JPH0547258B2

JPH0547258B2 -

Info

Publication number: JPH0547258B2
Application number: JP62097664A
Authority: JP
Inventors: Marii Uira Anjani Roozu; Ribie Aren; Uanreberugu Gii
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-22
Publication date: 1993-07-16
Also published as: GB2189457A; ES2003051A6; NL8700957A; GB2189457B; GB8709532D0; CH672073A5; BE1005481A4; CA1304996C; DE3713492A1; IT8767336A0; DE3713492C2; FR2597346A1; FR2597346B1; AU7186087A; JPS6323737A; AU590703B2; IT1208396B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、化粧品、医薬品および食品分野に使
用し得る、ニオソームの水性分散物に関する。さ
らに詳しくは、本発明のこれらのニオソームの形
成を促進しかつ同時に水性分散物中におけるその
安定性およびその被包度を改善するための方法に
関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to aqueous dispersions of niosomes that can be used in the cosmetic, pharmaceutical and food sectors. More particularly, the present invention relates to a method for promoting the formation of these niosomes and at the same time improving their stability in aqueous dispersions and their degree of encapsulation.

ある種の脂質は水の存在において中間形態相を
形成する性質があり、その配列状態は結晶状態と
液体状態との中間であることが知られている。中
間形態相を生ずる脂質の中のあるものは、水性溶
液中で膨潤して水性媒体中に分散した小球を形成
しこれら小球は多分子層、好ましくは二分子層か
ら成ることが既に指摘されている。 It is known that certain lipids have the property of forming a mesomorphic phase in the presence of water, and their arrangement state is intermediate between a crystalline state and a liquid state. It has already been pointed out that some of the mesomorphic lipids swell in aqueous solutions to form globules dispersed in the aqueous medium, and these globules consist of multilayers, preferably bilayers. has been done.

脂質小球の分散物は既にフランス特許第
2315991号に記載されている。これ小球の特徴は、
水性相の層によつて互いに分離された二個以上の
脂質層から成るそのラメラ構造にある。従つてそ
れらは、脂質層間に含まれた水性区画内に水溶性
の活性物質例えば医薬的または化粧的活性物質を
被包し、それら活性物質を外的条件から保護する
のに使用することができる。かゝる小球を形成す
るに使用することのできる脂質化合物なイオン性
化合物でも（この場合はリポソームが得られる）
または非イオン性化合物（この場合はニオソーム
が得られる）でもよい。 A dispersion of lipid globules has already been granted a French patent no.
Described in No. 2315991. The characteristics of this small ball are
Its lamellar structure consists of two or more lipid layers separated from each other by a layer of aqueous phase. They can therefore be used to encapsulate water-soluble active substances, such as pharmaceutical or cosmetic active substances, in the aqueous compartment contained between the lipid layers and to protect these active substances from external conditions. . Even ionic compounds such as lipid compounds can be used to form such globules (in this case liposomes are obtained).
Alternatively, it may be a nonionic compound (in which case niosomes are obtained).

本発明はニオソームの使用に限定される。 The invention is limited to the use of niosomes.

ニオソームを調製する場合、小球の透過性また
は表面電荷を改変するために種々の添加剤を非イ
オン性脂質化合物と混合することができる。この
目的のための多数の添加剤がフランス特許第
2315991号、2485921号および2490504号に記され
ている。すなわち、小胞の透過性を減少させたい
場合にはステロール類特にコレステロールを脂質
化合物に加えることができることが知られてい
る。これはこれらのステロールが多分子層の剛性
を増加させるからである。 When preparing niosomes, various additives can be mixed with nonionic lipid compounds to modify the permeability or surface charge of the globules. A number of additives for this purpose are listed in French patents.
Nos. 2315991, 2485921 and 2490504. It is thus known that sterols, especially cholesterol, can be added to lipid compounds if it is desired to reduce the permeability of the vesicles. This is because these sterols increase the stiffness of the multilayer.

荷電した分子をニオソームの壁に混和するとこ
れらの多分子層の性質に影響を与えることも知ら
れている。電荷した脂質、例えばリン酸ジセチ
ル、ホスフアチジン酸および長鎖炭化水素第四級
アンモニウム化合物またはアミンの役割は、小胞
の凝集、従つてその融解を電解質の存在において
さえも防止してその安定性を改善し、脂質多分子
層を分離する水性ラメラの厚さを増加させること
により水溶性物質の被包度の増大を可能とするこ
とである。 Incorporation of charged molecules into the walls of niosomes is also known to influence the properties of these multilayers. The role of charged lipids, such as dicetyl phosphate, phosphatidic acid and long-chain hydrocarbon quaternary ammonium compounds or amines, prevents the aggregation of the vesicle and therefore its melting, even in the presence of electrolytes, thereby increasing its stability. By increasing the thickness of the aqueous lamella separating the lipid multilayers, it is possible to increase the degree of encapsulation of water-soluble substances.

リポソームの場合にはさらに、コレステロール
ホスフアートすなわちコレステロールの親水性エ
ステルが、荷電両親媒性物質の効果すなわちリポ
ソームの安定性と被包度との増大と、コレステロ
ールの効果すなわちリポソームの透過性の減少と
の両効果を併有することがA.Colombatら〔Bio
−chimie、63、795−798（1981）〕によつて示さ
れている。しかし、荷電脂質を小胞膜に５重量％
以上導入すると溶質に対する高い透過性か電荷脂
質の再結晶化かをもたらすことが認められてい
る。すなわち、脂質ラメラ中にコレステロールホ
スフアートを含有するリポソームは公知であつた
が、この添加物の使用は不利を伴うことが当業者
に知られていた。 In the case of liposomes, cholesterol phosphate, a hydrophilic ester of cholesterol, also has the effect of charged amphiphiles, which increases the stability and degree of encapsulation of the liposomes, and the effect of cholesterol, which reduces the permeability of the liposomes. A. Colombat et al. [Bio
-chimie, 63 , 795-798 (1981)]. However, 5% by weight of charged lipids were added to the vesicle membrane.
It has been observed that the introduction of these molecules results in either high permeability to solutes or recrystallization of charged lipids. That is, although liposomes containing cholesterol phosphate in the lipid lamellae were known, it was known to those skilled in the art that the use of this additive was associated with disadvantages.

しかし、本発明者らは驚くべきことに、ニオソ
ームに加えた場合に上記のような欠点のないコレ
ステロールホスフアートを発見し、かつこのもの
は再結晶化を示すことなしに40重量％まで脂質膜
中に加えることができ、膜中の含量が比較的高い
（10重量％）場合も低い透過性を与えるという点
で他の荷電脂質と異つていることを発見した。 However, the present inventors have surprisingly discovered a cholesterol phosphate that, when added to niosomes, does not have the above-mentioned disadvantages and that it increases up to 40% by weight of lipid membranes without exhibiting recrystallization. They found that they differ from other charged lipids in that they can be added to membranes and give low permeability even when their content in the membrane is relatively high (10% by weight).

