JPH054919A - Solid dispersion of thiazolidine derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a solid dispersion having high solubility in a physiological pH range in a digestive tract cavity and having improved biological utilizability by dispersing a thiazolidine derivative in a water-soluble polymer. CONSTITUTION:A solid dispersion comprises a compound of the formula (R<1>, R<4> are H, alkyl; R2, R3 are H, alkyl, alkylcarbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, OH, alkylcarbonyloxy, substitutable alkoxy, sulfoxy, halogen; W is CH2 CO, =C=N-OH; n is 1-3) or a salt thereof dispersed in a water-soluble polymer, e.g. hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone or polyethylene glycol. The solid dispersion is produced by dissolving the compound of the formula and the water-soluble polymer in a suitable organic solvent and subsequently distilling off the organic solvent, or melting the compound of the formula at a temperature of >= the melting point thereof, dissolving the water-soluble polymer in the melted compound of the formula and subsequently quenching the mixture.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はチアゾリジン誘導体また
はその塩の固体分散体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a solid dispersion of a thiazolidine derivative or a salt thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】難溶性の化合物を水溶性高分子に分散さ
せて固体分散体とし、溶解性や吸収性を改善することが
知られている。例えばグリゼオフルビン（Griseofulvi
n）を水溶性高分子のポリエチレングリコールポリマー
（Polyethylene Glycol Polymers）に分散させ、固体分
散体とし、その溶解性などを改善している（J ．Pharm
．Sci ．、60 (9)、1281-1302 (1971)）。さらに、 ポ
リビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）とスルフ
ァチアゾール（sulfathiazole ）の固体分散体（J ．Ph
arm ．Sci ．、58 (5)、538-549 (1969)）、フィソキサ
ゾール（fisoxazole）やスルファメチゾール（sulfamet
hizole）とポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolido
ne）の固体分散体（Chem．Pharm ．Bull．、27 (5)、12
23-1230 (1979)）などが知られている。2. Description of the Related Art It is known that a poorly soluble compound is dispersed in a water-soluble polymer to form a solid dispersion, which improves solubility and absorbability. For example, Griseofulvi
n) is dispersed in water-soluble high molecular weight polyethylene glycol polymers (Polyethylene Glycol Polymers) to form a solid dispersion, and its solubility etc. is improved (J. Pharm
． Sci. , 60 (9), 1281-1302 (1971)). Furthermore, a solid dispersion of polyvinylpyrrolidone and sulfathiazole (J. Ph
arm. Sci. , 58 (5), 538-549 (1969)), fisoxazole and sulfametizole.
hizole) and polyvinylpyrrolido
ne) solid dispersion (Chem. Pharm. Bull., 27 (5), 12
23-1230 (1979)) is known.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、チアゾ
リジン誘導体またはその塩の消化管管腔内の生理的 pH
（ 1.2−7 ）の範囲における溶解性を高め、生物学的利
用能 (bioavailability)を向上させることを目的として
経口固形製剤の開発研究を鋭意実施した。その結果、本
発明者らは、チアゾリジン誘導体またはその塩を水溶性
高分子中に分散させることによりチアゾリジン誘導体ま
たはその塩の溶解性が向上し、生物学的利用能が改善さ
れることを見出して本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have investigated the physiological pH of the thiazolidine derivative or its salt in the gastrointestinal lumen.
In order to improve the solubility in the range of (1.2-7) and improve the bioavailability, the research and development of the oral solid preparation was earnestly conducted. As a result, the present inventors have found that by dispersing the thiazolidine derivative or its salt in a water-soluble polymer, the solubility of the thiazolidine derivative or its salt is improved, and the bioavailability is improved. The present invention has been completed.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式The present invention has the general formula

【０００５】[0005]

【化２】 [Chemical 2]

【０００６】（式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は同一もしくは異
なって水素原子またはアルキル基を示す。Ｒ² およびＲ
³ は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基、アル
キルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、
置換分を有していてもよいアルコキシ基、スルホキシ基
またはハロゲン原子を示す。Ｗはメチレン基、カルボニ
ル基または式 ＝Ｃ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎ
は１乃至３の整数を示す。）を有するチアゾリジン誘導
体またはその塩を水溶性高分子中に分散することからな
るチアゾリジン誘導体の固体分散体に関する。(In the formula, R ¹ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group. R ² and R 4
³ are the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylcarbonyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, an alkylcarbonyloxy group,
An alkoxy group, a sulfoxy group or a halogen atom which may have a substituent is shown. W represents a methylene group, a carbonyl group or a group represented by the formula: = C = N-OH. n
Represents an integer of 1 to 3. And a thiazolidine derivative having a) are dispersed in a water-soluble polymer.

【０００７】ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ が同
一もしくは異なってアルキル基を示す場合、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、1-メチルプロピル、t-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、2-メチルブチル、1-エチルプロ
ピル、ヘキシル、ネオヘキシル、1-メチルペンチル、3-
メチルペンチル、、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチ
ル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、
4,4-ジメチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、
2-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、1,1,3,3-テ
トラメチルブチル、ノニル、デシル、1-メチルノニル、
3,7-ジメチルオクチル、7,7-ジメチルオクチル、のよう
な炭素数１乃至１０個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基をあげることができる。When R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents an alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, t-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, neohexyl, 1-methylpentyl, 3-
Methylpentyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 1-propylbutyl,
4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl,
2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl,
Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as 3,7-dimethyloctyl and 7,7-dimethyloctyl.

【０００８】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は好適には炭
素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基である。Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁴ は更に好適にはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基であり、最適にはメチル基である。
Ｒ³ は更に好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル
基、t-ブチル基、1,1,3,3-テトラメチルブチル基であ
り、最適にはメチル基、t-ブチル基であり、特にメチル
基である。R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are preferably linear or branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms. R ¹ , R ² and R ⁴ are more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or an isobutyl group, and most preferably a methyl group.
R ³ is more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group,
Isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, 1,1,3,3-tetramethylbutyl group, most preferably methyl group, t-butyl group, especially methyl group Is.

【０００９】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってア
ルキルカルボニル基を示す場合、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、のような炭素数２
乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルカ
ルボニル基をあげることができる。Ｒ² およびＲ⁴ は好
適にはアセチル基である。When R ² and R ³ are the same or different and each represents an alkylcarbonyl group, it has 2 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl and isobutyryl.
There may be mentioned linear or branched alkylcarbonyl groups having 4 to 4. R ² and R ⁴ are preferably acetyl groups.

