〕−１−ピペラジ
ニル、４−〔２−（５−クロロペンチル）フエニル〕−
１−ピペラジニル、４−〔３−（６−ブロモヘキシル）
フエニル〕−１−ピペラジニル、４−〔４−（５，６−
ジブロモヘキシル）フエニル〕−１−ピペラジニル、４
−（２−ヨードメチルフエニル）−１−ピペラジニル基
等の置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソ基、カル
ボキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシカ
ルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジニ
ルカルボニルＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、フエニル環上に置
換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を１〜３個有し
ていてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びニ
トロ基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフエ
ニル基、フエニルＣ1 〜Ｃ6 アルキル基又はフエニル環
上に置換基としてＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基を１〜３個有
していてもよいベンゾイル基を有していてもよい５又は
６員環の飽和又は不飽和複素環基を例示できる。A lower alkyl group which may have a hydroxy group as a substituent, an oxo group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a pyridyl group, a phthalimido group,
A pyrrolidinyl carbonyl lower alkyl group, a halogen atom as a substituent on the phenyl ring, a lower alkyl group which may have a halogen atom, a lower alkoxy group, and 1 to 3 groups selected from a nitro group As a phenyl group, a phenyl lower alkyl group or a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a benzoyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring, , 4-methyl-1-piperazinyl, 4-
Butyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, 4-hexyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-
1-morpholino, 2-propyl-1-thiomorpholino,
4-methyl-1-piperidinyl, 3-ethyl-1-pyrrolidinyl, 5-methylimidazolyl, 3-methylpyridyl, 4-ethylpyridyl, 3-methylpyrazolyl, 5-
Methyl isothiazolyl, 5-ethyl isoxazolyl, 3
-Methyl-2-pyrazinyl, 4-pentyl-2-pyrimidinyl, 5-propylthienyl, 5-methylfuryl, 4
-Hexylpyranyl, 4- (hydroxymethyl) -1-
Piperazinyl, 4- (1-hydroxyethyl) -1-piperazinyl, 4- (6-hydroxyhexyl) -1-piperazinyl, 2- (3-hydroxypropyl) -1-thiomorpholino, 3- (2-hydroxyethyl) -1-morpholino, 4- (hydroxymethyl) -1-piperidinyl, 3- (2-hydroxyethyl) -1-pyrrolidinyl, 5- (hydroxymethyl) imidazolyl, 3- (hydroxymethyl) pyridyl, 4- (1- Hydroxyethyl) pyridyl, 3- (hydroxymethyl) pyrazolyl,
5- (hydroxymethyl) isothiazolyl, 5- (2-
Hydroxyethyl) isoxazolyl, 3-hydroxymethyl-2-pyrazinyl, 4- (5-hydroxypentyl) -2-pyrimidinyl, 5- (3-hydroxypropyl) thienyl, 5-hydroxymethylfuryl, 4- (6
-Hydroxyhexyl) pyranyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2-carboxy-1-pyrrolidinyl, 3-
Carboxy-1-pyrrolidinyl, 4-carboxy-1-
Pyrrolidinyl, 2-methoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 2-ethoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 3
-Propoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 4-butoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 2-hexyloxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 3-pentyloxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 4- (2-pyridyl)
-1-piperazinyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl,
4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl, 4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl, 4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl, 4- (4 -Nitrophenyl) -1-piperazinyl,
4- (2,3-Dimethylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (2,4,5-trimethyl) -1-piperazinyl, 4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl, 4- (3 -Methylphenyl) -1-piperazinyl,
4- (4-bromophenyl) -1-piperazinyl, 4-
(3-Fluorophenyl) -1-piperazinyl, 4-
(2-iodophenyl) -1-piperazinyl, 4- (2
-Butoxyphenyl) -1-piperazinyl, 4- (3-
Pentyloxyphenyl) -1-piperazinyl, 4-
(4-hexyloxyphenyl) -1-piperazinyl,
4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-piperazinyl, 4- (3-ethylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (4-propylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (3- Pentylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (4-hexylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (3-butylphenyl) -1-piperazinyl,
4-benzyl-1-piperazinyl, 4- (2-phenylethyl) -1-piperazinyl, 4- (3-phenylpropyl) -1-piperazinyl, 4- (4-phenylbutyl) -1-piperazinyl, 4- (1 , 1-dimethyl-2
-Phenylethyl) -1-piperazinyl, 4- (5-phenylpentyl) -1-piperazinyl, 4- (6-phenylhexyl) -1-piperazinyl, 4- (2-methyl-3-phenylpropyl) -1- Piperazinyl, 4-benzoyl-1-piperazinyl, 4- (2-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4- (3-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4- (4-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4 -(2-Ethoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4- (4-isopropoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4- (4-hexyloxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4- (3,3
4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4-
(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl, 4- (pyrrolidinylcarbonylmethyl) -1-
Piperazinyl, 4- [2- (pyrrolidinylcarbonyl)
Ethyl] -1-piperazinyl, 4- [1- (pyrrolidinylcarbonyl) ethyl] -1-piperazinyl, 4- [4
-(Pyrrolidinylcarbonyl) butyl] -1-piperazinyl, 4- [6- (pyrrolidinylcarbonyl) hexyl] -1-piperazinyl, 4-phthalimido-1-piperazinyl, 4-phthalimido-1-piperidinyl, 4-
(2-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (3-trichloromethylphenyl) -1-piperazinyl, 4- (4-chloromethylphenyl) -1-piperazinyl, 4- [3- ( 2,2,2-trifluoroethyl) phenyl] -1-piperazinyl, 4- [4-
(1,2-Dichloroethyl) phenyl] -1-piperazinyl, 4- [2- (5-chloropentyl) phenyl]-
1-piperazinyl, 4- [3- (6-bromohexyl)
Phenyl] -1-piperazinyl, 4- [4- (5,6-
Dibromohexyl) phenyl] -1-piperazinyl, 4
A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydroxy group as a substituent such as-(2-iodomethylphenyl) -1-piperazinyl group, oxo group, carboxy group, carbon Number 1 to 6 straight or branched chain alkoxycarbonyl group, pyridyl group, phthalimido group, pyrrolidinylcarbonyl C 1 -C 6 alkyl group, halogen atom as a substituent on the phenyl ring, 1 to 3 halogen atoms Have 1 to 3 groups selected from a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a nitro group which may be possessed. Optionally a phenyl group, a phenyl C 1 -C 6 alkyl group or a benzoyl group optionally having 1 to 3 C 1 -C 6 alkoxy groups as a substituent on the phenyl ring 5 or 6-membered ring saturated or tired It can be exemplified heterocyclic groups.

【００２２】ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級
アルキル基としては、ピペリジニルアセチルアミノメチ
ル、（３−ピペリジニルプロピオニル）アミノメチル、
（４−ピペリジニルブチリル）アミノメチル、（５−ピ
ペリジニルペンタノイル）アミノメチル、（６−ピペリ
ジニルヘキサノイル）アミノメチル、２−（ピペリジニ
ルアセチルアミノ）エチル、１−〔（３−ピペリジニル
プロピオニル）アミノ〕エチル、３−〔（４−ピペリジ
ニルブチリル）アミノ〕プロピル、４−〔（５−ピペリ
ジニルペンタノイル）アミノ〕ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−〔（６−ピペリジニルヘキサノイル）アミノ〕
エチル、５−（ピペリジニルアセチルアミノ）ペンチ
ル、６−〔（３−ピペリジニルプロピオニル）アミノ〕
ヘキシル、２−メチル−３−（ピペリジニルアセチルア
ミノ）プロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素
数が２〜６の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基で
あり、アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルキル基であるピペリジニルアルカノイルアミノアル
キル基を例示できる。Examples of the piperidinyl lower alkanoylamino lower alkyl group include piperidinylacetylaminomethyl, (3-piperidinylpropionyl) aminomethyl,
(4-piperidinylbutyryl) aminomethyl, (5-piperidinylpentanoyl) aminomethyl, (6-piperidinylhexanoyl) aminomethyl, 2- (piperidinylacetylamino) ethyl, 1- [ (3-Piperidinylpropionyl) amino] ethyl, 3-[(4-piperidinylbutyryl) amino] propyl, 4-[(5-piperidinylpentanoyl) amino] butyl, 1,1-dimethyl- 2-[(6-piperidinylhexanoyl) amino]
Ethyl, 5- (piperidinylacetylamino) pentyl, 6-[(3-piperidinylpropionyl) amino]
Hexyl, 2-methyl-3- (piperidinylacetylamino) propyl group and other alkanoylamino groups are straight-chain or branched alkanoylamino groups having 2 to 6 carbon atoms, and the alkyl portion has carbon atoms. The piperidinylalkanoylaminoalkyl group which is a linear or branched alkyl group of 1-6 can be illustrated.

【００２３】Ｃ7 〜Ｃ10のアルキルアミノ基としては、
ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシ
ルアミノ基等の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を例示
できる。As the C 7 -C 10 alkylamino group,
Examples thereof include linear or branched alkylamino groups such as heptylamino, octylamino, nonylamino and decylamino groups.

【００２４】ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級
アルキル基としては、ピリジニウムアセチルアミノメチ
ル、（３−ピリジニウムプロピオニル）アミノメチル、
（４−ピリジニウムブチリル）アミノメチル、（５−ピ
リジニウムペンタノイル）アミノメチル、（６−ピリジ
ニウムヘキサノイル）アミノメチル、２−（ピリジニウ
ムアセチルアミノ）エチル、１−〔（３−ピリジニウム
プロピオニル）アミノ〕エチル、３−〔（４−ピリジニ
ウムブチリル）アミノ〕プロピル、４−〔（５−ピリジ
ニウムペンタノイル）アミノ〕ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−〔（６−ピリジニウムヘキサノイル）アミノ〕
エチル、５−（ピリジニウムアセチルアミノ）ペンチ
ル、６−〔（３−ピリジニウムプロピオニル）アミノ〕
ヘキシル、２−メチル−３−（ピリジニウムアセチルア
ミノ）プロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素
数が２〜６の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基で
あり、アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルキル基であるピリジニウムアルカノイルアミノアル
キル基を例示できる。Examples of the pyridinium lower alkanoylamino lower alkyl group include pyridinium acetylaminomethyl, (3-pyridinium propionyl) aminomethyl,
(4-Pyridinium butyryl) aminomethyl, (5-pyridinium pentanoyl) aminomethyl, (6-pyridinium hexanoyl) aminomethyl, 2- (pyridinium acetylamino) ethyl, 1-[(3-pyridinium propionyl) amino] Ethyl, 3-[(4-pyridinium butyryl) amino] propyl, 4-[(5-pyridinium pentanoyl) amino] butyl, 1,1-dimethyl-2-[(6-pyridinium hexanoyl) amino]
Ethyl, 5- (pyridinium acetylamino) pentyl, 6-[(3-pyridinium propionyl) amino]
Hexyl, 2-methyl-3- (pyridiniumacetylamino) propyl group and other alkanoylamino groups are straight-chain or branched alkanoylamino groups having 2 to 6 carbon atoms, and the alkyl portion has 1 to 1 carbon atoms. Examples thereof include a pyridinium alkanoylaminoalkyl group which is a linear or branched alkyl group of 6.

【００２５】フエニル環上に置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基を有していてもよいフエニル基とし
ては、フエニル、２−クロロフエニル、３−クロロフエ
ニル、４−クロロフエニル、２−フルオロフエニル、３
−フルオロフエニル、４−フルオロフエニル、２−ブロ
モフエニル、３−ブロモフエニル、４−ブロモフエニ
ル、２−ヨードフエニル、３−ヨードフエニル、４−ヨ
ードフエニル、３，５−ジクロロフエニル、２，６−ジ
クロロフエニル、３，４−ジクロロフエニル、３，４−
ジフルオロフエニル、３，５−ジブロモフエニル、３，
４，５−トリクロロフエニル、２−メチルフエニル、３
−メチルフエニル、４−メチルフエニル、２−エチルフ
エニル、３−エチルフエニル、４−エチルフエニル、３
−イソプロピルフエニル、４−ヘキシルフエニル、３，
４−ジメチルフエニル、２，５−ジメチルフエニル、
３，４，５−トリメチルフエニル、３−メチル−４−ク
ロロフエニル、２−クロロ−６−メチルフエニル基等の
フエニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基から選ばれた基を１〜
３個有することのあるフエニル基を例示できる。The phenyl group which may have a halogen atom or a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring includes phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl and 3
-Fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, 3-iodophenyl, 4-iodophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl , 3,4-dichlorophenyl, 3,4-
Difluorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 3,
4,5-trichlorophenyl, 2-methylphenyl, 3
-Methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl, 3
-Isopropylphenyl, 4-hexylphenyl, 3,
4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl,
A halogen atom and a carbon number of 1 as a substituent on the phenyl ring such as 3,4,5-trimethylphenyl, 3-methyl-4-chlorophenyl and 2-chloro-6-methylphenyl group.
A group selected from linear or branched alkyl groups of
The phenyl group which may have 3 can be illustrated.

【００２６】シクロアルキル環上にハロゲン原子を有し
ていてもよいシクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、１−クロロシクロプ
ロピル、１−ブロモシクロブチル、２−クロロシクロブ
チル、１−クロロシクロペンチル、２−プロモシクロペ
ンチル、１−クロロシクロヘキシル、２−ブロモシクロ
ヘキシル、３−フルオロシクロヘキシル、１−クロロシ
クロヘプチル、２−ブロモシクロヘプチル、３−フルオ
ロシクロヘプチル、４−ヨードシクロヘプチル、１−ク
ロロシクロオクチル、２−ブロモシクロオクチル、３−
フルオロシクロオクチル、４−ヨードシクロオクチル、
１，２−ジクロロシクロペンチル、２，３−ジブロモシ
クロヘキシル、２，４−ジクロロシクロヘプチル、３，
４−ジブロモシクロオクチル、２，３，４−トリクロロ
シクロヘキシル、２−ブロモ−４，４−ジクロロシクロ
ヘキシル等のシクロアルキル環上にハロゲン原子１〜３
個を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基
を例示できる。The cycloalkyl group which may have a halogen atom on the cycloalkyl ring includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Cycloheptyl, cyclooctyl, 1-chlorocyclopropyl, 1-bromocyclobutyl, 2-chlorocyclobutyl, 1-chlorocyclopentyl, 2-promocyclopentyl, 1-chlorocyclohexyl, 2-bromocyclohexyl, 3-fluorocyclohexyl, 1 -Chlorocycloheptyl, 2-bromocycloheptyl, 3-fluorocycloheptyl, 4-iodocycloheptyl, 1-chlorocyclooctyl, 2-bromocyclooctyl, 3-
Fluorocyclooctyl, 4-iodocyclooctyl,
1,2-dichlorocyclopentyl, 2,3-dibromocyclohexyl, 2,4-dichlorocycloheptyl, 3,
1 to 3 halogen atoms on a cycloalkyl ring such as 4-dibromocyclooctyl, 2,3,4-trichlorocyclohexyl and 2-bromo-4,4-dichlorocyclohexyl.
The cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may have one can be exemplified.

【００２７】フエニル低級アルコキシ基としては、ベン
ジルオキシ、２−フエニルエトキシ、１−フエニルエト
キシ、３−フエニルプロポキシ、４−フエニルブトキ
シ、１，１−ジメチル−２−フエニルエトキシ、５−フ
エニルペンチルオキシ、６−フエニルヘキシルオキシ、
２−メチル−３−フエニルプロポキシ基等のアルコキシ
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基で
あるフエニルアルコキシ基を例示できる。Examples of the phenyl lower alkoxy group are benzyloxy, 2-phenylethoxy, 1-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 1,1-dimethyl-2-phenylethoxy and 5-phenyl. Enylpentyloxy, 6-phenylhexyloxy,
Examples thereof include a phenylalkoxy group which is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety such as a 2-methyl-3-phenylpropoxy group.

【００２８】フエニル環上にハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基を有していてもよい
フエニル低級アルキル基としては、前記フエニル低級ア
ルキル基に加えて、（２−クロロフエニル）メチル、２
−（３−クロロフエニル）エチル、１−（４−クロロフ
エニル）エチル、３−（２−フルオロフエニル）プロピ
ル、４−（３−ブロモフエニル）ブチル、１，１−ジメ
チル−２−（４−ヨードフエニル）エチル、５−（３，
５−ジクロロフエニル）ペンチル、６−（３，４−ジフ
ルオロフエニル）ヘキシル、２−メチル−３−（３，
４，５−トリクロロフエニル）プロピル、（２，６−ジ
ブロモフエニル）メチル、（２−メトキシフエニル）メ
チル、２−（３−エトキシフエニル）エチル、１−（４
−イソプロポキシフエニル）エチル、３−（４−ヘキシ
ルオキシフエニル）プロピル、４−（３，４−ジメトキ
シフエニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（２．５
−ジメトキシフエニル）エチル、５−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）ペンチル、６−（３−ペンチルオ
キシフエニル）ヘキシル、２−メチル−３−（２−ｎ−
ブチルオキシフエニル）プロピル、３，４−メチレンジ
オキシベンジル、２−（２，３−メチレンジオキシフエ
ニル）エチル、１−（３，４−エチレンジオキシフエニ
ル）エチル、３−（２，３−トリメチレンジオキシフエ
ニル）プロピル、４−（３，４−テトラメチレンジオキ
シフエニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）エチル、５−（２，３−
メチレンジオキシフエニル）ペンチル、６−（３，４−
エチレンジオキシフエニル）ヘキシル基等のフエニル環
上にハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖
アルコキシ基を１〜３個又は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖アルキレンジオキシ基１個を有していてもよいアル
キル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基
であるフエニルアルキル基を例示できる。Examples of the phenyl lower alkyl group which may have a halogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkylenedioxy group on the phenyl ring include (2-chlorophenyl) methyl, 2 in addition to the above phenyl lower alkyl group.
-(3-Chlorophenyl) ethyl, 1- (4-chlorophenyl) ethyl, 3- (2-fluorophenyl) propyl, 4- (3-bromophenyl) butyl, 1,1-dimethyl-2- (4-iodophenyl) Ethyl, 5- (3,
5-dichlorophenyl) pentyl, 6- (3,4-difluorophenyl) hexyl, 2-methyl-3- (3,3
4,5-Trichlorophenyl) propyl, (2,6-dibromophenyl) methyl, (2-methoxyphenyl) methyl, 2- (3-ethoxyphenyl) ethyl, 1- (4
-Isopropoxyphenyl) ethyl, 3- (4-hexyloxyphenyl) propyl, 4- (3,4-dimethoxyphenyl) butyl, 1,1-dimethyl-2- (2.5
-Dimethoxyphenyl) ethyl, 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pentyl, 6- (3-pentyloxyphenyl) hexyl, 2-methyl-3- (2-n-).
Butyloxyphenyl) propyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 2- (2,3-methylenedioxyphenyl) ethyl, 1- (3,4-ethylenedioxyphenyl) ethyl, 3- (2 , 3-trimethylenedioxyphenyl) propyl, 4- (3,4-tetramethylenedioxyphenyl) butyl, 1,1-dimethyl-2- (3,4)
-Methylenedioxyphenyl) ethyl, 5- (2,3-
Methylenedioxyphenyl) pentyl, 6- (3,4-
1 to 3 halogen atoms, a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms on a phenyl ring such as ethylenedioxyphenyl) hexyl group. Examples thereof include a phenylalkyl group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety which may have one dioxy group.

【００２９】低級アルキルアミノ低級アルキル基として
は、メチルアミノメチル、２−（エチルアミノ）エチ
ル、１−（プロピルアミノ）エチル、３−（ｎ−ブチル
アミノ）プロピル、４−（ペンチルアミノ）ブチル、５
−（ヘキシルアミノ）ペンチル、６−（ジメチルアミ
ノ）ヘキシル、２−メチル−３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル、１，１−ジメチル−２−（ジイソブロピルアミ
ノ）エチル、３−（ジヘキシルアミノ）プロピル、４−
（メチル、エチルアミノ）ブチル、５−（メチル、ペン
チルアミノ）ペンチル、６−（エチル、プロピルアミ
ノ）ヘキシル、２−メチル−３−（メチル、ヘキシルア
ミノ）プロピル、１，１−ジメチル−２−（ジメチルア
ミノ）エチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル基を１〜２個有するアミノ基を有する炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。As the lower alkylamino lower alkyl group, methylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 1- (propylamino) ethyl, 3- (n-butylamino) propyl, 4- (pentylamino) butyl, 5
-(Hexylamino) pentyl, 6- (dimethylamino) hexyl, 2-methyl-3- (diethylamino) propyl, 1,1-dimethyl-2- (diisobromopyramino) ethyl, 3- (dihexylamino) propyl, 4-
(Methyl, ethylamino) butyl, 5- (methyl, pentylamino) pentyl, 6- (ethyl, propylamino) hexyl, 2-methyl-3- (methyl, hexylamino) propyl, 1,1-dimethyl-2- 1 to 6 carbon atoms having an amino group having 1 to 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as (dimethylamino) ethyl group
The straight-chain or branched-chain alkyl group can be exemplified.

【００３０】ヒドロキシ基を有していてもよい低級アル
キル基としては、前記低級アルキル基に加えて、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチ
ル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシ
ル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、１，１−ジ
メチル−２−ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ基を有
していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基を例示できる。Examples of the lower alkyl group which may have a hydroxy group include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, and 5 in addition to the above lower alkyl group. -C1-C6 straight or branched chain which may have a hydroxy group such as -hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2-methyl-3-hydroxypropyl, and 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group. A branched chain alkyl group can be exemplified.

【００３１】ハロゲン原子を有していてもよい低級アル
キル基としては、前記低級アルキル基に加えて、トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロ
モメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロ
メチル、ジブロモメチル、２，２，２−トルフルオロエ
チル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロエチ
ル、１，２−ジクロロエチル、３，３，３−トリクロロ
プロピル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、
３−クロロ−２−メチルプロピル、６−ブロモヘキシ
ル、５，６−ジブロモヘキシル、２，２−ジクロロペン
チル基等のハロゲン原子を１〜３個有することのある炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。Examples of the lower alkyl group which may have a halogen atom include trifluoromethyl, trichloromethyl, chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, iodomethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, and 2 in addition to the above lower alkyl group. , 2,2-tolufluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 3,3,3-trichloropropyl, 4-fluorobutyl, 5-chloropentyl,
A straight chain having 1 to 6 carbon atoms which may have 1 to 3 halogen atoms such as 3-chloro-2-methylpropyl, 6-bromohexyl, 5,6-dibromohexyl, and 2,2-dichloropentyl group, or A branched chain alkyl group can be exemplified.

【００３２】フエニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有していてもよいベンゾイル基としては、ベンゾ
イル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイ
ル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベンゾイ
ル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイ
ル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ヘキシルオキ
シベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、３，４
−ジエトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル基等のフエニ
ル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基を有していてもよいベンゾイル基を例示でき
る。The benzoyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring includes benzoyl, 2-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2-ethoxybenzoyl and 3-ethoxy. Benzoyl, 4-ethoxybenzoyl, 4-isopropoxybenzoyl, 4-hexyloxybenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 3,4
-Having a straight chain or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent on the phenyl ring such as diethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 2,5-dimethoxybenzoyl group A good benzoyl group can be exemplified.