従つて本発明は、それぞれが水性相Ｅを被包し
ている資質ラメラまたは数個の実質的に同心的な
脂質ラメラから成るニオソームの水性分散物の製
造において、該ニオソームの形成の前に、少くと
も一種のコレステロールホスフアートを遊離酸の
形またはアンモニウム、アルカリ金属、またはア
ルカリ土類金属陽イオンで中和された形で、ニオ
ソームラメラを形成すべき非イオン性脂質に、脂
質相の全重量に対し１〜40重量％の割合で添加す
ることを特徴とする、水性相Ｄに分散したニオソ
ームの形成を促進し、かつ該ニオソームの安定性
および被包度を改善する方法に関する。 The invention therefore provides that in the production of an aqueous dispersion of niosomes consisting of a number of qualitative lamellae or several essentially concentric lipid lamellae, each encapsulating an aqueous phase E, prior to the formation of said niosomes, At least one cholesterol phosphate, in free acid form or neutralized with ammonium, alkali metal, or alkaline earth metal cations, is added to the nonionic lipids that are to form niosomal lamellae, to the total weight of the lipid phase. It relates to a method for promoting the formation of niosomes dispersed in an aqueous phase D and improving the stability and encapsulation degree of the niosomes, characterized by adding the niosomes in an amount of 1 to 40% by weight.

実際には、最大限界値は使用する脂質の性質に
より異るが、ニオソームの脂質相中10ないし40重
量％である。 In practice, the maximum limit value varies depending on the nature of the lipid used, but is between 10 and 40% by weight in the lipid phase of the niosome.

置換されまたは置換されていないアンモニウ
ム、ナトリウムまたはカリウムアシツドコレステ
ロールホスフアートを使用することが好ましい。 Preference is given to using substituted or unsubstituted ammonium, sodium or potassium acid cholesterol phosphates.

ニオソームを水性相Ｄ中に分散するには、公知
の任意の方法を使用することができる。 Any known method can be used to disperse the niosomes in the aqueous phase D.

例えば、脂質を揮発性溶媒に溶解し、溶媒を蒸
発して容器の壁上に薄い脂質の膜を形成し、この
容器中に被包すべき水性相Ｅを導入し、この混合
物を所望の大さのニオソームの分散物が得られる
迄機械的にかく拌する方法を使用することができ
る。この場合は水性相ＤとＥとは必然的に同一で
ある。 For example, the lipids are dissolved in a volatile solvent, the solvent is evaporated to form a thin lipid film on the walls of the container, the aqueous phase E to be encapsulated is introduced into this container, and the mixture is mixed to the desired size. Mechanical stirring until a dispersion of niosomes is obtained can be used. In this case the aqueous phases D and E are necessarily identical.

フランス特許第2315991号に記載の方法を使用
することもできる。この方法は被包すべき水性相
Ｅを液状非イオン性脂質中に該脂質の融点より
やゝ高い温度で導入して平面ラメラ相を調製し、
次に水性分散相Ｄ（これは水性相Ｅと同一でも同
一でなくてもよい）を上に得られたラメラ相に加
え、激しく（例えば機械的に）かく拌して平面ラ
メラ相を、水性相Ｅを被包したニオソームの水性
相Ｄ中の分散物に移行させる方法である。分散を
行うために使用した手段（超分散装置、ホモジナ
イザーおよび（または）超音波分散装置）および
かく拌時間（15分ないし数時間）に応じ、平均直
径約0.025ないし５ミクロンのニオソームが得ら
れる。 It is also possible to use the method described in French Patent No. 2315991. This method involves introducing the aqueous phase E to be encapsulated into a liquid nonionic lipid at a temperature slightly higher than the melting point of the lipid to prepare a planar lamellar phase;
The aqueous dispersed phase D (which may or may not be the same as the aqueous phase E) is then added to the lamellar phase obtained above and stirred vigorously (e.g. mechanically) to separate the planar lamellar phase from the aqueous Phase E is transferred to a dispersion of encapsulated niosomes in aqueous phase D. Depending on the means used to carry out the dispersion (hyperdispersion device, homogenizer and/or ultrasonic dispersion device) and the stirring time (from 15 minutes to several hours), niosomes with an average diameter of about 0.025 to 5 microns are obtained.

上記の方法は多層ラメラのニオソームを使用し
たい時に特に適当である。単一ラメラのニオソー
ムを製造したいときにはフランス特許第2543018
号に記載の方法を使用することができる。この方
法によれば、ニオソームラメラを形成すべき脂質
を少くとも一種の水に不溶の溶媒中に可溶化す
る。次に液体状態の脂質溶液を、容器内で圧力p₁
および温度θ₁とする。被包すべき水性相Ｅは圧力
p₂、温度θ₂とする。脂質溶液を水性相中に注入
し、水性相に脂質溶液が接触した場合その溶媒が
蒸発するようにする。この際前記注入は最初に小
滴を生成するよう低速度で行うものとし、圧力p₂
は圧力p₁および、温度θ₂にうおける前記小滴の溶
媒の蒸気圧よりも低いものとする。 The above method is particularly suitable when it is desired to use multilamellar niosomes. When you want to produce single-lamellar niosomes, use French Patent No. 2543018.
You can use the method described in No. According to this method, the lipids to form niosome lamellae are solubilized in at least one water-insoluble solvent. Next, the lipid solution in liquid state is placed in a container at a pressure of p ₁
and temperature θ ₁ . The aqueous phase E to be encapsulated is under pressure
p ₂ and temperature θ ₂ . The lipid solution is injected into the aqueous phase such that the solvent evaporates when the lipid solution contacts the aqueous phase. In this case, the injection is performed at a low speed to initially form small droplets, and the pressure p ₂
is lower than the vapor pressure of the solvent in the droplet at pressure p ₁ and temperature θ ₂ .

前述の通り、コレステロールホスフアートはニ
オソームが形成される前の任意の時期に、すなわ
ちラメラ相の形成の間、該ラメラ相調製の前にで
も後にでも添加することができる。 As mentioned above, cholesterol phosphate can be added at any time before the niosomes are formed, ie, during the formation of the lamellar phase, either before or after the lamellar phase preparation.

小球の調製に使用される脂質は、１分子当り１
個以上の飽和または不飽和の、直鎖のまたは分枝
した長鎖の、特に炭素原子８〜30個を有する炭化
水素、例えばオレイル、ラノリル、テトラデシ
ル、ヘキサデシル、イソステアリル、ラウリルま
たはアルキルフエニル鎖および１個（または以上
の）親水性基を含む、天然または人工の非イオン
性両親媒性物質である。 The lipid used for the preparation of the globules is 1 per molecule.
4 or more saturated or unsaturated, straight or branched, long-chain hydrocarbons, in particular having 8 to 30 carbon atoms, such as oleyl, lanolyl, tetradecyl, hexadecyl, isostearyl, lauryl or alkyl phenyl chains and a natural or artificial nonionic amphiphile containing one (or more) hydrophilic groups.