【００１０】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってア
ルコキシカルボニル基を示す場合、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、のような炭素数２乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル基を
あげることができる。Ｒ² は好適にはメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基
である。When R ² and R ³ are the same or different and each represents an alkoxycarbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,
Examples thereof include linear or branched alkoxycarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms such as isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl. R ² is preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group.

【００１１】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってア
ルキルカルボニルオキシ基を示す場合、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、のような炭素数２乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルカルボニルオキシ基をあげる
ことができる。Ｒ² およびＲ³ は好適にはアセトキシ基
である。When R ² and R ³ are the same or different and each represents an alkylcarbonyloxy group, a straight-chain or branched chain having 2 to 5 carbon atoms, such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy. A branched alkylcarbonyloxy group may be mentioned. R ² and R ³ are preferably acetoxy groups.

【００１２】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なって置
換分を有していてもよいアルコキシ基を示す場合、アル
コキシ部分は例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、1-メチルプ
ロポキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
のような炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシであり、該アルコキシは１乃至３個の
置換分を有していてもよく、該置換分としては (1) カ
ルボキシル； (2) メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
1-メチルプロポキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ル、のような炭素数２乃至５個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニル； (3) 式 −ＣＯＮ
Ｒ⁵ Ｒ⁶ で示される基（Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一もしくは
異なって 水素原子、 メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、1-メチルプロピ
ル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル、のような炭素
数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、 または Ｒ⁵ とＲ⁶ が窒素原子と一緒になっ
て飽和の５乃至７員環基を形成し、 該環基はさらに酸素
原子を１個含んでいてもよい。このような基としては例
えば 1- ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、のよ
うな複素環基をあげることができる。）；をあげること
ができる。When R ² and R ³ are the same or different and each represents an optionally substituted alkoxy group, the alkoxy moiety is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 1-methylpropoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy,
A straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, which may have 1 to 3 substituents. Carboxyl; (2) methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl,
A linear or branched alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms such as 1-methylpropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl; (3) formula -CON
The group represented by R ⁵ R ⁶ (R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl,
Linear or branched chain having 1 to 5 carbon atoms such as isopropyl, butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl Alkyl or R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom form a saturated 5- to 7-membered ring group, which may further contain one oxygen atom. Examples of such a group include heterocyclic groups such as 1-pyrrolidinyl, piperidino, and morpholino. );

【００１３】このようなＲ² およびＲ³ としては例えば
(a) メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、1-メチルプロポキシ、t-
ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 (b) カルボ
キシメトキシ、2-カルボキシエトキシ、3-カルボキシプ
ロポキシ、3-カルボキシブトキシ、3-カルボキシ-1-メ
チルプロポキシ、1-カルボキシ-1- メチルエトキシ、
(c) メトキシカルボニルメトキシ、3-メトキシカルボニ
ルプロポキシ、2-プロポキシカルボニルエトキシ、3-メ
トキシカルボニル-1- メチルプロポキシ、1-メトキシカ
ルボニル-1- メチルエトキシ、t-ブトキシカルボニルメ
トキシ、3-(t- ブトキシカルボニル) プロポキシ、1-(t
- ブトキシカルボニル)-1-メチルエトキシ、 (d) カル
バモイルメトキシ、2-カルバモイルエトキシ、4-カルバ
モイルブトキシ、 (e) メチルアミノカルボニルメト
キシ、2-プロピルアミノカルボニルエトキシ、3-(N,N-
ジメチルアミノカルボニル) プロポキシ、4-(N- メチル
-N- エチルアミノカルボニル) ブトキシ、3-(N,N- ジペ
ンチルアミノカルボニル)-1-メチルプロポキシ、(f) 1-
ピロリジニルカルボニルメトキシ、ピペリジノカルボニ
ルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、などをあ
げることができる。Examples of such R ² and R ³ include
(a) Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 1-methylpropoxy, t-
Butoxy, pentoxy, isopentoxy, (b) carboxymethoxy, 2-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 3-carboxybutoxy, 3-carboxy-1-methylpropoxy, 1-carboxy-1-methylethoxy,
(c) Methoxycarbonylmethoxy, 3-methoxycarbonylpropoxy, 2-propoxycarbonylethoxy, 3-methoxycarbonyl-1-methylpropoxy, 1-methoxycarbonyl-1-methylethoxy, t-butoxycarbonylmethoxy, 3- (t- Butoxycarbonyl) propoxy, 1- (t
-Butoxycarbonyl) -1-methylethoxy, (d) carbamoylmethoxy, 2-carbamoylethoxy, 4-carbamoylbutoxy, (e) methylaminocarbonylmethoxy, 2-propylaminocarbonylethoxy, 3- (N, N-
Dimethylaminocarbonyl) propoxy, 4- (N-methyl)
-N-ethylaminocarbonyl) butoxy, 3- (N, N-dipentylaminocarbonyl) -1-methylpropoxy, (f) 1-
Pyrrolidinyl carbonyl methoxy, piperidino carbonyl methoxy, morpholino carbonyl methoxy, etc. can be mentioned.

【００１４】Ｒ² およびＲ³ は好適にはアルコキシ部分
に１個の置換分を有していてもよく、該置換分として
カルボキシル、 炭素数２乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
カルバモイル、 または 式−ＣＯＮＲ^5'Ｒ^6'で示さ
れる基（Ｒ^5'とＲ^6'が窒素原子と一緒になって飽和の５
乃至７員環基を形成し、該環基はさらに酸素原子を１個
含んでいてもよい複素環基）、を有する炭素数１乃至３
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基であ
る。R ² and R ³ may optionally have one substituent on the alkoxy moiety, and
Carboxyl, linear or branched alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms,
Carbamoyl, or a group represented by the formula —CONR ^{5 ′} R ^{6 ′} (where R ^{5 ′} and R ^{6 ′} together with the nitrogen atom are saturated 5
To a 7-membered ring group, which is a heterocyclic group which may further contain one oxygen atom), having 1 to 3 carbon atoms.
It is a straight-chain or branched alkoxy group having 1 unit.