【００３３】低級アルキレンジオキシ基としては、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ基等の炭素数１〜４の直鎖
又は分枝鎖アルキレンジオキシ基を例示できる。Examples of the lower alkylenedioxy group include straight chain or branched chain alkylenedioxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and tetramethylenedioxy groups. ..

【００３４】シクロアルキル低級アルキル基としては、
シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、１−
シクロペンチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、
４−シクロヘキシルブチル、１，１−ジメチル−２−シ
クロヘプチルエチル、５−シマロオクチルペンチル、６
−シクロヘキシルヘキシル、２−メチル−３−シクロヘ
キシルプロピル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基
が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を
例示できる。As the cycloalkyl lower alkyl group,
Cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 1-
Cyclopentylethyl, 3-cyclopentylpropyl,
4-cyclohexylbutyl, 1,1-dimethyl-2-cycloheptylethyl, 5-cymaroctylpentyl, 6
Examples thereof include a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclohexylhexyl and 2-methyl-3-cyclohexylpropyl group.

【００３５】ピロリジニルカルボニル低級アルキル基と
しては、ピロリジニルカルボニルメチル、２−ピロリジ
ニルカルボニルエチル、１−ピロリジニルカルボニルエ
チル、３−ピロリジニルカルボニルプロピル、４−ピロ
リジニルカルボニルブチル、１，１−ジメチル−２−ピ
ロリジニルカルボニルエチル、５−ピロリジニルカルボ
ニルペンチル、６−ピロリジニルカルボニルヘキシル、
２−メチル−３−ピロリジニルカルボニルプロピル基等
のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル基であるピロリジニルカルボニルアルキル基を例示
できる。Examples of the pyrrolidinylcarbonyl lower alkyl group include pyrrolidinylcarbonylmethyl, 2-pyrrolidinylcarbonylethyl, 1-pyrrolidinylcarbonylethyl, 3-pyrrolidinylcarbonylpropyl and 4-pyrrolidinylcarbonylbutyl. , 1,1-dimethyl-2-pyrrolidinylcarbonylethyl, 5-pyrrolidinylcarbonylpentyl, 6-pyrrolidinylcarbonylhexyl,
Examples thereof include a pyrrolidinylcarbonylalkyl group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety such as a 2-methyl-3-pyrrolidinylcarbonylpropyl group.

【００３６】本発明の化合物は、種々の方法により製造
されるが、その代表的な製造法を以下に示す。The compound of the present invention can be produced by various methods. Typical production methods are shown below.

【００３７】反応行程式−１Reaction process formula-1

【００３８】[0038]

【化３】 [Chemical 3]

【００３９】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及び
Ｒ7 は前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３）との
反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又
は非存在下に行なうことができる。この際使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（Ｄ
ＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
セン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を例示で
きる。使用される不活性溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればいずれでもよいが、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロキシルアミン
（３）の使用量は、一般式（２）の化合物に対して通常
少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使
用するのがよい。反応温度は、通常室温〜２００℃、好
ましくは５０〜１５０℃とするのがよく、一般に１〜１
０時間程度で反応は終了する。[In the formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. The reaction of the compound of general formula (2) with hydroxylamine (3) can be carried out in a suitable inert solvent in the presence or absence of a basic compound. As the basic compound used at this time, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, inorganic basic compounds such as potassium carbonate, piperidine, pyridine, triethylamine,
1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (D
BN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.
2.2] Organic bases such as octane (DABCO) can be exemplified. The inert solvent used may be any as long as it does not adversely influence the reaction, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, ethers such as ethylene glycol monomethyl ether. And aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, hydrogen halides such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and the like. The amount of hydroxylamine (3) used is usually at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound of general formula (2). The reaction temperature is usually room temperature to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C., and generally 1 to 1
The reaction is completed in about 0 hours.

【００４０】一般式（１０１）の化合物の還元は、後記
反応行程式−２の一般式（１０４）の化合物の還元反応
の条件も利用できるが、好ましくは適当な溶媒中触媒の
存在下、接触水素添加することにより行なうことができ
る。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等
が挙げられる。また使用される溶媒としては、例えばパ
ラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、
酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツケル等が用いられ
る。触媒の使用量としては、一般式（１０１）の化合物
に対して一般に０．０２〜１倍量程度用いるのがよい。
反応温度は通常−２０℃〜１００℃付近、好ましくは０
℃〜７０℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのが
よく、該反応は一般に０．５〜２０時間程度で終了す
る。For the reduction of the compound of the general formula (101), the conditions for the reduction reaction of the compound of the general formula (104) of the reaction step formula-2 which will be described later can be utilized, but it is preferable to carry out the contact in the presence of a catalyst in a suitable solvent. It can be carried out by adding hydrogen. Examples of the solvent used include water, acetic acid, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, ethyl acetate and methyl acetate. And the like, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, mixed solvents thereof, and the like. Examples of the solvent used include palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum,
Platinum oxide, copper chromite, Raney-Nitzkel, etc. are used. The amount of the catalyst used is generally about 0.02 to 1 times the amount of the compound of the general formula (101).
The reaction temperature is generally around -20 ° C to 100 ° C, preferably 0.
C. to 70.degree. C., hydrogen pressure is usually 1 to 10 atm, and the reaction is generally completed in about 0.5 to 20 hours.

【００４１】またＲ1 、Ｒ2 又はＲ4 がフエニル基、フ
エニル低級アルキル基又はピリジニウム低級アルカノイ
ルアミノ低級アルキル基である一般式（１０１）の化合
物の場合には、該還元の条件下にＲ1 、Ｒ2 又はＲ4 が
シクロヘキシル基、シクロヘキシル低級アルキル基又は
ピペリジニウム低級アルキル基である一般式（１０２）
の化合物が生成することもある。またＲ3 又はＲ4 のハ
ロゲン原子が還元されて対応するＲ3 又はＲ4 が水素原
子になることもある。When R 1 , R 2 or R 4 is a phenyl group, a phenyl lower alkyl group or a pyridinium lower alkanoylamino lower alkyl group, the compound represented by the general formula (101) is R 1 under the reducing conditions. A general formula (102) in which R 2 , R 2 or R 4 is a cyclohexyl group, a cyclohexyl lower alkyl group or a piperidinium lower alkyl group
The compound of may be produced. Further, the halogen atom of R 3 or R 4 may be reduced and the corresponding R 3 or R 4 may become a hydrogen atom.

【００４２】反応行程式−２Reaction process formula-2

【００４３】[0043]

【化４】 [Chemical 4]

【００４４】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｂ及びＤは前記に同じ。Ｘ1 はハロゲン原子、Ｘは
水素原子又はハロゲン原子、Ａ′は低級アルキレン基を
示す。〕 一般式（１０２）の化合物と一般式（４）の化合物との
反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、酢
酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用さ
れる脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、酢酸ナトリウム等の有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の
無機塩基が挙げられる。化合物（１０２）に対する化合
物（４）の使用量としては、通常少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜２倍モルとするのがよい。該反応は、
通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃に
て行なわれ、反応時間は５分〜７時間程度にて終了す
る。斯くして化合物（１０３）が収得される。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R are
7 , B and D are the same as above. X 1 represents a halogen atom, X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and A ′ represents a lower alkylene group. The reaction of the compound of general formula (102) with the compound of general formula (4) is carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent in a suitable inert solvent. Examples of the inert solvent used here include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, methyl acetate and ethyl acetate. Examples thereof include polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, acetic acid, pyridine and water. Examples of the dehydrohalogenating agent used include triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 4- (1-pyrrolidinyl) pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3. .0] Nonene-5 (DBN), 1,
8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (D
BU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), organic bases such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like. An inorganic base is mentioned. The amount of the compound (4) used with respect to the compound (102) is usually at least equimolar, preferably equimolar to 2 times the molar amount. The reaction is
The reaction is usually carried out at about -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 7 hours. Thus, the compound (103) is obtained.

【００４５】化合物（１０３）においてＸがハロゲン原
子である場合には、該化合物（１０３）に化合物（５）
を反応させて化合物（１０４）に誘導することができ
る。化合物（１０３）と化合物（５）との反応は、適当
な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわ
れる。ここで使用される不活性溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３
−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチ
ルセロソルブ等のアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
使用される脱ハロゲン化水素剤としては、通常の塩基性
化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
４−ジメチルアミノピリジン、４−（１−ピロリジニ
ル）ピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、酢酸ナト
リウム等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコ
ラート等が挙げられる。化合物（１０３）に対する化合
物（５）の使用量としては、通常少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜３倍モルとするのがよい。尚、化合物
（５）を過剰量用いて脱ハロゲン化剤として兼用するこ
ともできる。該反応は、通常０〜１２０℃程度、好まし
くは室温〜１００℃にて行なわれ、一般に０．５〜１０
時間程度にて完結する。斯くして化合物（１０４）が収
得される。When X is a halogen atom in compound (103), compound (5) is added to compound (103).
Can be reacted to induce compound (104). The reaction between compound (103) and compound (5) is carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent in a suitable inert solvent. Examples of the inert solvent used here include methanol, ethanol, propanol, butanol, and 3
-Methoxy-1-butanol, alcohols such as ethyl cellosolve, methyl cellosolve, tetrahydrofuran,
Ethers such as diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
As the dehydrohalogenating agent used, a usual basic compound such as triethylamine, trimethylamine,
Pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine,
4-dimethylaminopyridine, 4- (1-pyrrolidinyl) pyridine, DBN, DBU, DABCO, organic bases such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate,
Examples thereof include inorganic bases such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and sodium amide, and alkali metal alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate. The amount of the compound (5) used with respect to the compound (103) is usually at least equimolar, preferably equimolar to 3 times the molar amount. In addition, the compound (5) can be used also as a dehalogenating agent by using an excess amount. The reaction is usually performed at about 0 to 120 ° C, preferably room temperature to 100 ° C, and generally 0.5 to 10 ° C.
It will be completed in about time. Thus, the compound (104) is obtained.

【００４６】上記反応においては、同様の条件下に、化
合物In the above reaction, the compound

【００４７】[0047]

【化５】 [Chemical 5]

【００４８】が得られることがある。該一般式（１２
０）の化合物と一般式（１０４）の化合物は、通常の分
離手段で容易に分離可能である。May be obtained. The general formula (12
The compound of 0) and the compound of general formula (104) can be easily separated by a conventional separation means.

【００４９】化合物（１０４）を還元して化合物（１０
５）を得る反応には、種々の方法が適用でき、例えば前
記反応行程式−１における化合物（１０１）の還元条件
も利用できるが、好ましくは水素化還元剤を用いる還元
法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
ナトリウム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は通常
化合物（１０４）に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜１０倍モルの範囲である。この還元反応は、
通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、
酢酸等を用い、通常約０〜２００℃、好ましくは０〜１
７０℃にて、約１０分間〜１０時間程度で行なわれる。
尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボラ
ンを用いた場合には、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。Compound (104) is reduced to give compound (10
Various methods can be applied to the reaction for obtaining 5), for example, the reducing condition of the compound (101) in the above-mentioned reaction process formula-1 can be used, but preferably a reducing method using a hydrogenation reducing agent is suitably used. It Examples of the hydrogenation reducing agent used include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diborane, and the like, and the amount thereof is usually at least equimolar, preferably equimolar to 10-fold molar with respect to compound (104). The range is. This reduction reaction
Usually a suitable solvent such as water, methanol, ethanol,
Lower alcohols such as isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, ethyl ether, diglyme,
Using acetic acid or the like, usually about 0 to 200 ° C., preferably 0 to 1
It is carried out at 70 ° C. for about 10 minutes to 10 hours.
When lithium aluminum hydride or diborane is used as the reducing agent, it is preferable to use an anhydrous solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or diglyme.

【００５０】反応行程式−３Reaction process formula-3

【００５１】[0051]

【化６】 [Chemical 6]

【００５２】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｘ1 、Ａ′及びＢは前記に同じ。〕 化合物（１０２）と化合物（６）との反応は、前記化合
物（１０２）と化合物（４）との反応と同様の反応条件
下にて行ない得る。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R are
7 , X 1 , A'and B are the same as above. The reaction between the compound (102) and the compound (6) can be carried out under the same reaction conditions as the reaction between the compound (102) and the compound (4).

【００５３】反応行程式−４Reaction process formula-4

【００５４】[0054]

【化７】 [Chemical 7]

【００５５】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ′及びＢは、前記に同じ。Ｚは基[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R
7 , A'and B are the same as above. Z is the base

【００５６】[0056]

【化８】 [Chemical 8]

【００５７】又は基Ｘ1 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）−を示す。
但し−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 Ａ′−の炭素数が６を
越えることはない。〕 化合物（１０２）と化合物（７）との反応は、無溶媒又
は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等を例示できる。使用される塩基性化合物としては、例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア
ミド等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピリジン、キノリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣ
Ｏ等の有機塩基等が挙げられる。化合物（１０２）に対
する化合物（７）の使用量としては、通常少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよい。該
反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは５０〜１０
０℃にて行なわれ、一般に１〜１２時間程度にて終了す
る。Alternatively, the group X 1 CH 2 CH (OH) — is shown.
However -CH 2 CH (OH) CH 2 A'- of carbon atoms does not exceed six. The reaction between compound (102) and compound (7) is carried out in the presence of a basic compound in the absence of solvent or a suitable solvent.
As the solvent used here, for example, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as ethylene glycol diethyl ether, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, methanol, ethanol, alcohols such as isopropanol, acetone, acetonitrile, Examples thereof include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. Examples of the basic compound used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide,
Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium amide, triethylamine, tripropylamine, pyridine, quinoline, DBN, DBU, DABC
Examples thereof include organic bases such as O. The amount of the compound (7) to be used with respect to the compound (102) is usually at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount. The reaction is usually about 0 to 200 ° C, preferably 50 to 10 ° C.
It is carried out at 0 ° C. and is generally completed in about 1 to 12 hours.

【００５８】反応行程式−５Reaction process formula-5

【００５９】[0059]

【化９】 [Chemical 9]

【００６０】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 及び
Ｒ7 は前記に同じ。Ｒ9 はハロゲン置換低級アルカノイ
ル基を示す。〕 一般式（１０２）の化合物と一般式（８）の化合物の反
応は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、該アルボン酸（８）は活性化された
化合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミ
ド結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（８）にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これに化合物（１０２）を反応させる方法、（ロ）活性
エステル法又は活性アミド法、すなわちカルボン酸
（８）を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズ
オキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに
化合物（１０２）を反応させる方法、（ハ）カルボジイ
ミド法、すなわちカルボン酸（８）に化合物（１０２）
を例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニル
ジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる
方法、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわちカルボン
酸（８）にハライド体に誘導し、これに化合物（１０
２）を反応させる方法、（ホ）その他の方法としてカル
ボン酸（８）を例えば無水酢酸等の脱水剤により、カル
ボン酸無水物とし、これに化合物（１０２）を反応させ
る方法、カルボン酸（８）と例えば低級アルコールとの
エステルに化合物（１０２）を高圧高温下に反応させる
方法等を挙げることができる。またカルボン酸（８）を
トリフエニルホスフインやジエチルクロロホスフエート
などのリン化合物で活性化し、これに化合物（１０２）
を反応させる方法も採用されうる。[In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are the same as defined above. R 9 represents a halogen-substituted lower alkanoyl group. The reaction between the compound of general formula (102) and the compound of general formula (8) can be achieved by subjecting it to an ordinary amide bond formation reaction. In this case, as the albonic acid (8), an activated compound may be used. The conditions of the amide bond formation reaction can be applied as the amide bond formation reaction. For example, (a) mixed acid anhydride method, that is, a carboxylic acid (8) is reacted with an alkylhalocarboxylic acid to form a mixed acid anhydride,
A method of reacting this with a compound (102), (b) active ester method or active amide method, that is, carboxylic acid (8) such as p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, 1-hydroxybenzotriazole Active ester such as ester or active amide with benzoxazoline-2-thione, and reacting it with compound (102), (c) carbodiimide method, that is, carboxylic acid (8) with compound (102)
A dehydration bond in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole, a (di) carboxylic acid halide method, that is, a carboxylic acid (8) is converted into a halide, and the compound (10
As a method of reacting 2), (e) as another method, a method of converting the carboxylic acid (8) to a carboxylic acid anhydride with a dehydrating agent such as acetic anhydride, and reacting the compound (102) with the carboxylic acid (8 ) And a lower alcohol, for example, the compound (102) is reacted under high pressure and high temperature. In addition, the carboxylic acid (8) is activated with a phosphorus compound such as triphenylphosphine or diethylchlorophosphate, and the compound (102)
Can also be adopted.

【００６１】混合酸無水物法において使用されるアルキ
ルハロカルボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、
ブロムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチ
ル、クロルギ酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水
物は通常のシヨツテン−バウマン反応により得られ、こ
れを通常単離することなく化合物（１０２）と反応させ
ることにより化合物（１）が製造される。シヨツテン−
バウマン反応は通常塩基性化合物の存在下行なわれる。
用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−２０〜１
００℃程度、好ましくは０〜５０℃において行なわれ、
反応時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時
間である。得られた混合酸無水物と化合物（１０２）と
の反応は−２０℃〜１５０℃程度、好ましくは１０〜５
０℃にて５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間
程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなく
てもよいが、一般に溶媒中で行なわれる、用いられる溶
媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能で
あり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒等が挙げられる。該法におけるカルボン酸
（８）、アルキルハロカルボン酸及び化合物（１０２）
の使用割合は、通常少なくとも当モルづつ使用される
が、カルボン酸（８）に対してアルキルハロカルボン酸
及び化合物（１０２）をそれぞれ１〜２倍モル用いるの
が好ましい。Examples of the alkylhalocarboxylic acid used in the mixed acid anhydride method include methyl chloroformate,
Examples include methyl bromoformate, ethyl chloroformate, ethyl bromoformate, isobutyl chloroformate, and the like. The mixed acid anhydride is obtained by a usual Schottuten-Baumann reaction, and the compound (1) is produced by reacting the mixed acid anhydride with the compound (102) without isolation. SHIOTTEN-
The Baumann reaction is usually performed in the presence of a basic compound.
As the basic compound used, a compound commonly used in the Schoutten-Baumann reaction is used, for example, triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline,
N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine,
Examples thereof include organic bases such as DBN, DBU and DABCO, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. The reaction is -20 to 1
Is performed at about 00 ° C, preferably 0 to 50 ° C,
The reaction time is about 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 2 hours. The reaction between the obtained mixed acid anhydride and the compound (102) is about -20 ° C to 150 ° C, preferably 10-5.
It is carried out at 0 ° C. for about 5 minutes to 10 hours, preferably about 5 minutes to 5 hours. The mixed acid anhydride method does not need to use a solvent in particular, but it is generally carried out in a solvent. The solvent used can be any solvent commonly used in the mixed acid anhydride method, specifically, methylene chloride. , Halogenated carbons such as chloroform, dichloroethane, benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotons such as dimethylformamide, dimer sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. Examples thereof include polar solvents. Carboxylic acid (8), alkylhalocarboxylic acid and compound (102) in the method
The use ratio is usually at least equimolar, but it is preferable to use the alkylhalocarboxylic acid and the compound (102) in an amount of 1 to 2 times the molar amount of the carboxylic acid (8).

【００６２】上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミ
ド法は、例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミド
を用いる場合を例にとれば、反応に影響を与えない適当
な溶媒、例えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様
の溶媒のほか１−メチル−２−ピロリドン等を用い、０
〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃にて、０．５〜
７５時間反応させることにより行なわれる。この場合、
化合物（１０２）とベンズオキサゾリン−２−チオンア
ミドとの使用割合は、前者に対して後者を通常少なくと
も等モル、好ましくは等モル〜２倍モルとする。またＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合は、
適当な塩基、例えば後記カルボン酸ハライド法に用いら
れるものと同様の塩基を用いると反応は有利に進行す
る。In the active ester method or active amide method (b) described above, for example, when benzoxazoline-2-thionamide is used, a suitable solvent that does not affect the reaction, such as the mixed acid anhydride method is used. 1-methyl-2-pyrrolidone or the like in addition to the same solvent as that used in
0.5 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C.
It is carried out by reacting for 75 hours. in this case,
The compound (102) and the benzoxazoline-2-thionamide are used in such a ratio that the latter is usually at least equimolar to the former, preferably equimolar to 2-fold molar. Also N
-When using hydroxysuccinimide ester,
The reaction proceeds advantageously using a suitable base, for example, a base similar to that used in the carboxylic acid halide method described below.

【００６３】上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カ
ルボン酸（８）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン
酸ハライドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製
し、又は単離精製することなく、これに化合物（１０
２）を反応させて行なわれる。このカルボン酸ハライド
と化合物（１０２）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の
存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤として通常塩基性化合物が用いられ、上記シヨツテン
−バウマン反応に用いられる塩基性化合物のほか、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げ
られる。なお化合物（１０２）を過剰量用いて脱ハロゲ
ン化水素剤として兼用させることもできる。溶媒として
は前記シヨツテン−バウマン反応に用いられる溶媒の
他、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチ
ルセルソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピ
リジン、アセトン、アセトニトリル等、又はそれらの２
種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物（１０２）とカ
ルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定されず広範囲
に選択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜２倍モル用いられる。反応温
度は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１５
０℃で、一般に５分〜３０時間で反応は完結する。用い
られるカルボン酸ハライドは、カルボン酸ハライド
（８）とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応
させて製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与え
ないものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤
を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示され
る。カルボン酸（８）とハロゲン化剤との使用割合は特
に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行な
う場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、また
溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者
を少なくとも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量
を用いる。その反応温度及び反応時間も特に限定されな
いが、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０
℃にて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。In the carboxylic acid halide method (c), the carboxylic acid (8) is reacted with a halogenating agent to obtain a carboxylic acid halide, and the carboxylic acid halide is isolated and purified, or without isolation and purification. , The compound (10
It is carried out by reacting 2). The reaction between the carboxylic acid halide and the compound (102) is carried out in a suitable solvent in the presence of a dehydrohalogenating agent. A basic compound is usually used as a dehydrohalogenating agent, and in addition to the basic compound used in the Schottuten-Baumann reaction, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, silver carbonate, sodium methylate. And alkali metal alcoholates such as sodium ethylate. The compound (102) may be used in excess as a dehydrohalogenating agent. As the solvent, in addition to the solvent used in the Schoutten-Baumann reaction, alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl cellosolve, methyl cellosolve, pyridine, acetone, acetonitrile. Etc., or those two
Examples include mixed solvents of at least one kind. The ratio of the compound (102) to the carboxylic acid halide used is not particularly limited and can be selected within a wide range. Usually, the latter is used at least equimolar, preferably equimolar to 2-fold molar relative to the former. The reaction temperature is usually about -30 to 180 ° C, preferably about 0 to 15
At 0 ° C, the reaction is generally completed in 5 minutes to 30 hours. The carboxylic acid halide used is produced by reacting the carboxylic acid halide (8) with a halogenating agent in the absence or presence of a solvent. As the solvent, any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and carbon tetrachloride, dioxane and tetrahydrofuran. , Ethers such as diethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like. As the halogenating agent, an ordinary halogenating agent capable of converting a hydroxyl group of a carboxy group into a halogen can be used, and examples thereof include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide and the like. .. The use ratio of the carboxylic acid (8) and the halogenating agent is not particularly limited and may be appropriately selected. However, when the reaction is carried out in the absence of a solvent, the latter is usually used in a large excess amount in the solvent. When the reaction is carried out in (1), the latter is usually used in at least an equimolar amount, preferably 2 to 4 times the molar amount of the former. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but usually room temperature to about 100 ° C., preferably 50 to 80.
It is carried out at 30 ° C. for about 30 minutes to 6 hours.