これらの非イオン性両親媒性物質において、親
水性基は好ましくはポリオキシエチレン化または
ポリグリセロール化された基、または多価アルコ
ールのエステル（オキシエチレン化されたまたは
されていない）から、またはヒドロキシアミド誘
導体から導かれる基である。これら非イオン性脂
質化合物は、それぞれ次式で表わされる直鎖のまたは分枝し
たポリグリセロールエーテル、および（上式において、ｎは１ないし６の統計的平均値
であり、Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または
不飽和の、12〜30個の炭素原子を有する脂肪族
鎖、ラノリンアルコールの炭化水素基、または長
鎖α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル残基を
表わす）、２個の脂肪鎖を含有する直鎖のまたは分枝した
ポリグリセロールエーテル、オキシエチレン化されまたはされていない多価
アルコールのエステル、特にポリオキシエチレン
化されたソルビトールエステル、天然または人工の糖脂質、例えばセレブロシ
ド、または例えばフランス特許出願第2588256号に記載さ
れており、式〔本式において、 R₁はC₁−C₂₁のアルキルまたはアルケニル基を
表わし、 R₂は飽和または不飽和のC₇−C₃₁炭化水素基を
表わし、 COAは次の二種の基のうちから選ばれる基を
表わす：残基（式中においてＢはモノまたはポリヒドロキシル
化された第一級または第二級アミンから導かれる
基であり、 R₃は水素原子またはメチル基、エチル基また
はヒドロキシエチル基を表わす）、およびCOOZ
（式中ＺはC₃−C₇多価アルコールの残基を表わ
す）〕で表わされるヒドロキシルアミドから成る群から
選ぶのが有利である。 In these nonionic amphiphiles, the hydrophilic groups are preferably from polyoxyethylated or polyglycerolated groups, or from esters of polyhydric alcohols (oxyethylated or not), or from hydroxy This is a group derived from an amide derivative. These nonionic lipid compounds are linear or branched polyglycerol ethers represented by the following formulas, and (In the above formula, n is a statistical average value from 1 to 6, R is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain having 12 to 30 carbon atoms, lanolin alcohol hydrocarbon radicals or 2-hydroxyalkyl residues of long-chain α-diols), linear or branched polyglycerol ethers containing two fatty chains, polyhydric, oxyethylated or not Esters of alcohols, especially polyoxyethylated sorbitol esters, natural or artificial glycolipids, such as cerebrosides, or [In this formula, R ₁ represents a C ₁ - C ₂₁ alkyl or alkenyl group, R ₂ represents a saturated or unsaturated C ₇ - _{C 31} hydrocarbon group, and COA is one of the following two groups. Represents a group selected from: residue (In the formula, B is a group derived from a mono- or polyhydroxylated primary or secondary amine, and R ₃ represents a hydrogen atom or a methyl group, an ethyl group, or a hydroxyethyl group), and COOZ
(wherein Z represents the residue of a C ₃ -C ₇ polyhydric alcohol).

小球の透過性または表面電荷を改変するため
に、種々の添加剤を公知の方法により脂質化合物
と混合することができる。この目的のために、長
鎖ジオールおよびアルコール、ステロール、例え
ばコレステロールおよびβ−シトステロール、長
鎖アミン、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキ
シエチレン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコール
エステルおよびその塩、脂肪アルコールのリン酸
エステル、例えばリン酸ジセチルナトリウム、お
よび硫酸アルキル、例えば硫酸セチルナトリウ
ム、およびコレステロールホスフアート以外のス
テロールのイオン性誘導体を必要に応じて添加す
ることができる。 Various additives can be mixed with the lipid compounds by known methods to modify the permeability or surface charge of the globules. For this purpose, long-chain diols and alcohols, sterols such as cholesterol and β-sitosterol, long-chain amines, hydroxyalkylamines, polyoxyethylenated fatty amines, long-chain amino alcohol esters and their salts, phosphoric acids of fatty alcohols are used. Esters, such as sodium dicetyl phosphate, and alkyl sulfates, such as sodium cetyl sulfate, and ionic derivatives of sterols other than cholesterol phosphate can optionally be added.

ニオソーム分散物を生成するために、調製すべ
きニオソーム分散物の全重量に対して0.5〜25重
量％の非イオン性両親媒性物質を使用するのが有
利である。 To produce the niosome dispersion, it is advantageous to use from 0.5 to 25% by weight of nonionic amphiphile, based on the total weight of the niosome dispersion to be prepared.

小球の壁は少くとも一種の活性な脂質可溶性物
質例えば、角質溶解剤例えばレチン酸、抗炎症剤
例えばβ−メタソン−17−バレラート、または酸
化防止剤例えばビタミンＥまたはその酢酸エステ
ルまたはアスコルビルパルミタートを含有するも
のであつてよく、これは局所施用を目的とする場
合に特に有用である。 The walls of the globules are coated with at least one active lipid-soluble substance, such as a keratolytic agent such as retinoic acid, an anti-inflammatory agent such as β-methasone-17-valerate, or an antioxidant such as vitamin E or its acetate or ascorbyl palmitate. This is particularly useful when intended for topical application.

小球内に被包すべき水性相Ｅは活性物質の水溶
液であつて好ましくは分散相Ｄに対し等浸透圧で
あるものであつてもよい。相Ｄと相Ｅとは同一で
あつてよい。 The aqueous phase E to be encapsulated within the globules may be an aqueous solution of the active substance, preferably isotonic with respect to the dispersed phase D. Phase D and phase E may be the same.

化粧品組成物の場合には、ニオソーム内に被包
される水性相Ｅは例えば、湿潤剤例えばグリセロ
ール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、イ
ノシトール、ピロリドンカルボン酸およびその
塩；人工日焼け剤例えばジヒドロキシアセトン、
エリトルロース、グリセルアルデヒド、およびγ
−ジアルデヒド例えばテトラアルデヒド、（必要
ならば着色剤と共に）；水溶性日焼け防止剤；制
汗剤；防臭剤；収斂剤；清新化剤、強壮剤、瘢痕
形成剤、角質溶解剤、および脱毛剤；動物または
植物組織抽出物；加香水；水溶性着色剤；ふけ防
止剤；抗脂漏剤；酸化剤例えば過酸化水素および
還元剤例えばチオグリコール酸およびその塩から
なる群から選ばれる少くとも一種のものを含有す
る。 In the case of cosmetic compositions, the aqueous phase E encapsulated within niosomes includes, for example, wetting agents such as glycerol, sorbitol, pentaerythritol, inositol, pyrrolidone carboxylic acid and its salts; artificial tanning agents such as dihydroxyacetone,
Erythrulose, glyceraldehyde, and gamma
- dialdehydes, such as tetraaldehydes, (with colorants if necessary); water-soluble sunscreens; antiperspirants; deodorants; astringents; freshening agents, tonics, scarring agents, keratolytic agents, and depilatory agents. ; animal or plant tissue extracts; perfumed; water-soluble coloring agents; anti-dandruff agents; anti-seborrheic agents; oxidizing agents such as hydrogen peroxide; and reducing agents such as thioglycolic acid and its salts. Contains.

医薬品として使用し得る組成物の場合には、ニ
オソーム内に被包された水性相Ｅは好ましくは、
ビタミン、ホルモン、酵素例えば超過酸化物不均
化酵素、ワクチン、抗炎症剤例えばヒドロコーチ
ゾン、抗生物質および殺菌剤からなる群から選ば
れる少くとも一種のものを含有する。 In the case of pharmaceutically usable compositions, the aqueous phase E encapsulated within niosomes preferably comprises:
It contains at least one selected from the group consisting of vitamins, hormones, enzymes such as superoxide disproportionase, vaccines, anti-inflammatory agents such as hydrocortisone, antibiotics and fungicides.

ニオソームを囲む水性相Ｄはまた、少くとも一
種の水と混合しない液相を水性相Ｄ中に分散して
含有することができる。この水と混合しない液相
は、油であつても、または炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、ポリシロキサン、有機酸エステル、エ
ーテルおよびポリエーテルから成る群から選ばれ
る成分であつてもよい。水性相Ｄ中に分散した、
水と混合しない液相の量は有利には組成物の全重
量に対して２〜70重量％であり、ニオソームを形
成する両親媒性物質の分散した水と混合しない液
相に対する重量比率は0.02：１ないし10：１であ
る。 The aqueous phase D surrounding the niosomes can also contain at least one water-immiscible liquid phase dispersed within the aqueous phase D. This water-immiscible liquid phase may be an oil or a component selected from the group consisting of hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, polysiloxanes, organic acid esters, ethers and polyethers. dispersed in the aqueous phase D,
The amount of the water-immiscible liquid phase is advantageously between 2 and 70% by weight relative to the total weight of the composition, and the weight ratio of the niosome-forming amphiphile to the dispersed water-immiscible liquid phase is 0.02. :1 to 10:1.