【００１５】Ｒ² は更に好適にはカルボキシメトキシ
基、3-カルボキシプロポキシ基、1-カルボキシ-1- メチ
ルエトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、3-メト
キシカルボニルプロポキシ基、1-メトキシカルボニル-1
- メチルエトキシ基、t-ブトキシカルボニルメトキシ
基、3-(t- ブトキシカルボニル) プロポキシ基、1-(t-
ブトキシカルボニル)-1-メチルエトキシ基、カルバモイ
ルメトキシ基、ピペリジノカルボニルメトキシ基、モル
ホリノカルボニルメトキシ基であり、最適にはカルボキ
シメトキシ基、3-カルボキシプロポキシ基、1-カルボキ
シ-1- メチルエトキシ基である。R ² is more preferably carboxymethoxy group, 3-carboxypropoxy group, 1-carboxy-1-methylethoxy group, methoxycarbonylmethoxy group, 3-methoxycarbonylpropoxy group, 1-methoxycarbonyl-1.
-Methylethoxy group, t-butoxycarbonylmethoxy group, 3- (t-butoxycarbonyl) propoxy group, 1- (t-
Butoxycarbonyl) -1-methylethoxy group, carbamoylmethoxy group, piperidinocarbonylmethoxy group, morpholinocarbonylmethoxy group, most preferably carboxymethoxy group, 3-carboxypropoxy group, 1-carboxy-1-methylethoxy group Is.

【００１６】Ｒ² およびＲ³ が同一もしくは異なってハ
ロゲン原子を示す場合、例えばクロロ、フルオロ、ブロ
モ、などをあげることができる。Ｒ² は好適にはクロ
ロ、フルオロであり、更に好適にはフルオロである。When R ² and R ³ are the same or different and each represents a halogen atom, examples thereof include chloro, fluoro and bromo. R ² is preferably chloro or fluoro, more preferably fluoro.

【００１７】ｎが１乃至３の整数を示す場合、好適には
１乃至２であり、更に好適には１である。When n represents an integer of 1 to 3, it is preferably 1 to 2, and more preferably 1.

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体の塩としては例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属の塩；カルシウム、
バリウムのようなアルカリ土類金属の塩；アルミニウム
塩；あるいはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩等をあげることができる。また、塩が例えばアル
カリ金属の塩を示すときには、そのモノ、ジもしくはト
リ塩の形にすることができる。好適にはアルカリ金属の
塩である。Examples of the salt of the thiazolidine derivative having the general formula (I) of the present invention include alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium; calcium,
Examples thereof include salts of alkaline earth metals such as barium; aluminum salts; salts of basic amino acids such as lysine and arginine. Also, when the salt represents, for example, an alkali metal salt, it can be in the form of its mono-, di-, or tri-salt. It is preferably an alkali metal salt.

【００１９】なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、種々の異性体を有する。例えば、クロマン環の２位
およびチアゾリジン環の５位はそれぞれ不斉炭素原子で
あり、それらによる立体異性体が存在する。前記一般式
（Ｉ）においては、これらの異性体およびこれらの異性
体の等量および非等量混合物がすべて単一の式で示され
ている。従って、本発明においてはこれらの異性体およ
びこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。The compound having the general formula (I) has various isomers. For example, the 2-position of the chroman ring and the 5-position of the thiazolidine ring are asymmetric carbon atoms, and stereoisomers thereof are present. In the general formula (I), these isomers and a mixture of equal and non-equivalent amounts of these isomers are all represented by a single formula. Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers.

【００２０】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適にはＲ¹は水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。In the compound having the general formula (I), R ¹ is preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

【００２１】Ｒ² は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、 (C) 炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルカルボニル基、 (D) カルボキシル基、 (E) ヒドロキシ基、 (F) 炭素数２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルカルボニルオキシ基、 (G) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
く、該置換分が(1) カルボキシル、 (2) 炭素数２乃至
５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニル、 または (3) 式 −ＣＯＮＲ^5"Ｒ^6"で示され
る基（Ｒ^5"およびＲ^6"は同一もしくは異なって 水
素； 炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル； または Ｒ^5"とＲ^6"が窒素原
子と一緒になって飽和の５乃至７員環を形成する複素環
基； を示す 。）である炭素数１乃至３個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、 (H) スルホキシ基、または (I) クロロ原子もしくはフルオロ原子、を示す。 Ｒ³ は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、 (C) ヒドロキシ基、または (D) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
く、該置換分が(1) カルボキシル、または (2) 炭素数
２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル、である炭素数１乃至３個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、を示す。R ² is (A) a hydrogen atom, (B) a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, (C) a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or Branched-chain alkylcarbonyl group, (D) carboxyl group, (E) hydroxy group, (F) straight-chain or branched-chain alkylcarbonyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, (G) alkoxy The moiety may have one substituent, which is (1) a carboxyl, (2) a linear or branched alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms, or (3 ) A group represented by the formula —CONR ^{5 ″} R ^{6 ″} (R ^{5 ″} and R ^{6 ″} are the same or different and are hydrogen; linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms; or R ⁵ showing a; heterocyclic ^{group "and} R ^6" to form a 5 to 7 membered saturated ring together with the nitrogen atom ) Is a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, showing a, (H) sulfoxy group, or (I) chloro atom or a fluoro atom. R ³ is (A) a hydrogen atom, (B) a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, (C) a hydroxy group, or (D) an alkoxy group having one substituent. 1 to 3 carbon atoms, wherein the substituent is (1) a carboxyl group, or (2) a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. And a linear or branched alkoxy group having the same.

【００２２】Ｒ⁴ は水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。R ⁴ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

【００２３】Ｗはメチレン基またはカルボニル基を示
す。W represents a methylene group or a carbonyl group.

【００２４】ｎは１乃至２を示す。N represents 1 or 2.