【００６４】カルボン酸（８）をトリフエニルホスフイ
ンやジエチルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに化合物（１０２）を反応させる方法は、適
当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与
えないものならば、いずれも使用することができ、具体
的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等
のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。該反応で
は化合物（１０２）自体が塩基性化合物として働くた
め、これを理論量より過剰に用いることによつて反応は
良好に進行するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、
例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いるこ
ともできる。該反応は約０〜１５０℃、好ましくは約０
〜１００℃で、約１〜３０時間行なうことにより達成さ
れる。化合物（１０２）に対するリン化合物及びカルボ
ン酸（８）の使用割合は、それぞれ、通常少なくとも等
モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量である。The method of activating the carboxylic acid (8) with a phosphorus compound such as triphenylphosphine or diethyl chlorophosphate and reacting it with the compound (102) is carried out in a suitable solvent. Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction. Specifically, halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. , Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. Since the compound (102) itself acts as a basic compound in the reaction, the reaction proceeds well by using an excessive amount of the compound (102), but if necessary, another basic compound,
For example, organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, DBN, DBU, DABCO, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, and sodium hydrogencarbonate can be used. It can also be used. The reaction is about 0-150 ° C, preferably about 0
It is achieved by carrying out at -100 ° C for about 1-30 hours. The proportions of the phosphorus compound and the carboxylic acid (8) used with respect to the compound (102) are usually at least equimolar amounts, preferably 1 to 3 times the molar amounts.

【００６５】反応行程式−６Reaction process formula-6

【００６６】[0066]

【化１０】 [Chemical 10]

【００６７】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｂ、Ｄ、ｌ及びＸ1 は前記に同じ。〕 化合物（１０２）と化合物（９）の反応は、前記化合物
（１０２）と化合物（４）の反応と同様の反応条件下に
行ない得る。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R are
7 , B, D, l and X 1 are the same as above. The reaction between the compound (102) and the compound (9) can be carried out under the same reaction conditions as the reaction between the compound (102) and the compound (4).

【００６８】上記反応行程式−１において、出発原料と
して用いられる一般式（２）の化合物は、新規化合物を
包含しており、例えば以下に示す方法に従い製造され
る。In the above reaction process formula-1, the compound of the general formula (2) used as a starting material includes a novel compound, and is produced, for example, according to the method shown below.

【００６９】反応行程式−７Reaction process formula-7

【００７０】[0070]

【化１１】 [Chemical 11]

【００７１】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 及びＸ1 は
前記に同じ。Ｒ10、Ｒ11、Ｒ23及びＲ24はそれぞれは水
素原子、低級アルキル基、フエニル基又はシクロアルキ
ル基をそれぞれを示す。〕 一般式（２０１）の化合物と一般式（１０）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸銀等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
のアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の
有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でもあるいは溶
媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものがすべて用いられ、例えば水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコール等のアルコール類、ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、
ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒等やこれらの混合溶媒が挙げられる。また
該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ヨ
ウ化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法にお
ける一般式（２０１）の化合物と一般式（８）の化合物
との使用割合は特に限定されず、広範囲の中から適宜に
選択されるが、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用いるのが望ま
しい。また、その反応温度も特に限定されないが、通常
室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で行なわれ
る。反応時間は通常１〜３０時間、好ましくは１〜１５
時間である。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and X 1 are the same as defined above. R 10 , R 11 , R 23 and R 24 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a cycloalkyl group. The reaction between the compound of general formula (201) and the compound of general formula (10) is carried out in the presence of a basic compound. A wide variety of known basic compounds can be used, for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, and silver carbonate, and alkali metals such as sodium and potassium. , Sodium methylate, alcoholates such as sodium ethylate, triethylamine, pyridine, N, N
Examples include organic bases such as -dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, DBN, DBU and DABCO. The reaction is carried out without solvent or in the presence of a solvent, and any inert solvent which does not adversely influence the reaction can be used as the solvent. For example, alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol and ethylene glycol. , Dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme,
Ethers such as diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexa Examples include aprotic polar solvents such as methylphosphoric triamide and the like, and mixed solvents thereof. Further, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. The use ratio of the compound of the general formula (201) and the compound of the general formula (8) in the above method is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but usually the latter is equimolar to 5 to the former. It is desirable to use it in a double molar amount, preferably an equimolar to double molar amount. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually room temperature to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 15
It's time.

【００７２】一般式（２０２）の化合物から一般式（２
０３）の化合物を得る反応は、一般にクライゼン転位と
呼ばれるものであり、例えば適当な溶媒中にて化合物
（２０２）を加熱することにより化合物（２０３）に導
くことができる。用いられる溶媒としては、ジメチルホ
ルムアミド、テトラリン等の高沸点溶媒を例示できる。
加熱温度としては、通常１００〜２５０℃、好ましくは
１５０〜２５０℃程度であり、１〜２０時間程度で該反
応は終了する。From the compound of the general formula (202), the compound of the general formula (2
The reaction for obtaining the compound (03) is generally called Claisen rearrangement, and can be converted to the compound (203) by heating the compound (202) in a suitable solvent, for example. Examples of the solvent used include high boiling point solvents such as dimethylformamide and tetralin.
The heating temperature is usually 100 to 250 ° C., preferably about 150 to 250 ° C., and the reaction is completed in about 1 to 20 hours.

【００７３】反応行程式−８Reaction process formula-8

【００７４】[0074]

【化１２】 [Chemical formula 12]

【００７５】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 及びＲ7 は
前記に同じ。Ｒ12はハロゲン原子を有する低級アルカノ
イルアミノ低級アルキル基を示す。Ｒ13はピリジニウム
低級アルカノイルアミノ低級アルキル基又はピペリジニ
ル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基を示す。〕 一般式（２０１）の化合物と一般式（１０）の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、
例えばポリリン酸などの縮合リン酸類、正リン酸、焦リ
ン酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン
酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ
酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフエート、
リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩
類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニツケル
等を挙げることができる。また使用される溶媒として
は、例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等を挙げ
ることができる。一般式（２０１）の化合物と一般式
（１０）の化合物との使用割合としては、特に限度がな
く広い範囲内で適宜選択することができるが、通常前者
に対して後者を等モル量程度以上、好ましくは等モル〜
２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量として
は、特に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般
式（２０１）の化合物に対して通常触媒量以上、好まし
くは大過剰量用いるのがよい。該反応は、通常−３０〜
５０℃、好ましくは０℃〜室温付近にて好適に進行し、
一般に１〜３０時間程度にて反応は終了する。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 are the same as defined above]. R 12 represents a lower alkanoylamino lower alkyl group having a halogen atom. R 13 represents a pyridinium lower alkanoylamino lower alkyl group or a piperidinyl lower alkanoylamino lower alkyl group. The reaction between the compound of general formula (201) and the compound of general formula (10) is carried out in the presence of a dehydration condensing agent without solvent or in a suitable solvent. As the dehydration condensing agent used,
For example, condensed phosphoric acid such as polyphosphoric acid, orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid, phosphoric acid such as metaphosphoric acid, phosphorous acid such as orthophosphorous acid, anhydrous phosphoric acid such as phosphorus pentoxide, hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, etc. Acids, sodium phosphate, boron phosphate,
Examples thereof include ferric phosphate, metal phosphates such as aluminum phosphate, activated alumina, sodium bisulfate, Raney-Nitzkel and the like. Examples of the solvent used include dimethylformamide and tetralin. The use ratio of the compound of the general formula (201) and the compound of the general formula (10) is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, but the latter is usually equimolar amount or more to the former. , Preferably equimolar to
It is preferable to use a double molar amount. The amount of the dehydration condensing agent used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but it is usually a catalytic amount or more, preferably a large excess amount relative to the compound of the general formula (201). The reaction is usually -30 to
Suitably progresses at 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature,
Generally, the reaction is completed in about 1 to 30 hours.

【００７６】化合物（２０４）とピリジン又はピペリジ
ンとの反応は、前記化合物（１０２）と化合物（４）と
の反応と同様の反応条件下に行ない得る。The reaction of the compound (204) with pyridine or piperidine can be carried out under the same reaction conditions as the reaction of the compound (102) with the compound (4).

【００７７】一般式（６）の化合物及び一般式（９）の
化合物は、新規化合物を包含し、例えば下記反応行程式
に示す方法に従つて製造される。The compound of the general formula (6) and the compound of the general formula (9) include novel compounds and are produced, for example, according to the method shown in the following reaction process scheme.

【００７８】反応行程式−９Reaction process formula-9

【００７９】[0079]

【化１３】 [Chemical 13]

【００８０】〔式中Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 、Ａ′、Ｄ及びＢは
前記に同じ。〕 化合物（１１）と化合物（５）の反応及び化合物（４）
と化合物（５）の反応は、前記化合物（１０２）と化合
物（４）との反応と同様の反応条件下に行ない得る。[Wherein X, X 1 , X 2 , A ', D and B are the same as defined above. ] Reaction of Compound (11) with Compound (5) and Compound (4)
The reaction of the compound (5) with the compound (5) can be carried out under the same reaction conditions as the reaction of the compound (102) with the compound (4).

【００８１】一般式（７）の化合物は、新規化合物を包
含し、例えば下記反応行程式に示す方法に従つて製造さ
れる。The compound of the general formula (7) includes a novel compound and is produced, for example, according to the method shown in the following reaction scheme.

【００８２】反応行程式−１０Reaction process formula-10

【００８３】[0083]

【化１４】 [Chemical 14]

【００８４】〔式中Ｘ1 、Ａ′、Ｚ及びＢは前記に同
じ。〕 化合物（１２）と化合物（５）の反応は、無溶媒又は適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下行なわれる。ここで
使用される塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナト
リウム、金属ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基、
ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、Ｄ
ＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基等を例示できる。また使
用される溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、等の芳香族炭化水素類、ア
セトニトリル、水等を例示できる。また化合物（１２）
を溶媒として用いてもよい。化合物（１２）の使用量と
しては、化合物（５）に対して通常大過剰量、好ましく
は５〜１０倍モル量とするのがよい。該反応は、通常０
〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃にて行なわれ、
一般に１〜１２時間程度にて終了する。[Wherein X 1 , A ′, Z and B are the same as defined above. The reaction of compound (12) and compound (5) is carried out in the presence of a basic compound in the absence of solvent or a suitable solvent. As the basic compound used here, sodium hydroxide,
Inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, metallic sodium and metallic potassium,
Piperidine, pyridine, triethylamine, DBN, D
Examples include organic bases such as BU and DABCO. Examples of the solvent used include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether, dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, acetonitrile, water and the like. Compound (12)
May be used as a solvent. The amount of the compound (12) used is usually a large excess amount, preferably 5 to 10 times the molar amount of the compound (5). The reaction is usually 0
~ 150 ° C, preferably 50-100 ° C,
Generally, it is completed in about 1 to 12 hours.

【００８５】反応行程式−１１Reaction process formula-11

【００８６】[0086]

【化１５】 [Chemical 15]

【００８７】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 及
びＸ1 は前記に同じ。〕 一般式（２０６）の化合物の環化反応は、酸の存在下、
無溶媒又は溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸
としては、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用
され得る。ここで使用される溶媒としては、例えば二硫
化炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロルエタン、トリクロ
ルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類が例示される。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば
良いが、通常一般式（２０６）の化合物に対して通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜６倍モル程度用い
られる。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは５
０〜１８０℃付近にて好適に進行し、一般に１０分〜７
時間程度にて終了する。[Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and X 1 are the same as defined above. The cyclization reaction of the compound of the general formula (206) is carried out in the presence of an acid,
It is carried out without solvent or in a solvent. Examples of the acid used here include aluminum chloride, zinc chloride, iron chloride, tin chloride, boron tribromide, boron trifluoride, concentrated sulfuric acid and the like. Examples of the solvent used here include aromatic hydrocarbons such as carbon disulfide, nitrobenzene and chlorobenzene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane and tetrachloroethane. The amount of Lewis acid used may be appropriately determined, but is usually at least equimolar, preferably equimolar to 6-fold molar with respect to the compound of the general formula (206). The reaction is usually at room temperature to 200 ° C., preferably 5
Suitably progresses around 0 to 180 ° C., generally 10 minutes to 7
It ends in about time.

【００８８】反応行程式−１２Reaction process formula-12

【００８９】[0089]

【化１６】 [Chemical 16]

【００９０】〔式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 は前記に
同じ。〕 一般式（２０８）の化合物の環化反応は、前記一般式
（２０６）の化合物の環化反応と同様の条件下に行なわ
れる。[Wherein R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are the same as defined above. The cyclization reaction of the compound of general formula (208) is performed under the same conditions as the cyclization reaction of the compound of general formula (206).

【００９１】反応行程式−１３Reaction process formula-13

【００９２】[0092]

【化１７】 [Chemical 17]

【００９３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 及びＲ7
は前記に同じ。〕 一般式（２１１）の化合物の環化反応は、酸の存在下、
適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等のアルカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸等を例示できる。ここで使用される溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジクライム、モノグライム等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。該反応は、
通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃付近にて好
適に進行し、３０分〜２４時間程度にて反応は終了す
る。[In the formula, R 1 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7
Is the same as above. The cyclization reaction of the compound of the general formula (211) is performed in the presence of an acid,
It is carried out in a suitable solvent. Examples of the acid used here include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, alkanoic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid. Examples of the solvent used here include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dichloromethane, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride,
Diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
Examples thereof include ethers such as diclime and monoglyme, polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. The reaction is
Usually, the reaction proceeds suitably at about 0 to 150 ° C, preferably at about 0 to 100 ° C, and the reaction is completed in about 30 minutes to 24 hours.

【００９４】一般式（２１２）の化合物を一般式（２１
０）の化合物に導く反応は、適当な溶媒、例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で、パラジ
ウム−炭素、パラジウム−黒等の接触還元触媒の存在下
に、０〜１００℃付近にて、水素圧１〜１０気圧で０．
５〜３時間程度処理するか、又は臭化水素酸、塩酸等の
酸と水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
の溶媒との混合物中で、３０〜１５０℃、好ましくは５
０〜１２０℃に加熱処理することにより、一般式（２１
０）の化合物に導くことができる。また化合物（２１
２）を加水分解することによつても一般式（２１０）の
化合物を得ることができる。この加水分解は適当な溶媒
中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶媒と
しては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等の極性溶
媒、これらの混合溶媒等を挙げることができる。酸とし
ては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、塩化ア
ルミニウム等のルイス酸、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ化物の混合物
等を、また塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物等をそれぞれ挙げることができる。該反応は通常室温
〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃にて好適に進行
し、一般に０．５〜１５時間程度で終了する。The compound of the general formula (212) can be converted to the compound of the general formula (21
The reaction leading to the compound of 0) is carried out in a suitable solvent, for example, lower alcohols such as water, methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, a solvent such as acetic acid or a mixed solvent thereof and palladium-carbon. , Palladium-black or the like in the presence of a catalytic reduction catalyst at a temperature of 0 to 100 ° C. and a hydrogen pressure of 1 to 10 atm.
It is treated for about 5 to 3 hours or in a mixture of an acid such as hydrobromic acid or hydrochloric acid and a solvent such as water, methanol, ethanol or isopropanol at 30 to 150 ° C, preferably 5
By heat treatment at 0 to 120 ° C., the general formula (21
0) to the compound. In addition, the compound (21
The compound of general formula (210) can also be obtained by hydrolyzing 2). This hydrolysis is carried out in the presence of an acid or basic compound in a suitable solvent. Examples of the solvent include water, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, polar solvents such as acetonitrile, and mixed solvents thereof. Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, Lewis acids such as aluminum chloride, iodides such as sodium iodide and potassium iodide, mixtures of the above Lewis acids and iodides, and basic acids. Examples of the compound include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide. The reaction generally proceeds at room temperature to 150 ° C., preferably at room temperature to 100 ° C., and generally completes in about 0.5 to 15 hours.

【００９５】反応行程式−１４Reaction process formula-14

【００９６】[0096]

【化１８】 [Chemical 18]

【００９７】〔式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 及びＸ1 は前記に
同じ。Ｒ16は低級アルキル基を示す。Ｒ17及びＲ18はそ
れぞれ低級アルキル基、シクロアルキル基又はフエニル
環上にハロゲン原子、低級アルキル基を有していてもよ
いフエニル低級アルキル基を示す。〕 一般式（２０７）の化合物と一般式（１６）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行な
われる。ここで使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチ
ラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド等を挙げることができる。ま
た溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルヘルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等を挙げることができる。一般式（１６）の化合
物の使用量としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜
選択すればよいが、通常一般式（２０７）の化合物に対
して少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル
量使用するのがよい。該反応は、通常０〜７０℃程度、
好ましくは０℃〜室温付近にて行なわれ、一般に０．５
〜１２時間程度で反応は終了する。[Wherein R 3 , R 4 , R 6 and X 1 are the same as defined above. R 16 represents a lower alkyl group. R 17 and R 18 each represent a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl lower alkyl group which may have a halogen atom or a lower alkyl group on the phenyl ring. The reaction between the compound of general formula (207) and the compound of general formula (16) is carried out in the presence of a basic compound in a suitable solvent. Examples of the basic compound used here include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethylate, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, potassium amide and the like. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, dioxane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, dimethylhelmamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. Can be mentioned. The amount of the compound of general formula (16) to be used is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but is usually at least equimolar amount, preferably equimolar to 5 with respect to the compound of general formula (207). It is recommended to use a double molar amount. The reaction is usually about 0 to 70 ° C,
It is preferably carried out at around 0 ° C to room temperature, and is generally 0.5.
The reaction is completed in about 12 hours.

【００９８】Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子である一般式
（２１３）の化合物と一般式（１７）の化合物との反応
及び一般式（２１４）の化合物と一般式（１８）の化合
物との反応は、前記一般式（２０７）の化合物と一般式
（１６）の化合物との反応と同様の条件下に行なうこと
ができる。The reaction of the compound of the general formula (213) and the compound of the general formula (17) in which R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, and the reaction of the compound of the general formula (214) with the compound of the general formula (18) The reaction can be carried out under the same conditions as the reaction between the compound of the general formula (207) and the compound of the general formula (16).

【００９９】一般式（２１６）の化合物は、前記化合物
（２１２）から化合物（２１０）を得る反応と同様にし
て一般式（２１５）の化合物から製造される。The compound of the general formula (216) is produced from the compound of the general formula (215) in the same manner as the reaction of obtaining the compound (210) from the compound (212).

【０１００】反応行程式−１５Reaction process formula-15

【０１０１】[0101]

【化１９】 [Chemical 19]

【０１０２】〔式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ17は
前記に同じ。Ｒ19は、フエニル環上にハロゲン原子、低
級アルキル基を有していてもよいフエニル低級アルキル
基を示す。〕 一般式（２１７）の化合物と一般式（１９）の化合物と
の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存
在下にて行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
反応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれも使用可能
であるが、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、モノグライ
ム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の極性溶媒等を例示できる。使用される塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等の
金属アルコラート類、１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノネン−５、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデセン−７、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン、トリエチルアミン等の有機塩
基等を例示できる。一般式（１９）の化合物の使用量と
しては、一般式（２１７）の化合物に対して通常少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量使用するの
がよい。塩基性化合物の使用量としては、一般式（２１
７）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は通常
０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて進行
し、一般に０．５〜８時間程度にて反応は終了する。[In the formula, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 17 are the same as defined above. R 19 represents a phenyl lower alkyl group which may have a halogen atom or a lower alkyl group on the phenyl ring. The reaction of the compound of general formula (217) with the compound of general formula (19) is carried out in the presence of a basic compound in the absence of a solvent or a suitable solvent. As the solvent used here,
Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction, for example, alcohols such as water, methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. , Ethers such as diglyme and monoglyme, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. Examples of the basic compound used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium hydride, and metals such as sodium ethylate and sodium methylate. Alcoholates, 1,5-diazabicyclo [4.
3.0] Nonene-5,1,8-diazabicyclo [5.
Examples thereof include organic bases such as 4.0] undecene-7,1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and triethylamine. The amount of the compound of the general formula (19) used is usually at least equimolar, preferably equimolar to 2 times the molar amount of the compound of the general formula (217). The amount of the basic compound used is represented by the general formula (21
It is usually used in an amount of at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound of 7). The reaction usually proceeds at 0 to 150 ° C., preferably at room temperature to around 100 ° C., and generally the reaction is completed in 0.5 to 8 hours.

【０１０３】一般式（２１８）の化合物の還元反応は、
前記反応行程式−１の一般式（１０１）の化合物の還元
と同様の条件下に行なうことができる。The reduction reaction of the compound of the general formula (218) is
The reaction can be carried out under the same conditions as the reduction of the compound of the general formula (101) of the formula-1.

【０１０４】一般式（２１９）の化合物と一般式（１
７）の化合物の反応は、前記一般式（２１３）の化合物
と一般式（１７）の化合物の反応と反応温度以外は、同
様の条件下に行なわれる。反応温度は通常０〜９０℃、
好ましくは０〜６０℃付近とするのがよい。The compound of the general formula (219) and the general formula (1)
The reaction of the compound of 7) is carried out under the same conditions except the reaction of the compound of the general formula (213) and the compound of the general formula (17) and the reaction temperature. The reaction temperature is usually 0 to 90 ° C,
The temperature is preferably 0 to 60 ° C. or so.

【０１０５】反応行程式−１６Reaction Process Equation-16

【０１０６】[0106]

【化２０】 [Chemical 20]

【０１０７】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 は前記に
同じ。Ｒ3'及びＲ3"はＲ3 と同じ。Ｒ4'及びＲ4"はＲ4
と同じ。但しＲ4'及びＲ3'の少なくとも１つは水素原子
を示すものとし、Ｒ4"及びＲ3"の少なくとも１つはハロ
ゲン原子を示すものとする。〕 一般式（２２１）の化合物のハロゲン化反応は、後記反
応行程式−２０における一般式（１１５）の化合物のハ
ロゲン化反応と同様の条件下に行なわれる。[In the formula, R 1 , R 2 , R 6 and R 7 are the same as defined above. R 3 ′ and R 3 ″ are the same as R 3. R 4 ′ and R 4 ″ are R 4
Same as. However, at least one of R 4 ′ and R 3 ′ represents a hydrogen atom, and at least one of R 4 ″ and R 3 ″ represents a halogen atom. The halogenation reaction of the compound of general formula (221) is carried out under the same conditions as the halogenation reaction of the compound of general formula (115) in the following reaction process formula-20.