水性相Ｄ中に分散するのに使用する油は、有利
には脂肪酸と多価アルコールとのエステル、特に
液状トリグリセリドおよび一般式R₄−COOR₅（式
中においてR₄は７〜19個の炭素原子を有する高
級脂肪酸の残基を表わしR₅は３〜20個の炭素原
子を有する分枝炭化水素鎖を表わす）で表わされ
る分枝アルコールと脂肪酸とのエステルから成る
群から選ばれる。この場合、もし油が脂肪酸と多
価アルコールとのエステルであれば、ひまわり
油、とうもろこし油、大豆油、いんげんまめ油、
ぶどう種子油、ホホバ油、ごま油、甘扁桃油およ
びグリセロールトリカプロカプリラートから成る
群から選ぶことが好ましい。これに対し、もし油
が高級脂肪酸と分枝アルコールとのエステルであ
れば油はプルセリン油であることが望ましい。 The oil used for dispersion in the aqueous phase D is advantageously an ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol, in particular a liquid triglyceride and a compound of the general formula R ₄ -COOR ₅ , where R ₄ has 7 to 19 carbon atoms. _R5 represents a branched hydrocarbon chain having from 3 to 20 carbon atoms) and is selected from the group consisting of esters of fatty acids with branched alcohols. In this case, if the oil is an ester of fatty acid and polyhydric alcohol, sunflower oil, corn oil, soybean oil, kidney bean oil, etc.
Preferably, it is selected from the group consisting of grape seed oil, jojoba oil, sesame oil, sweet tonsil oil and glycerol tricaprocaprylate. On the other hand, if the oil is an ester of a higher fatty acid and a branched alcohol, it is preferred that the oil be purcellin oil.

ヘキサデカン、パラフイン油、ペルヒドロスク
アレン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフ
ルオロデカヒドロナフタレンおよび揮発性液状シ
リコーンもまた、水と混合しない液相を形成する
のに有利に選ぶことができる。 Hexadecane, paraffin oil, perhydrosqualene, perfluorotributylamine, perfluorodecahydronaphthalene and volatile liquid silicones can also be advantageously chosen to form a water-immiscible liquid phase.

ニオソームを囲む水性相Ｄは、不透明化剤、ゲ
ル化剤、芳香剤、香料、日焼け防止剤および着色
剤から成る群から選ばれる少くとも一種の補助剤
を含有する。これら補助剤中で脂質に可溶のもの
は、水性相Ｄ中に分散した水と混合しない液相に
溶解することができる（かゝる分散を使用する場
合）。 The aqueous phase D surrounding the niosomes contains at least one adjuvant selected from the group consisting of opacifiers, gelling agents, fragrances, fragrances, sunscreens and colorants. Those of these adjuvants that are soluble in lipids can be dissolved in the water-immiscible liquid phase dispersed in the aqueous phase D (if such a dispersion is used).

ニオソームを囲む連続水性相に添加する、分散
した、水と混合しない液体中に補助剤を溶解含有
させる場合には、これら補助剤は分散を行う前に
溶解することができる。 If adjuvants are included dissolved in the dispersed, water-immiscible liquid that is added to the continuous aqueous phase surrounding the niosomes, these adjuvants can be dissolved prior to dispersion.

かゝる補助剤の例としては、日焼け防止剤例え
ばパラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシ
ル、または乾燥したまたは老化した皮膚の状態改
善を目的とした物質、特に不けん化物例えば大豆
の不けん化物、アボカド、トコフエロール、ビタ
ミンＥおよびＦおよび酸化防止剤が挙げられる。 Examples of such adjuvants are sunscreens, such as 2-ethylhexyl paradimethylaminobenzoate, or substances intended to improve the condition of dry or aged skin, in particular unsaponifiables, such as the unsaponifiables of soybean, Includes avocado, tocopherols, vitamins E and F and antioxidants.

ニオソームの分散のための外部媒質を成す水中
の油分散物は少くとも一種の添加剤、特にゲル化
剤または香料を含有してもよい。この添加剤は油
と同時に分散物に加える。ゲル化剤は、組成物の
全重量に対して0.1〜２重量％の濃度になるよう
加えることができる。使用し得るゲル化剤として
は、セルロース誘導体、藻誘導体、架橋ポリアク
リル酸および天然ガムが挙げられる。ゲル化剤と
して、ヒドロキシエチルセルロース、「カルボポ
ール（CARBOPOL）940」の名称でグツドリツ
チ（GODRICH）社から市販されている架橋ポリ
アクリル酸、サチアガムまたはトラガカントゴム
を使用することが好ましい。 The oil-in-water dispersion which constitutes the external medium for the dispersion of the niosomes may contain at least one additive, in particular a gelling agent or a perfume. This additive is added to the dispersion at the same time as the oil. The gelling agent can be added to a concentration of 0.1 to 2% by weight based on the total weight of the composition. Gelling agents that can be used include cellulose derivatives, algae derivatives, cross-linked polyacrylic acids and natural gums. As gelling agents it is preferred to use hydroxyethyl cellulose, crosslinked polyacrylic acid commercially available from GODRICH under the name "CARBOPOL 940", gum satya or gum tragacanth.

水と混合しない液体の分散物を含む組成物を調
製すると、この分散物は乳化剤を全く使用しない
で安定であることが認められる。 When preparing a composition comprising a dispersion of a water-immiscible liquid, the dispersion is found to be stable without the use of any emulsifiers.

従つて本発明はまた、上述の方法によつて得ら
れることを特徴とする、それぞれが１個の脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性媒質Ｄ中の分散物に関す
る。 The invention therefore also provides a dispersion of niosomes in an aqueous medium D, each consisting of one lipid lamella or several essentially concentric lipid lamellae, characterized in that they are obtained by the method described above. relating to things.

本発明による分散物は水性相Ｄ中に数種の型の
小球を含有することができる。この場合、各型の
小球を別個に調製し、得られた別個の分散物を次
に混合することができる。従つて公知の任意の型
のリポソームの分散物を、本発明の方法によつて
得られるニオソームの分散物に加えることができ
る。 Dispersions according to the invention can contain several types of globules in the aqueous phase D. In this case, each type of globule can be prepared separately and the resulting separate dispersions then mixed. Dispersions of liposomes of any known type can thus be added to the dispersion of niosomes obtained by the method of the invention.

以下に、本発明による分散物の調製例および本
発明による小球分散物の使用を例示する処方例の
若干を説明する。 Below, some examples of preparation of dispersions according to the invention and formulation examples illustrating the use of globule dispersions according to the invention are described.

下記の実施例に示す化粧品または医薬品組成物
の調製は一段階または二段階に行う。 The preparation of the cosmetic or pharmaceutical compositions shown in the examples below is carried out in one or two stages.

第一段階においては、フランス特許第2315991
号（例１〜３）に記載の方法に従つて水性分散物
を調製する。脂質小球の水性分散物は、非イオン性両親媒性脂質、コレステロールホスフアート（単独に、または
コレステロールと併用）、および脂質に可溶なまたは水溶性の、化粧品用活性物
質および脱塩水から調製される。 In the first stage, French patent no. 2315991
An aqueous dispersion is prepared according to the method described in No. 1 (Examples 1-3). Aqueous dispersions of lipid globules are prepared from nonionic amphiphilic lipids, cholesterol phosphate (alone or in combination with cholesterol), and lipid-soluble or water-soluble cosmetic active substances and demineralized water. be done.