【００２５】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、更に好適には、Ｒ¹ は水素原子またはメチル基を示
す。Ｒ² は(A) 水素原子、(B) メチル基、(C) アセチル
基、(D)カルボキシル基、(E) ヒドロキシ基、(F) アセ
トキシ基、(G) アルコキシ部分に置換分として１個のカ
ルボキシルを有する炭素数１乃至３個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ基、または(H) フルオロ原
子、を示す。Ｒ³ は水素原子、メチル基、t-ブチル基ま
たは 1,1,3,3- テトラメチルブチル基を示す。Ｒ⁴ は水
素原子またはメチル基を示す。Ｗはメチレン基またはカ
ルボニル基を示す。ｎは１を示す。In the compound having the general formula (I), R ¹ is more preferably a hydrogen atom or a methyl group. R ² is 1 as a substituent on the (A) hydrogen atom, (B) methyl group, (C) acetyl group, (D) carboxyl group, (E) hydroxy group, (F) acetoxy group, (G) alkoxy moiety. Is a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms having a carboxyl, or (H) fluoro atom. R ³ represents a hydrogen atom, a methyl group, a t-butyl group or a 1,1,3,3-tetramethylbutyl group. R ⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group. W represents a methylene group or a carbonyl group. n represents 1.

【００２６】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、最適には、Ｒ¹ は水素原子またはメチル基を示す。
Ｒ² はヒドロキシ基、カルボキシメトキシ基、3-カルボ
キシプロポキシ基または 1- カルボキシ-1- メチルエト
キシ基を示す。Ｒ³ はメチル基、t-ブチル基または 1,
1,3,3- テトラメチルブチル基を示す。Ｒ⁴ は水素原子
またはメチル基を示す。Ｗはメチレン基を示す。ｎは１
を示す。In the compound having the above general formula (I), R ¹ most preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
R ² represents a hydroxy group, a carboxymethoxy group, a 3-carboxypropoxy group or a 1-carboxy-1-methylethoxy group. R ³ is a methyl group, a t-butyl group or 1,
Indicates a 1,3,3-tetramethylbutyl group. R ⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group. W represents a methylene group. n is 1
Indicates.

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
およびその塩の具体例としては、例えば下記の表に記載
する化合物をあげることができる。Specific examples of the compound having the general formula (I) and salts thereof of the present invention include the compounds listed in the following table.

【００２８】[0028]

【化３】 [Chemical 3]