【０１０８】前記反応行程式−１３の出発原料である一
般式（２１１）の化合物は、例えば下記反応行程式−１
８の方法により製造される。The compound of the general formula (211), which is the starting material of the above reaction process formula-13, is, for example, the following reaction process formula-1
It is manufactured by the method of 8.

【０１０９】反応行程式−１７Reaction process formula-17

【０１１０】[0110]

【化２１】 [Chemical 21]

【０１１１】〔式中Ｒ1 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に同じ。
Ｒ6'はフエニル基を示す。〕 一般式（２２３）の化合物と一般式（２０）の化合物と
の反応は、前記反応行程式−１５における一般式（２１
７）の化合物と一般式（１９）の化合物との反応と同様
の条件下に行なわれる。[In the formula, R 1 , R 3 and R 4 are the same as defined above.
R 6 'represents a phenyl group. The reaction between the compound of the general formula (223) and the compound of the general formula (20) is carried out by the reaction of the general formula (21
The reaction is carried out under the same conditions as the reaction between the compound of 7) and the compound of general formula (19).

【０１１２】一般式（２２３）の化合物を一般式（２２
５）の化合物に導く方法は、例えば（Ｒ25Ｒ26）ＮＨ
（２１）（Ｒ25及びＲ26はそれぞれ低級アルキル基を示
す。）とホルムアルデヒドと反応させる方法〔マンニツ
ヒ反応（Mannich Reaction）〕、ＣＨ2 （ＮＲ
25Ｒ26）2（２２）と反応させる方法、により導くこと
ができる。The compound represented by the general formula (223) is converted into the compound represented by the general formula (22)
The method of deriving the compound of 5) is, for example, (R 25 R 26 ) NH
(21) (R 25 and R 26 each represent a lower alkyl group) and a method of reacting with formaldehyde [Mannich reaction], CH 2 (NR
25 R 26 ) 2 (22).

【０１１３】の方法は、一般式（２２３）の化合物、
一般式（２１）の化合物及びホルムアルデヒドを酸の存
在下、適当な溶媒中にて反応させることにより行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、マンニツヒ反応で
通常使用されるものであれば、いずれも使用可能である
が、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等のアルカ
ン酸、無水酢酸等の酸無水物、アセトン、ジメチルホル
ムアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示
できる。使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸等の
鉱酸、酢酸等の有機酸等を例示できる。ホルムアルデヒ
ドとしては、２０〜４０重量％ホルムアルデヒドを含む
水溶液、三量体、ポリ重合体（パラホルムアルデヒド）
等が通常使用される。The method of is a compound of the general formula (223):
It is carried out by reacting the compound of general formula (21) and formaldehyde in the presence of an acid in a suitable solvent. As the solvent used here, any of those usually used in the Mannich reaction can be used, for example, water, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid. Examples thereof include acid anhydrides such as acetic anhydride, polar solvents such as acetone and dimethylformamide, and mixed solvents thereof. Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid. As formaldehyde, an aqueous solution containing 20-40% by weight formaldehyde, a trimer, a polypolymer (paraformaldehyde)
Etc. are usually used.

【０１１４】一般式（２１）の化合物の使用量として
は、一般式（２２３）の化合物に対して通常少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量使用するのがよ
い。ホルムアルデヒドの使用量としては、一般式（２２
３）の化合物に対して、少なくとも等モル、通常大過剰
量使用するのがよい。該反応は、通常０〜２００℃、好
ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、０．５
〜１０時間程度にて反応は終了する。The amount of the compound of the general formula (21) used is usually at least equimolar, preferably equimolar to 2 times the molar amount of the compound of the general formula (223). The amount of formaldehyde to be used is represented by the general formula (22
It is preferred to use at least an equimolar amount, usually in large excess, with respect to the compound of 3). The reaction proceeds normally at 0 to 200 ° C., preferably room temperature to about 150 ° C., and 0.5
The reaction is completed in about 10 hours.

【０１１５】の方法は、酸の存在下、適当な溶媒中又
は無溶媒下、反応させることにより行なわれる。ここで
使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱
酸、酢酸、無水酢酸等の有機酸等を例示できるが、好ま
しくは無水酢酸がよい。ここで使用される溶媒として
は、前記の方法で使用される溶媒がいずれも使用可能
である。化合物（２２）の使用量としては一般式（２２
３）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜５倍モル使用するのがよい。該反応は、通常
０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて、
０．５〜５時間程度にて終了する。The method (1) is carried out by reacting in the presence of an acid in a suitable solvent or without solvent. Examples of the acid used here include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, organic acids such as acetic acid and acetic anhydride, and acetic anhydride is preferred. As the solvent used here, any of the solvents used in the above method can be used. The amount of the compound (22) used is represented by the general formula (22
It is usually used in an amount of at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound of 3). The reaction is generally 0 to 150 ° C., preferably room temperature to around 100 ° C.,
It ends in about 0.5 to 5 hours.

【０１１６】反応行程式−１８Reaction Process Equation-18

【０１１７】[0117]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【０１１８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、
Ｒ7 及びＸ1 は前記に同じ。Ｒ14はＣ7 〜Ｃ10のアルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ低級アル
キル基、フエニル低級アルキル基、又は基−Ａ″Ｂ
（Ａ″はヒドロキシ基を有することのある低級アルキレ
ン基、Ｂは前記に同じ。）を示す。〕 化合物（１０２）と化合物（１３）との反応は、前記化
合物（１０２）と化合物（４）との反応と同様の反応条
件下に行ない得る。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 ,
R 7 and X 1 are the same as above. R 14 is a C 7 -C 10 alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, or a group -A ″ B.
(A ″ represents a lower alkylene group which may have a hydroxy group, and B is the same as described above.) It can be carried out under the same reaction conditions as the reaction with.

【０１１９】反応行程式−１９Reaction Process Equation-19

【０１２０】[0120]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【０１２１】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に
同じ。Ｒ15は低級アルケニル基、低級アルキルアミノ低
級アルキル基、フエニル低級アルキル基又はＣ7 〜Ｃ10
の低級アルキル基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（１４）の化合物の反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存
在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶
媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキユラ
ーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩
酸、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反応は、通
常室温〜２５０℃、好ましくは５０〜２００℃程度にて
行なわれ、一般に１〜４８時間程度で反応は終了する。
一般式（１４）の化合物の使用量としては、特に制限さ
れないが、通常一般式（２）の化合物に対して少なくと
も等モル量、好ましくは等モル〜大過剰量使用するのが
よい。また脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には
通常大過剰量、酸を用いる場合には触媒量用いるのがよ
い。斯くして得られた一般式（１１１）の化合物は、単
離されることなく、次の還元反応に供される。[In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above. R 15 is a lower alkenyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or C 7 -C 10
Is a lower alkyl group. The reaction of the compound of general formula (2) with the compound of general formula (14) is carried out in the absence or presence of a dehydrating agent in a solvent-free or suitable solvent. As the solvent used here, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, Examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof. Examples of the dehydrating agent include desiccants used for dehydrating ordinary solvents such as molecular sieves, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and boron trifluoride, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid. it can. The reaction is usually performed at room temperature to 250 ° C., preferably about 50 to 200 ° C., and generally the reaction is completed in about 1 to 48 hours.
The amount of the compound of general formula (14) to be used is not particularly limited, but it is usually at least equimolar amount, preferably equimolar to large excess amount with respect to the compound of general formula (2). The amount of the dehydrating agent used is usually a large excess amount in the case of the drying agent, and a catalytic amount in the case of using the acid. The compound of general formula (111) thus obtained is subjected to the next reduction reaction without isolation.

【０１２２】一般式（１１１）の化合物の還元反応に
は、種々の方法が適用でき、例えば前記一般式（１０
１）の化合物の還元反応条件を利用できるが、好ましく
は水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用される。用
いられる水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シボラン等が
挙げられ、その使用量は、通常化合物（１１１）に対し
て少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１０倍モルの
範囲である。水素化還元剤として水素化アルミニウムリ
チウムを用いた場合には、化合物（１１１）と２倍モル
量用いるのが好都合である。この還元反応は、通常適当
な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を用い、
通常約−６０〜５０℃、好ましくは−３０℃〜室温に
て、約１０分間〜５時間程度で行なわれる。なお、還元
剤として水素化アルミニウムリチウムやジボランを用い
た場合には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。Various methods can be applied to the reduction reaction of the compound of the general formula (111).
Although the reduction reaction conditions of the compound of 1) can be used, the reduction method using a hydrogenation reducing agent is preferably used. Examples of the hydrogenation-reducing agent used include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and civolane, and the amount thereof is usually at least equimolar, preferably equimolar to 10 times the amount of the compound (111). It is in the molar range. When lithium aluminum hydride is used as the hydrogenation reducing agent, it is convenient to use the compound (111) in a 2-fold molar amount. This reduction reaction is usually carried out in a suitable solvent such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran,
Using ethers such as ethyl ether and diglyme,
Usually, it is carried out at about -60 to 50 ° C, preferably at -30 ° C to room temperature for about 10 minutes to 5 hours. When lithium aluminum hydride or diborane is used as the reducing agent, it is preferable to use an anhydrous solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or diglyme.

【０１２３】反応行程式−２０Reaction formula-20

【０１２４】[0124]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【０１２５】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は
前記に同じ。Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ3"及びＲ4"は後記に同
じ。〕 一般式（１１３）の化合物のハロゲン化反応は、通常の
ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応に使用
されるハロゲン化剤としては公知のものを広く使用で
き、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は一塩化ヨウ
素、スルフリルクロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハク
酸イミド等のハロゲン化剤を挙げることができる。ハロ
ゲン化剤の使用量としては、通常一般式（１１３）の化
合物に対して等モル量用いるのがよい。該反応に用いら
れる溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
酢酸、プロピオン酸、水等が挙げられる。該反応におい
て、反応温度は通常０℃〜反応溶媒の沸点、好ましくは
０〜４０℃とするのがよく、通常１〜１０時間程度で反
応は終了する。[In the formula, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. R 3 ′ , R 4 ′ , R 3 ″ and R 4 ″ are the same as described later. The halogenation reaction of the compound of general formula (113) is carried out in the presence of a usual halogenating agent. As the halogenating agent used in such a reaction, known ones can be widely used, and examples thereof include halogen molecules such as bromine and chlorine, or iodine monochloride, sulfuryl chloride, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide and the like. -Halogenating agents such as halogenosuccinimide can be mentioned. The halogenating agent is usually used in an equimolar amount with respect to the compound of the general formula (113). The solvent used in the reaction is, for example, dichloromethane, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride,
Examples thereof include acetic acid, propionic acid and water. In the reaction, the reaction temperature is usually 0 ° C to the boiling point of the reaction solvent, preferably 0 to 40 ° C, and the reaction is usually completed in about 1 to 10 hours.

【０１２６】反応行程式−２１Reaction process formula-21

【０１２７】[0127]

【化２５】 [Chemical 25]

【０１２８】〔式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及び
Ｒ15は、前記に同じ。〕 一般式（２１２）の化合物と一般式（１４）の化合物と
の反応は、適当な溶媒中、脱水剤の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の
非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げら
れる。脱水剤としては、例えばモレキユラーシーブ等の
通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三
弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
酸等を挙げることができる。該反応は、通常０〜１５０
℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて、一般に１〜４
８時間程度で反応は終了する。一般式（１４）の化合物
の使用量としては、特に制限されないが、通常一般式
（２１２）の化合物に対して通常少なくとも等モル量、
好ましくは等モル〜２倍モル量使用するのがよい。また
脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大過剰
量、酸を用いる場合には、触媒量用いるのがよい。[In the formula, R 1 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 15 are the same as defined above. The reaction between the compound of general formula (212) and the compound of general formula (14) is carried out in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent. Examples of the solvent used here include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene,
Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof. Examples of the dehydrating agent include desiccants used for dehydrating ordinary solvents such as molecular sieves, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and boron trifluoride, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid. it can. The reaction is usually 0 to 150.
1 to 4 ° C., preferably at room temperature to around 100 ° C.
The reaction is completed in about 8 hours. The amount of the compound of the general formula (14) used is not particularly limited, but is usually at least an equimolar amount with respect to the compound of the general formula (212),
It is preferable to use an equimolar to 2-fold molar amount. The amount of the dehydrating agent to be used is usually a large excess amount in the case of the desiccant, and a catalytic amount in the case of using the acid.

【０１２９】一般式（２２６）の化合物の還元反応は、
前記一般式（１０１）の化合物の還元反応と同様の条件
下に行ない得る。The reduction reaction of the compound of the general formula (226) is
It can be carried out under the same conditions as the reduction reaction of the compound of the general formula (101).

【０１３０】尚、一般式（２２５）の化合物において、
Ｒ15がフエニル低級アルキル基のとき、上記還元条件
で、一般式In the compound of the general formula (225),
When R 15 is a phenyl lower alkyl group, the compound represented by the general formula

【０１３１】[0131]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【０１３２】（式中ＲＡはフエニル低級アルキル基）で
ある化合物（１１６）が得られることがある。この化合
物と一般式（１１５）の化合物は、通常の分離手段で容
易に分離可能である。A compound (116) in which RA is a phenyl lower alkyl group may be obtained in some cases. This compound and the compound of general formula (115) can be easily separated by a conventional separation means.

【０１３３】斯くして得られる各々の行程での目的物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフイー等を例示できる。The target product thus obtained in each step can be easily isolated and purified by a conventional separation means. Examples of the separating means include solvent extraction method, dilution method,
Examples thereof include recrystallization method, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.

【０１３４】尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に
包含するものである。The compounds of the present invention naturally include optical isomers.

【０１３５】本発明の一般式（１）で表わされるインダ
ン誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させることに
より容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸
付加塩をも包含する。上記において、酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、
シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、
安息香酸等の有機酸を使用できる。The indane derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be easily converted into an acid addition salt by the action of a pharmaceutically acceptable acid. The present invention also includes this acid addition salt. Include. In the above, as the acid, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid,
Oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid, methanesulfonic acid,
Organic acids such as benzoic acid can be used.

【０１３６】本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイ
ング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には、
液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形す
るに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を例示できる。The compound of the present invention is usually used in the form of general pharmaceutical preparations. The preparation is prepared by using a diluent or an excipient such as a filler, a filler, a binder, a moisturizer, a disintegrant, a surface active agent and a lubricant which are usually used. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the therapeutic purpose, and typical examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, and injections ( Liquid,
Suspensions, etc.), ointments and the like. In the case of molding in the form of tablets, those known in this field can be widely used as carriers, for example, shaping of lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like. Agent, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac,
Methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate,
Calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, disintegrants such as lactose, sucrose, stearin, cocoa butter, disintegration inhibitors such as hydrogenated oil, quaternary ammonium base, lauryl Absorption promoters such as sodium sulfate, glycerin, humectants such as starch, starch, lactose, kaolin, bentonite, adsorbents such as colloidal silicic acid, purified talc, stearate, boric acid powder,
Lubricants such as polyethylene glycol can be exemplified. Further, the tablet may be a tablet coated with a usual coating, if necessary, such as a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet or a multilayer tablet. In the case of molding in the form of pills, conventionally known ones can be widely used, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, tragacanth powder, Examples thereof include binders such as gelatin and ethanol, disintegrating agents such as laminaranthanthene, and the like. In the case of molding in the form of suppositories, conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semisynthetic glycerides. When prepared as an injection,
Liquids and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when molding into liquids, emulsions and suspensions, all diluents commonly used in this field are used. Examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. May be. Further, if necessary, coloring agents, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, and other pharmaceuticals may be contained in the pharmaceutical preparation. When molding into a paste, cream or gel form, a wide range of diluents known in the art can be used as a diluent.
For example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, etc. can be exemplified.

【０１３７】本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般
式（１）の化合物の量としては、特に限定されず広範囲
に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％で
ある。The amount of the compound of general formula (1) to be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but it is usually 1 to 70% by weight in the pharmaceutical preparation.

【０１３８】上記医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与される。また注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内
投与される。The administration method of the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited, and it may be administered according to various preparation forms, age, sex and other conditions of the patient, degree of the patient and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. Further, in the case of an injection, it is administered alone or mixed with a normal replacement fluid such as glucose and amino acid, and then intravenously administered.
It is administered subcutaneously or intraperitoneally. In the case of suppositories, it will be administered rectally.

【０１３９】上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量
が１日当り体重１kg当り約０．２〜２００mg程度とする
のがよい。The dose of the above-mentioned pharmaceutical preparation is appropriately selected according to the usage, the age of the patient, the sex and other conditions, the degree of disease, etc. It is preferable that the amount is about 0.2 to 200 mg per kg.

【０１４０】[0140]

【実施例】以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例
を掲げる。[Examples] Reference examples, examples, pharmacological tests and formulation examples are listed below.

【０１４１】参考例１ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ
−インデン−１−オン１９６ｇ、水酸化カリウム８０ｇ
及びメタノール２．５ｌの混合物を３０分間加熱還流
後、室温まで冷却し、シンナミルブロマイド２５０ｇを
激しく攪拌しながら滴下する。８時間同温度で攪拌後、
析出結晶を濾取、冷メタノールで洗浄後、乾燥する。エ
タノールより再結晶して、１２６ｇの７−シンナミルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−インデン
−１−オンを得る。Reference Example 1 2,3-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1H
-Inden-1-one 196 g, potassium hydroxide 80 g
After heating and refluxing a mixture of and 2.5 l of methanol for 30 minutes, the mixture is cooled to room temperature and 250 g of cinnamyl bromide is added dropwise with vigorous stirring. After stirring at the same temperature for 8 hours,
The precipitated crystals are collected by filtration, washed with cold methanol and dried. Recrystallization from ethanol gives 126 g of 7-cinnamyloxy-2,3-dihydro-4-methyl-1H-inden-1-one.

【０１４２】ｍｐ １１０〜１１１℃、無色針状晶。Mp 110-111 ° C., colorless needles.

【０１４３】参考例２ ７−シンナミルオキシ−２，３−ジヒドロ−４−メチル
−１Ｈ−インデン−１−オン７ｇ及びテトラレン４０ml
を３時間窒素気流中、加熱還流する。反応終了後、室温
まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精
製する。エタノールより再結晶して、２．６４ｇの２，
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１
−フエニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデン−１−
オンを得る。Reference Example 2 7-Cinnamyloxy-2,3-dihydro-4-methyl-1H-inden-1-one (7 g) and tetralen (40 ml)
Are heated to reflux for 3 hours in a nitrogen stream. After completion of the reaction, the mixture is cooled to room temperature and purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1). Recrystallized from ethanol, 2.64 g of 2,
3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6- (1
-Phenyl-2-propenyl) -1H-indene-1-
Get on

【０１４４】ｍｐ １３１〜１３１．５℃、無色鱗片状
晶。Mp 131 to 131.5 ° C., colorless scaly crystals.

【０１４５】参考例３ ７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１−インダノンオ
キシム１６．２ｇを２００ml酢酸に溶解させ、酸化白金
触媒１．０ｇを加え、水素圧５気圧にて室温で８時間接
触還元する。触媒を濾別した後、濾液を減圧下に濃縮乾
固する。残渣にエタノール２００mlを加え溶解し、塩酸
ガスを吹き込み飽和する。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、
残渣をイソプロパノールから再結晶して無色針状晶の１
−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１Ｈ−インデン塩酸塩３．４０ｇを得る。Reference Example 3 7-Hydroxy-4,6-dimethyl-1-indanone oxime 16.2 g was dissolved in 200 ml acetic acid, 1.0 g of platinum oxide catalyst was added, and hydrogen pressure was 5 atm at room temperature for 8 hours. Contact reduction. After filtering off the catalyst, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. 200 ml of ethanol was added to the residue to dissolve it, and hydrochloric acid gas was blown into the residue for saturation. Concentrate the solvent to dryness under reduced pressure,
The residue was recrystallized from isopropanol to give colorless needle crystals 1
-Amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4,6
3.40 g of dimethyl-1H-indene hydrochloride are obtained.

【０１４６】ｍｐ ２２９〜２３０℃（分解） 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして下記の化
合物を得る。Mp 229 to 230 ° C. (decomposition) The following compounds are obtained in the same manner as in Example 3 using appropriate starting materials.

【０１４７】１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−４−メチル−６−sec −ブチル−１Ｈ−インデ
ン塩酸塩 ｍｐ １７７．５〜１７９℃（メタノール−エーテ
ル）、無色粉末状 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン塩酸塩 ｍｐ ２３１〜２３３℃（エタノール）、無色針状晶。1-Amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-sec-butyl-1H-indene hydrochloride mp 177.5-179 ° C (methanol-ether), colorless powder 1- Amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,
2,4,6-Tetramethyl-1H-indene hydrochloride mp 231-233 ° C (ethanol), colorless needle crystals.

【０１４８】参考例４ １−アミノ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン１７．７ｇ及びトリエチ
ルアミン１５．２ｇのクロロホルム２００ml溶液に氷冷
攪拌下、クロロアセチルクロライド１３．５６ｇを滴下
する。滴下終了後、２５℃で３時間攪拌する。反応終了
後、反応混合物を１Ｎ−塩酸水溶液１００mlで洗浄し、
つづいて水１００mlで３回洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。エタノールから
再結晶して、２１ｇの１−クロロアセチルアミノ−２，
３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１
Ｈ−インデンを得る。Reference Example 4 1-Amino-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2,
To a solution of 17.7 g of 3-dihydro-1H-indene and 15.2 g of triethylamine in 200 ml of chloroform was added dropwise 13.56 g of chloroacetyl chloride under stirring with ice cooling. After completion of dropping, the mixture is stirred at 25 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid aqueous solution,
Then, wash with 100 ml of water three times. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Recrystallize from ethanol to give 21 g of 1-chloroacetylamino-2,
3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1
Get H-indene.

【０１４９】ｍｐ １３１〜１３２℃、無色針状晶 参考例４と同様にして適当な出発原料を用いて下記第１
表に記載の化合物を得る。Mp 131-132 ° C., colorless needles In the same manner as in Reference Example 4, using appropriate starting materials, the following first
The compounds given in the table are obtained.

【０１５０】[0150]

【表１】 [Table 1]

【０１５１】参考例８ （３−メトキシフエニル）ピペラジン２．００ｇをクロ
ロホルム２０mlに溶解し、トリエチルアミン１．４０ml
加え、つづいて０℃でクロロアセチルクロライド０．９
２mlを少量づつ加え、滴下終了後更に同温度で３０分間
攪拌する。反応終了後、反応混合物を水洗し、つづいて
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、油
状物の１−クロロアセチル−４−（３−メトキシフエニ
ル）ピペラジン３．２ｇを得る。Reference Example 8 (3-methoxyphenyl) piperazine (2.00 g) was dissolved in chloroform (20 ml), and triethylamine (1.40 ml) was added.
Then, at 0 ° C, chloroacetyl chloride 0.9 was added.
2 ml was added little by little, and after completion of dropping, the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture is washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 3.2 g of 1-chloroacetyl-4- (3-methoxyphenyl) piperazine as an oily substance.