必要な場合に行なう第二段階においては、処方
の化粧品的または医薬品的性質に応じて、フラン
ス特許第2485921号および2532191号に記載の方法
に従つて、水中油系を生成するように油を外部媒
体に添加することができる。他の化粧品用添加物
も添加することができる。 In a second step, if necessary, depending on the cosmetic or pharmaceutical nature of the formulation, the oil is externally added to produce an oil-in-water system according to the method described in French patents 2485921 and 2532191. Can be added to the medium. Other cosmetic additives can also be added.

例１乾燥皮膚処置用クリーム第１段階次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：式（式中においてＲはヘキサデシル基であり、ｎは
３に等しい統計的平均値である）で表わされる非イオン性両親媒性脂質……4.00ｇコレステロール ……2.00ｇこの両者を窒素ふんい気下温度110℃で融解混
合する。次に融解混合物の温度を90℃に調節し脱
塩水20ｇを加え、得られた混合物を温度90℃でホ
モジナイズする。Example 1 Dry Skin Treatment Cream Stage 1 Weigh the following into a stainless steel beaker: Eq. (In the formula, R is a hexadecyl group, and n is a statistical average value equal to 3.) Nonionic amphipathic lipid represented by: 4.00 g Cholesterol: 2.00 g Melt mix at a temperature of 110°C. The temperature of the molten mixture is then adjusted to 90°C, 20 g of demineralized water is added, and the resulting mixture is homogenized at a temperature of 90°C.

コレステロールホスフアート（酸形）２ｇを同
温度で添加し、混合物を、光学顕微鏡下偏光で調
べた場合に末結合の脂質結晶が完全に消失する迄
ホモジナイズする。 2 g of cholesterol phosphate (acid form) are added at the same temperature and the mixture is homogenized until complete disappearance of terminal lipid crystals when examined under polarized light microscopy.

次に下記のものを添加する：パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.30ｇグリセロール ……5.00ｇ脱塩水 ……25.50ｇ混合物を温度70℃で、「ビルチス（Virtis）」型
の超分散装置を使用して、得られた小球の平均粒
度が0.5ミクロンとなる迄ホモジナイズする。 Then add: Methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
...0.30 g Glycerol ...5.00 g Demineralized water ...25.50 g The mixture was heated to 70°C using a "Virtis" type superdispersion device, and the average particle size of the globules obtained was 0.5 microns. Homogenize until homogenized.

第二段階上に得られた混合物に次のものを加える：アーモンド油 ……5.00ｇセチオール（Cetiol）LC〔ヘンケル（HENKEL）
社から販売（C₈−C₁₀酸とC₁₂−C₁₈脂肪アルコー
ルとのエステルの混合物）〕 ……10.00ｇ得られた全混合物を、油小球の平均直径が約１
ミクロンとなる迄「ビルチス」超分散装置にかけ
る。Second Step Add the following to the mixture obtained above: Almond oil...5.00g Cetiol LC (HENKEL)
(Mixture of esters of C ₈ - C ₁₀ acids and C ₁₂ - C ₁₈ fatty alcohols)] ...10.00 g The entire mixture obtained was mixed into oil globules with an average diameter of about 1
It is passed through a "Viltis" super dispersion device until it becomes microns.

最後に次の添加剤を加える：香料 ……0.40ｇ架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の名称で市販） ……0.40ｇトリエタノールアミン ……0.40ｇ脱塩水 ……25.00ｇこの組成物は２年間以上も安定であることを注
意すべきである。 Finally, add the following additives: Fragrance...0.40g Cross-linked polyacrylic acid (sold under the name "Carbopol 940" by Gutduritsu)...0.40g Triethanolamine...0.40g Demineralized water...25.00g It should be noted that this composition is stable for more than two years.

このクリームを乾燥皮膚を持つ人に一日一回局
所に塗布すると塗布20日後満足な結果が得られ
る。 This cream can be applied topically once a day to people with dry skin with satisfactory results after 20 days of application.

例２炎症を起した皮膚用の濃縮物次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：式（上式においてＲはヘキサデシル基であり、ｎは
３に等しい統計的平均値である）で表わされる非イオン性両親媒性脂質……7.60ｇコレステロール ……7.60ｇこの両者を窒素ふんい気下温度110℃で融解混
合し、次に融解混合物の温度を90℃に調節する。Example 2 Concentrate for irritated skin Weigh the following into a stainless steel beaker: Eq. (In the above formula, R is a hexadecyl group, and n is a statistical average value equal to 3.) Nonionic amphiphilic lipid represented by: 7.60 g Cholesterol: 7.60 g Melt mix at a temperature of 110°C, then adjust the temperature of the molten mixture to 90°C.

脱塩水40ｇおよびグリセロール５ｇを添加す
る。得られた混合物を90℃でホモジナイズし、コ
レステロールホスフアート（酸形）0.8ｇを加え
る。 Add 40 g demineralized water and 5 g glycerol. The resulting mixture is homogenized at 90° C. and 0.8 g of cholesterol phosphate (acid form) is added.

この混合物を、光学顕微鏡下偏光で調べた場合
に未結合の脂質結晶が完全に消失する迄ホモジナ
イズする。 The mixture is homogenized until complete disappearance of unbound lipid crystals when examined under polarized light microscopy.

次に下記のものを加える：パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.03ｇ脱塩水 ……38.70ｇこの混合物を温度70℃で「ビルチス型」超分散
装置を使用して、得られた小球の平均粒度が約
0.3ミクロンとなる迄ホモジナイズする。 Then add: Methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
...0.03g Demineralized water ...38.70g This mixture was heated to 70°C using a "Bilchis type" super dispersion device, and the average particle size of the resulting globules was approximately
Homogenize until 0.3 micron.

この組成物は２年間以上も安定であることに注
意すべきである。 It should be noted that this composition is stable for more than two years.

このクリームを、座瘡により炎症を起している
患者に１日２回局所塗布すると１〜２週間使用後
炎症を軽減させる。 This cream, when applied topically twice a day to patients suffering from acne irritation, reduces inflammation after 1 to 2 weeks of use.

例３炎症を起している皮膚の手当て用乳液第一調製段階次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：式（本式において、Ｒはドデシル基であり、R′は
テトラデシル基とヘキサデシル基との等モル混合
物であり、は核磁写共鳴法による測定で5.5に
等しい統計的平均値を有する）で表わされる非イオン性両親媒性脂質 ……3.8ｇコレステロールホスフアート（酸形） ……0.2ｇ上記両成分を90℃で融解混合する。脱塩水10ｇ
を加え、得られた混合物を90℃でホモジナイズす
る。Example 3 First stage of preparation of emulsion for the treatment of irritated skin Weigh the following into a stainless steel beaker: Eq. (In this formula, R is a dodecyl group, R' is an equimolar mixture of tetradecyl and hexadecyl groups, and has a statistical average value equal to 5.5 as determined by nuclear magnetic resonance.) Ionic amphiphilic lipid...3.8g Cholesterol phosphate (acid form)...0.2g Melt and mix both of the above components at 90°C. 10g demineralized water
and homogenize the resulting mixture at 90°C.

次に下記のもの加える：パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.30ｇグリセロール ……5.00ｇ脱塩水 ……50.70ｇこの混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小球の平均粒度が約0.2ミ
クロンとなる迄ホモジナイズする。 Then add: Methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
...0.30 g Glycerol ...5.00 g Demineralized water ...50.70 g This mixture is homogenized at 40° C. using a "Biltis" type superdisperser until the average particle size of the resulting globules is about 0.2 microns.