【００２９】 表 １ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 R¹ R² R³ R⁴ R⁷ W 番号 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 H H H H H CH₂ 2 H H H H Na CH₂ 3 H H H H H CO 4 H F H H H CH₂ 5 H F H H H CO 6 Me H Me H H CH₂ 7 Me H Me H H CO 8 Me Me Me Me H CH₂ 9 H H OH Me H CH₂ 10 H H OH Me H CO 11 H H OCH₂COOH Me H CH₂ 12 H H OCH₂COOH Me H CO 13 H H OCOMe Me H CH₂ 14 H H O(CH₂)₃COOH Me H CH₂ 15 H H O(CH₂)₃COOEt Me H CH₂ 16 H H OC(Me)₂COOMe Me H CH₂ 17 H H OCH₂CONH₂ Me H CH₂ 18 H H OCH₂CON(Me)₂ Me H CH₂ 19 H H OCH₂COPirro Me H CH₂ 20 H H O(CH₂)₃COPipe Me H CH₂ 21 H H O(CH₂)₃COMor Me H CH₂ 22 Me OH Me Me H CH₂ 23 Me OH Me Me Na CH₂ 24 Me ONa Me Me Na CH₂ 25 Me OH Me Me H CO 26 H OH t-Bu H H CH₂ 27 H OH TMB H H CH₂ 28 Me OSO₃H Me Me H CH₂ 29 Me OSO₃Na Me Me H CH₂ 30 Me OCOMe Me Me H CH₂ 31 Me OCOMe Me Me H CO 32 H OCH₂COOH t-Bu H H CH₂ 33 H OCH₂COOH TMB H H CH₂ 34 H OCH₂COOH t-Bu H H CO 35 H OCH₂COOH TMB H H CO 36 H OC(Me)₂COOH t-Bu H H CH₂ 37 H OC(Me)₂COOH TMB H H CH₂ 38 H OC(Me)₂COOH t-Bu H H CO 39 H OC(Me)₂COOH TMB H H CO 40 H O(CH₂)₃COOH t-Bu H H CH₂ 41 Me OCH₂COOH Me Me H CH₂ 42 Me OCH₂COOH Me Me H CO 43 Me OCH₂COONa Me Me H CH₂ 44 Me OCH₂COOt-Bu Me Me H CH₂ 45 Me O(CH₂)₃COOH Me Me H CH₂ 46 Me O(CH₂)₃COONa Me Me H CH₂ 47 Me OC(Me)₂COOH Me Me H CH₂ 48 Me OC(Me)₂COOH Me Me H CO 49 Me OC(Me)₂COONa Me Me H CH₂ 50 Me OC(Me)₂COONa Me Me H CO 51 H OCH₂CONH₂ Me H H CH₂ 52 Me OCH₂CONH₂ Me Me H CH₂ 53 Me OCH₂CONH₂ Me Me H CO 54 Me OCH₂CON(Me)₂ Me Me H CH₂ 55 Me OCH₂COPirro Me Me H CH₂ 56 Me OCH₂COPipe Me Me H CH₂ 57 Me OCH₂COMor Me Me H CH₂ 58 Me OCH₂COMor Me Me H CO 59 Me O(CH₂)₃CONH₂ Me Me H CH₂ 60 Me O(CH₂)₃CONHEt Me Me H CH₂ 61 Me O(CH₂)₃CONMeBu Me Me H CH₂ 62 H O(CH₂)₃COMor t-Bu H H CH₂ 63 Me OC(Me)₂CONH₂ Me Me H CH₂ 64 Me OC(Me)₂COPirro Me Me H CH₂ 65 H COOH H H H CH₂ 66 H COOH H H H CO 67 H COOEt H H H CH₂ 68 H COOt-Bu H H H CH₂ 69 H H COOH H H CH₂ 70 H COMe OH Me H CO 71 H COMe OCOMe Me H CH₂ 72 Me OH Me Me H N-OH 73 H OH COMe H H CH₂ 74 H OH COMe H H CO 75 H OCOMe COMe H H CH₂ 76 H OCH₂COOH COMe H H CH₂ 77 H O(CH₂)₃COOH COMe H H CH₂ 78 H OC(Me)₂COOH COMe H H CH₂ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− なお、表１において、Me＝メチル； Et＝エチル； Bu
＝ブチル；t-Bu＝ターシャリーブチル；TMB ＝1,1,3,3-
テトラメチルブチル；Pirro ＝1-ピロリジニル; Pipe
＝ピペリジノ；Mor ＝モルホリノ；を表示する。 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には表１の化合物番号 １、２、８、９、１０、２
２、２３、２５、２６、２７、３２、３３、３４、３
５、３６、３７、４１、４２、４３、４５、４６、４
７、４８、４９、５０、５２、５６、５７、６５、６
６、および７０である。更に好適には表１の化合物番号
８、２２、３４、３５、４７、および４８である。最
適には表１の化合物番号２２である。Table 1 ------------------------------------------ Compound R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁷ W number −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 HHHHH CH ₂ 2 HHHH Na CH ₂ 3 HHHHH CO 4 HFHHH CH ₂ 5 HFHHH CO 6 Me H Me HH CH ₂ 7 Me H Me HH CO 8 Me Me Me Me H CH ₂ 9 HH OH Me H CH ₂ 10 HH OH Me H CO 11 HH OCH ₂ COOH Me H CH ₂ 12 HH OCH ₂ COOH Me H CO 13 HH OCOMe Me H CH ₂ 14 HHO (CH ₂ ) ₃ COOH Me H CH ₂ 15 HHO (CH ₂ ) ₃ COOEt Me H CH ₂ 16 HH OC (Me) ₂ COOMe Me H CH ₂ 17 HH OCH ₂ CONH ₂ Me H CH ₂ 18 HH OCH ₂ CON (Me) ₂ Me H CH ₂ 19 HH OCH ₂ COPirro Me H CH ₂ 20 HHO (CH ₂ ) ₃ COPipe Me H CH ₂ 21 HHO (CH ₂ ) ₃ COMor Me H CH ₂ 22 Me OH Me Me H CH ₂ 23 Me OH Me Me Na CH ₂ 24 Me ONa Me Me Na CH ₂ 25 Me OH Me Me H CO 26 H OH t-Bu HH CH ₂ 27 H OH TMB HH CH ₂ 28 Me OSO ₃ H Me Me H CH ₂ 29 Me OSO ₃ Na Me Me H CH ₂ 30 Me OCOMe Me Me H CH ₂ 31 Me OCOMe Me Me H CO 32 H OCH ₂ C OOH t-Bu HH CH ₂ 33 H OCH ₂ COOH TMB HH CH ₂ 34 H OCH ₂ COOH t-Bu HH CO 35 H OCH ₂ COOH TMB HH CO 36 H OC (Me) ₂ COOH t-Bu HH CH ₂ 37 H OC (Me) ₂ COOH TMB HH CH ₂ 38 H OC (Me) ₂ COOH t-Bu HH CO 39 H OC (Me) ₂ COOH TMB HH CO 40 HO (CH ₂ ) ₃ COOH t-Bu HH CH ₂ 41 Me OCH ₂ COOH Me Me H CH ₂ 42 Me OCH ₂ COOH Me Me H CO 43 Me OCH ₂ COONa Me Me H CH ₂ 44 Me OCH ₂ COOt-Bu Me Me H CH ₂ 45 Me O (CH ₂ ) ₃ COOH Me Me H CH ₂ 46 Me O (CH ₂ ) ₃ COONa Me Me H CH ₂ 47 Me OC (Me) ₂ COOH Me Me H CH ₂ 48 Me OC (Me) ₂ COOH Me Me H CO 49 Me OC (Me) ₂ COONa Me Me H CH ₂ 50 Me OC (Me) ₂ COONa Me Me H CO 51 H OCH ₂ CONH ₂ Me HH CH ₂ 52 Me OCH ₂ CONH ₂ Me Me H CH ₂ 53 Me OCH ₂ CONH ₂ Me Me H CO 54 Me OCH ₂ CON (Me) ₂ Me Me H CH ₂ 55 Me OCH ₂ COPirro Me Me H CH ₂ 56 Me OCH ₂ COPipe Me Me H CH ₂ 57 Me OCH ₂ COMor Me Me H CH ₂ 58 Me OCH ₂ COMor Me Me H CO 59 Me O (CH ₂ ) ₃ CONH ₂ Me Me H CH ₂ 60 Me O (CH ₂ ) ₃ CONHEt Me Me H CH ₂ 61 Me O (CH ₂ ) ₃ CONMeBu Me Me H CH ₂ 62 HO (CH ₂ ) ₃ COMor t-Bu HH CH ₂ 63 Me OC (Me) ₂ CONH ₂ Me Me H CH ₂ 64 Me OC (Me) ₂ COPirro Me Me H CH ₂ 65 H COOH HHH CH ₂ 66 H COOH HHH CO 67 H COOEt HHH CH ₂ 68 H COOt-Bu HHH CH ₂ 69 HH COOH HH CH ₂ 70 H COMe OH Me H CO 71 H COMe OCOMe Me H CH ₂ 72 Me OH Me Me H N-OH 73 H OH COMe HH CH ₂ 74 H OH COMe HH CO 75 H OCOMe COMe HH CH ₂ 76 H OCH ₂ COOH COMe HH CH ₂ 77 HO (CH ₂ ) ₃ COOH COMe HH CH ₂ 78 H OC (Me) ₂ COOH COMe HH CH ₂ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ------------- In Table 1, Me = methyl; Et = ethyl; Bu
= Butyl; t-Bu = Tertiary Butyl; TMB = 1,1,3,3-
Tetramethylbutyl; Pirro = 1-pyrrolidinyl; Pipe
= Piperidino; Mor = morpholino. In the compound having the general formula (I) of the present invention, the compound numbers 1, 2, 8, 9, 10, 2 of Table 1 are preferable.
2, 23, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 3
5, 36, 37, 41, 42, 43, 45, 46, 4
7, 48, 49, 50, 52, 56, 57, 65, 6
6 and 70. More preferred are compound numbers 8, 22, 34, 35, 47, and 48 in Table 1. Optimally, it is compound number 22 in Table 1.