【０１５２】参考例９ ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン１．５０ｇ及び
水素化ナトリウム０．３１ｇの混合物に０℃で、エピク
ロルヒドリン２．４mlを加え、その後室温で３０分攪拌
する。反応終了後、酢酸エチル１００mlを加えて抽出
し、抽出液を水洗後（１００ml×５回）、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮して、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、１．６６ｇ
の４−（３−クロロフエニル）−１−（２，３−エポキ
シプロピル）ピペラジンを油状物として得る。Reference Example 9 To a mixture of 1.50 g of 4- (3-chlorophenyl) piperazine and 0.31 g of sodium hydride was added epichlorohydrin 2.4 ml at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, 100 ml of ethyl acetate was added for extraction, the extract was washed with water (100 ml × 5 times), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to give 1.66 g.
To give 4- (3-chlorophenyl) -1- (2,3-epoxypropyl) piperazine as an oil.

【０１５３】参考例１０ ２，４−ジメチルフエニルシンナメート１０ｇを８０℃
にて溶融し、攪拌下、微粉砕塩化アルミニウム７．９３
ｇを加え、１０分間同温で攪拌した後、反応液に氷１０
０ｇを加え、塩化メチレン２００mlにて抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：ｎ−
ヘキサン＝１：１）にて精製後、エタノールより再結晶
して、２．８９ｇの２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−３−フエニル−１Ｈ−インデン−１−オンを得る。Reference Example 10 2,4-Dimethylphenylcinnamate 10 g was added at 80 ° C.
Melted and stirred under fine pulverization of aluminum chloride 7.93
g, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
Add 0 g and extract with 200 ml of methylene chloride. The extract is washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: n-
After purification with hexane = 1: 1), recrystallization from ethanol gives 2.89 g of 2,3-dihydro-7-hydroxy-3-phenyl-1H-inden-1-one.

【０１５４】淡黄色粉末状、ｍｐ １３７〜１３８℃。Light yellow powder, mp 137-138 ° C.

【０１５５】参考例１１ ４，６−ジメチル−２−（２−フエニルアセチル）フエ
ノール２１２．６ｇをＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルジアミノメタン３５０mlに溶解し、氷冷攪拌下、無水
酢酸３５０mlを滴下する。更に室温にて、２時間攪拌
後、反応液を氷１kg中に注ぎ込み激しく攪拌する。析出
晶を濾取し、水洗、乾燥後、エタノールより再結晶し
て、１８６ｇの２，４−ジメチル−６−（２−フエニル
アクリロイル）フエノールを得る。Reference Example 11 4,2.6-Dimethyl-2- (2-phenylacetyl) phenol (212.6 g) was dissolved in N, N, N ', N'-tetramethyldiaminomethane (350 ml) and stirred under ice cooling. 350 ml of acetic anhydride are added dropwise. After further stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution is poured into 1 kg of ice and vigorously stirred. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from ethanol to obtain 186 g of 2,4-dimethyl-6- (2-phenylacryloyl) phenol.

【０１５６】無色針状晶、ｍｐ ８３〜８４℃。Colorless needles, mp 83-84 ° C.

【０１５７】参考例１２ 氷冷攪拌下、濃硫酸１５ml中に２，４−ジメチル−６−
（２−フエニルアクリロイル）フエノール３．０ｇを少
量ずつ加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を氷１
００ｇ中に注ぎ込み、塩化メチレン２００mlで抽出す
る。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。減圧濃縮後、得られた残渣をエタノールより再結晶
して、２．１１ｇの２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチ
ル−２−フエニル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−
１−オンを得る。Reference Example 12 2,4-Dimethyl-6-in 15 ml of concentrated sulfuric acid under stirring with ice cooling.
3.0 g of (2-phenylacryloyl) phenol is added little by little and stirred at room temperature for 1 hour. Reaction mixture on ice 1
Pour into 00 g and extract with 200 ml of methylene chloride. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was recrystallized from ethanol to give 2.11 g of 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-2-phenyl-7-hydroxy-1H-indene-.
Get 1-on.

【０１５８】ｍｐ ９０．５〜９１℃、無色プリズム状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．
４２〜７．０８（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｄ−ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈz 、３．６Ｈｚ）、３．５２（ｄ−
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、３．０２
（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、
２．２３（ｓ、６Ｈ）。Mp 90.5 to 91 ° C., colorless prismatic NMR (CDCl 3 ) δ: 9.03 (s, 1H), 7.
42 to 7.08 (m, 6H), 3.92 (dd, 1)
H, J = 8.4 Hz, 3.6 Hz), 3.52 (d-
d, 1H, J = 16.8 Hz, 8.4 Hz), 3.02
(D-d, 1H, J = 16.8Hz, 3.6Hz),
2.23 (s, 6H).

【０１５９】参考例１２と同様の条件下に適当な出発原
料を用いて第２表の化合物を得る。The compounds in Table 2 are obtained using the appropriate starting materials under the same conditions as in Reference Example 12.

【０１６０】[0160]

【表２】 [Table 2]

【０１６１】[0161]

【表３】 [Table 3]

【０１６２】参考例１９ ２′−メトキシ−５′−メチルプロピオフエノン１４０
ｇ及びベンズアルデヒド８３．４ｇのエタノール１．５
ｌ溶液に、攪拌下、２０％水酸化ナトリウム水溶液１５
４mlを加える。一晩室温にて攪拌後１０％塩酸を加え、
酸性とした後、ベンゼン抽出を行なう。水、飽和食塩水
の順で洗浄後、乾燥して、２１２ｇの２′−メトキシ−
５′−メチル−２−ベンジリデンプロピオフエノンを得
る。Reference Example 19 2'-Methoxy-5'-methylpropiophenone 140
g and benzaldehyde 83.4 g ethanol 1.5
20% sodium hydroxide aqueous solution 15 with stirring.
Add 4 ml. After stirring at room temperature overnight, add 10% hydrochloric acid,
After acidification, benzene extraction is performed. After washing with water and saturated saline in this order, and drying, 212 g of 2'-methoxy-
5'-Methyl-2-benzylidenepropiophenone is obtained.

【０１６３】黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．
３０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、６．８１
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．００〜７．６０（ｍ、
８Ｈ）。Yellow oil NMR (CDCl 3 ) δ: 2.20 (s, 3H), 2.
30 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 6.81
(D, 2H, J = 7 Hz), 7.00 to 7.60 (m,
8H).

【０１６４】参考例２０ ２′−メトキシ−５′−メチル−２−ベンジリデンプロ
ピオフエノン２１０ｇにトリフルオロ酢酸１kgを加え、
攪拌下、１０時間加熱還流する。反応終了後、濃縮し、
塩化メチレンにて抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム、
水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥する。濃縮後、ベン
ゼンにて再結晶して、インデン骨格の２位と３位のシス
体トランス体の混合物として（以後シス・トランス混合
物はこの意味）２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−
３−フエニル−７−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オ
ン４０ｇを得る。Reference Example 20 To 210 g of 2'-methoxy-5'-methyl-2-benzylidenepropiophenone was added 1 kg of trifluoroacetic acid,
Heat and reflux for 10 hours with stirring. After the reaction is complete, concentrate,
Extract with methylene chloride. Saturated sodium bicarbonate,
After washing with water and saturated saline in this order, it is dried. After concentration, it was recrystallized from benzene to give a mixture of cis and trans isomers at the 2- and 3-positions of the indene skeleton (hereinafter, cis-trans mixture means this) 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-
40 g of 3-phenyl-7-methoxy-1H-inden-1-one are obtained.

【０１６５】シス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ．ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．５７
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７０〜７．４７（ｍ、
７Ｈ）。Cis isomer; NMR (CDCl 3 ) δ: 0.81 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.95 (s, 3H), 3.00 (d.q, 1)
H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 4.57
(D, 1H, J = 7 Hz), 6.70 to 7.47 (m,
7H).

【０１６６】トランス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ．ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９０〜４．７０
（ｍ、７Ｈ）、６．７０〜７．４７（ｍ、７Ｈ）。Trans form; NMR (CDCl 3 ) δ: 1.34 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.84 (s, 3H), 2.50 (d.q, 1,
H, J = 4 Hz, J = 7 Hz), 3.90-4.70
(M, 7H), 6.70 to 7.47 (m, 7H).

【０１６７】参考例２１ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−フエニル−
７−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン１９．６ｇ、
ヨウ化ナトリウム１１．５ｇ及び塩化アルミニウム１
０．３ｇのアセトニトリル２００ml溶液を室温にて２時
間攪拌する。反応終了後、反応液を水に注ぎ込み、ジク
ロロメタンにて抽出する。一度セライト濾過後、炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。乾燥
後、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製する。ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、１１．４ｇのシス・トランス混合物として、２，３
−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−フエニル−７−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オンを得る。Reference Example 21 2,3-Dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-
7-methoxy-1H-inden-1-one 19.6 g,
Sodium iodide 11.5 g and aluminum chloride 1
A solution of 0.3 g of acetonitrile in 200 ml is stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is poured into water and extracted with dichloromethane. After filtration through Celite once, it is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline. After drying, it is concentrated and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography. Recrystallize from n-hexane to give 11.4 g of cis-trans mixture as a few
-Dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-7-hydroxy-1H-inden-1-one is obtained.

【０１６８】無色プリズム状晶 シス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄ．ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、６．５７〜７．４７（ｍ、７Ｈ）、８．９４
（ｓ、１Ｈ）。Colorless prismatic crystal cis isomer; NMR (CDCl 3 ) δ: 0.81 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.89 (s, 3H), 3.08 (d.q, 1
H, J = 7Hz), 4.61 (d, 1H, J = 7H)
z), 6.57 to 7.47 (m, 7H), 8.94.
(S, 1H).

【０１６９】トランス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ．ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。Trans form; NMR (CDCl 3 ) δ: 1.37 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.80 (s, 3H), 2.58 (d.q, 1)
H, J = 4 Hz, J = 7 Hz), 3.98 (d, 1H,
J = 7 Hz).

【０１７０】参考例２２ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−フエニル−
７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オン１９．０
ｇ、クロチルブロマイド１３．９８ｇ及び水酸化カリウ
ム５．４７ｇのアセトン２００ml溶液を攪拌下、加熱還
流する。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて抽出、水、飽
和食塩水にて洗浄後、乾燥する。溶媒を濃縮後、メタノ
ールにて再結晶して、シス・トランスの混合物として、
２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−フエニル−
７−クロチルオキシ−１Ｈ−インデン−１−オン１１．
８ｇを得る。Reference Example 22 2,3-Dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-
7-Hydroxy-1H-inden-1-one 19.0
g, crotyl bromide 13.98 g and potassium hydroxide 5.47 g in 200 ml of acetone are heated to reflux with stirring. The reaction mixture is concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried. After the solvent was concentrated, it was recrystallized from methanol to give a cis / trans mixture.
2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-
7-crotyloxy-1H-inden-1-one 11.
8 g are obtained.

【０１７１】無色棒状晶、ｍｐ １３８．５〜１３９．
５℃ シス体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７８（ｄ、３
Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６６〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、
１．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ．ｑ、１Ｈ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．７０〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、５．５６
〜６．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜７．４３（ｍ、７
Ｈ）。Colorless rod crystals, mp 138.5-139.
5 ° C. cis form; NMR (CDCl 3 ) δ: 0.78 (d, 3
H, J = 7 Hz), 1.66 to 1.78 (m, 3H),
1.93 (s, 3H), 2.98 (d.q, 1H, J =
7 Hz), 4.70 to 4.83 (m, 2H), 5.56
-6.20 (m, 2H), 6.67-7.43 (m, 7)
H).

【０１７２】トランス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．６６〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８２
（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ．ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５３〜４．６７（ｍ、２Ｈ）、５．
５６〜６．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜７．４３
（ｍ、７Ｈ）。Trans form; NMR (CDCl 3 ) δ: 1.67 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.66 to 1.78 (m, 3H), 1.82
(S, 3H), 2.48 (d.q, 1H, J = 4Hz,
J = 7 Hz), 4.53 to 4.67 (m, 2H), 5.
56-6.20 (m, 2H), 6.67-7.43
(M, 7H).

【０１７３】参考例２３ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−フエニル−
４−メチル−７−クロチルオキシ−１Ｈ−インデン−１
−オン１１ｇをテトラリン５５mlに加え、攪拌下、６時
間加熱還流する。反応終了後、テトラリンを濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製する。シス・トランスの混合物として、２，３−ジ
ヒドロ−２，４−ジメチル−３−フエニル−６−（１−
ブテン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン
−１−オン１１．２ｇを得る。Reference Example 23 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-
4-Methyl-7-crotyloxy-1H-indene-1
11 g of -one was added to 55 ml of tetralin, and the mixture was heated under reflux with stirring for 6 hours. After completion of the reaction, tetralin is concentrated, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography. As a mixture of cis and trans, 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-6- (1-
11.2 g of buten-3-yl) -7-hydroxy-1H-inden-1-one are obtained.

【０１７４】黄色油状 シス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８７
（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ．ｑ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．７０〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５７
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９３〜５．２３（ｍ、
２Ｈ）、５．８０〜６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６６〜
７．４３（ｍ、６Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）。Yellow oily cis form; NMR (CDCl 3 ) δ: 0.80 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.36 (d, 3H, J = 8 Hz), 1.87
(S, 3H), 3.10 (d.q, 3H, J = 7H
z), 3.70 to 4.06 (m, 1H), 4.57
(D, 1H, J = 7 Hz), 4.93 to 5.23 (m,
2H), 5.80-6.26 (m, 1H), 6.66-
7.43 (m, 6H), 9.23 (s, 1H).

【０１７５】トランス体； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８０
（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ．ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、
７Ｈｚ）３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７０
〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９３〜５．２３（ｍ、２
Ｈ）、５．８０〜６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６６〜
７．４３（ｍ、６Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。Trans form; NMR (CDCl 3 ) δ: 1.34 (d, 3H, J = 7)
Hz), 1.36 (d, 3H, J = 8 Hz), 1.80
(S, 3H), 2.58 (d.q, 1H, J = 4Hz,
7 Hz) 3.94 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.70
-4.06 (m, 1H), 4.93-5.23 (m, 2
H), 5.80-6.26 (m, 1H), 6.66-
7.43 (m, 6H), 9.33 (s, 1H).

【０１７６】参考例２４ ２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン−１−オン１０ｇをジメチルホルムア
ミド２００mlに溶解し、６０％水素化ナトリウム５．４
５ｇを少量ずつ加え、室温で３０分攪拌する。ｐ−アニ
スアルデヒド６．９１mlを加え、更に室温で、１時間攪
拌する。反応混合物を氷水５００mlに注ぎ込み、塩酸酸
性とした後、析出晶を濾取する。水、ｎ−ヘキサンで洗
浄後、乾燥する。エタノールより再結晶して、１６．０
９ｇの２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシベンジリデン）−１Ｈ−イ
ンデン−１−オンを得る。Reference Example 24 2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-inden-1-one (10 g) was dissolved in dimethylformamide (200 ml) to prepare 60% sodium hydride (5.4%).
Add 5 g in small portions and stir at room temperature for 30 minutes. 6.91 ml of p-anisaldehyde was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice water, acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and n-hexane, it is dried. Recrystallized from ethanol to 16.0
9 g of 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2- (4-methoxybenzylidene) -1H-inden-1-one are obtained.

【０１７７】黄色針状晶、ｍｐ １９２〜１９３℃。Yellow needles, mp 192-193 ° C.

【０１７８】参考例２５ ２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシベンジリデン）−１Ｈ−インデン
−１−オン１６．０９ｇを酢酸エチル１５０ml、酢酸１
００mlの混合溶媒に溶解させ、パラジウム黒１．５ｇ存
在下、室温、３気圧水素圧にて接触還元を行なう。触媒
を濾去し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１）にて精製後、無色油状の２，３−
ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−１−オン
８．５ｇを得る。Reference Example 25 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2- (4-methoxybenzylidene) -1H-inden-1-one (16.09 g) was added to ethyl acetate (150 ml) and acetic acid (1).
It is dissolved in 00 ml of a mixed solvent and catalytically reduced in the presence of 1.5 g of palladium black at room temperature and 3 atm hydrogen pressure. The catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-hexane:
After purification with ethyl acetate = 9: 1), colorless oily 2,3-
Dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-
8.5 g of (4-methoxybenzyl) -1H-inden-1-one are obtained.

【０１７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１２（ｓ、
３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜３．４０
（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。NMR (CDCl 3 ) δ: 2.12 (s,
3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 to 3.40.
(M, 5H), 3.76 (s, 3H), 6.81 (d,
2H, J = 8Hz), 7.09 (s, 1H), 7.11
(D, 2H, J = 8Hz), 9.03 (s, 1H).

【０１８０】参考例２６ 参考例２５と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。Reference Example 26 In the same manner as in Reference Example 25, using the appropriate starting materials, the following compound was obtained.

【０１８１】２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−２−ベンジル−１Ｈ−インデン−１−オ
ン 無色プリズム状、ｍｐ １０７〜１０８℃（エタノール
より再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．
１９（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、
７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、９．０
４（ｓ、１Ｈ）。2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-7
-Hydroxy-2-benzyl-1H-inden-1-one colorless prism, mp 107-108 ° C (recrystallized from ethanol) NMR (CDCl 3 ) δ: 2.11 (s, 3H), 2.
19 (s, 3H), 2.40 to 3.50 (m, 5H),
7.13 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.0
4 (s, 1H).

【０１８２】２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イ
ンデン−１−オン 無色プリズム状、ｍｐ １０８〜１０９℃（ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．
１９（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、
７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、４
Ｈ）、８．７０〜９．３０（broad ｓ、１Ｈ）。2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7
-Hydroxy-2- (4-chlorobenzyl) -1H-inden-1-one colorless prism, mp 108-109 ° C (recrystallized from n-hexane) NMR (CDCl 3 ) δ: 2.12 (s, 3H ), 2.
19 (s, 3H), 2.20 to 3.40 (m, 5H),
7.09 (s, 1H), 7.10 to 7.40 (m, 4
H), 8.70-9.30 (broad s, 1H).

【０１８３】２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−２−（3,４−メチレンジオキシベンジ
ル）−１Ｈ−インデン−１−オン 無色プリズム状、ｍｐ １０８〜１０９℃（エタノール
より再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．
２１（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、
５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．１
３（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）。2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7
-Hydroxy-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) -1H-inden-1-one colorless prism, mp 108-109 ° C (recrystallized from ethanol) NMR (CDCl 3 ) δ: 2.17 (s 3H), 2.
21 (s, 3H), 2.40 to 3.40 (m, 5H),
5.90 (s, 2H), 6.71 (m, 3H), 7.1
3 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).

【０１８４】参考例２７ 参考例２４と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。Reference Example 27 In the same manner as in Reference Example 24, using the appropriate starting materials, the following compound was obtained.

【０１８５】２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−２−ベンジリデン−１Ｈ−インデン−１
−オン 淡黄色プリズム状、ｍｐ １６１〜１６２℃（エタノー
ルより再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．
２２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、７．０８
（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．７０（ｍ、５Ｈ）、９．
２３（ｓ、１Ｈ）。2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-7
-Hydroxy-2-benzylidene-1H-indene-1
-ON pale yellow prism, mp 161-162 ° C (recrystallized from ethanol) NMR (CDCl 3 ) δ: 2.18 (s, 3H), 2.
22 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 7.08
(S, 1H), 7.30 to 7.70 (m, 5H), 9.
23 (s, 1H).

【０１８６】２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジリデン）−１Ｈ
−インデン−１−オン 淡黄色針状晶、ｍｐ １８４〜１８５℃（エタノールよ
り再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．
２３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、７．１０
（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、９．
２０（ｓ、１Ｈ）。2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-7
-Hydroxy-2- (4-chlorobenzylidene) -1H
- inden-1-one light yellow needles, mp 184-185 ° C. (recrystallized from ethanol) NMR (CDCl 3) δ: 2.19 (s, 3H), 2.
23 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 7.10
(S, 1H), 7.30 to 7.60 (m, 4H), 9.
20 (s, 1H).

【０１８７】２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジ
リデン）−１Ｈ−インデン−１−オン 淡黄色針状晶、ｍｐ ２４３〜２４４℃（エタノールよ
り再結晶） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．１８（ｓ、３Ｈ）、
２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、６．１
０（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．３６（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ
ｚ）。2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-7
-Hydroxy-2- (3,4-methylenedioxybenzylidene) -1H-indene-1-one pale yellow needle crystals, mp 243-244 ° C (recrystallized from ethanol) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2 .18 (s, 3H),
2.30 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.1
0 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 9Hz),
7.25 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 2H
z), 7.36 (d-d, 1H, J = 9Hz, 2H
z).

【０１８８】参考例２８ ２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−２−ベンジル−１Ｈ−インデン−１−オン２８．３ｇ
をジメチルホルムアミド３５０mlに溶解し、５５〜６０
℃にて６０％水素化ナトリウム５．２ｇを加え、４０分
間攪拌後、ヨウ化メチル８mlを加え、１時間同温度で加
熱する。続いて、６０％水素化ナトリウム５．２ｇを加
え、同温度にて４０分間攪拌後、ヨウ化メチル８mlを加
え、同温度にて１時間１０分加熱する。更に６０％水素
化ナトリウム５．２ｇを加え５５分同温度にて攪拌後、
ヨウ化メチル８mlを加え、同温度にて、３時間２０分加
熱する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、得られた
残渣を酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄
する。溶媒を減圧留去して、得られた残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル）にて精製後、２３．０ｇの２，３−ジヒド
ロ−２，４，６−トリメチル−７−メトキシ−２−ベン
ジル−１Ｈ−インデン−１−オンを得る。Reference Example 28 2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-benzyl-1H-inden-1-one 28.3 g
Was dissolved in 350 ml of dimethylformamide, and 55 to 60
At 60 ° C., 5.2 g of 60% sodium hydride was added, and after stirring for 40 minutes, 8 ml of methyl iodide was added and heated at the same temperature for 1 hour. Subsequently, 5.2 g of 60% sodium hydride was added, and after stirring at the same temperature for 40 minutes, 8 ml of methyl iodide was added and heated at the same temperature for 1 hour and 10 minutes. After further adding 5.2 g of 60% sodium hydride, the mixture was stirred at the same temperature for 55 minutes,
Add 8 ml of methyl iodide and heat at the same temperature for 3 hours and 20 minutes. Dimethylformamide was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine in this order. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane-
After purification with ethyl acetate), 23.0 g of 2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-7-methoxy-2-benzyl-1H-inden-1-one is obtained.

【０１８９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２５（ｓ、
３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３
Ｈ）、２．３０〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９１
（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｓ、
１Ｈ）。NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 (s,
3H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (s, 3
H), 2.30 to 3.20 (m, 4H), 3.91.
(S, 3H), 7.15 (m, 5H), 7.23 (s,
1H).