第二調製段階上に得た水性分散物にごま油15ｇを加え、混合
物を「ビルチス」超分散装置にかけて油小球の平
均直径が約１ミクロンになるようにする。Second Preparation Step 15 g of sesame oil are added to the aqueous dispersion obtained above and the mixture is passed through a "Biltis" superdisperser so that the average diameter of the oil globules is about 1 micron.

最後に次のものを加える：香料 ……0.40ｇ架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.40ｇトリエタノールアミン ……0.40ｇ脱塩水 ……13.8ｇこの乳液を皮膚に炎症のある患者に１日２回局
所塗布すると塗布２週間で炎症を軽減させる。 Finally, add the following: Fragrance......0.40g Cross-linked polyacrylic acid (sold under the trade name ``Carbopol 940'' by Gutdoritsu)......0.40g Triethanolamine......0.40g Demineralized water......13.8g When this emulsion is applied topically twice a day to patients with skin inflammation, the inflammation is reduced within two weeks of application.

例４乾燥皮膚治療用乳液第一調製段階次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……4.8ｇコレステロールホスフアート（酸形） ……3.2ｇこの両者を95℃で融解混合する。脱塩水20ｇ加
え、得られた混合物を90℃でホモジナイズする。Example 4 First stage of preparation of an emulsion for the treatment of dry skin Weigh the following into a stainless steel beaker: The nonionic amphipathic lipid used in Example 3.
...4.8g Cholesterol phosphate (acid form) ...3.2g Melt and mix both at 95°C. Add 20 g of demineralized water and homogenize the resulting mixture at 90°C.

次に下記のものを加える：パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇグリセロール ……5.0ｇ脱塩水 ……36.7ｇこの混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小球の平均粒度が0.2ミク
ロンとなる迄ホモジナイズする。 Then add: Methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
...0.3 g Glycerol ...5.0 g Demineralized water ...36.7 g This mixture is homogenized at 40° C. using a "Biltis" type superdispersion device until the average particle size of the resulting globules is 0.2 microns.

第二調製段階上に得た水性分散物にごま油15ｇを加え、混合
物を「ビルチス」型超遠心装置にかけて油小球の
平均直径が約１ミクロンになるようにする。Second Preparation Step 15 g of sesame oil are added to the aqueous dispersion obtained above and the mixture is passed through a "Biltis" type ultracentrifuge so that the average diameter of the oil globules is about 1 micron.

最後に次のものを加える：香料 ……0.40ｇ架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.40ｇトリエタノールアミン ……0.40ｇ脱塩水 ……13.80ｇこの乳液を乾燥皮膚を有する患者に１日１回局
所塗布すると塗布２週間後皮膚の状態の実質的な
改善が認められる。 Finally, add the following: Fragrance......0.40g Cross-linked polyacrylic acid (sold by Gutduritsu under the trade name "Carbopol 940")......0.40g Triethanolamine...0.40g Demineralized water...13.80g When this emulsion is topically applied once a day to patients with dry skin, a substantial improvement in the condition of the skin is observed two weeks after application.

例５座瘡罹患皮膚の手当て用クリームこのクリームの調製はすべてナトリウム蒸気ラ
ンプの黄色光下で行う。Example 5 Cream for the treatment of acne-affected skin All preparations of this cream are carried out under the yellow light of a sodium vapor lamp.

第一調製段階１丸底フラスコ中で、次のものを混合溶媒
（クロロホルム：メタノール１：１）200mlに溶解
する：式（本式においてＲはヘキサデシル基であり、は
３に等しい統計的平均値を有する）で表わされる非イオン性脂質 ……3.8ｇコレステロール ……3.8ｇコレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇレチン酸〔ロシユ（ROCHE）社から「トレチノ
イン（TRETINOINE）の商品名で販売〕
……0.025ｇ回転蒸発器を使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して溶媒を完全に除去
する。First Preparation Step 1 In a round bottom flask, dissolve the following in 200 ml of a mixed solvent (chloroform:methanol 1:1): Formula (In this formula, R is a hexadecyl group and has a statistical mean value equal to 3) Nonionic lipids represented by: ...3.8g Cholesterol ...3.8g Cholesterol phosphate (acid form) ...0.4g Retin Acid [sold under the trade name TRETINOINE by ROCHE]
...0.025g Evaporate the solvent off using a rotary evaporator and then use a vane pump for 1 hour to completely remove the solvent.

得られた脂質混合物を脱塩水20ｇとグリセロー
ル３ｇとの混合物に加え、これを80℃でホモジナ
イズする。 The resulting lipid mixture is added to a mixture of 20 g of demineralized water and 3 g of glycerol, which is homogenized at 80°C.

次にパラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
0.3ｇを脱塩水38.675ｇに溶解して加える。 Then methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
Dissolve 0.3 g in 38.675 g of demineralized water and add.

得られた混合物を60℃で「ビルチス」超遠心装
置を使用して、得られる小球の平均粒度が約0.3
ミクロンとなる迄モホジナイズする。 The resulting mixture was heated at 60 °C using a "Biltis" ultracentrifuge, so that the average particle size of the resulting globules was approximately 0.3
Mohogenize until it becomes micron.

第二調製段階次にグリセロールトリカプロカプリラート15ｇ
を加える。全混合物を「ビルチス」超分散装置に
かけ、油分散物の外部相が平均直径約１ミクロン
の小球を含有するようにする。Second preparation stage Next, 15 g of glycerol tricaprocaprylate
Add. The entire mixture is subjected to a "Biltis" hyperdisperser so that the external phase of the oil dispersion contains spherules with an average diameter of about 1 micron.

最後に次のものを加える：香料 ……0.4ｇ架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇこのクリームを座瘡に罹つた皮膚を持つ患者に
１日１回または２回局所塗布すると塗布２週間後
に実質的な改善が認められる。 Finally, add the following: Fragrance......0.4g Cross-linked polyacrylic acid (sold under the trade name ``Carbopol 940'' by Gutdoritsu)......0.4g Triethanolamine......0.4g Demineralized water......13.8g When this cream is applied topically once or twice daily to patients with acne-afflicted skin, substantial improvement is observed after two weeks of application.

例６コルチコイドの小胞状製剤次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇコレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ β−メタソン−17−バレラート〔ラークス
（LARKS）社販売製品〕 ……0.08ｇこれらの成分を90℃で融解混合し、脱塩水20ｇ
を加える。得られた混合物を90℃でホモジナイズ
する。Example 6 Vesicular formulation of corticoid Weigh the following into a stainless steel beaker: The nonionic amphipathic lipid used in Example 3.
…7.6g Cholesterol phosphate (acid form) …0.4g β-methasone-17-valerate [product sold by LARKS] …0.08g Melt and mix these components at 90°C, and add 20g of demineralized water.
Add. Homogenize the resulting mixture at 90°C.

次に下記のものを加える：パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇグリセロール ……5.0ｇ脱塩水 ……52.02ｇこの混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小胞の平均粒度が約0.2ミ
クロンとなる迄ホモジナイズする。 Then add: Methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
...0.3 g Glycerol ...5.0 g Demineralized water ...52.02 g This mixture is homogenized at 40° C. using a "Biltis" type superdispersion device until the average particle size of the resulting vesicles is about 0.2 microns.

最後に次のものを加える：架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇこの製剤を皮膚炎に罹つている患者に１日２回
局所塗布すると塗布二、三日後に実質的な改善が
認められる。 Finally, add the following: Cross-linked polyacrylic acid (sold under the trade name "Carbopol 940" by Gutdoritsu) ...0.4g Triethanolamine ...0.4g Demineralized water ...13.8g This preparation can be used to treat dermatitis. When applied topically twice a day to affected patients, substantial improvement is observed after two or three days of application.