【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体またはその塩は、例えば特開昭60-51189
号、特開昭61-36284号、特開昭62-5980 号、特開昭62-1
23186、特開昭64-38090号、などに記載の公知の化合物
である。 本発明の固体分散体は溶解法（solvent method）、即ち
チアゾリジン誘導体および水溶性高分子を適当な有機溶
剤に溶解した後、 有機溶剤を常法により減圧下または常
圧下で留去することによって製造することができる。 または溶融法（melting method）、即ちチアゾリジン誘
導体を融点以上に加温して溶融した後、 水溶性高分子を
これに溶解し急冷することによっても製造することがで
きる。 ここで、使用される水溶性高分子としては例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース；メ
チルセルロースのようなアルキルセルロース；ポリビニ
ルピロリドンのようなポリアルケニルピロリドン；ポリ
エチレングリコールのようなポリアルキレングリコー
ル；などをあげることができる。これらの水溶性高分子
は２種類以上混合して使用してもよい。これらの水溶性
高分子の使用量は特に限定はないが、好ましくはチアゾ
リジン誘導体 1 に対して 0.1−9 倍 量、特に 0.3−
5 倍量（重量比）、である。The thiazolidine derivative having the above-mentioned general formula (I) or a salt thereof of the present invention is disclosed in, for example, JP-A-60-51189.
No. 61-36284, No. 62-5980, No. 62-1
23186, JP-A 64-38090, and other known compounds. The solid dispersion of the present invention is produced by a solvent method, that is, by dissolving a thiazolidine derivative and a water-soluble polymer in an appropriate organic solvent, and then distilling the organic solvent under reduced pressure or atmospheric pressure by a conventional method. can do. Alternatively, it can also be produced by a melting method, that is, by melting a thiazolidine derivative by heating it to a temperature equal to or higher than the melting point, and then dissolving a water-soluble polymer therein and quenching. Examples of the water-soluble polymer used here include hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropylmethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose; alkyl cellulose such as methyl cellulose; polyalkenylpyrrolidone such as polyvinylpyrrolidone; Alkylene glycol; and the like. Two or more kinds of these water-soluble polymers may be mixed and used. The amount of these water-soluble polymers used is not particularly limited, but is preferably 0.1-9 times the amount of the thiazolidine derivative 1, particularly 0.3-.
5 times the amount (weight ratio).

【００３１】有機溶剤を使用する場合、使用される有機
溶剤としてはチアゾリジン誘導体および水溶性高分子を
溶解するものであれば特に限定はない。このような溶剤
としては例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、のような脂肪族ハロゲン化炭化水素類；アセ
トンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロ
パノール、 ブタノール、モノメトキシエタノール、エチ
レングリコールモノメチルエーテルのようなアルコール
類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソブチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセ
トニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸の
ような有機酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；およびこれらの混合溶剤、
などがあげられる。好ましくは沸点の低い溶剤であり、
例えばケトン類、アルコール類およびエステル類であ
る。特に好ましくはアセトン、エタノールおよび酢酸エ
チルである。When an organic solvent is used, the organic solvent used is not particularly limited as long as it can dissolve the thiazolidine derivative and the water-soluble polymer. Such solvents include, for example, aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform; ketones such as acetone; methanol, ethanol, propanol, butanol, monomethoxyethanol, ethylene glycol monomethyl ether. Alcohols; ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, diisobutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether; n
-Aromatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, n-heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Esters such as ethyl acetate;
Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitriles such as acetonitrile; Organic acids such as acetic acid and propionic acid; Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and mixed solvents thereof.
Etc. Preferably a low boiling point solvent,
Examples are ketones, alcohols and esters. Particularly preferred are acetone, ethanol and ethyl acetate.

【００３２】処理温度、処理時間などの操作条件は、使
用される原料化合物、溶剤などによって異なるが、通常
室温〜２００℃、で数分乃至十数時間である。 このよ
うにして得られたチアゾリジン誘導体の固体分散体はそ
のままでも使用することができるが、経口投与製剤とし
て通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
などの種々の剤形に製剤化してもよい。また、 必要に応
じて着色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳糖、白糖、澱
粉、結晶セルロースなど）、崩壊剤（例えば低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナト
リウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウムなど）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウ
ムなど）等の適当な添加剤を加えることができる。これ
らの添加剤は有機溶剤中に加えてもよく、またはチアゾ
リジン誘導体の固体分散体に加えてもよい。The operating conditions such as processing temperature and processing time vary depending on the raw material compound, solvent and the like used, but are usually from room temperature to 200 ° C. for several minutes to several tens of hours. The solid dispersion of the thiazolidine derivative thus obtained can be used as it is, but it can be used in various dosage forms such as fine granules, granules, tablets and capsules which are generally known as oral administration preparations. It may be formulated. If necessary, coloring agents, flavoring agents, excipients (eg lactose, sucrose, starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrating agents (eg low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, carboxymethyl starch). Suitable additives such as sodium, etc.), lubricants (eg magnesium stearate etc.), surfactants (eg sodium lauryl sulphate etc.) etc. can be added. These additives may be added in the organic solvent or may be added to the solid dispersion of the thiazolidine derivative.

【００３３】[0033]

【実施例】次に、本発明を実施例、対照例および試験例
をあげて説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。 実施例１ 5 −［4 −（6 −ヒドロキシ−2 、5 、7 、8 −テトラ
メチルクロマン−2 −メトキシ）ベンジル］チアゾリジ
ン−2 、4 −ジオン（例示化合物番号 22 ；以下、「化
合物Ａ」という） 1 g とヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業 (株)
製） 4 g をジクロロメタン 20 g およびエタノール 2
0 g の混合溶剤に溶解させ、ついで低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース 5 g を加えて懸濁させた後、ロー
タリーエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去
した。得られた固形物を粉砕すると細粒として得られ
た。EXAMPLES The present invention will now be described with reference to examples, control examples and test examples, but the present invention is not limited to these. Example 1 5- [4- (6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione (Exemplified Compound No. 22; hereinafter, "Compound A") 1 g and hydroxypropylmethylcellulose (trade name, TC-5E; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
4 g) dichloromethane 20 g and ethanol 2
The mixture was dissolved in 0 g of a mixed solvent, 5 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose was added and suspended, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. The obtained solid was pulverized to obtain fine particles.

【００３４】実施例２ 化合物Ａ 20 g とポリビニルピロリドン 20 g をアセト
ン 100 g およびエタノール 100 g の混合溶剤に溶解
し、流動層造粒機を用いてクロスカルメロースナトリウ
ム 200 g に混合液を噴霧すると顆粒として得られた。Example 2 20 g of compound A and 20 g of polyvinylpyrrolidone were dissolved in a mixed solvent of 100 g of acetone and 100 g of ethanol, and 200 g of croscarmellose sodium was sprayed with the mixed solution using a fluidized bed granulator. Obtained as granules.