【０１９０】参考例２９ ２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−７−メト
キシ−２−ベンジル−１Ｈ−インデン−１−オン２３．
０ｇ及びヨウ化ナトリウム２５．８ｇをアセトニトリル
９０mlに溶解し、室温にて塩化アルミニウム２２．９ｇ
を加え、１時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣を酢酸エチルにて抽出する。飽和食塩水、チオ硫酸
ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、不溶物を
濾去する。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン
より再結晶して、１９．７ｇの２，３−ジヒドロ−２，
４，６−トリメチル−７−ヒドロキシ−２−ベンジル−
１Ｈ−インデンを得る。Reference Example 29 2,3-Dihydro-2,4,6-trimethyl-7-methoxy-2-benzyl-1H-inden-1-one 23.
0 g and 25.8 g of sodium iodide were dissolved in 90 ml of acetonitrile, and 22.9 g of aluminum chloride was added at room temperature.
Is added and stirred for 1 hour. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is extracted with ethyl acetate. Wash with saturated saline, an aqueous solution of sodium thiosulfate, and saturated saline in this order, and remove the insoluble matter by filtration. The solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized from n-hexane to give 19.7 g of 2,3-dihydro-2,
4,6-Trimethyl-7-hydroxy-2-benzyl-
1 H-indene is obtained.

【０１９１】無色プリズム状、ｍｐ ８６〜８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２（ｓ、３Ｈ）、２．
０８（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜
３．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０
８〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。Colorless prism, mp 86-87 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (s, 3H), 2.
08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.30-
3.20 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.0
8 to 7.40 (m, 5H), 9.03 (s, 1H).

【０１９２】参考例３０ ４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−フエニル−１
−インダノン５．０ｇをジエチルエーテル１０ml及びジ
クロロメタン１０mlに溶かし、ベンジルアミン２．５５
ml、ジエチルエーテル１０ml溶液及びモレキユラーシー
ブス５Ａ８ｇの混合物中に、徐々に滴下攪拌する。室温
で２日攪拌後、セライトを用いて濾過する。セライトを
ジクロロメタン、エタノールで洗浄し、この洗浄液と先
の濾液を合せて濃縮する。ジクロロメタン−エタノール
より再結晶して、３．８３ｇの４，６−ジメチル−７−
ヒドロキシ−１−ベンジルアミノ−２−フエニル−３Ｈ
−インデンを得る。Reference Example 30 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-2-phenyl-1
-Dissolve 5.0 g of indanone in 10 ml of diethyl ether and 10 ml of dichloromethane, add benzylamine 2.55
ml, a solution of 10 ml of diethyl ether, and 8 g of Molecular Sieves 5A, and the mixture is gradually added dropwise with stirring. After stirring at room temperature for 2 days, it is filtered through Celite. Celite is washed with dichloromethane and ethanol, and the washing and the above filtrate are combined and concentrated. Recrystallized from dichloromethane-ethanol and 3.83 g of 4,6-dimethyl-7-
Hydroxy-1-benzylamino-2-phenyl-3H
-Get inden.

【０１９３】橙色針状晶、ｍｐ ２１４〜２１５℃。Orange needle crystals, mp 214-215 ° C.

【０１９４】実施例１ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フエニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデン−
１−オン１２０ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４５ｇ及
びピリジン２００mlのエタノール１２００ml溶液を４時
間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮乾固し、残渣を
酢酸エチル２ｌに溶解し、水１ｌで３回洗浄後、減圧下
再度乾固する。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、９０ｇの２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−
メチル−６−（１−フエニル−２−プロペニル）−１Ｈ
−インデン−１−オンオキシムを得る。Example 1 2,3-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-
(1-phenyl-2-propenyl) -1H-indene-
A solution of 120 g of 1-one, 45 g of hydroxylamine hydrochloride and 200 ml of pyridine in 1200 ml of ethanol is heated under reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture is concentrated under reduced pressure to dryness, the residue is dissolved in 2 l of ethyl acetate, washed 3 times with 1 l of water, and dried again under reduced pressure. Recrystallize from ethyl acetate-n-hexane to give 90 g of 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-.
Methyl-6- (1-phenyl-2-propenyl) -1H
-Inden-1-one oxime is obtained.

【０１９５】ｍｐ １４６℃（分解）、淡黄色鱗片状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて下記第
３表の化合物を得る。Mp 146 ° C. (decomposition), pale yellow flaky crystals In the same manner as in Example 1, using appropriate starting materials, compounds shown in Table 3 below were obtained.

【０１９６】[0196]

【表４】 [Table 4]

【０１９７】[0197]

【表５】 [Table 5]

【０１９８】[0198]

【表６】 [Table 6]

【０１９９】[0199]

【表７】 [Table 7]

【０２００】実施例２２ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フエニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデンオ
キシム２．９３ｇ及び酸化白金０．２９３ｇを酢酸２０
０mlに懸濁し、室温、水素圧３気圧で、８時間還元す
る。水素添加終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮乾固する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、塩酸
ガス飽和エタノールを加えてｐＨ約１とし、再度減圧乾
固し、エタノール−エーテルから再結晶して、０．８８
ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
４−メチル−６−（１−フエニルプロピル）−１Ｈ−イ
ンデン塩酸塩を得る。Example 22 2,3-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-
(1-Phenyl-2-propenyl) -1H-indene oxime (2.93 g) and platinum oxide (0.293 g) were mixed with acetic acid (20).
Suspend in 0 ml and reduce at room temperature and hydrogen pressure of 3 atm for 8 hours. After completion of hydrogenation, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ethanol, and pH of the solution was adjusted to about 1 by adding ethanol saturated with hydrochloric acid gas. The mixture was again dried under reduced pressure and recrystallized from ethanol-ether to give 0.88.
g of 1-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-
4-Methyl-6- (1-phenylpropyl) -1H-indene hydrochloride is obtained.

【０２０１】ｍｐ １８７．５〜１８９．５℃、無色粉
末状。Mp 187.5-189.5 ° C., colorless powder.

【０２０２】実施例２３ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フエニル−２−プロペニル）−１Ｈ−インデンオ
キシム２．９３ｇ及び酸化白金０．２９３ｇを酢酸２０
０mlに懸濁し、室温、水素圧７気圧で、８時間還元す
る。水素添加終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮乾固する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、塩酸
ガス飽和エタノールを加えてｐＨ約１とし、再度減圧乾
固し、エーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、１．０
ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
４−メチル−６−（１−シクロヘキシルプロピル）−１
Ｈ−インデン塩酸塩を得る。Example 23 2,3-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-
(1-Phenyl-2-propenyl) -1H-indene oxime (2.93 g) and platinum oxide (0.293 g) were mixed with acetic acid (20).
Resuspend in 0 ml and reduce at room temperature and hydrogen pressure of 7 atm for 8 hours. After completion of hydrogenation, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ethanol, pH of the solution was adjusted to about 1 by adding ethanol saturated with hydrochloric acid gas, dried again under reduced pressure, and recrystallized from ether-n-hexane to obtain 1.0.
g of 1-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-
4-methyl-6- (1-cyclohexylpropyl) -1
H-indene hydrochloride is obtained.

【０２０３】ｍｐ １８４〜１８５．５℃、無色粉末
状。Mp 184-15.5 ° C., colorless powder.

【０２０４】実施例２４ ２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−フエニル−
７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
４．７９ｇを氷酢酸８８mlに溶解し、酸化白金０．７１
ｇ存在下、５０℃、４気圧水素圧にて約１８時間接触還
元を行なう。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮する。得
られた残渣に水１００mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて中和し、クロロホルム３００mlで抽出す
る。不溶物を濾取し、水、エーテルで洗浄し、続いてエ
タノールより再結晶して、インデン骨格の１位と２位が
トランスである１−アミノ−２−シクロヘキシル−２，
３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１
Ｈ−インデン酢酸塩２．５０ｇを得る。Example 24 2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-2-phenyl-
4.79 g of 7-hydroxy-1H-inden-1-one oxime was dissolved in 88 ml of glacial acetic acid to give 0.71 of platinum oxide.
In the presence of g, catalytic reduction is carried out at 50 ° C. and 4 atm hydrogen pressure for about 18 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. 100 ml of water is added to the obtained residue, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with 300 ml of chloroform. The insoluble matter was collected by filtration, washed with water and ether, and then recrystallized from ethanol to give 1-amino-2-cyclohexyl-2, in which 1-position and 2-position of the indene skeleton were trans.
3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1
2.50 g of H-indene acetate are obtained.

【０２０５】淡黄色粉末状、ｍｐ １７０〜１７２℃
（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：６．７４（ｓ、１Ｈ）、
４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８０〜２．４
５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、１．８５
（ｓ、３Ｈ）、１．９７〜０．８３（ｍ、１２Ｈ）。Pale yellow powder, mp 170-172 ° C.
(Decomposition) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 6.74 (s, 1H),
4.47 (d, 1H, J = 6Hz), 2.80-2.4
5 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.85
(S, 3H), 1.97 to 0.83 (m, 12H).

【０２０６】上述の不溶物を濾取後の濾液を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを減圧濃縮後
得られた残渣をエタノールより再結晶して、インデン骨
格の１位と２位がシスである１−アミノ−２−シクロヘ
キシル−２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インデン１．４０ｇを得る。The filtrate after the insoluble matter is filtered off is washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after concentration of chloroform under reduced pressure was recrystallized from ethanol to give 1-amino-2-cyclohexyl-2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7 in which the 1-position and 2-position of the indene skeleton are cis. 1.40 g of -hydroxy-1H-indene are obtained.

【０２０７】無色針状晶、ｍｐ １２５〜１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．
３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０３〜２．７
０（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ、７．５Ｈｚ）、２．４２（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５
Ｈｚ、３Ｈｚ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２
（ｓ、３Ｈ）、１．０７〜１．９７（ｍ、１１Ｈ）。Colorless needles, mp 125-126 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 6.77 (s, 1H), 4.
30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.03 to 2.7
0 (m, 1H), 2.87 (d-d, 1H, J = 15H
z, 7.5 Hz), 2.42 (d-d, 1H, J = 15)
Hz, 3 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.12
(S, 3H), 1.07 to 1.97 (m, 11H).

【０２０８】実施例２５ ２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−２−フエニル−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
３．００ｇを氷酢酸５５mlに溶解し、酸化白金０．３ｇ
存在下、４気圧水素圧、室温にて、接触還元する。理論
量の水素を吸収した時点で反応を止め、触媒を濾去し、
濾液を濃縮する。得られた残渣を水に溶解させ、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ約８に調整後、クロロホルム
２００mlで抽出する。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧した濃縮する。エタノールより再結晶
して、０．２４ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ２−フエニル−１Ｈ
−インデンを得る。Example 25 3.00 g of 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-phenyl-1H-inden-1-one oxime was dissolved in 55 ml of glacial acetic acid to give 0.3 g of platinum oxide.
In the presence, catalytic reduction is carried out at 4 atm hydrogen pressure and room temperature. When the theoretical amount of hydrogen is absorbed, the reaction is stopped, the catalyst is filtered off,
Concentrate the filtrate. The obtained residue is dissolved in water, adjusted to pH about 8 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted with 200 ml of chloroform. The extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallize from ethanol to give 0.24 g of 1-amino-2,3-dihydro-
4,6-Dimethyl-7-hydroxy-2-phenyl-1H
-Get inden.

【０２０９】無色針状晶、ｍｐ １３５〜１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３０〜７．１３（ｍ、３
Ｈ）、７．０３〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８０
（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、３．６８（ｄ−ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５５Ｈ
ｚ、７．５Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、３．２５（ｄ−ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、２．９５（ｄ−
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、２．１８
（ｓ、６Ｈ）。Colorless needles, mp 135-136 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 7.30-7.13 (m, 3)
H), 7.03 to 6.87 (m, 2H), 6.80.
(S, 1H), 4.89 (d, 1H, J = 7.5H)
z), 3.68 (d-d-d, 1H, J = 7.55H)
z, 7.5 Hz, 3.0 Hz), 3.25 (d-d, 1
H, J = 16.5 Hz, 7.5 Hz), 2.95 (d-
d, 1H, J = 16.5 Hz, 3.0 Hz), 2.18
(S, 6H).

【０２１０】実施例２２〜２５と同様にして、適当な出
発原料を用いて下記第４表の化合物を得る。In the same manner as in Examples 22 to 25, using the appropriate starting materials, the compounds shown in Table 4 below were obtained.

【０２１１】[0211]

【表８】 [Table 8]

【０２１２】[0212]

【表９】 [Table 9]

【０２１３】[0213]

【表１０】 [Table 10]

【０２１４】[0214]

【表１１】 [Table 11]

【０２１５】[0215]

【表１２】 [Table 12]

【０２１６】[0216]

【表１３】 [Table 13]

【０２１７】[0217]

【表１４】 [Table 14]

【０２１８】[0218]

【表１５】 [Table 15]

【０２１９】1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２６〜
７．００（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．４
０（ｓ、１Ｈ）、４．０（br. 、２Ｈ）、３．３０
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１７Ｈｚ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｓ、
３Ｈ）。1) NMR (CDCl 3 ) δ: 7.26-
7.00 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 4.4
0 (s, 1H), 4.0 (br., 2H), 3.30
(D, 1H, J = 17 Hz), 2.86 (d, 1H, J
= 17 Hz), 2.15 (s, 6H), 1.59 (s,
3H).

【０２２０】2) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．３
５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７
４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８５〜３．６０
（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．
１５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。2) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.3
5 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.14 (d, 2
H, J = 8.5 Hz), 6.77 (s, 1H), 4.7
4 (d, 1H, J = 6 Hz), 3.85 to 3.60
(M, 1H), 3.20 to 2.95 (m, 2H), 2.
15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

【０２２１】3) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２０
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．９０
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５〜３．５０（ｍ、
１Ｈ）、３．２４（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）、３．９５（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、３Ｈ
ｚ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。3) NMR (CDCl 3 ) δ: 7.20
(D, 2H, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, 2H,
J = 8.5 Hz), 6.83 (s, 1H), 4.90
(D, 1H, J = 7 Hz), 3.75 to 3.50 (m,
1H), 3.24 (d-d, 1H, J = 15Hz, 7H
z), 3.95 (d-d, 1H, J = 15Hz, 3H
z), 2.19 (s, 6H).

【０２２２】4) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ：７．０５（ｓ、４Ｈ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜
２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１
２（ｓ、６Ｈ）。4) NMR (CDCl 3 -DMSO-
d 6 ) δ: 7.05 (s, 4H), 6.80 (s, 1
H), 6.60 (s, 1H), 4.78 (d, 1H, J
= 7.5 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.15 to
2.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.1
2 (s, 6H).

【０２２３】5) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．１
７（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ
−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、６Ｈｚ）、３．６０（ｄ−
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１２Ｈｚ）、３．８０〜４．
１７（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、
６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．３０（ｍ、３
Ｈ）、７．４３〜８．００（ｍ、３Ｈ）、９．１０（b
r. 、１Ｈ）。5) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.1
7 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.91 (d
-D, 1H, J = 15Hz, 6Hz), 3.60 (d-
d, 1H, J = 15 Hz, 12 Hz), 3.80-4.
17 (m, 1H), 4.80 to 5.10 (m, 1H),
6.95 (s, 1H), 7.10 to 7.30 (m, 3
H), 7.43 to 8.00 (m, 3H), 9.10 (b
r., 1H).

【０２２４】6) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．０
１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜
３．２０（ｍ、５Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４
６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．８７
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）。6) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.0
1 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.30-
3.20 (m, 5H), 4.21 (m, 1H), 6.4
6 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.87
(D, 2H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 2H, J =
8 Hz).

【０２２５】7) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４０〜
７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｍ、３
Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８
４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．１０（ｍ、
２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。7) NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-
7.18 (m, 3H), 7.10 to 6.90 (m, 3
H), 4.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.8
4 to 3.60 (m, 1H), 3.50 to 3.10 (m,
2H), 2.20 (s, 3H).

【０２２６】8) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２５〜
７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８
０（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、３．６８（ｔ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ
ｚ）、３．２５（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、７．５
Ｈｚ）、２．９５（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、３Ｈ
ｚ）、２．８０〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２０
（ｔ、３Ｈ）。8) NMR (CDCl 3 ) δ: 7.25-
7.10 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.8
0 (s, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 7.5H)
z), 3.68 (t-d, 1H, J = 7.0Hz, 3H)
z), 3.25 (d-d, 1H, J = 15Hz, 7.5)
Hz), 2.95 (d-d, 1H, J = 15Hz, 3H)
z), 2.80 to 2.35 (m, 2H), 1.20
(T, 3H).

【０２２７】9) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ：８．６０〜７．７０（br. 、４Ｈ）、６．８
３（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．５０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．６０
（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、
３Ｈ）、２．２０〜０．８０（ｍ、１０Ｈ）。9) NMR (CDCl 3 -DMSO-
d 6 ) δ: 8.60 to 7.70 (br., 4H), 6.8
3 (s, 1H), 4.73 (d, 1H, J = 6Hz),
3.50 to 3.20 (m, 1H), 2.85 to 2.60
(M, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s,
3H), 2.20-0.80 (m, 10H).

【０２２８】10) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．１８
（ｓ、６Ｈ）、２．９５（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ、３Ｈｚ）、３．２５（ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５
Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、３．６８（ｄ−ｄ−ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、４．８９
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８０（ｓ、１
Ｈ）、６．８７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜
７．３０（ｍ、３Ｈ）。10) NMR (CDCl 3 ) δ: 2.18
(S, 6H), 2.95 (d-d, 1H, J = 15H
z, 3 Hz), 3.25 (d-d, 1H, J = 16.5).
Hz, 7.5 Hz), 3.68 (d-d-d, 1H, J
= 7.5 Hz, 7.5 Hz, 3.0 Hz), 4.89
(D, 1H, J = 7.5 Hz), 6.80 (s, 1
H), 6.87 to 7.03 (m, 2H), 7.13 to
7.30 (m, 3H).

【０２２９】11) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ：７．４０〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．８３
（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０〜３．６０（ｍ、１
Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１８
（ｓ、６Ｈ）。11) NMR (CDCl 3 -DMSO-
d 6) δ: 7.40~7.15 (m , 5H), 6.83
(S, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.85 (d,
1H, J = 7.5 Hz), 3.90 to 3.60 (m, 1
H), 3.25 to 3.10 (m, 2H), 2.18.
(S, 6H).

【０２３０】12) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．０
６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜
３．３０（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５
０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜
７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．００〜８．２０（br. 、６
Ｈ）。12) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.0
6 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.30-
3.30 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 6.5
0 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.20-
7.40 (m, 5H), 7.00 to 8.20 (br., 6
H).

【０２３１】13) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．２０
（ｓ、３Ｈ）、２．９９（dd、１Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ、３Ｈｚ）、３．２３（dd、１Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ、７．５Ｈｚ）、３．７０（ddd 、１Ｈ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、７．５Ｈｚ、３Ｈｚ）、４．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２０
（ｓ、４Ｈ）。13) NMR (CDCl 3 ) δ: 2.20
(S, 3H), 2.99 (dd, 1H, J = 16.5H
z, 3 Hz) 3.23 (dd, 1H, J = 16.5H
z, 7.5 Hz), 3.70 (ddd, 1H, J = 7.5)
Hz, 7.5 Hz, 3 Hz), 4.91 (d, 1H, J
= 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 6 Hz),
6.93 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20
(S, 4H).

【０２３２】14) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．２
０（ｓ、３Ｈ）、３．０３（dd、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ、
７．５Ｈｚ）、３．２７〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．
６７〜４．９３（br. m 、１Ｈ）、６．９０（ABq 、２
Ｈ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、８．５Ｈｚ）、７．２３〜７．
６３（ｍ、５Ｈ）、７．６７〜８．０３（brm 、３
Ｈ）、９．７７〜１０．０７（brm 、１Ｈ）。14) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.2
0 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J = 15Hz,
7.5 Hz), 3.27 to 4.03 (m, 2H), 4.
67 to 4.93 (br. M, 1H), 6.90 (ABq, 2
H, J = 22.5 Hz, 8.5 Hz), 7.23-7.
63 (m, 5H), 7.67 to 8.03 (brm, 3
H), 9.77-10.07 (brm, 1H).

【０２３３】15) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．０
２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜
３．１５（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５
０（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜
７．５０（ｍ、４Ｈ）、８．２０〜１０．００（br. 、
５Ｈ）。15) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.0
2 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.15
3.15 (m, 5H), 4.35 (m, 1H), 6.5
0 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.20-
7.50 (m, 4H), 8.20 to 10.00 (br.,
5H).

【０２３４】16) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．０
１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜
３．２０（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、５．９
７（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．５０〜
７．００（ｍ、４Ｈ）、７．９０〜９．００（br. 、４
Ｈ）。16) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.0
1 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.20-
3.20 (m, 5H), 4.65 (s, 1H), 5.9
7 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.50-
7.00 (m, 4H), 7.90 to 9.00 (br., 4
H).

【０２３５】17) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９
８（ｓ、３Ｈ）、０．５０〜２．００（ｍ、１３Ｈ）、
２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５
５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９０
（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜９．５０（br. 、４Ｈ）。17) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.9
8 (s, 3H), 0.50 to 2.00 (m, 13H),
2.09 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.5
5 (d, 1H, J = 15Hz), 3.94 (d, 1H,
J = 15 Hz), 4.23 (s, 1H), 6.90
(S, 1H), 8.20 to 9.50 (br., 4H).

【０２３６】実施例４６ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−
メチル−６−（１−フエニルプロピル）−１Ｈ−インデ
ン塩酸塩３１．８ｇ及びトリエチルアミン１５．２ｇの
クロロホルム２００ml溶液に氷冷攪拌下、クロロアセチ
ルクロライド１３．５６ｇを滴下する。滴下終了後、２
５℃で３時間攪拌する。反応終了後、反応混合物を１Ｎ
−塩酸水溶液１００mlで洗浄し、つづいて水１００mlで
３回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。エーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、１４．７ｇの１−クロロアセチルアミノ−２，３−
ジヒドロ−４−メチル−６−（１−フエニルプロピル）
−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデンを得る。Example 46 1-Amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-
To a solution of 31.8 g of methyl-6- (1-phenylpropyl) -1H-indene hydrochloride and 15.2 g of triethylamine in 200 ml of chloroform was added dropwise 13.56 g of chloroacetyl chloride under stirring with ice cooling. 2 after the dropping
Stir at 5 ° C. for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was adjusted to 1N.
Washing with 100 ml of aqueous hydrochloric acid, followed by washing with 100 ml of water three times. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Recrystallize from ether-n-hexane to give 14.7 g of 1-chloroacetylamino-2,3-
Dihydro-4-methyl-6- (1-phenylpropyl)
-7-Hydroxy-1H-indene is obtained.

【０２３７】ｍｐ １７２〜１７４℃、無色粉末状 実施例４６と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第５表の化合物を得る。Mp 172-174 ° C., colorless powder As in Example 46, using the appropriate starting materials, the compounds shown in Table 5 below are obtained.