例７脂質小胞の水性分散物１丸底フラスコ中で、次のものを溶媒（クロ
ロホルム：メタノール１：１）200mlに溶解す
る：例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇコレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ α−トコフエロールアセタート（ロシユ社販売製
品） ……0.2ｇ α−トコフエロール（ロシユ社販売製品）
……0.2ｇアスコルビルパルミタート（ロシユ社販売製品）
……0.4ｇ回転蒸発器を使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して完全に溶媒を除去
する。Example 7 Aqueous dispersion of lipid vesicles 1 In a round bottom flask, dissolve the following in 200 ml of solvent (chloroform:methanol 1:1): Nonionic amphiphilic lipid used in Example 3
...7.6g Cholesterol phosphate (acid form) ...0.4g α-tocopherol acetate (product sold by Rochiu) ...0.2g α-tocopherol (product sold by Rochiu)
...0.2g Ascorbyl palmitate (product sold by Rochiu)
...0.4g Evaporate the solvent off using a rotary evaporator and then use a vane pump for 1 hour to completely remove the solvent.

上に得た脂質混合物を脱塩水20ｇに加え、得ら
れた混合物を90℃でホモジナイズする。 The lipid mixture obtained above is added to 20 g of demineralized water and the resulting mixture is homogenized at 90°C.

次に下記のものを加える：パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇグリセロール ……5.0ｇ脱塩水 ……51.3ｇこの混合物を40℃で「ビルチス」超分散装置を
使用して得られる小胞の平均粒度が約2.0ミクロ
ンとなる迄ホモジナイズする。 Then add: Methyl parahydroxybenzoate (stabilizer)
...0.3 g Glycerol ...5.0 g Demineralized water ...51.3 g This mixture is homogenized at 40° C. using a "Biltis" superdisperser until the average particle size of the resulting vesicles is approximately 2.0 microns.

最後に次のものを加える：架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇこの分散物を、一定の老化症状を有する患者に
１日１回局所的に塗布すると塗布４週間後満足な
結果が得られる。 Finally, add the following: Cross-linked polyacrylic acid (sold under the trade name "Carbopol 940" by Gutdrich)...0.4g Triethanolamine...0.4g Demineralized water...13.8g When applied topically once daily to patients with symptoms of aging, satisfactory results are obtained after 4 weeks of application.