【００３５】実施例３ 化合物Ａ 200 g とポリビニルピロリドン 500 g をア
セトン 2000 g およびエタノール 2000 g の混合溶剤に
溶解し、瞬間真空乾燥システム（商品名、クラックスシ
ステム；ホリカワミクロン (株) 製）を用いて有機溶剤
を減圧下で留去した。得られた固形物を粉砕すると細粒
として得られた。Example 3 200 g of compound A and 500 g of polyvinylpyrrolidone were dissolved in a mixed solvent of 2000 g of acetone and 2000 g of ethanol, and an instantaneous vacuum drying system (trade name, cracks system; manufactured by Horikawa Micron Co., Ltd.) was used. The organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was pulverized to obtain fine particles.

【００３６】実施例４ 化合物Ａ 5 g を 180 ℃ に加温して溶融し、これに
ポリエチレングリコール 6000 の 1 g を添加し溶解し
た。反応混合物をアイスバスに入れて急冷後、得られた
固形物を粉砕し低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
10 g および結晶セルロース 30 g を混合すると粉末混
合物が得られた。Example 4 5 g of the compound A was heated to 180 ° C. and melted, and 1 g of polyethylene glycol 6000 was added and dissolved therein. The reaction mixture was put in an ice bath and rapidly cooled, and the obtained solid was pulverized to obtain low-substituted hydroxypropyl cellulose.
A powder mixture was obtained by mixing 10 g and 30 g of crystalline cellulose.

【００３７】実施例５ 実施例１で得られた細粒 10 g に結晶セルロース 4.85
g およびステアリン酸マグネシウム 0.15 g を混合した
後、錠剤機を用いて打錠すると直径 7.5 mm 、重量 150
mg の錠剤が得られた。該錠剤は１錠あたり 10 mg の
化合物Ａを含有する。Example 5 Microcrystalline cellulose 4.85 was added to 10 g of the fine particles obtained in Example 1.
g and 0.15 g of magnesium stearate were mixed and then tableted using a tablet machine to give a diameter of 7.5 mm and a weight of 150
mg tablets were obtained. The tablets contain 10 mg of Compound A per tablet.

【００３８】実施例６ 実施例２で得られた顆粒 12 g に乳糖 5.5 g およびタ
ルク 0.5 g を混合した後、３号カプセルに 180 mg づ
つ充填するとカプセル剤が得られた。該カプセル剤は１
錠あたり 10 mg の化合物Ａを含有する。 実施例７ 化合物Ａ以外のチアゾリジン誘導体を用いて実施例に準
じて実施すると、同様に固体分散体が得られる。Example 6 12 g of the granules obtained in Example 2 were mixed with 5.5 g of lactose and 0.5 g of talc, and then No. 3 capsules were filled with 180 mg each to give capsules. 1 capsule
Contains 10 mg of Compound A per tablet. Example 7 When a thiazolidine derivative other than the compound A is used according to the example, a solid dispersion is similarly obtained.

【００３９】実施例８ 化合物Ａ 10 g とポリビニルピロリドン 30 g をアセト
ン 100 g およびエタノール 100 g の混合溶剤に溶解
し、噴霧乾燥することにより細粒が得られた。 対照例１ 化合物Ａ 1 g 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業 (株) 製） 4 g
および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5 g を
乳鉢中で混合すると粉末混合物が得られた。 対照例２ 化合物Ａ 10 g 、ポリビニルピロリドン 10 g およびク
ロスカルメロースナトリウム 200 g を撹拌造粒機を用
いて混合すると粉末混合物として得られた。 （実施例の効果） 試験例１ 常法に従って、実施例１で得られた細粒および対照例１
で得られた粉末混合物に含まれる化合物Ａの日本薬局方
第２液（pH 6.8）における溶解量を測定した。即ち、遠
沈管に日本薬局方第２液 20 ml を入れ、これに実施例
１および対照例１の各試料（化合物Ａを 10 mg 含有す
る相当量）を添加し 37 ℃ で振とうした。振とうを続
けて 20分後に、ポアサイズ 0.45 μm のメンブランフ
ィルターでろ過した。ろ液中の化合物Ａの溶解量を分光
光度計で測定した。結果を表２に示す。 表 ２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試 料 溶解量（μg/ml） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１の試料 28 対照例１の〃 2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表２より、実施例１の試料は対照例１の試料に比べて顕
著な溶解量の上昇を示した。Example 8 10 g of compound A and 30 g of polyvinylpyrrolidone were dissolved in a mixed solvent of 100 g of acetone and 100 g of ethanol and spray-dried to obtain fine particles. Control Example 1 Compound A 1 g, hydroxypropylmethylcellulose (trade name, TC-5E; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 4 g
And 5 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose was mixed in a mortar to obtain a powder mixture. Control Example 2 Compound A (10 g), polyvinylpyrrolidone (10 g) and croscarmellose sodium (200 g) were mixed using a stirring granulator to obtain a powder mixture. (Effects of Example) Test Example 1 The fine granules obtained in Example 1 and Comparative Example 1 according to a conventional method.
The amount of Compound A contained in the powder mixture obtained in 1. above in the Japanese Pharmacopoeia second liquid (pH 6.8) was measured. That is, 20 ml of the second liquid of the Japanese Pharmacopoeia was placed in a centrifuge tube, each sample of Example 1 and Comparative Example 1 (corresponding amount containing 10 mg of compound A) was added, and the mixture was shaken at 37 ° C. After 20 minutes of continuous shaking, the mixture was filtered with a membrane filter having a pore size of 0.45 μm. The amount of Compound A dissolved in the filtrate was measured with a spectrophotometer. The results are shown in Table 2. Table 2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Dissolved amount (μg / ml) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Sample 28 of Example 1 2 of Control Example 1 2 −−−−−−−− -------------------------------- From Table 2, the sample of Example 1 has a remarkable dissolution amount compared with the sample of Control Example 1. Showed a rise.