【０２３８】[0238]

【表１６】 [Table 16]

【０２３９】実施例５１ １−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デン６．６４ｇをアセトニトリル１００mlに溶解し、攪
拌下、４−（３−クロロフエニル）ピペラジン９．２７
ｇを加え、２時間加熱還流する。氷冷し、析出した過剰
の４−（３−クロロフエニル）ピペラジン塩酸塩を濾去
し、濾液を減圧下濃縮後、エタノールより再結晶して、
８．１０ｇの１−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−
インデンを得る。Example 51 6.64 g of 1-chloroacetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene was dissolved in 100 ml of acetonitrile and stirred to give 4 -(3-Chlorophenyl) piperazine 9.27
g and heat to reflux for 2 hours. After cooling with ice, the excess 4- (3-chlorophenyl) piperazine hydrochloride that had precipitated was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and recrystallized from ethanol.
8.10 g of 1- [4- (3-chlorophenyl) -1-
Piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7
-Hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-
Get inden.

【０２４０】ｍｐ １２５〜１２６℃、無色粉末状 実施例５１と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第６表記載の化合物を得る。Mp 125-126 ° C., colorless powder In the same manner as in Example 51, using appropriate starting materials, compounds shown in Table 6 below are obtained.

【０２４１】[0241]

【表１７】 [Table 17]

【０２４２】[0242]

【表１８】 [Table 18]

【０２４３】[0243]

【表１９】 [Table 19]

【０２４４】[0244]

【表２０】 [Table 20]

【０２４５】[0245]

【表２１】 [Table 21]

【０２４６】[0246]

【表２２】 [Table 22]

【０２４７】[0247]

【表２３】 [Table 23]

【０２４８】[0248]

【表２４】 [Table 24]

【０２４９】[0249]

【表２５】 [Table 25]

【０２５０】[0250]

【表２６】 [Table 26]

【０２５１】[0251]

【表２７】 [Table 27]

【０２５２】[0252]

【表２８】 [Table 28]

【０２５３】[0253]

【表２９】 [Table 29]

【０２５４】[0254]

【表３０】 [Table 30]

【０２５５】[0255]

【表３１】 [Table 31]

【０２５６】[0256]

【表３２】 [Table 32]

【０２５７】[0257]

【表３３】 [Table 33]

【０２５８】[0258]

【表３４】 [Table 34]

【０２５９】[0259]

【表３５】 [Table 35]

【０２６０】[0260]

【表３６】 [Table 36]

【０２６１】[0261]

【表３７】 [Table 37]

【０２６２】[0262]

【表３８】 [Table 38]

【０２６３】[0263]

【表３９】 [Table 39]

【０２６４】[0264]

【表４０】 [Table 40]

【０２６５】[0265]

【表４１】 [Table 41]

【０２６６】[0266]

【表４２】 [Table 42]

【０２６７】[0267]

【表４３】 [Table 43]

【０２６８】[0268]

【表４４】 [Table 44]

【０２６９】実施例１０４ ２−ピロリドン３．６３ｇをジメチルホルムアミド４０
mlに溶解させ、６０％ナトリウムハイドライド１．７１
ｇを少量ずつ加え、３０分間攪拌する。この懸濁液中
に、１−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−
インデン４．００ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。
反応終了後、反応混合物を氷水１００mlに注ぎこみ、塩
化メチレン２００mlで抽出する。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製後、
エタノールより再結晶して、２．２７ｇの２，３−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−１−（２−ピロリドン−１−イ
ル）アセチルアミノ−２，２，４，６−テトラメチル−
１Ｈ−インデンを得る。Example 104 3.63 g of 2-pyrrolidone was added to dimethylformamide 40
Dissolve in 60 ml of 60% sodium hydride 1.71
Add g little by little and stir for 30 minutes. In this suspension, 1-chloroacetylamino-2,3-dihydro-7
-Hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-
Add 4.00 g of indene and stir at room temperature for 30 minutes.
After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into 100 ml of ice water and extracted with 200 ml of methylene chloride. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 2),
Recrystallize from ethanol and 2.27 g of 2,3-dihydro-7-hydroxy-1- (2-pyrrolidon-1-yl) acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-
1 H-indene is obtained.

【０２７０】ｍｐ １６５〜１６８℃、無色針状晶。Mp 165-168 ° C., colorless needles.

【０２７１】実施例１０５ ４−メチルピペラジン１．０７ｇ、１−クロロアセチル
アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン１．５０ｇ及び
アセトニトリル２４mlを２時間加熱還流する。反応混合
物を氷冷し、析出結晶を濾去後、濾液を減圧濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製
後、エタノールより再結晶して、１．２０ｇの２，３−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）アセチルアミノ−２，２，４，６−テトラ
メチル−１Ｈ−インデンを得る。Example 105 1.07 g of 4-methylpiperazine, 1-chloroacetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2
1.50 g of 4,6-tetramethyl-1H-indene and 24 ml of acetonitrile are heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is ice-cooled, the precipitated crystals are filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 2) and recrystallized from ethanol to give 1.20 g of 2,3-.
Dihydro-7-hydroxy-1- (4-methyl-1-piperazinyl) acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene is obtained.

【０２７２】ｍｐ １８９〜１９０℃、無色針状晶 実施例１０５と同様にして、適当な出発原料を用いて下
記第７表記載の化合物を得る。Mp 189 to 190 ° C., colorless needles In the same manner as in Example 105, using appropriate starting materials, compounds shown in Table 7 below are obtained.

【０２７３】[0273]

【表４５】 [Table 45]

【０２７４】[0274]

【表４６】 [Table 46]

【０２７５】実施例１１４ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テト
ラメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン塩酸塩２．
５０ｇ、トリエチルアミン４．３３ml及びアセトニトリ
ル３０ml溶液に、１−クロロアセチル−４−（３−メト
キシフエニル）ピペラジン３．０ｇを加え、１０時間加
熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム２００mlに溶解し、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。再び溶媒を減圧乾固し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製する。エ
タノールより再結晶して、０．９０ｇの１−（２，３−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノアセチル−４
−（３−メトキシフエニル）ピペラジンを得る。Example 114 1-Amino-2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-1H-indene hydrochloride 2.
3.0 g of 1-chloroacetyl-4- (3-methoxyphenyl) piperazine was added to a solution of 50 g, 4.33 ml of triethylamine and 30 ml of acetonitrile, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. After completion of the reaction, the solvent is distilled off, the resulting residue is dissolved in 200 ml of chloroform, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was again evaporated to dryness under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent;
Purify with ethyl acetate: n-hexane = 1: 2). Recrystallized from ethanol to give 0.90 g of 1- (2,3-
Dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-inden-1-yl) aminoacetyl-4
-(3-Methoxyphenyl) piperazine is obtained.

【０２７６】ｍｐ １６４．５〜１６６．０℃、無色鱗
片状晶 実施例１１５ 実施例１１４と同様にして、適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。Mp 164.5-166.0 ° C., colorless scaly crystals Example 115 In the same manner as in Example 114, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

【０２７７】１−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン−１
−イル）アミノアセチル−４−（３−クロロフエニル）
ピペラジン ｍｐ １４４．０〜１４５．５℃（エタノールより再結
晶）、無色粉末状。1- (2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene-1
-Yl) aminoacetyl-4- (3-chlorophenyl)
Piperazine mp 144.0-145.5 ° C (recrystallized from ethanol), colorless powder.

【０２７８】実施例１１６ １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン
５．００ｇのジグライム１００ml溶液に、攪拌下、水素
化アルミニウムリチウム４．３ｇを少量ずつ加え、その
後、３時間加熱還流する。反応終了後、反応混合物を氷
冷し、反応混合物に氷水を加え、過剰の水素化アルミニ
ウムリチウムを分解する。濾過後、濾液を塩化メチレン
２００mlで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。得られた残渣
をエタノール５０mlに溶解させ、フマル酸１．３１ｇを
含むエタノール溶液を加え、減圧下濃縮乾固する。エタ
ノールから再結晶して、２．３ｇの１−｛２−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕エチルア
ミノ｝−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデンフマル酸塩を得
る。Example 116 1- [4- (3-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene 5. While stirring, 4.3 g of lithium aluminum hydride was added little by little to a solution of 00 g of diglyme in 100 ml, followed by heating under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled with ice, and ice water is added to the reaction mixture to decompose excess lithium aluminum hydride. After filtration, the filtrate is extracted with 200 ml of methylene chloride. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 50 ml of ethanol, an ethanol solution containing 1.31 g of fumaric acid is added, and the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. Recrystallized from ethanol, 2.3 g of 1- {2- [4-
(3-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] ethylamino} -2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2
4,6-Tetramethyl-1H-indene fumarate is obtained.

【０２７９】ｍｐ １４４〜１４６℃、無色粉末状。Mp 144-146 ° C., colorless powder.

【０２８０】実施例１１７ 実施例１１６と同様にして、適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。Example 117 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 116, using appropriate starting materials.

【０２８１】１−｛２−〔４−（３−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチルアミノ｝−２，３−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチ
ル−１Ｈ−インデンフマル酸塩 ｍｐ １２２〜１２５℃（エタノ―ルより再結晶）、無
色粉末状。1- {2- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylamino} -2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H- Indene fumarate mp 122-125 ° C (recrystallized from ethanol), colorless powder.

【０２８２】実施例１１８ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン塩酸塩２
２．６５ｇ及びトリエチルアミン１５．２ｇのクロロホ
ルム２００ml溶液に氷冷攪拌下、〔４−（３−クロロフ
エニル）−１−ピペラジニル〕アセチルクロライド３
２．７６ｇを滴下する。滴下終了後、２５℃で３時間攪
拌する。反応終了後、反応混合物を１Ｎ−塩酸水溶液１
００mlで洗浄し、続いて水１００mlで３回洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。
エタノールより再結晶して、１７．６ｇの１−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチル
アミノ｝−２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラ
メチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデンを得る。Example 118 1-Amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,
2,4,6-Tetramethyl-1H-indene hydrochloride 2
A solution of 2.65 g and 15.2 g of triethylamine in 200 ml of chloroform was stirred under ice-cooling under stirring [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetyl chloride 3
2.76 g are added dropwise. After completion of dropping, the mixture is stirred at 25 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was mixed with 1N-hydrochloric acid aqueous solution 1
Wash with 00 ml followed by 3 washes with 100 ml of water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
Recrystallized from ethanol to give 17.6 g of 1- [4-
(3-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino} -2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-1H-indene is obtained.

【０２８３】ｍｐ １２５〜１２６℃、無色粉末状 実施例１１８と同様にして、適当な出発原料を用いて前
記実施例５２〜１１３の化合物を得る。Mp 125-126 ° C., colorless powder In the same manner as in Example 118, using the appropriate starting materials, the compounds of Examples 52-113 are obtained.

【０２８４】実施例１１９ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−１Ｈ−インダン１．７７ｇ及びトリエチ
ルアミン２mlの１００mlクロロホルム溶液に室温下に
２．２３ｇのオクチルクロライドを滴下する。その後、
同温度にて４時間攪拌する。反応混合物を希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄
後硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をエ
タノールに溶解し、これに塩酸ガス飽和エタノールを加
えて塩酸塩とし、つづいてアセトニトリルより再結晶し
て２，３−ジヒドロ−１−オクチルアミノ−４，６−ジ
メチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダン塩酸塩０．４
９ｇを得る。Example 119 1-amino-2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7
To a 100 ml chloroform solution of 1.77 g of -hydroxy-1H-indane and 2 ml of triethylamine, 2.23 g of octyl chloride was added dropwise at room temperature. afterwards,
Stir at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with dilute hydrochloric acid, water,
The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, water and saturated brine in this order and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethanol, and hydrochloric acid gas-saturated ethanol was added to this to give the hydrochloride salt, which was then recrystallized from acetonitrile to give 2,3-dihydro-1-octylamino-4,6-dimethyl. -7-Hydroxy-1H-indane hydrochloride 0.4
9 g are obtained.

【０２８５】ｍｐ １２０〜１２１℃、無色針状晶。Mp 120-121 ° C., colorless needles.

【０２８６】実施例１２０ 適当な出発原料を用い、実施例１１９と同様にして前記
実施例１１６、１１７の化合物、後記実施例１２２〜１
２４及び後記実施例１２７の化合物を得る。Example 120 Using the appropriate starting materials and in the same manner as in Example 119, the compounds of the above Examples 116 and 117, Examples 122 to 1 below.
24 and the compound of Example 127 described below are obtained.

【０２８７】実施例１２１ ２，３−ジヒドロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン−１−オン１．７６ｇ及びｎ−オクチ
ルアミン２５．８ｇの１００mlエタノール溶液を８時間
加熱還流する。室温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウ
ム１ｇを加え、更に室温で１時間攪拌する。反応混合物
を濃縮乾固し、残渣に水１００mlを加え溶解する。濃塩
酸にて酸性とし、次いで飽和酢酸ナトリウム水溶液にて
ｐＨ約９に調整する。得られた析出物を酢酸エチルで抽
出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣を
エタノール１００mlに溶解し、塩酸ガス飽和エタノール
にて塩酸塩とする。アセトニトリルより再結晶して２，
３−ジヒドロ−１−ｎ−オクチルアミノ−４，６−ジメ
チル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン・塩酸塩３．４
０ｇを得る。Example 121 A solution of 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-inden-1-one (1.76 g) and n-octylamine (25.8 g) in 100 ml of ethanol was heated under reflux for 8 hours. .. After cooling to room temperature, 1 g of sodium borohydride is added, and the mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated to dryness, and 100 ml of water is added to the residue to dissolve it. Acidify with concentrated hydrochloric acid and adjust to pH ~ 9 with saturated aqueous sodium acetate. The obtained precipitate is extracted with ethyl acetate, washed with water and dried. The solvent is distilled off, the resulting residue is dissolved in 100 ml of ethanol, and the hydrochloric acid gas saturated ethanol is added to the hydrochloride. 2, recrystallized from acetonitrile
3-Dihydro-1-n-octylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene hydrochloride 3.4
Get 0 g.

【０２８８】ｍｐ １２０〜１２１℃、無色針状晶。Mp 120-121 ° C., colorless needle crystals.

【０２８９】実施例１２２ 適当な出発原料を用い、実施例１２１と同様にして下記
第８表の化合物を得る。Example 122 The compound shown in Table 8 below was obtained in the same manner as in Example 121 using appropriate starting materials.

【０２９０】[0290]

【表４７】 [Table 47]

【０２９１】実施例１２５ ６−クロロアセチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−インデン−１−オ
ン２００ｇ、ヒドロキシアミン塩酸塩７７．９ｇ、ピリ
ジン３００ml及びエタノール１８００mlを３時間加熱還
流する。反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、残渣に水
２ｌを加えて激しく攪拌し、冷却し、結晶化させる。結
晶を濾取、水洗後、水より再結晶して、１６７ｇの
（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
イミノ−４−メチル−１Ｈ−インデン−６−イル）メチ
ルアミノカルボニルメチルピリジニウムクロライドを得
る。Example 125 6-Chloroacetylaminomethyl-2,3-dihydro-
200 g of 7-hydroxy-4-methyl-1H-inden-1-one, 77.9 g of hydroxyamine hydrochloride, 300 ml of pyridine and 1800 ml of ethanol are heated under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, 2 l of water is added to the residue, and the mixture is vigorously stirred, cooled and crystallized. The crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized from water to give 167 g of (2,3-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxyimino-4-methyl-1H-inden-6-yl) methylaminocarbonylmethylpyridinium. Get the chloride.

【０２９２】ｍｐ ２７９℃（分解）、無色鱗片状晶。Mp 279 ° C. (decomposition), colorless scaly crystals.

【０２９３】実施例１２６ （２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
イミノ−４−メチル−１Ｈ−インデン−６−イル）メチ
ルアミノカルボニルメチルピリジニウムクロライド１０
ｇ、酢酸２００ml及び酸化白金１．０ｇを水素圧３気
圧、室温で８時間接触還元を行なう。反応終了後、触媒
を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固する。得られた残渣を
メタノール１００mlに溶解させ、氷冷下、塩酸ガス飽和
メタノール溶液を加えて、ｐＨを１に調整した後、再度
減圧下乾固し、エタノール−エーテルから再結晶して、
４．８ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−４−メチル−６−ピペリジニルアセチルアミノメ
チル−１Ｈ−インデン２塩酸塩を得る。Example 126 (2,3-Dihydro-7-hydroxy-1-hydroxyimino-4-methyl-1H-inden-6-yl) methylaminocarbonylmethylpyridinium chloride 10
g, 200 ml of acetic acid and 1.0 g of platinum oxide are catalytically reduced for 8 hours at a hydrogen pressure of 3 atm and room temperature. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 ml of methanol, and a hydrochloric acid gas-saturated methanol solution was added under ice-cooling to adjust the pH to 1, then dried under reduced pressure again, and recrystallized from ethanol-ether.
4.8 g of 1-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-piperidinylacetylaminomethyl-1H-indene dihydrochloride are obtained.

【０２９４】ｍｐ １４６℃（分解）、無色粉末状。Mp 146 ° C. (decomposition), colorless powder.

【０２９５】実施例１２７ ４−（３−クロロフエニル）−１−（２，３−エポキシ
プロピル）ピペラジン０．２１ｇを１−アミノ−２，３
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラ
メチル−１Ｈ−インデン塩酸塩０．２１ｇのエタノール
１０ml溶液を加え、５時間加熱還流する。反応終了後、
溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を１０％重曹水溶
液でアルカリ性とし、塩化メチレン１００mlで抽出す
る。抽出液を水（１００ml×３回）で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、０．２１ｇの
１−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−２，３−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１Ｈ−インデンを得る。Example 127 4- (3-chlorophenyl) -1- (2,3-epoxypropyl) piperazine (0.21 g) was added to 1-amino-2,3.
A solution of 0.21 g of dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene hydrochloride in 10 ml of ethanol was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After the reaction,
The solvent is concentrated under reduced pressure, the residue obtained is made alkaline with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with 100 ml of methylene chloride. The extract is washed with water (100 ml x 3 times) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to obtain 0.21 g of 1- {3- [4- (3-chlorophenyl). -1-Piperazinyl] -2-hydroxypropylamino} -2,3-
Dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene is obtained.

【０２９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．１４（ｔ，
１Ｈ）、６．９０〜６．７０（ｍ，４Ｈ）、４．６０〜
３．７０（br.,２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９
０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，６Ｈ）、２．９０〜
２．３０（ｍ，８Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８
０（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，２Ｈ）、０．８５
（ｓ，３Ｈ）。NMR (CDCl 3 ) δ; 7.14 (t,
1H), 6.90-6.70 (m, 4H), 4.60-
3.70 (br., 2H), 4.20 (s, 1H), 3.9
0 (m, 1H), 3.20 (t, 6H), 2.90-
2.30 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.8
0 (s, 3H), 1.20 (s, 2H), 0.85
(S, 3H).

【０２９７】実施例１２８ ４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−ベンジルアミ
ノ−２−フエニル−３Ｈ−インデン２．６０ｇ、１０％
Ｐｄ−Ｃ０．２６ｇ及び酢酸５０mlを４気圧水素圧、室
温にて、接触還元する。反応終了後、触媒を濾去し、エ
タノールで洗浄する。洗浄液と濾液を合わせて濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精
製し、０．６７ｇの１−アミノ−２−フエニル−２−ベ
ンジルオキシ−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン（Ａ）及び０．３７ｇ
の１−アミノ−２−フエニル−２−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン（Ｂ）を得る。Example 128 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-1-benzylamino-2-phenyl-3H-indene 2.60 g, 10%
Pd-C (0.26 g) and acetic acid (50 ml) are catalytically reduced at 4 atm hydrogen pressure and room temperature. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and washed with ethanol. Concentrate the washing solution and the filtrate together,
The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 5) to give 0.67 g of 1-amino-2-phenyl-2-benzyloxy-4,6. -Dimethyl-2,3-dihydro-
7-Hydroxy-1H-indene (A) and 0.37 g
1-amino-2-phenyl-2-hydroxy-4,6
-Dimethyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-1H
-Get inden (B).

【０２９８】（Ａ）；淡黄色プリズム状晶、ｍｐ １６
６〜１６７℃（エタノールより再結晶） （Ｂ）；無色針状晶、ｍｐ １５１〜１５３℃（エタノ
ールより再結晶）。(A); pale yellow prismatic crystal, mp 16
6 to 167 ° C. (recrystallized from ethanol) (B); colorless needle crystals, mp 151 to 153 ° C. (recrystallized from ethanol).

【０２９９】実施例１２９ １−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デン７．０４ｇをアセトニトリル２００mlに溶解し、ト
リエチルアミン１０ml、ｍ−メトキシフエニルピペラジ
ン５．０ｇを加え、２時間加熱還流する。減圧下濃縮乾
固し、残留物に水１００mlを加え、飽和重曹水でｐＨ約
８に調整し、酢酸エチル５００mlで抽出する。抽出液を
水洗後、減圧下濃縮乾固し、エタノールを加えて煮沸す
る。エタノール難溶部を濾取し、エタノールより再結晶
して、３．９ｇの２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
１−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕カルボニルアミノ−２，２，４，６−テトラメチル
−１Ｈ−インデンを得る。Example 129 7.04 g of 1-chloroacetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene was dissolved in 200 ml of acetonitrile, and 10 ml of triethylamine, m. -Add 5.0 g of methoxyphenylpiperazine and heat to reflux for 2 hours. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, 100 ml of water is added to the residue, the pH is adjusted to about 8 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture is extracted with 500 ml of ethyl acetate. The extract is washed with water, concentrated to dryness under reduced pressure, added with ethanol and boiled. The part insoluble in ethanol was collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 3.9 g of 2,3-dihydro-7-hydroxy-
1- [4- (3-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] carbonylamino-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene is obtained.

【０３００】ｍｐ ２０６〜２０８℃、無色粉末状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．１０
（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、
３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、３．０５〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜
３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．６
４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．２５〜６．６０
（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）。Mp 206-208 ° C., colorless powdery NMR (CDCl 3 -DMSO-d 6 ) δ: 1.10
(S, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.10 (s,
3H), 2.15 (s, 3H), 2.46 (d, 1H,
J = 15Hz), 2.92 (d, 1H, J = 15H
z), 3.05 to 3.30 (m, 4H), 3.50
3.65 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.6
4 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.25 to 6.60
(M, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (t,
1H, J = 9 Hz), 7.50 (m, 1H).

【０３０１】上記エタノール抽出液を減圧下で濃縮し、
フマル酸エタノール溶液を加えて、ｐＨ約４〜５に調整
後、減圧下、濃縮乾固する。得られた残渣をエタノール
より再結晶して、５．２ｇの２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−１−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，２，４，６−テト
ラメチル−１Ｈ−インデンフマル酸塩を得る。The ethanol extract was concentrated under reduced pressure,
After adding a fumaric acid ethanol solution to adjust the pH to about 4 to 5, the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol and 5.2 g of 2,3-dihydro-7-hydroxy-1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-
Piperazinyl] acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene fumarate is obtained.