Claims

【特許請求の範囲】１それぞれが、水性相Ｅを被包している脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性分散物の製造において、
該ニオソームの形成の前に、遊離酸の形の、また
はアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属陽イオンで中和された、少くとも一種のコ
レステロールホスフアートをニオソールラメラを
形成すべき非イオン性脂質に、脂質相の全重量に
対し１〜40重量％の割合で添加することを特徴と
する、水性相Ｄに分散したニオソームの形成を促
進しかつ該ニオソームの安定性および被包度を改
善する方法。２遊離酸の形または置換されているかまたは置
換されていないアンモニウム、ナトリウムまたは
カリウム塩の形のコレステロールホスフアートを
使用する、前項１に記載の方法。３水性相Ｄ中のニオソームの分散物を得るため
に、水性相Ｅを液状非イオン性脂質中に導入して
平面ラメラ相を調製し、次に水性相Ｄを加え、混
合物を激しくかく拌して所望のニオソームの分散
を行う、前項１または２に記載の方法。４ニオソームラメラを形成すべき脂質として、
一分子当り一個以上の長鎖炭化水素および一個以
上の親水性基を含有する天然または合成の少くと
も一種の非イオン性両親媒性物質を選ぶものとす
る前項１ないし３のいずれかに記載の方法。５非イオン性両親媒性物質として、次の式でそれぞれ表わされる直鎖のまたは分枝
したポリグリセロールエーテル：および（上式においては１ないし６の統計的平均値で
あり、Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または不
飽和の、12〜30個の炭素原子を有する脂肪族鎖、
ラノリンアルコールの炭化水素基、または長鎖、
α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル残基を表
わす）；２個の脂肪鎖を有する直鎖または分枝ポリグリ
セロールエーテル；ポリオキシエチレン化脂肪アルコールまたはポ
リオキシエチレン化ステロール；多価アルコールのエーテル；オキシエチレン化されまたはされていない多価
アルコールのエステル；天然または合成の糖脂質；または式［本式において R₁はC₁−C₂₁のアルキルまたはアルケニル基を
表わし、 R₂は飽和または不飽和のC₇−C₃₁炭化水素基を
表わし、 COAは次の二種の基のうちから選ばれる基を
表わす；残基（式中において、Ｂはモノまたはポリヒドロキシ
ル化された第一級または第二級アミンから導かれ
る基であり、 R₃は水素原子またはメチル基、エチル基また
はヒドロキシエチル基を表わす）、および COOZ（式中ＺはC₃−C₇多価アルコールの残基
を表わす）］で表わされるヒドロキシアミドから成る群から選
ばれる少くとも一種の化合物を選ぶものとする前
項４に記載の方法。６ニオソームを形成すべき両親媒性物質に長鎖
ジオールおよびアルコール、ステロール、長鎖ア
ミン、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキシエ
チレン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコールエス
テルおよびその塩、脂肪アルコールのリン酸エス
テル、硫酸アルキル、およびコレステロールホス
フアート以外のステロールのイオン性誘導体から
成る群から選ばれる少くとも一種の添加剤を添加
する、前項１ないし５のいずれかに記載の方法。７製造すべきニオソーム分散物の全重量に対し
0.5〜25重量％の非イオン性両親媒性物質を使用
して小球の分散物の形成を行なう前項１ないし６
のいずれかに記載の方法。８小球を形成すべき両親媒性物質に、少くとも
一種の活性な脂質可溶性物質例えば、角質溶解
剤、抗炎症剤および酸化防止剤を添加する前項１
ないし７のいずれかに記載の方法。９ニオソーム内に被包される水性相Ｅが活性物
質の、好ましくはニオソームを囲む相Ｄに対し等
浸透圧の、水溶液である前項１ないし８のいずれ
かに記載の方法。１０水性相Ｄと水性相Ｅとが同一である前項９
に記載の方法。１１湿潤剤、人工日焼け剤、水溶性日焼け防止
剤、制汗剤、防臭剤、収斂剤、清新化剤、強壮
剤、瘢痕形成剤、角質溶解剤、脱毛剤、加香水、
水溶性着色剤、ふけ防止剤、抗脂漏剤、酸化剤、
還元剤、および動物または植物組織抽出物から成
る群から選ばれる少くとも一種のものを水性相Ｅ
中に加える、化粧品に使用し得る組成物を生成す
る前項９または１０に記載の方法。１２ビタミン、ホルモン、酵素、ワクチン、抗
炎症剤、抗生物質および殺菌剤から成る群から選
ばれる少くとも一つのものを水性相Ｅ中に加え
る、医薬用に使用し得る組成物を生成する前項９
または１０項に記載の方法。１３ニオソームの分散物を、水性相Ｄ中に分散
することを目的とする少くとも一種の水と混合し
ない液相Ｌと混合する、前項１ないし１２のいず
れかに記載の方法。１４組成物の全重量に対し２〜70重量％の水と
混合ないし液相を導入し、ニオソームを形成する
両親媒性脂質の、分散された水と混合しない液相
に対する重量比率が0.02：１ないし10：１である
前項１３に記載の方法。１５水性相Ｄ中に分散される水と混合しない液
相が、油、例えば脂肪酸と多価アルコールとのエ
ステル、脂肪酸と式R₄−COOR₅（式中において
R₄は炭素原子７〜19個を有する高級脂肪酸の残
基を表わしR₅は炭素原子３〜20個を有する分枝
炭化水素鎖を表わす）で表わされる分枝アルコー
ルとのエステル、炭化水素例えばヘキサデカン、
パラフイン油、ペルヒドロスクアレン；ハロゲン
化炭化水素例えばペルフルオロデカヒドロナフタ
レン；ペルフルオロトリブチルアミン；ポリシロ
キサン；有機酸エステル；エーテルおよびポリエ
ーテルから成る群から選ばれる、前項１３または
１４に記載の方法。１６不透明化剤、ゲル化剤、芳香剤、香料、日
焼け止め剤および着色剤から成る群から選ばれる
少くとも一種の補助剤を水性相Ｄ中に加える、前
項１ないし１５のいずれかに記載の方法。１７それぞれが水性相Ｅを被包している脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性媒体Ｄ中の分散物であつ
て、その製造にあたり、該ニオソームの形成の前
に、遊離酸の形の、またはアンモニウム、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属陽イオンで中和さ
れた、少くとも一種のコレステロールホスフアー
トをニオソームラメラを形成すべき非イオン性脂
質に、脂質相の全重量に対し１〜40重量％の割合
で添加することによつて得られた分散物。Claims: 1. In the preparation of an aqueous dispersion of niosomes consisting of a lipid lamella or several substantially concentric lipid lamellae, each encapsulating an aqueous phase E,
Prior to the formation of the niosomes, at least one cholesterol phosphate, in free acid form or neutralized with ammonium, alkali metal or alkaline earth metal cations, is added to the non-ionic to form niosol lamellae. Promotes the formation of niosomes dispersed in the aqueous phase D and improves the stability and encapsulation of the niosomes, characterized by being added to lipids in a proportion of 1 to 40% by weight based on the total weight of the lipid phase. how to. 2. The method according to item 1 above, wherein cholesterol phosphate is used in the form of free acid or in the form of substituted or unsubstituted ammonium, sodium or potassium salts. 3 To obtain a dispersion of niosomes in aqueous phase D, aqueous phase E is introduced into liquid nonionic lipids to prepare a planar lamellar phase, then aqueous phase D is added and the mixture is vigorously stirred. 3. The method according to item 1 or 2 above, wherein the desired niosomes are dispersed. 4. As lipids that should form niosome lamellae,
At least one natural or synthetic nonionic amphiphilic substance containing one or more long-chain hydrocarbons and one or more hydrophilic groups per molecule is selected. Method. 5. As nonionic amphiphiles, linear or branched polyglycerol ethers each represented by the following formulas: and (In the above formula, it is a statistical average value of 1 to 6, R is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain having 12 to 30 carbon atoms,
The hydrocarbon group or long chain of lanolin alcohol,
2-hydroxyalkyl residues of α-diols); linear or branched polyglycerol ethers with two fatty chains; polyoxyethylenated fatty alcohols or polyoxyethylenated sterols; ethers of polyhydric alcohols; esters of polyhydric alcohols, whether or not ethylenic; natural or synthetic glycolipids; or formulas [In this formula, R ₁ represents a C ₁ -C ₂₁ alkyl or alkenyl group, R ₂ represents a saturated or unsaturated C ₇ -C ₃₁ hydrocarbon group, and COA is selected from the following two groups. represents a selected group; residue (In the formula, B is a group derived from a mono- or polyhydroxylated primary or secondary amine, and R ₃ represents a hydrogen atom or a methyl group, an ethyl group, or a hydroxyethyl group), and COOZ (In the formula, Z represents a residue of a _C3 - _C7 polyhydric alcohol)] The method according to item 4 above, wherein at least one compound selected from the group consisting of hydroxyamides represented by the following is selected. 6 Amphiphilic substances to form niosomes include long chain diols and alcohols, sterols, long chain amines, hydroxyalkylamines, polyoxyethylenated fatty amines, long chain amino alcohol esters and their salts, phosphate esters of fatty alcohols, 6. The method according to any one of items 1 to 5 above, wherein at least one additive selected from the group consisting of alkyl sulfate and ionic derivatives of sterols other than cholesterol phosphate is added. 7 Based on the total weight of the niosome dispersion to be produced
Items 1 to 6 above, in which 0.5 to 25% by weight of a nonionic amphiphile is used to form a dispersion of globules.
The method described in any of the above. 8 Adding at least one active lipid-soluble substance to the amphipathic substance to be formed into globules, such as keratolytic agents, anti-inflammatory agents and antioxidants (1).
8. The method according to any one of 7. 9. A method according to any of the preceding clauses, wherein the aqueous phase E encapsulated within the niosomes is an aqueous solution of the active substance, preferably isotonic with respect to the phase D surrounding the niosomes. 10 The preceding clause 9 where the aqueous phase D and the aqueous phase E are the same
The method described in. 11 Humectants, artificial tanning agents, water-soluble sunscreens, antiperspirants, deodorants, astringents, freshening agents, tonics, scar-forming agents, keratolytic agents, depilatory agents, added perfumes,
Water-soluble colorants, anti-dandruff agents, anti-seborrheic agents, oxidizing agents,
A reducing agent and at least one member selected from the group consisting of animal or plant tissue extracts are added to the aqueous phase E.
11. The method according to item 9 or 10 above, for producing a composition that can be used in cosmetics. 12. At least one selected from the group consisting of vitamins, hormones, enzymes, vaccines, anti-inflammatory agents, antibiotics and bactericidal agents is added to the aqueous phase E to produce a composition that can be used for pharmaceutical purposes.
Or the method described in item 10. 13. The method according to any one of items 1 to 12 above, wherein the niosome dispersion is mixed with at least one water-immiscible liquid phase L intended to be dispersed in the aqueous phase D. 14 A liquid phase mixed with 2 to 70% by weight of water based on the total weight of the composition is introduced, and the weight ratio of amphipathic lipids forming niosomes to the dispersed liquid phase not mixed with water is 0.02:1. or 10:1. 15 The water-immiscible liquid phase dispersed in the aqueous phase D is an oil, e.g. an ester of a fatty acid with a polyhydric alcohol, a fatty acid with the formula R ₄ -COOR ₅ (wherein
R ₄ represents the residue of a higher fatty acid having 7 to 19 carbon atoms; R ₅ represents a branched hydrocarbon chain having 3 to 20 carbon atoms; hexadecane,
15. The method according to item 13 or 14, wherein the method is selected from the group consisting of paraffin oil, perhydrosqualene; halogenated hydrocarbon such as perfluorodecahydronaphthalene; perfluorotributylamine; polysiloxane; organic acid ester; ether and polyether. 16. The method according to any one of 1 to 15 above, wherein at least one auxiliary agent selected from the group consisting of opacifying agents, gelling agents, fragrances, fragrances, sunscreens and colorants is added to the aqueous phase D. Method. 17 A dispersion in an aqueous medium D of niosomes consisting of a lipid lamella or several substantially concentric lipid lamellae, each encapsulating an aqueous phase E, the production of which involves the formation of said niosomes. At least one cholesterol phosphate, in free acid form or neutralized with ammonium, alkali metal or alkaline earth metal cations, is added to the nonionic lipids that are to form niosomal lamellae, before adding all of the lipid phase. Dispersion obtained by adding in a proportion of 1 to 40% by weight.