【００４０】試験例２ 実施例１および３の細粒、実施例２の顆粒、実施例４の
粉末混合物、実施例５の錠剤、実施例６のカプセル剤、
実施例８の細粒ならびに対照例１および２の粉末混合物
を用いて溶出試験を行った。即ち、硼酸緩衝液（pH 9）
900 ml 中に各試料（化合物Ａを 10 mg 含有する相当
量）を加えた。溶出は第十一改正日本薬局方のパドル法
（回転数 100 rpm）に従った。 溶出液中の化合物Ａの溶
出量を分光光度計で経時的に測定した。結果を表３に示
す。 表 ３ 溶出試験（溶出率；％） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 時間（分） 5 10 15 20 30 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１の試料 75.2 88.0 97.5 98.0 98.2 〃 ２ 〃 89.2 95.9 97.3 98.9 99.0 〃 ３ 〃 87.4 92.8 97.0 98.6 99.3 〃 ４ 〃 81.2 89.3 94.3 96.2 96.5 〃 ５ 〃 84.5 94.2 98.1 99.5 100.3 〃 ６ 〃 80.7 89.6 96.9 98.7 99.2 〃 ８ 〃 62.1 96.3 97.8 99.5 99.9 対照例１ 〃 19.3 22.7 25.1 28.2 29.5 〃 ２ 〃 23.0 28.0 32.0 34.3 35.4 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表３より、実施例１乃至６、および８の試料は対照例１
乃至２の試料に比べてはるかに良好な溶出性を示した。Test Example 2 Fine granules of Examples 1 and 3, granules of Example 2, powder mixture of Example 4, tablets of Example 5, capsules of Example 6,
A dissolution test was performed using the fine granules of Example 8 and the powder mixtures of Control Examples 1 and 2. That is, borate buffer (pH 9)
Each sample (corresponding amount containing 10 mg of Compound A) was added to 900 ml. Dissolution was in accordance with the 11th revised Japanese Pharmacopoeia paddle method (rotation speed 100 rpm). The elution amount of Compound A in the eluate was measured with a spectrophotometer over time. The results are shown in Table 3. Table 3 Dissolution test (dissolution rate;%) ------------------------------------------------- Time (min) 5 10 15 20 30 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Sample 75.2 88.0 97.5 98.0 98.2 〃 2 〃 89.2 95.9 97.3 98.9 99.0 〃 3 〃 87.4 92.8 97.0 98.6 99.3 〃 4 〃 81.2 89.3 94.3 96.2 96.5 〃 5 〃 84.5 94.2 98.1 99.5 100.3 〃 6 〃 6 6 〃 80.7 89.6 96.9 98.7 99.2 98.7 99.2 〃 19.3 22.7 25.1 28.2 29.5 〃 2 〃 23.0 28.0 32.0 34.3 35.4 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 3, the samples of Examples 1 to 6 and 8 are the control examples 1
It showed much better elution properties than the samples Nos. 1 to 2.

【００４１】試験例３ 常法に従って、実施例２の顆粒および対照例２の粉末混
合物を用いて生物学的利用能（bioavailability ）試験
を行った。即ち、一夜絶食したビーグル犬（体重 10 kg
前後）６頭に各試料（化合物Ａを 5 mg/kg 含有する
相当量）をカプセル剤にして経口投与した。投与して、
15 分、 30 分、 60 分、 90 分、 120 分、 180
分、 240 分、 360 分、480 分経過後に採血し、 これ
を高速液体クロマトグラフに付して化合物Ａの血中濃度
を測定した。そして化合物Ａの血中濃度−時間曲線下面
積（ＡＵＣ）の値を算出した。結果を表４に示す。 表 ４ ＡＵＣの値（μg・hr/ml ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例２の試料 4.91 ± 0.40 対照例２ 〃 2.12 ± 0.15 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表４より、実施例２の試料は対照例２の試料に比べてＡ
ＵＣの値が大きく、吸収性に優れていることを示した。Test Example 3 A bioavailability test was conducted using the granules of Example 2 and the powder mixture of Control Example 2 according to a conventional method. That is, an overnight fasted beagle dog (body weight 10 kg
Each sample (corresponding amount containing 5 mg / kg of compound A) was orally administered to 6 animals as capsules. Administer
15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 180
Blood was collected after a lapse of minutes, 240 minutes, 360 minutes, and 480 minutes, and this was subjected to high performance liquid chromatography to measure the blood concentration of Compound A. Then, the value of the area under the blood concentration-time curve (AUC) of Compound A was calculated. The results are shown in Table 4. Table 4 AUC values (μg · hr / ml) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Example 2 Sample 4.91 ± 0.40 Control Example 2 〃 2.12 ± 0.15 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− From Table 4 , The sample of Example 2 is A compared to the sample of Control Example 2.
It was shown that the UC value was large and the absorbency was excellent.

【００４２】[0042]

【発明の効果】本発明のチアゾリジン誘導体の固体分散
体は溶解量、溶出性、生物学的利用能において優れた効
果を示した。INDUSTRIAL APPLICABILITY The solid dispersion of the thiazolidine derivative of the present invention exhibits excellent effects on the amount of dissolution, elution and bioavailability.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１１ 9051−4Ｃ (72)発明者 泉 高司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 濱浦 健司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 野田 茂 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI technical display location C07D 417/12 311 9051-4C (72) Inventor Takashi Izumi 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo stock company (72) Inventor Kenji Hamaura 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo stock company (72) Inventor Shigeru Noda 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Stock Company

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ^１ およびＲ⁴ は同一もしくは異なって水素
原子またはアルキル基を示す。Ｒ² およびＲ³ は同一も
しくは異なって水素原子、アルキル基、アルキルカルボ
ニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換分を有
していてもよいアルコキシ基、スルホキシ基またはハロ
ゲン原子を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または
式 ＝Ｃ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎは１乃至３
の整数を示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはそ
の塩を水溶性高分子中に分散させることを特徴とするチ
アゾリジン誘導体の固体分散体。What is claimed is: 1. A general formula: (In the formula, R ¹ and R ⁴ are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group. R ² and R ³ are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylcarbonyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or a hydroxy group. A group, an alkylcarbonyloxy group, an alkoxy group which may have a substituent, a sulfoxy group or a halogen atom, W represents a methylene group, a carbonyl group or a group represented by the formula: = C = N-OH n Is 1 to 3
Indicates an integer. A solid dispersion of a thiazolidine derivative, characterized in that the thiazolidine derivative having a) or a salt thereof is dispersed in a water-soluble polymer.