【０３０２】ｍｐ．１６７〜１６９℃、無色粉末状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．１３
（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、
３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４８〜２．９２
（ｍ、６Ｈ）、３．１０〜３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．
７８（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、６．３０〜６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．７４
（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、８．７０〜１０．０（br. 、３Ｈ）。Mp. 167-169 ° C, colorless powder NMR (CDCl 3 -DMSO-d 6 ) δ: 1.13
(S, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.10 (s,
3H), 2.18 (s, 3H), 2.48 to 2.92.
(M, 6H), 3.10 to 3.34 (m, 6H), 3.
78 (s, 3H), 4.68 (d, 1H, J = 7.5H
z), 6.30 to 6.60 (m, 3H), 6.74
(S, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.15 (t,
1H, J = 9 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 7.5)
Hz), 8.70-10.0 (br., 3H).

【０３０３】実施例１３０ 実施例５１と同様にして、得られた粗結晶をエタノール
に加熱溶解後、室温で放冷し、析出晶を濾取して無色プ
リズム晶の１−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−
インデンを得る。Example 130 In the same manner as in Example 51, the obtained crude crystals were dissolved in ethanol by heating, and the mixture was allowed to cool at room temperature and the precipitated crystals were collected by filtration to give 1- [4- (3 as colorless prism crystals. -Methoxyphenyl) -1-
Piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7
-Hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-
Get inden.

【０３０４】ｍｐ １４３〜１４３．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．１３（ｓ、１Ｈ）、１．
２５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２０
（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜９．９３（ｍ、６Ｈ）、３．
００〜３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
４．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３３〜
６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１
７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０（br d、１Ｈ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、８．８（brs 、１Ｈ）。Mp 143 to 143.5 ° C. NMR (CDCl 3 ) δ; 1.13 (s, 1H), 1.
25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.20
(S, 3H), 2.40 to 9.93 (m, 6H), 3.
00-3.33 (m, 6H), 3.80 (s, 3H),
4.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.33 to
6.60 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.1
7 (t, 1H, J = 9Hz), 8.0 (br d, 1H, J
= 7.5 Hz), 8.8 (brs, 1H).

【０３０５】この化合物のＮＭＲスペクトル図を第２図
に示す。The NMR spectrum of this compound is shown in FIG.

【０３０６】実施例１３１ 上記実施例１３０で得られた１−〔４−（３−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テト
ラメチル−１Ｈ−インデンを塩化水素飽和エタノールに
加熱溶解後、室温まで放冷し白濁するまで水を加えた
後、攪拌しながら放置し、析出晶を濾取して１−〔４−
（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチ
ルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデンの塩酸塩を
得る。Example 131 1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2, obtained in Example 130 above,
After 3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene was dissolved in ethanol saturated with hydrogen chloride by heating, the mixture was allowed to cool to room temperature, water was added until it became cloudy, and the mixture was left with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration and 1- [4-
(3-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,
The hydrochloride salt of 2,4,6-tetramethyl-1H-indene is obtained.

【０３０７】無色微細針状晶、ｍｐ１８７℃から収縮、
１９２〜１９４℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．
２５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２０
（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．９３（ｍ、６Ｈ）、３．
１０〜３．３０（ｍ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
４．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．３３〜
６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１
７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３０（br d、１Ｈ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）。Colorless fine needle crystals, shrinking from mp 187 ° C.,
192-194 ° C. (decomposition) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.13 (s, 3H), 1.
25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.20
(S, 3H), 2.43 to 2.93 (m, 6H), 3.
10 to 3.30 (m, 6H), 3.80 (s, 3H),
4.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.33 to
6.60 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.1
7 (t, 1H, J = 9 Hz), 8.30 (br d, 1H,
J = 7.5 Hz), 8.80 (s, 1H).

【０３０８】この化合物のＮＭＲスペクトル図を第３図
に示す。The NMR spectrum of this compound is shown in FIG.

【０３０９】（Ａ） 抗酸素不足作用 抗酸素不足作用を、Ａrch.int.Ｐharmacodyn.,２３３，
１３７（１９７８）に記載されている試験方法と同様の
方法で調べた。(A) Anti-oxygen deficiency action The anti-oxygen deficiency action is described in Arch.int.Pharmacodyn., 233 ,
It investigated by the method similar to the test method described in 137 (1978).

【０３１０】ＩＣＲ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）
を用いた。マウスを４匹づつガラス製デシケーターに入
れ内圧が２１０又は２４０mmHgになるまで真空ポンプで
空気を吸引しコツクを閉じる。真空ポンプを作動させて
から、それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定
し、生存時間とした。供試化合物は吸引開始１５分前に
経口又は腹腔内投与した。対照マウスの生存時間を１０
０とし、供試化合物を投与した時の生存時間の百分率を
示し、結果を第９表に示した。Male ICR mice (weight 20 to 30 g)
Was used. Four mice are placed in a glass desiccator and air is sucked by a vacuum pump until the internal pressure reaches 210 or 240 mmHg, and the cock is closed. The time from the actuation of the vacuum pump to the respiratory arrest of each mouse was measured and used as the survival time. The test compound was orally or intraperitoneally administered 15 minutes before the start of inhalation. Control mice have a survival time of 10
The percentage of the survival time when the test compound was administered was set to 0, and the results are shown in Table 9.

【０３１１】[0311]

【数１】 [Equation 1]

【０３１２】（Ｂ） マウス頭部外傷後意識障害に対す
る作用 マウスの頭部に衝撃を加えて作つた意識障害に対して本
発明の化合物が影響を及ぼすか否かを検討した。(B) Effect on Post-Injury Consciousness of Head of Mouse It was examined whether or not the compound of the present invention has an effect on the consciousness disorder produced by impacting the head of a mouse.

【０３１３】マウスの頚部皮膚を把持し、厚さ２cmの発
泡スチロール枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱
棒（２０ｇ）をアクリル製のチユーブにそわせ３０cmの
高さからマウスの頭頂部に落下させ衝撃を加えた。意識
障害の指標には正向反射の発現するまでの時間（ＲＲタ
イム）及び自発運動の発現するまでの時間（ＳＭタイ
ム）を使用した。The neck skin of the mouse was grasped and the head was fixed on a 2 cm-thick Styrofoam pillow. An acrylic cylinder rod (20 g) was placed along an acrylic tube and dropped from a height of 30 cm to the top of the mouse's head to give an impact. The time until the development of the righting reflex (RR time) and the time until the development of spontaneous movement (SM time) were used as indices of consciousness disorder.

【０３１４】供試化合物は衝撃を加える１５分前に０．
１ml／10g の容量で経口又は腹腔内投与した。対照は同
量の生理食塩液を投与した。なお、実験後、全マウスの
頭部剖検を行い脳の挫傷を伴うものは判定より除外し
た。The test compound was adjusted to 0. 15 minutes before the impact.
It was administered orally or intraperitoneally in a volume of 1 ml / 10 g. As a control, the same amount of physiological saline was administered. After the experiment, head autopsy of all mice was performed, and those with brain contusion were excluded from the determination.

【０３１５】対照マウスのＲＲタイム又はＳＭＮタイム
を１００とし、供試化合物投与マウスのＲＲタイム又は
ＳＭタイムの百分率を示し、結果を第１０表に示した。The RR time or SMN time of the control mouse was taken as 100, and the percentage of the RR time or SM time of the test compound-administered mouse was shown. The results are shown in Table 10.

【０３１６】[0316]

【数２】 [Equation 2]

【０３１７】供試化合物 １． １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデ
ン ２． １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−６−（１−メチルプロピル）−
１Ｈ−インデン・２塩酸塩 ３． １−〔４−（３，５−ジクロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−メチルプロピ
ル）−１Ｈ−インデン ４． １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−４−メチル−６−（１−メチルプロピル）−１
Ｈ−インデン・塩酸塩 ５． １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−インデン・塩酸塩 ６． １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イン
デン ７． ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル
−１−（４−メチル−１−ピペラジニル〕アセチルアミ
ノ−６−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン ８． １−アミノ−２−フエニル−４，６−ジメチル−
７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン ９． １−アミノ−２−（２−メチルフエニル）−４，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン １０． １−アミノ−２−（４−クロロフエニル）−
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン １１． １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−４−メチル−６−（１−フ
エニルプロピル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン １２． １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ−２−シクロヘキシル−
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン １３． １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕アミド−２，２，４，６−テトラメチル−
７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン １４． １−アミノ−４−メチル−６−（１−シクロヘ
キシルプロピル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン １５． １−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチ
ルアミノ−２，２，４，６−テトラメチル−７−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン １６． １−アミノ−２−メチル−２−フエニル−４，
６−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン １７． １−｛２−〔４−（３−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル〕エチルアミノ｝−２，２，４，６−テ
トラメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン １８． １−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン−１−
イル）アミノアセチル−４−（３−クロロフエニル）ピ
ペラジル １９． １−（ピロリジニルアセチルアミノ）−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン ２０． １−（ピペリジニルアセチルアミノ）−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン ２１． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル
−２−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン ２２． ２，３−ジヒドロ−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチルアミノ〕−２−フエニル−４，６−ジメチル
−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン ２３． ２，３−ジヒドロ−１−ベンジルアミノ−２−
フエニル−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−
インデン ２４． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル
−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン ２５． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−３−フエニル
−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン ２６． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（３−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，
２，４−トリメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン ２７． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（４−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，
２，４，６−テトラメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン ２８． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−
２，２，４，６−テトラメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン ２９． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（３−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，
２，４，６−テトラメチル−７−メトキシ−１Ｈ−イン
デン ３０． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，
２，４，６−テトラメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン ３１． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（２，４，６−
トリメチルフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルア
ミノ−２，２，４，６−テトラメチル−７−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン ３２． ２，３−ジヒドロ−２−（２−クロロヘキシ
ル）−１−アミノ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン ３３． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル
−４−クロロ−６−メチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン ３４． ２，３−ジヒドロ−１−〔４−（３−クロロフ
エニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２−
（２−メチルフエニル）−４，６−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インデン ３５． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−２−ベンジル
−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン ３６． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−２− （４−
メトキシベンジル）−４，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シ−１Ｈ−インデン ３７． ２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１−（４−ピロリジニルカルボニルメチル−１−
ピペラジニル）アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン ３８． ２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−
２−フエニル−１−〔４−（３−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−７−メトキシ−１
Ｈ−インデン ３９． ２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１−〔４−（２−エトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン ４０． ２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１−〔４−（２，５−ジクロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン ４１． ２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン ４２． ２，３−ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメ
チル−１−〔４−（３，４−ジメトキシフエニル）−１
−ピペラジニル〕アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−１
Ｈ−インデン ４３． ２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジ
ル）−１−アミノ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−１Ｈ−インデン ４４． ２，３−ジヒドロ−２−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，４，６−トリメチル−７−ヒドロキシ−１−
アミノ−１Ｈ−インデン ４５． ２，３−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル
−４−メチル−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン ４６． １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イ
ンデンフマレート ４７． １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−イ
ンデン塩酸塩Test compound 1. 1- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene 1. 1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6- (1-methylpropyl)-
1H-indene dihydrochloride 3. 1- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-
Piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7
-Hydroxy-4-methyl-6- (1-methylpropyl) -1H-indene 4. 1- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6- (1-methylpropyl) -1
H-indene hydrochloride 5. 1- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4,6-dimethyl-1H-indene hydrochloride 6. 7. 1- [4- (3-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene 7. 2,3-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1- (4-methyl-1-piperazinyl] acetylamino-6- (1-methylpropyl) -1H-indene 8.1-amino-2-phenyl- 4,6-dimethyl-
7.-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 9. 1-amino-2- (2-methylphenyl) -4,
6-dimethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-1
H-indene 10. 1-amino-2- (4-chlorophenyl)-
4,6-Dimethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 11. 1- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-4-methyl-6- (1-phenylpropyl) -7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 12. 1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2-cyclohexyl-
4,6-Dimethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 13. 1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] amide-2,2,4,6-tetramethyl-
7-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 14. 1-amino-4-methyl-6- (1-cyclohexylpropyl) -7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 15. 1- (4-methyl-1-piperazinyl) acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene 16. 1-amino-2-methyl-2-phenyl-4,
6-dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-1H
-Inden 17. 1- {2- [4- (3-chlorophenyl) -1
-Piperazinyl] ethylamino} -2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H
-Inden 18. 1- (2,3-dihydro-7-hydroxy-
2,2,4,6-Tetramethyl-1H-indene-1-
Aryl) aminoacetyl-4- (3-chlorophenyl) piperazyl 19. 20. 1- (pyrrolidinylacetylamino) -7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydro-1H-indene 20. 1- (piperidinylacetylamino) -7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydro-1H-indene 21. 2,3-dihydro-1-amino-2-phenyl-2-hydroxy-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 22. 2,3-dihydro-1- [2- (dimethylamino) ethylamino] -2-phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 23. 2,3-dihydro-1-benzylamino-2-
Phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-
Inden 24. 2,3-dihydro-1-amino-2-phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 25. 2,3-dihydro-1-amino-3-phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 26. 2,3-dihydro-1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,
2,4-trimethyl-7-hydroxy-1H-indene 27. 2,3-dihydro-1- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,
2,4,6-Tetramethyl-7-hydroxy-1H-indene 28. 2,3-Dihydro-1- [4- (4-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] acetylamino-
2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-1H
-Inden 29. 2,3-dihydro-1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,
2,4,6-tetramethyl-7-methoxy-1H-indene 30. 2,3-dihydro-1- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,
2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-1H-indene 31. 2,3-dihydro-1- [4- (2,4,6-
Trimethylphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-1H-indene 32. 2,3-dihydro-2- (2-chlorohexyl) -1-amino-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 33. 2,3-dihydro-1-amino-2-phenyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-1H-indene 34. 2,3-Dihydro-1- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2-
(2-Methylphenyl) -4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 35. 2,3-dihydro-1-amino-2-benzyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 36. 2,3-dihydro-1-amino-2- (4-
Methoxybenzyl) -4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 37. 2,3-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-1- (4-pyrrolidinylcarbonylmethyl-1-
Piperazinyl) acetylamino-7-hydroxy-1H
-Inden 38. 2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-
2-phenyl-1- [4- (3-methoxyphenyl)-
1-Piperazinyl] acetylamino-7-methoxy-1
H-indene 39. 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-1- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-7-hydroxy-1H-indene 40. 2,3-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-1- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-
Piperazinyl] acetylamino-7-hydroxy-1H
-Inden 41. 2,3-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-1- [4- (3-fluorophenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-7-hydroxy-1H-indene 42. 2,3-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-1- [4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1
-Piperazinyl] acetylamino-7-hydroxy-1
H-indene 43. 2,3-dihydro-2- (4-chlorobenzyl) -1-amino-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-indene 44. 2,3-dihydro-2- (cyclohexylmethyl) -2,4,6-trimethyl-7-hydroxy-1-
Amino-1H-indene 45. 2,3-Dihydro-1-amino-2-phenyl-4-methyl-6-bromo-7-hydroxy-1H-indene 46. 1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-
Hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene fumarate 47. 1- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-
Hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-indene hydrochloride

【０３１８】[0318]

【表４８】 [Table 48]

【０３１９】[0319]

【表４９】 [Table 49]

【０３２０】[0320]

【表５０】 [Table 50]

【０３２１】[0321]

【表５１】 [Table 51]

【０３２２】[0322]

【表５２】 [Table 52]

【０３２３】[0323]

【表５３】 [Table 53]

【０３２４】[0324]

【表５４】 [Table 54]

【０３２５】製剤例１ １−〔３−｛４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル｝ プロピオニル〕アミノ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６− テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン ２００mg ブドウ糖 ２５０mg 注射用蒸溜水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸溜水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なつて上記組成の注射剤を得る。Formulation Example 1 1- [3- {4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl} propionyl] amino-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydro-1H -Indene 200 mg Glucose 250 mg Distilled water for injection Appropriate amount 5 ml Dissolve the compound of the present invention and glucose in distilled water for injection, inject into 5 ml ampoule, sterilize under pressure at 121 ° C for 15 minutes under pressure sterilization. Thus, an injection having the above composition is obtained.

【０３２６】製剤例２ １−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６− テトラメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−アミノアセチル− ４−（３−メトキシフエニル）ピペラジン １００ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） ４０ｇ コンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ＴＣ−５（商品名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピル メチルセルロース） １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレング
リコール−６０００、ヒマシ油及びメタノールからなる
フイルムコーテイング剤で被覆を行ない上記組成のフイ
ルムコーテイング錠を製造する。Formulation Example 2 1- (2,3-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-inden-1-yl) -aminoacetyl-4- (3-methoxyphenyl) ) Piperazine 100 g Avicel (trade name, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) 40 g Konstarch 30 g Magnesium stearate 2 g TC-5 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hydroxypropyl methylcellulose) 10 g Polyethylene glycol-6000 3 g Castor oil 40 g Methanol 40 g The compound of the present invention, Avicel, corn starch and magnesium stearate are taken, mixed and polished, and then tableted with a sugar coated R10 mm kine. The obtained tablets are coated with a film coating agent consisting of TC-5, polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol to produce a film coating tablet having the above composition.

【０３２７】製剤例３ １−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕 エチルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ− ２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ 白色ワセリン ８８ｇ 全 量 １００ｇ サラシミツロウを加温して液状となし、次いで本発明の
化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え、液状と
なるまで加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組成
の軟膏剤を得る。Formulation Example 3 1- {2- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylamino} -2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl -1H-indene 2g Purified lanolin 5g Sarah beeswax 5g White petrolatum 88g Total amount 100g Sarah beeswax is made into a liquid by heating, and then the compound of the present invention, purified lanolin and white petrolatum are added, and after heating to a liquid, Stir until solidification begins to obtain an ointment of the above composition.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】実施例５３で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。FIG. 1 is an NMR spectrum diagram of a compound obtained in Example 53.

【図２】実施例１３０で得られる化合物のＮＭＲスペク
トル図である。2 is an NMR spectrum diagram of the compound obtained in Example 130. FIG.

【図３】実施例１３１で得られる化合物のＮＭＲスペク
トル図である。3 is an NMR spectrum diagram of the compound obtained in Example 131. FIG.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/32 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/74 6701−4Ｃ 233/58 7252−4Ｃ 295/14 Ｚ 6701−4Ｃ Ａ 6701−4Ｃ 317/58 7729−4Ｃ 321/00 401/04 8829−4Ｃ 521/00 // Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＭ 8413−4Ｃ 31/15 8413−4Ｃ 31/165 8413−4Ｃ 31/495 7252−4Ｃ 31/535 7252−4Ｃ 31/54 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 7019−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 235:00） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Office reference number FI Technical display location C07C 233/32 7106-4H C07D 213/74 6701-4C 233/58 7252-4C 295/14 Z 6701 -4C A 6701-4C 317/58 7729-4C 321/00 401/04 8829-4C 521/00 // A61K 31/135 AAM 8413-4C 31/15 8413-4C 31/165 8413-4C 31/495 7252 -4C 31/535 7252-4C 31/54 7252-4C C07D 207/16 7019-4C (C07D 401/04 211: 00 235: 00)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、低級アルキル基、フエ
ニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基
を有していてもよいフエニル基、シクロアルキル環上に
ハロゲン原子を有していてもよいシクロアルキル、シク
ロアルキル低級アルキル基、水酸基、フエニル低級アル
コキシ基又はフエニル環上にハロゲン原子、低級アルキ
レンジオキシ基、低級アルコキシ基を有していてもよい
フエニル低級アルキル基を示す。Ｒ3 はハロゲン原子又
は低級アルキル基を示す。Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原
子、フエニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基、ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基又は低級アルキル基を示す。Ｒ5 はヒドロキシイ
ミノ基、Ｃ7 〜Ｃ10のアルキルアミノ基又は基−ＮＨＲ
8 を示す。ここでＲ8 は水素原子、ハロゲン置換低級ア
ルカノイル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フ
エニル低級アルキル基又は基−Ａ−Ｂを示す。Ａはヒド
ロキシ基を有することのある低級アルキレン基、基−Ｃ
Ｏ−（Ｄ）l−又は基−Ｄ−ＣＯ−（Ｄは低級アルキレ
ン基、ｌは０又は１の整数を示す。）を示し、Ｂは５又
は６員環の飽和又は不飽和複素環基を示す。該複素環基
には置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい低級
アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジ
ニルカルボニル低級アルキル基、フエニル環上に置換基
としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選
ばれた基を１〜３個有することのあるフエニル基、フエ
ニル低級アルキル基又はフエニル環上に置換基として低
級アルコキシ基を有していてもよいベンゾイル基を有し
ていてもよい。Ｒ6 は水素原子又はフエニル基を示す。
Ｒ7 は水素原子又は低級アルキル基を示す。但しＲ5 が
ヒドロキシイミノ基を示すか又は基−ＮＨＲ8 であつて
Ｒ8 が水素原子又はハロゲン置換低級アルカノイル基を
示し、Ｒ6 及びＲ7 が共に水素原子を示し且つＲ1 及び
Ｒ2 がそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す場合
には、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基又は低級アルカノイルアミノ基
であつてはならない。〕で表わされる２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン誘導体及びその塩。What is claimed is: 1. A general formula: [Wherein R 1 and R 2 each have a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom as a substituent on the phenyl ring, a phenyl group which may have a lower alkyl group, or a halogen atom on the cycloalkyl ring]. Optionally, a cycloalkyl, a cycloalkyl lower alkyl group, a hydroxyl group, a phenyl lower alkoxy group or a phenyl lower alkyl group optionally having a halogen atom, a lower alkylenedioxy group or a lower alkoxy group on the phenyl ring. R 3 represents a halogen atom or a lower alkyl group. R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl lower alkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, a piperidinyl lower alkanoylamino lower alkyl group, a pyridinium lower alkanoylamino lower alkyl group or a lower alkyl group. R 5 is a hydroxyimino group, a C 7 -C 10 alkylamino group or a group —NHR
8 is shown. Wherein R 8 represents a hydrogen atom, a halogen-substituted lower alkanoyl group, lower alkylamino-lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a group -A-B. A is a lower alkylene group which may have a hydroxy group, a group -C
O- (D) l -or a group -D-CO- (D represents a lower alkylene group, l represents an integer of 0 or 1), and B represents a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group. Indicates. On the heterocyclic group, a lower alkyl group optionally having a hydroxy group as a substituent, an oxo group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a pyridyl group, a phthalimido group, a pyrrolidinylcarbonyl lower alkyl group, a phenyl ring A phenyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl ring which may have 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group optionally having a halogen atom, a lower alkoxy group and a nitro group as a substituent. It may have a benzoyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the above. R 6 represents a hydrogen atom or a phenyl group.
R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Provided that R 5 represents a hydroxyimino group or is a group —NHR 8 and R 8 represents a hydrogen atom or a halogen-substituted lower alkanoyl group, R 6 and R 7 both represent a hydrogen atom, and R 1 and R 2 represent When each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 must not be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group or a lower alkanoylamino group. ] The 2,3-dihydro-1H-indene derivative represented by these, and its salt.
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